KR101867139B1 - 타정용 매립 액체 윤활제 - Google Patents

타정용 매립 액체 윤활제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매립 윤활제 매트릭스를 포함하는 타정용 영양 보충제 및/또는 약학 조성물을 제공한다. 매립 윤활제 매트릭스는 오일 불용성 재료 내에 미세하게 분산된 오일성 액체를 포함한다. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스를 사용하여 타정용 영양 보충제 또는 약학 조성물을 윤활시키는 방법 역시 제공된다.

Description

타정용 매립 액체 윤활제{EMBEDDED LIQUID LUBRICANTS FOR TABLETING}
본 발명은 약학적 및 영양학적 정제에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 타정시 효과적인 윤활을 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
스테아르산 또는 스테아르산의 금속염, 특히 마그네슘 스테아레이트는 타정 공정을 촉진하기 위한 약학적 및 영양학적 조성물 내의 부형제로 일반적으로 사용된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 화합물은 윤활제로 작용하고, 정제 형성 및 배출 중 정제-다이벽(die wall) 경계면에서의 마찰을 감소시킴으로써, 및/또는 펀치면 및 다이벽에의 점착(sticking)을 방지함으로써 타정을 촉진한다.
윤활제로서 약학 및 영양 산업에 널리 사용되지만, 마그네슘 스테아레이트의 윤활제로서의 사용은 몇몇 단점을 갖는다. 마그네슘 스테아레이트는 박층(laminar) 윤활제이다. 박층 윤활제로서, 마그네슘 스테아레이트의 구조는 박층 시트의 더미(stack)이다. 윤활은 하나 이상의 박층 시트가 더미에서 "떨어져 나와" 입자 주위를 적어도 부분적으로 코팅할 때 일어난다. 혼합은 더미로부터 시트가 제거되는 것을 촉진하고, 이에 따라 윤활의 정도도 촉진된다(즉, 박층 윤활제로의 윤활은 "혼합 감응성"임).
마그네슘 스테아레이트를 포함하는 조성물이 혼합되면, 박층 시트는 마그네슘 스테아레이트의 더미 구조로부터 떨어져 나와서 조성물의 입자 또는 과립 주위를 코팅한다. 따라서, 혼합 시간, 속도 및/또는 혼합 방법이 마그네슘 스테아레이트의 윤활 효능에 영향을 준다. 예를 들어, 혼합 과정에서 너무 많은 박층 시트가 마그네슘 스테아레이트의 더미 구조로부터 떨어져 나오는 경우, 과도한 윤활이 일어난다. 즉, 입자는 입자간 결합을 감소시키는 박층 시트로 과도하게 코팅되어, 낮은 압축성과 낮은 정제 경도를 가져오게 되고, 이에 따라 잠재적 공정 문제 및/또는 기형 정제의 성향을 야기한다. 일부 경우에는, 과도한 윤활이 바람직하지 않게 붕해 시간을 길어지게 할 수 있는 정제의 소수성을 가져올 수 있다.
혼합은 함량 균일성을 위해 필요하지만, 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 박층 윤활제가 윤활제로 사용되는 하는 경우, 혼합 시간, 속도 및/또는 혼합 메커니즘의 사소한 변화가 윤활 정도의 변화를 가져오고, 이어서 관련 압축성 및 타정 문제를 야기한다. 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 사용되는 경우 혼합 공정에서의 바람직하지 않은 마그네슘 스테아레이트 구조의 붕괴 또는 과도한 윤활 기회를 최소화하고 윤활 공정의 제어를 제공하기 위해 일반적으로 타정 전에 별도의 최종 단계로 조성물에 첨가된다.
통상적으로 액체 윤활제는 특히 타정을 위한 영양학적 및/또는 약학적 분말 블렌드 조성물에서 유용하지 않았다. 일반적으로, 액체 윤활제는 분말 블렌드를 습윤시켜 혼합을 어렵게 할 수 있는 경향이 있기 때문에, 분말 블렌드에 소량으로만 첨가될 수 있고 압축 바로 전에 첨가되어야만 한다.
액체 윤활제의 사용과 관련된 이러한 문제를 극복하기 위한 두가지 접근이 제안되어 왔다. 하나의 접근은 수소화에 의해 액체 불포화 식물성 오일 윤활제를 고체 포화 오일 윤활제로 변환시키는 것이다. 이러한 접근은 (1) 수소화된 식물성 오일이 관상 심장 질환의 위험성 증가와 관련되고, (2) 수소화된 식물성 오일이 일반적 금속 스테아레이트 윤활제만큼 효과적인 타정 윤활제가 아니라는 단점을 갖는다.
타정을 위한 건조 혼합물 내에 액체 윤활제의 사용을 촉진하기 위해 사용되는 두번째 접근은 액체 윤활제를 오일 불용성 필름 형성 물질로 코팅하여 습윤 문제를 피하는 것이다. 필름 형성 재료가 모여서 오일 방울의 표면에 층 또는 외피를 형성한다. 미국 특허 제3,518,343호에 기술된 것과 같은 필름 형성 물질은 수용성 검(gum), 예를 들어, 아라비아 검, 펙틴, 트라가칸타, 변성 셀룰로오스, 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰오로스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트 또는 단백성 재료, 예를 들어, 젤라틴을 포함한다. 오일 불용성 필름 형성제가 습윤 문제를 어느 정도 해결할 수 있지만, 당업계에 공지된 필름 코팅된 액체는 윤활제가 필름 내에 들어 있기 때문에 실질적으로 윤활 효능을 감소시킨다.
따라서 타정용 건조 영양학적 및/또는 약학적 조성물의 윤활을 향상시키기 위한 조성물 및/또는 방법이 요구된다.
발명의 요약
일 구체예에서, 본 발명은 매립(embedded) 윤활제를 갖는 매트릭스를 포함하는 타정용 영양 보충제 조성물을 제공한다. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 오일 불용성 재료 내에 미세하게 분산된 오일성 액체를 포함한다. 예시적 구체예에서, 영양 보충제 조성물은 실질적으로 스테아레이트를 함유하지 않는다. 오일 불용성 재료 내의 분산에 적절한 오일성 액체는 비타민 E, 바람직하게는 비타민 E 아세테이트 형태, 동물 오일, 합성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 오일및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 적절한 오일 불용성 재료는 전분, 덱스트린, 미세결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 당, 글루코오스, 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 이산화규소, 무수 인산이칼슘 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
조성물은 직접 압축 조성물, 롤러 압착 조성물 또는 과립 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 매립 윤활제를 갖는 매트릭스를 포함하는 타정용 약학 조성물로서, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 오일 불용성 기본 재료 내에 분산된 오일성 액체를 포함하고, 약학 조성물은 실질적으로 스테아레이트를 함유하지 않는 것인 타정용 약학 조성물을 제공한다.
타정용 영양 보충제 또는 약학 조성물을 윤활시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스를 제공하는 단계, 영양 보충제 조성물 또는 약학 조성물을 제공하는 단계, 상기 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스 및 상기 영양 보충제 또는 약학 조성물을 혼합하는 단계, 및 정제를 형성하는 단계를 포함한다. 영양 보충제 또는 약학 조성물은 직접 압축 혼합물, 롤러 압착 혼합물일 수 있고, 또는 과립을 포함할 수 있다.
타정을 위한 윤활을 제공하는 것 외에, 본 발명의 조성물은 일반적으로 전통적 금속 스테아레이트 윤활제와 비교하여 특별히 하나 이상의 하기의 장점을 제공할 수 있다:
(1) 마그네슘 스테아레이트의 과도한 윤활이 압축성에 미치는 불리한 영향을제거;
(2) 별도의 윤활제 첨가 및 블렌딩(예를 들어, 혼합) 단계의 제거에 의한 더욱 효과적인 제조 공정;
(3) 정제 경도에 대한 윤활제 유도 연화(softening) 효과의 감소;
(4) 정제의 마손도(friability)의 감소;
(5) 낮은 농도에서 붕해 시간 연장의 감소; 및/또는
(6) 다른 성분과의 우수한 혼화성(compatibility).
매트릭스 내에 매립된 윤활제로서 비타민 E를 갖는 구체예는 항산화 활성 및/또는 비타민 E 영양학적 보충이라는 추가적 장점을 제공할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스를 포함하는 조성물을 제공한다. 매립 액체 윤활제는 조성물 타정을 위한 윤활을 제공하는 작용을 한다. 더욱 특히, 본 발명의 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스는 기본 재료에 분산된 점성의 오일성 액체 윤활제를 갖는 오일 불용성 입자성 고체 기본 재료이다. 바람직한 구체예에서, 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스는 영양학적 또는 약학적 조성물을 위한 타정 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트 윤활제의 대용으로 사용될 수 있다. 또한, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 스테아레이트 윤활제 또는 다른 타정 윤활제의 부분적 대체물로서 사용될 수 있다. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 예를 들어, 비타민 및/또는 미네랄 조성물과 같은 건조 영양학적 및/또는 약학적 조성물을 타정하는데 유용한 윤활제이다. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 타정 공정에서 직접 압축되는 조성물에 특히 유용하다. 일 예시적 구체예에서, 전분/덱스트린 매트릭스 내에 미세하게 분산된 액체 비타민 E 아세테이트는 직접 압축을 위한 멀티-비타민 및 미네랄 제형을 효과적으로 윤활시킨다.
타정을 위한 윤활을 제공하는 것 외에, 본 발명의 조성물은 일반적으로 전통적 금속 스테아레이트 윤활제와 비교하여 특별히 하나 이상의 하기의 장점을 제공할 수 있다:
(1) 마그네슘 스테아레이트의 과도한 윤활이 압축성에 미치는 불리한 영향을제거;
(2) 별도의 윤활제 첨가 및 블렌딩(예를 들어, 혼합) 단계의 제거에 의한 더욱 효과적인 제조 공정;
(3) 정제 경도에 대한 윤활제 유도 연화(softening) 효과의 감소;
(4) 정제의 마손도(friability)의 감소;
(5) 낮은 농도에서 붕해 시간 연장의 감소; 및/또는
(6) 다른 성분과의 우수한 혼화성(compatibility).
매트릭스 내에 매립된 윤활제로서 비타민 E를 갖는 구체예는 항산화 활성 및/또는 비타민 E 영양학적 보충이라는 추가적 장점을 제공할 수 있다.
본 발명은 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스, 및 영양 보충제 또는 약학적 조성물을 제공하고, 그리고 타정 전에 상기 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 상기 영양 보충제 또는 약학적 조성물을 혼합함으로써 타정용 영양학적 또는 약학적 조성물을 윤활하는 방법을 더욱 포함한다.
본 발명자는 이론에 의해 제한하려는 것은 아니지만, 액체 윤활제를 매트릭스 내에 매립하는 것이 액체 윤활제가 매트릭스를 습윤시키지 않고 매트릭스 내에 균등하게 분포될 수 있도록 하는 것을 가능하게 하는 것으로 생각한다. 압축시, 액체 윤활제는 매트릭스로부터 밀려나와, 타정시 윤활을 제공하고, 스테아르산 및 금속 스테아레이트에서 보이는 과도한 윤활 문제를 제거할 수 있다. 매트릭스 내의 액체 윤활제가 과도한 윤활 문제와 관련된 혼합 단계를 가지지 않으므로, 단일 단계에서의 혼합을 위해 다른 성분과 함께 첨가될 수 있다. 따라서, 타정 바로 전에 별도의 단계로서 윤활제를 첨가하는 일반적 단계를 없앨 수 있다.
본 명세서에서 용어 "매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스"는 오일 불용성 재료 내에 미세하게 분산된 하나 이상의 오일성 액체를 포함하는 조성물을 의미하며, 여기서 매트릭스는 건조되어 보이고, 오일이 없거나 오일성 외관이 육안으로 관찰되지 않고, 및 매트릭스가 자유 유동성이다. 오일의 작은 입자는 오일 불용성 재료의 부피 내에 삽입된다(예를 들어, 오일 불용성 재료의 틈새 공간에 산재됨). 윤활제는 타정 공정의 압축력에 의해 매트릭스로부터 빠져나올 수 있다. 오일 불용성 재료는 단일 성분이거나 성분의 혼합물일 수 있다. 일반적으로, 오일 불용성 재료는 건조 입자의 형태이다. 또한, 오일성 액체는 단일 실체일 수도 있고, 또는 오일성 액체의 혼합물일 수 있다. 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스를 포함하는 각각의 재료는 포유 동물이 소모가능한 재료여야 한다.
본 명세서에서, 용어 "오일"은 (Merck Index, CRC Handbook 또는 MSDS Data sheet에서 나타내는 바와 같이) 실질적으로 물에 불용성인 물질을 의미하고, 주위 온도에서 액체이다. "매립 액체 윤활제"는 오일뿐 아니라 주위 온도에서 액체이고, 윤활 특성을 가지며, 오일 불용성 재료와 반응하거나 이에 용해되지 않는 다른 재료를 포함한다.
오일 불용성 재료가 오일 방울의 표면 상에 층을 결집시키는 화학적 또는 물리학적 공정이 없다는 점에서 매립 액체 윤활제는 필름 코팅된 윤활제와 구별된다. 매트릭스를 형성하는데 적절한 오일 불용성 재료의 단순 리스트 및 필름 형성 중합체의 리스트는 중첩될 수 있으나, 화학적 정체성만이 방향을 결정하는 것은 아니다. 혼합 방법, 사용되는 비율, 다른 반응성 실체의 존재, 수분량 및 온도가, 필름 코팅된 오일이 형성되는지 또는 매립 윤활제를 갖는 매트릭스가 형성되는지 여부를 결정할 수 있는 인자들의 예이다.
본 명세서에서, 용어 "스테아레이트(들)"는 스테아르산 및 스테아르산의 금속염을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트는 스테아르산 금속염의 예이다. 실질적으로, 스테아레이트를 함유하지 않는다는 것은 조성물이 0.01 중량% 미만의 스테아레이트를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "멀티비타민 및 미네랄" 또는 "멀티비타민 및 멀티미네랄" 보충제(들)은 하나 이상의 비타민 및 하나 이상의 미네랄 및 선택적으로 하나 이상의 관련 영양 물질을 포함하는 조성물을 포함한다. 용어 "멀티비타민 및 미네랄" 또는 "멀티비타민 및 멀티미네랄"은 본 명세서에서 용어 "보충제", "정제", 또는 "조성물"에 대한 것과 유사한 방식으로 해석되어야 한다. 또한 멀티비타민 및 미네랄 보충제는 영양 보충제 및/또는 영양제의 예이다.
본 명세서에서 "영양 물질"은 건강에 도움이 되는 것으로 알려진 비타민 및 미네랄 이외의 물질을 포함한다. 영양 물질은 카로티노이드(예를 들어, 루테인, 리코펜, 지아잔틴, 아스타잔틴, 및 관련 잔타닌), 섬유질, 피토스테롤, 글루코시드, 폴리페놀, B 복합체 관련 화합물(예를 들어, 콜린 및 이소시톨), 오메가-3 지방산, 생균제(probiotics), 글루코사민, 약초, 아미노산 및 펩타이드를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서, 어구 "붕해 시간"은 약학 조성물 또는 영양 보충제의 정제 투약 단위가 제어된 실험실 조건 하에서 붕해하는데 걸리는 시간의 양을 의미한다. 당업자는 붕해 시간의 측정을 위한 방법 및 과정에 친숙할 것이다.
용어 "건조 약학 조성물"은 정제 투약 형태로 압축하기 위해 건조 재료로서제공되는 조성물을 나타낸다. 조성물은 정제로 압착시에는 건조 상태이나, 재료가 타정에 제공될 때 명백히 습윤되지 않는 한 수분과 관련된 공정 단계가 배제되지는 않는다.
본 명세서에서, 용어 "약학적 활성제(들)", "활성제(들)", "활성 물질(들)", "치료 물질(들)", "약물(들)"은 동등한 용어로 고려되어야 하고, 질병 또는 의학 상태의 예방, 진단, 경감, 치료, 또는 치유에 사용되는 물질을 의미하는 것으로 받아들여야 한다.
본 발명의 조성물은 정제 투약 형태로 형성될 수 있는 임의의 영양학적 또는 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 복수의 영양 성분 및/또는 약학적 활성제를 갖는 조성물 역시 본 발명의 범주 내이다. 예를 들어, 영양학적 구체예에서, 조성물은 단일 영양 성분, 성분의 선택된 군(예를 들어, 뼈 건강과 관련된 영양분의 군), 또는 넓은 범위의 영양 성분, 예를 들어, 비타민 및 미네랄, 및 선택적으로 하나 이상의 영양 물질(예를 들어, 상업적 멀티비타민 및 미네랄 정제 또는 하나 이상의 추가 영양 물질을 갖는 멀티비타민 및 미네랄 정제)을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 적절한 비타민 및 관련 실체는 비타민 C, 비타민 E, 치아민 (비타민 B1), 리보플라빈 (비타민 B2), 니아신 (비타민 B3), 피리독신 (비타민 B6), 엽산, 코발라민 (비타민 B12), 판토텐산 (비타민 B5), 비오틴, 비타민 A (및 비타민 A 전구체), 비타민 D, 비타민 K, 및 다른 B 복합체 비타민, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 적절한 미네랄은 철, 요오드, 마그네슘, 아연, 셀레늄, 구리, 칼슘, 망간, 실리콘, 몰리브덴, 바나듐, 붕소, 니켈, 주석, 인, 크롬, 코발트, 염화물, 칼륨 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 멀티비타민-멀티미네랄 정제의 미네랄 성분은 일반적으로 염 형태로 제공된다. 사용되는 염 형태는 약학적으로 허용되는 염 형태여야 한다.
영양 보충제 내에 포함될 수 있는 비타민 및 미네랄 및 관련 물질의 리스트 및 투약량은 본 명세서에 참조로서 결부된 미국 약전 국제 처방집 기준 개론(즉, U.S. P. N. F. Official Compendium of Standards) 또는 보정을 포함한 유럽 디렉티브 90/496/EC와 같은 제정된 참고 지침에 설정되어 있다. 비타민 및 미네랄의 양은 특정 구체예에서 달라질 수 있지만, 일반적으로 미국 약전 국제 처방집 기준 개론 또는 유럽 연합 디렉티브에 설정된 투약량 내여야 한다.
본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 영양 물질은 카로티노이드(예를 들어, 루테인, 리코펜, 지아잔틴, 아스타잔틴, 및 관련 잔틴), B 복합체 관련 화합물, 예를 들어, 콜린 및 이노시톨, 예를 들어, 섬유질, 피토스테롤, 생균제, 글루코사이드, 폴리페놀, 콜린, 오메가-3 지방산, 글루코사민, 약초, 아미노산 및 펩타이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스를 더욱 포함한다. 매트릭스는 기본 재료 부분 및 오일성 액체를 포함한다. 기본 재료 부분은 오일 불용성 재료이다. 기본 재료 부분으로 적절한 오일 불용성 재료는 전분, 덱스트린, 미세결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 당, 글루코오스, 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 이산화규소, 무수 인산이칼슘 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 오일성 액체는 비타민 E (바람직하게는 비타민 E 아세테이트 형태), 동물 오일, 합성 오일, 미네랄 오일, 윤활 기능을 갖는 유기 액체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 오일 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 선택적으로, 공정 목적으로, 공정 보조제, 예를 들어, 이산화규소를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 기본 재료는 매트릭스 내에서 실질적으로 입자 상태여서, 입자 간의 공간(또는 틈새 공간)이 윤활제의 작은 입자 또는 미세한 방울을 수용할 수 있어야 한다.
습윤을 피하고, 기본 재료 내 오일성 액체의 균일한 매립을 제공하기 위해, 오일성 액체는 기본 재료 내에 미세하게 분산된다. 기본 재료 내의 오일성 액체의 분산은, 매트릭스가 건조되어 보이고, 오일이 없거나 또는 오일 외관이 육안으로 보이지 않고, 매트릭스가 자유 유동하는 정도여야 한다. 기본 재료 내에 분산된 오일성 액체의 양은 일반적으로 오일과 기본 재료의 합에 대해 약 70 % (중량/중량) 오일 이하일 것이다. 일반적으로 오일과 기본 재료의 합에 대해 약 10% 내지 약 55% (중량/중량)의 오일이 매트릭스의 특성을 유지하고, 타정 조성물 내에 사용된 매트릭스의 양에 대해 최적의 양의 윤활제를 제공하는데 편리할 것이다. 이러한 양은 대표적인 것이고, 또한 다른 양도 사용되는 기본 재료 및 오일성 액체의 성질, 유동 특성, 및/또는 목적하는 윤활 정도에 따라서 특정 양으로 적절할 수 있다.
예를 들어, 압축 하에서 전분 말토덱스트린 기본 재료로부터 비타민 E 아세테이트가 방출되는 것은 압축 하에서 전분 젤라틴 기본 재료로부터 비타민 E 아세테이트가 방출되는 것과는 다르다. 오일:매트릭스 기본의 비를 조정하는 것 및/또는 공정 보조제, 예를 들어, 이산화규소를 첨가하는 것이 유동 특성을 조절하기 위해 사용될 수 있는 방법의 예이다.
매트릭스가 직접 압축을 위한 조성물에 사용되는 경우, 바람직하게는 70% 이상의 매트릭스가 미국 기준 체(sieve)로 측정시 약 20 메시(850 미크론) 내지 약 200 메시(75 미크론) 범위 내의 입자 크기를 가질 것이다. 또한, 직접 압축에서, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 바람직하게는 약 5 내지 약 21의 카르 압축성 인덱스 수치(Carr compressibility Index value)를 가질 것이다.
사용되는 매트릭스의 양은 필요한 윤활의 양에 따라 달라질 것이며, 이는 조성물 내의 활성제 및 부형제의 화학적 및 물리적 특성의 함수이다. 실질적으로 일부의 연마 미네랄을 포함하는 멀티비타민 및 미네랄 보충제의 예시적 구체예에서, 예를 들어, 윤활제의 50 중량%인 매트릭스의 약 0.1% 내지 약 1.5% (중량/중량)의 낮은 윤활제의 양이 충분한 윤활을 제공할 수 있다.
기본 재료 내의 오일성 액체의 분산은 혼합으로 달성될 수 있다. 기본 재료 입자 크기, 혼합 속도 및 혼합 메커니즘은 목적하는 분산을 달성하기 위해 변경될 수 있는 파라미터의 예이다. 예를 들어, 작은 기본 재료 입자 크기 및 높은 전단 혼합은 오일이 육안으로 보이지 않는 미세 분산액을 만드는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 분무 공정과 같은 다른 방법이 오일성 액체를 기본 재료 내에 미세하게 분산시키는데 적절할 수도 있다. 기본 재료가 반응하거나 결집하여 특정 조건 하에서 필름을 형성할 수 있는 하나 이상의 재료를 포함하는 경우, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스 제조를 위해 선택된 방법은 필름 형성을 가져오는 물질의 첨가 및/또는 공정 단계를 피할 수 있다.
상기한 바와 같이, 많은 윤활 재료가 매립 윤활제를 갖는 매트릭스 내의 분산/매립에 적절할 수 있다. 그러나, 비타민 E는 다른 일반적 윤활 오일에 비해 몇몇 이점을 더 가질 수 있다. 대부분 일반적 윤활 오일은 트랜스 지방을 함유하고, 이는 관상 심장 질환의 위험의 증가와 연관된다. 반면, 비타민 E는 또한 심장 및 혈관의 건강을 돕는 것으로 제안되어 왔다. 또한, 비타민 E는 강력한 항산화제로서 널리 알려졌다. 비타민 E는 인간에서 자유 라디칼의 부정적 영향을 방지하는 보충제로 사용된다. 또한, 비타민 E는 질을 유지하고 및/또는 바람직하지 않은 반응을 방지하고 및 선반 수명을 연장하기 위해 다양한 소비 품목의 방부제로서 널리 사용된다. 비타민 E는 자유 형태 또는 유도체 형태, 예를 들어, 비타민 E 아세테이트로 사용될 수 있다.
매립 비타민 E를 갖는 매트릭스의 용도는 타정 윤활제로서 널리 사용가능하다. 이러한 매트릭스는 직접 압축 조성물과 함께 사용하기에 매우 적합하다. 예를 들어, 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스는 높은 수준의 연마 금속염을 함유하는 직접 압축 멀티-비타민/미네랄 제형을 효과적으로 윤활할 수 있다. 연마 재료, 예를 들어, 금속염은 윤활을 어렵게 만드는 것으로 생각된다. 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스는 멀티-비타민/미네랄 제형에 대한 단독 윤활제로 효과적일 수 있고, 또는 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스는 다양한 타정가능한 제형을 위해 다른 윤활제와 함께 사용될 수도 있다. 직접 압축 조성물과 함께 사용하기에 매우 적절하기는 하지만, 매립된 비타민 E를 갖는 매트릭스는 또한 더 적은 연마 재료를 갖는 압착 블렌드, 롤러 압착에 공급되는 조성물 또는 타정에 공급되는 과립 조성물에 사용하기에도 적절하다.
본 발명에 따른 조성물은 타정하여 경구 투여를 위한 고체 형태(즉, 정제)를 만들기 위한 것이다. 따라서, 고체 투약 형태를 형성하기 위해, 조성물은 비타민 및 미네랄과 함께 부형제 및/또는 공정 보조제를 더욱 포함할 수 있다. 예시적 부형제 및 공정 보조제는 흡수제, 희석제, 방향제, 착색제, 안정화제, 충전재, 바인더, 붕해제, 활택제, 항흡착제, 당 또는 필름 코팅제, 방부제, 완충제, 인공 감미료, 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등 또는 이의 일부 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구체예에서, 스테아르산 및/또는 금속 스테아레이트 윤활제는 부형제로 포함되지 않는다.
본 발명의 영양 조성물은 매립 윤활제를 갖는 매트릭스와 정제 투약 형태 내에 함입시키고자하는 비타민(들) 및/또는 미네랄(들) 및/또는 영양 물질(들) 및 타정 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스가 혼합 감응성이 아니기 때문에, 시간 및/또는 매립 윤활제를 갖는 매트릭스의 첨가 양상은 중요하지 않다. 따라서, 특별 첨가 단계 또는 윤활제의 첨가를 위한 단계 및/또는 윤활제를 위한 특별 혼합 단서가 요구되지 않는다.
일단 매립 윤활제를 갖는 매트릭스 및 타정 혼합물의 다른 성분이 혼합되면, 이에 따라 제조된 조성물이 정제 프레스 내로 공급되어 정제가 형성될 수 있다. 정제 프레스의 압축력은 매트릭스로부터 윤활제를 밀어내기에 충분하여, 윤활을 가능하게 한다.
매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 직접 압축 블렌드(예를 들어, 직접 압축을 위해 제조된 조성물)와 사용하기에 매우 적절하다. 그러나, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 또한 윤활 기능이 조성물이 정제로 프레스되면서 윤활 기능이 달성되기 때문에, 타정하기 위한 과립 블렌드 또는 롤러 압착에 의해 제조된 조성물의 윤활에도 유용할 수 있다.
타정 윤활제로서 매립 윤활제를 갖는 매트릭스를 사용하는 타정용 약학 활성제의 조성물은 영양 조성물에 대해 상기한 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1
매립 윤활제를 갖는 매트릭스의 일 예시적 구체예에서, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 동일한 부(part)의 변성 식품 전분 및 말토덱스트린의 기본 재료 내에 분산된 비타민 E 아세테이트이다. 비타민 E:기본 재료의 비율은 중량으로 약 50/50이다. 이산화규소는 공정 보조제로서 매트릭스 내에 포함될 수 있다. 일반적으로 이산화규소 공정 보조제는 약 0.2 내지 2.5%의 양으로 포함된다. 비타민 E, 전분, 말토덱스트린 및 공정 보조제(존재하는 경우)가 혼합되어, 오일성 점성 비타민 E가 전분 말토덱스트린 기본 재료 내에 미세하게 분산되고, 액체가 없거나 점성 재료가 육안으로 보이지 않아야 한다. 혼합은 고 전단 혼합기 또는 대안적으로 분무 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 혼합법은 자유 유동 분말 형태의 매트릭스를 생성하여야 한다. 일단 제조되면, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 그 후 타정될 재료와 혼합되어야 한다. 이러한 조성물은 본 발명의 범주 내인 많은 매트릭스 조성물의 대표적인 것이고, 설명을 위해 제공되는 것이다.
실시예 2
본 발명의 예시적 구체예의 영양 보충제 조성물의 예를 표 1에 나타낸다. 이러한 조성물은 본 발명의 범주 내인 많은 조성물의 대표적인 것이고, 설명을 위해 제공하는 것이다. 표 1의 예시적 조성물은 멀티비타민 및 미네랄 보충제이다. 표 1에서, 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는, 실시예 1에 기술한 바와 같이 공정 보조제로서 이산화규소를 갖는 전분 말토덱스트린 기본 물질(50% w/w) 내에 미세하게 분산된 비타민 E이다. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스의 양은 영양 보충제 조성물의 개별 샘플에 대해 0.3% 내지 8.8%로 다양하고, 따라서 표 1에서 양의 범위로 리스트하였다. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 조성물 내의 단독 윤활제이다(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 타정 윤활제가 첨가되지 않음). 표 1에 제공된 제형의 조성물은 정제 당 각각의 성분의 중량(mg)으로 나타낸다.
성분 mg/tab
비타민 A 및 D 비들렛(beadlet) 13.0
아스코르브산 103.0
매립 윤활제를 갖는 매트릭스 (비타민 E) 0-142.8
니아신아미드 20.1
판토텐산칼슘 11.1
무수 인산이칼슘 467.7
탄산칼슘 160.9
황산구리(II) 4.9
푸마르산제일철 55.8
산화마그네슘 168.9
황산망간(II) 일수화물 7.4
염화칼륨 151.1
이산화규소 4.0
산화아연 14.4
혼합 카로티노이드 25.8
혼합 미량 미네랄 8.0
혼합 B 비타민 1.7
미세결정 셀룰로오스 141.1
크로스포비돈 14.0
상기 요소들은 20호(미국 기준 메시)의 핸드 스크린을 통과하였고, 단일 단계에서 V-블렌더를 사용하여 함께 블렌딩하였다. 20호 미국 기준 스크린에 대한 스크린 오프닝은 대략 0.033 인치 (0.84 mm)이다. 첨가된 매립 윤활제를 갖는 매트릭스의 양을 제외하고는 모든 샘플을 동일하게 혼합되었다. 다양한 농도의 매립 윤활제(비타민 E)를 갖는 매트릭스를 갖는 생성된 압축 혼합물을, 압축을 위해 마네스티 베타 프레스(Manesty Beta Press) 및 변형 난형 정제 기계를 사용하여 다이 내로 패들-공급하였다. 압축력은 30, 40, 및 5OkN에 맞추고, 전압축력은 약 8kN 그리고 프레스 속도는 85 rpm 이었다. 정제는 0.330 인치 폭, 0.745 인치 길이 및 대략 0.280 인치 두께였다(사용된 매립 윤활제를 갖는 매트릭스의 다양한 양 때문에 크기에 조금 편차가 있음). 마네스티 베타프레스를 압축력 및 배출력 모두를 모니터할 수 있도록 설치하였고, MCC 소프트웨어를 사용하여 결과를 기록하였다. 경도 테스트기(Dr. Schleuniger Pharmatron, Model 6D-500N)에 의해 정제의 경도를 평가하고, 반더캄프 마손도시험기(Vanderkamp Friabilator, Van-Kel Industry, Model 10809)에 의해 마손도를 평가하고, 분석 저울에 의해 중량을 평가하고, 캘리퍼스에 의해 두께를 측정하였다. 비타민 E 매트릭스는 정제 경도, 마손도 및 붕해 시간(DT)에 최소한의 영향을 미치면서 단독 윤활제로서 충분히 잘 작동하였다.
압축 혼합물이, 매립된 비타민 E를 갖는 매트릭스 최소 0.3% (또는 비타민 E 0.15%)로 압축 및 이어지는 다이로부터의 배출을 잘 윤활시키고, 매립된 비타민 E를 갖는 매트릭스 최소 1.2% (또는 비타민 E 0.6%)로 표면을 평탄하게 하고 외관을 좋게함을 발견하였다. 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스 0.3%는, 0.3% 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 사용되는 비교가능한 비타민 및 미네랄 보충제와 동등한 배출력을 제공하기에 충분하다.
매립된 비타민 E를 갖는 매트릭스의 첨가는 일반적으로 정제 경도를 낮추고, 3개의 고정된 압축력(30, 40 및 50 kN) 중 어느 하나에서 농도를 증가시킨다. 테스트된 압축력에서 경도의 감소는, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 비교가능한 비타민 및 미네랄 조성물에서의 동일한 범위의 압축력에 걸친 변화만큼 크지 않다(예를 들어, 0.3% 마그네슘 스테아레이트의 존재는 정제 경도를 5 kP 까지 낮추는 반면, 테스트된 압축력의 범위에 걸쳐 0.3%의 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스에 의해서는 정제 경도를 낮추는 효과가 유의하지 않음). 타정 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 사용한 것만이 다른 비교가능한 정제 조성물에 비해, 매립된 비타민 E를 갖는 매트릭스는 시험된 모든 농도(0.3 - 8.8%)에서 마손도를 대략 50%까지 감소시킴을 발견하였다. 낮은 농도(0-1.2%)에서 매립된 비타민 E를 갖는 매트릭스의 존재는 붕해 시간에 대해 유의한 영향을 보이지 않았으나, 높은 농도(2.4% 및 4.6%)에서는 붕해 시간을 0.9분에서 2분 및 4분으로 증가시켰다. 비타민 및 미네랄 조성물에서 마그네슘 스테아레이트의 첨가는 압착 블렌드에 영향을 미치는 소수성 성질 때문에 심지어 낮은 농도(약 0.3%)에서도 일반적으로 붕해 시간을 증가시킴이 공지되었다.
매립 비타민 E를 갖는 매트릭스는 또한 비타민 및 미네랄 정제 내에서 다른 요소들과 양립가능함을 발견하였다. 비타민 E는 가속 안정성 연구에 근거할 때 정제로 압축된 후에도 안정하고, 전체가 회수 가능하였다. 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스가 비타민 및 미네랄 정제 내의 다른 요소의 안정성에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다.
매립 비타민 E를 갖는 매트릭스 4.6%를 갖는 비타민 및 미네랄 조성물의 압축을, 고속 상업적 더블사이드 회전 프레스에서 분당 5500 정제까지의 상업적 속도로 스캐일 업하였다. 각각의 펀치 및 다이 세트는 대략 분당 90개의 정제를 생성하였다. 정제는 평활한 표면을 가지며 외관이 우수함을 발견하였다. 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스는 일반적 상업적 제조 속도에서의 압축용 압축 블렌드를 효과적으로 윤활하는 것으로 보인다.
실시예 3
과도한 혼합이 윤활제로서 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스를 갖는 멀티비타민 및 미네랄 조성물의 압축력에 미치는 잠재적 효과를 조사하였다. 과도한 혼합 실험은 8L의 리틀포드 과립기(Littleford Granulator) 내에서 400 rpm에서 수행하였다. V-블렌더의 혼합의 텀블 메커니즘과 달리, 이러한 장치는 높은 rpm에서 쟁기 칼(plow blade)을 사용한다. 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스 4.6%를 갖는 멀티비타민 및 미네랄 조성물의 샘플을 제조하고, 리틀포드 내에서 0, 2, 4, 10 및 20 분간 혼합 후에 압축하였다. 혼합의 정도는 정제 경도, 및 마손도에 큰 영향을 나타내지 않았으나, 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스로 윤활된 조성물의 정제 배출력을 조금 감소시켰다. 이와 비교하여, 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스 대신 0.3% 마그네슘 스테아레이트를 갖지만 모든 다른 양상은 동일한 비타민 및 미네랄 조성물도 제조하고, 리틀포드 내에서 0, 2, 4, 10 및 20 분간 혼합 후에 압축하였다. 윤활제로서 0.3% 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 정제에서 혼합 시간의 증가는 정제 경도를 유의하게 감소시키고, 배출력을 경미하게 감소시키고, 그리고 마손도를 유의하게 증가시켰다. 표 2는 0, 2, 4, 10 및 20분의 혼합 후에 4OkN에서 압축된 정제의 정제 경도의 예시적 데이터를 보여준다.
혼합에 대한 데이터 비교표
블렌딩 시간 (분) 윤활제로서 Mg 스테아레이트를 갖는 멀티비타민/미네랄 제형의 경도(kP) 윤활제로서 비타민 E를 갖는 멀티비타민/미네랄 제형의 경도(kP)
0 27.2 31.7
2 24.9 30.4
4 21.0 31.5
10 16.9 30.8
20 사용가능한 장치로 측정하기에 너무 연질임 31.8
표 2의 데이터가 보여주는 것과 같이 매립 비타민 E를 갖는 매트릭스로 윤활된 정제의 경도에는 혼합 시간이 큰 영향을 미치지 않았지만, 0.3% 마그네슘 스테아레이트를 갖는 정제의 경도는 혼합 시간에 대해 매우 감응성이었다.
비록 명확한 이해를 목적으로 실시예 및 설명에 의해 상기와 같이 발명이 어느 정도 자세히 기술되기는 하였지만, 첨부하는 청구항의 범주 내에서 어떠한 변화 및 변경이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 본 발명의 상기 실시 모드의 변경은 하기 청구항의 범주 내에 포함된다.

Claims (49)

  1. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스를 0.3 내지 8.8 중량/중량 %로 포함하는 타정용 영양 보충제 조성물로서, 상기 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 오일 불용성 재료 내에 미세하게 분산된 오일성 액체를 포함하고, 상기 영양 보충제 조성물은 실질적으로 스테아레이트를 함유하지 않고 탄산칼슘과 비타민 D를 더 포함하고, 상기 오일 불용성 재료는 전분, 덱스트린, 미세결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 당, 글루코오스, 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 이산화규소, 무수 인산이칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 영양 보충제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E, 동물 오일, 합성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 오일 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 영양 보충제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E 아세테이트인 영양 보충제 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제 조성물이 하나 이상의 영양 물질을 더 포함하는 것인 영양 보충제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 영양 물질이 카로티노이드, 섬유질, 피토스테롤, 글루코시드, 폴리페놀, B 복합체 관련 화합물, 오메가-3 지방산, 생균제(probiotics), 글루코사민, 약초, 아미노산, 펩타이드 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 영양 보충제 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제 조성물이 직접 압축 조성물인 영양 보충제 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양 보충제 조성물이 과립(granulation)을 포함하는 것인 영양 보충제 조성물.
  8. 매립 윤활제를 갖는 매트릭스를 0.3 내지 8.8 중량/중량 %로 포함하는 타정용 멀티비타민 및 미네랄 조성물로서, 상기 매립 윤활제를 갖는 매트릭스는 오일 불용성 재료 내에 미세하게 분산된 오일성 액체를 포함하고, 상기 멀티비타민 및 미네랄 조성물은 실질적으로 스테아레이트를 함유하지 않고 탄산칼슘과 비타민 D를 필수적으로 포함하고, 상기 오일 불용성 재료는 전분, 덱스트린, 미세결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 당, 글루코오스, 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 이산화규소, 무수 인산이칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E, 동물 오일, 합성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 오일 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E 아세테이트인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멀티비타민 및 미네랄 조성물이 하나 이상의 영양 물질을 더 포함하는 것인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 하나 이상의 영양 물질이 카로티노이드, 섬유질, 피토스테롤, 글루코시드, 폴리페놀, B 복합체 관련 화합물, 오메가-3 지방산, 생균제, 글루코사민, 약초, 아미노산, 펩타이드 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멀티비타민 및 미네랄 조성물이 직접 압축 조성물인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
  14. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멀티비타민 및 미네랄 조성물이 과립을 포함하는 것인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
  15. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멀티비타민 및 미네랄 조성물이 롤러 압착용 조성물인 멀티비타민 및 미네랄 조성물.
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  22. 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스를 0.3 내지 8.8 중량/중량 %로 제공하는 단계, 영양 보충제 조성물을 제공하는 단계, 상기 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 상기 영양 보충제 조성물을 혼합하는 단계, 및 정제를 형성하는 단계를 포함하는 정제의 제조 방법으로서, 상기 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스는 오일 불용성 재료 내에 미세하게 분산된 오일성 액체를 포함하고, 상기 영양 보충제 조성물은 실질적으로 스테아레이트를 함유하지 않고 탄산칼슘과 비타민 D를 더 포함하고, 상기 오일 불용성 재료는 전분, 덱스트린, 미세결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 당, 글루코오스, 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 이산화규소, 무수 인산이칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 영양 보충제 조성물이 하나 이상의 영양 물질을 포함하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 하나 이상의 영양 물질이 카로티노이드, 섬유질, 피토스테롤, 글루코시드, 폴리페놀, B 복합체 관련 화합물, 오메가-3 지방산, 생균제, 글루코사민, 약초, 아미노산 및 펩타이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E, 동물 오일, 합성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 오일 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E 아세테이트인 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 영양 보충제 조성물의 혼합물이 직접 압축 혼합물인 방법.
  28. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 영양 보충제 조성물의 혼합물이 과립을 포함하는 것인 방법.
  29. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 영양 보충제 조성물의 혼합물이 롤러 압착용 조성물인 방법.
  30. 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스를 0.3 내지 8.8 중량/중량 %로 제공하는 단계, 약학적 활성 조성물을 제공하는 단계, 상기 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 상기 약학적 활성 조성물을 혼합하는 단계, 및 정제를 형성하는 단계를 포함하는 약학 조성물로부터 정제를 제조하는 방법으로서, 상기 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스는 오일 불용성 재료 내에 미세하게 분산된 오일성 액체를 포함하고, 상기 약학적 활성 조성물은 실질적으로 스테아레이트를 함유하지 않고 탄산칼슘과 비타민 D를 더 포함하고, 상기 오일 불용성 재료는 전분, 덱스트린, 미세결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 당, 글루코오스, 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 이산화규소, 무수 인산이칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E, 동물 오일, 합성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 오일 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 오일성 액체가 비타민 E 아세테이트인 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 약학적 활성 조성물의 혼합물이 직접 압축 혼합물인 방법.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 매립 액체 윤활제를 갖는 매트릭스와 약학적 활성 조성물의 혼합물이 과립인 방법.
  35. 제1항 내지 제3항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 타정하는 단계를 포함하는 정제의 제조 방법.
  36. 제1항 내지 제3항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 타정하여 제조되는 정제.
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