KR101837561B1 - 종양의 융해를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암의 면역치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 갓이다. 구체적으로, 체내에 잔존하는 어디든지 고체 및 전이성 종양 모두의 전신성 액화을 야기하는 암 면역치료의 방법이 설명된다. 조성물은 적절하게 투여될 때 종양의 액화에 이르게 하는 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포들을 포함한다. 방법은 치료 조성물의 투여를 프라이밍, 조성물의 종양 내 주사와 함께 선택된 종양 병변의 제거 및 그리고 나서 치료 조성물의 주입을 포함한다. 이러한 단계들은 면역 세포 침투에 부수적으로 종양의 전신성 액화를 가능하게 하며 면역 매개 종양 근절에 이르게 한다.
Description
본 발명은 질병 치료에 대한 면역요법용 접근법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 종양의 융해(liquidation)를 야기하는 질병을 치료하기 위한 약제 및 방법에 관한 것이다.
알려진 가장 정확하고, 강력하며 안전한 질병 예방 및 치료 메커니즘은 의학적 간섭 없이 매우 다양한 종류의 외부 병원체를 제거하기 위하여 선천성 및 적응성 면역 요소 모두를 결합하는 자연 "멸균(sterilizing)" 면역 반응이다. 면역 시스템은 재감염에 대한 면역 반응을 빨리 시작하기 위하여 제거된 외부 항원을 "기억"하도록 디자인된다. 아무리 암 환자라 해도, 면역 시스템은 몸으로부터 완전히 파괴하고 제거하기에 충분할 정도로, 바이러스 및 박테리아에서 발견되는 것과 같은, 외부 항원에 대한 반응을 인식하고 시작할 수 있다. 이러한 멸균 면역 반응의 잔인함 및 전문성은 부적절하게 억제된 면역 시스템이 자가 조직을 보존하는 동안 신장, 간 또는 심장과 같은, 이식된 기관을 완전히 파괴할 수 방식으로 목격될 수 있다. 외부 항원들에 대항하는 이러한 면역의 파괴 효과는 만일 이러한 효과가 종양에 전용될 수 있으면 암 치료에 이로울 수 있다.
면역치료는 질병, 특히 암에 대한 면역 반응을 활용하고, 유도하며 제어하는 개발 방법에 전념한다. 치료 암 백신들은 종양 세포들을 외부 세포들로 인식하기 위하여 기존 암을 갖는 환자의 면역 시스템을 교육하도록 디자인되는 면역 치료의 한 형태이다. 만일 면역 시스템에 의해 외부 병원체로서 종양이 인식되면, 면역 세포들이 큰 종양을 파괴하며 체내에 어디에 잔류하든지 전이성 종양 세포들을 찾고 파괴하도록 야기할 수 있는 면역 반응이 이론적으로 유도될 수 있다. 성공적인 면역치료 후에, 제거된 외부 세포들을 "기억"하기 위한 면역 시스템의 능력은 면역 시스템이 면역 시스템이 기회 감염(opportunistic infection)을 막는 것과 매우 유사하게, 추가적인 치료 없이 재발되는 어떠한 암 세포도 제거할 수 있도록 할 것이다.
암 치료에 대한 면역치료 접근은 현재의 암 치료 전략에 매우 바람직한 대안이다. 면역 매개 항종양(immune-mediated anti-tumor) 메커니즘과 달리, 현재의 수술, 방사선요법 및 화학치료의 양상은 단일 세포 레벨로 항암 특이성을 할 수 없다. 따라서 이러한 현재 양상들이 모든 마지막 종양 세포까지 제거하는 것은 기술적으로 실현 가능하지 않다. 모든 마지막 종양 세포까지의 제거 없이는, 치료 후의 암 재발은 흔한 결과가 된다. 게다가, 종양 제거의 "기억"보다는, 현재의 양상들이 치료에 대한 종양 저항에 이르게 한다.
암 백신 연구 분야에서 많은 사람들이 종양 특이 항원(tumor-specific antigen, TSA)이라 불리는, 종양 상의 독특한 항원을 발견하거나 또는 암 세포 상에서 과발현되는 종양 관련 항원(tumor-associated antigen, TAA)을 찾는 연구에 초점을 맞춤으로써 전통적인 백신 개발 전략을 따랐다. 종양 관련 항원은 자가 항원이며 다라서 외부 세포로서 종양의 인식을 야기하지 않으며, 오히려 종양과 정상 세포간의 면역학적 구별을 가능하게 한다. 종양 관련 항원을 포함하는 암 백신은 또한 항종양 면역 반응들을 자극하는 이러한 항원의 능력을 증가시키기 위한 방법들을 통합한다.
암 백신 개발은 이러한 종양 관련 항원의 면역원성(immunogenicity)을 증가시키기 위한 접근법을 찾기 위한 경로를 내려갔으며 따라서 그것들은 치료 면역성을 자극하도록 사용될 수 있다. 면역학적 보강제(MF59, 불완전한 프로인트 보강제(Freund's adjuvant), 사포닌 QS-21, 및 칼메트-게랭 균(bacillus Calmett-Guerin)과 같은)와의 혼합, 면역성 유도체의 합성, 면역성 단백질로의 접합 및 수지상 세포(dendritic cell, DC)들로의 직접적인 펄싱(pulsing)이 주목할만한 성공 없이 강구되어 왔다. 임상에서의 면역치료의 성공률은 여전히 형편없이 낮다.
현재의 면역치료학적 접근에 유도된 임상적으로 중요한 항종양 반응의 전적인 부재에도 불구하고, 이러한 방법들을 사용하는 많은 임상 시도들이 산업적, 학문적 후원으로 현재 여전히 수행되고 있다. 임상에서 이러한 면역치료의 지속적인 개발을 위한 이유 중 하나는 현재 진행 암을 갖는 환자에 제공되는 높은 사망률에 대한 대안을 위한 요구 때문이다. 면역치료는 인상적인 임상 효과를 나타내지는 않았으나, 거의 독성이 없는 것으로 증명된 접근법이다. 다른 한편으로는, 매우 독성인 화학치료에 대한 반응률은 지난 이십년 동안 증가되었으나, 전체 5년 생존률에 대한 영향은 거의 존재하지 않는다. 화학치료 요법을 위하여 나타난 그다지 대단하지 않은 생존의 증가는 생명의 질과 관련하여 심각한 비용상의 문제가 된다.
적어도 하나의 외부 항원, 적어도 하나의 1형 염증성 사이토카인(Type 1 inflammatory cytokine) 및 수지상 세포의 성숙을 야기할 수 있는 적어도 하나의 효과기 분자(effector molecule)를 포함하는 치료 조성물이 제공된다.
종양이 액화 상태로 전환되는 방법이 또한 개시된다. 방법은 외부 항원에 대하여 헬퍼 T1(helper T1, Th1) 면역을 생성하기 위하여 외부 항원을 포함하는 치료 조성물을 프라이밍하는(priming) 단계 및 적어도 종양 일부의 사멸을 야기하는 선택된 종양 또는 종양들을 제거하는 단계를 포함한다.
사멸된 종양 병변 부근에 염증성 마이크로환경을 생성하는 단계 및 적응성과 선천성 면역 세포들을 활성화하는 단계를 포함하는 방법이 또한 개시된다.
방법은 또한 적어도 하나의 외부 항원, 수지상 세포의 성숙을 야기할 수 있는 적어도 하나의 효과기 분자와 적어도 하나의 1형 염증성 사이토카인을 포함하는 치료조성물로 환자에게 프라이밍하는 단계 및 치료 조성물을 환자에게 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 헬퍼 T1 반응을 자극하고 유지하는 단계가 개시된다.
적어도 하나의 외부 항원, 수지상 세포의 성숙을 야기할 수 있는 적어도 하나의 효과기 분자와 적어도 하나의 1형 사이토카인을 포함하는 치료조성물로 환자에게 프라이밍하는 단계, 종양의 괴사를 야기하는 방법을 사용하여 종양을 제거하는 단계, 치료 조성물을 종양내로 주입하는 단계, 및 치료 조성물을 활성의 적응성 그리고 선천성 면역 세포들에 주입하는 단계를 포함하는 환자의 종양을 융해하기 위한 또 다른 방법이 개시된다.
환자의 종양을 융해하는 또 다른 방법은 헬퍼 T2 반응을 억제하는 동안 환자에게 드 노보(de novo) 헬퍼 T1 반응을 생성하는 단계, 종양 세포들의 괴저성 사멸에 의해 발생되는 종양 항원의 소스를 제공하는 단계, 종양 항원에 반응하는 수지상 세포의 성숙을 위하여 헬퍼 T1 반응과 일치하는 염증성 환경을 제공하는 단계 및 헬퍼 T1 반응을 유지함으로써 종양 면역회피(immunoavoidance) 메커니즘을 불활성화시키는 단계를 포함한다.
도 1은 전산화 단층촬영 스캔 이미지를 포함한다.
도 2는 생체검사 결과를 나타내는 이미지이다.
도 2는 생체검사 결과를 나타내는 이미지이다.
본 발명은 암 환자를 위한 치료 조성물 및 치료 방법을 설명한다. 본 발명은 암을 갖는 환자에게 적절하게 투여되었을 때 종양의 침투성 융해를 야기하는 치료 약제를 설명한다. 조성물은 일반적으로 다음의 주요 구성성분을 포함한다: (1) 외부 항원, (2) 1형 사이토카인, 및 (3) 수지상 세포의 성숙을 야기할 수 있는 효과기 분자, 바람직하게는 CD40L.
본 발명은 또한 종양을 갖는 환자에 효과적인 헬퍼 T1 면역 반응을 자극하고, 인시튜(in-situ) 백신 방법을 사용하여 항종양 면을 발생시키고 그리고 나서 환자에게 선천성 및 적응성 면역을 활성화시키고 동시에 면역회피 메커니즘을 무력화함으로써 종양의 융해를 위한 방법을 설명한다. 방법은 또한 일반적으로 헬퍼 T1 면역 반응을 자극함으로써 완성되는 Th2 반응의 억제를 포함한다. 방법은 또한 조절 T 세포(Treg cell)를 통하여 유발되는 면역 억제 메커니즘의 역조절(counter regulation)에 관여한다.
종양의 "융해"에 의해, 이는 종양이 줄어들거나 혈액 공급이 결여되고, 전산화 단층촬영(computed tomography, CT) 스캔 상에서 치료 전의 베이스라인(baseline)과 병변(lesion)이 저밀도되거나(hypodense) 또는 어둡고 생체검사 샘플이 응고성 괴사의 증거를 나타내는 것을 의미한다.
성상(description)은 여기서 "치료 조성물", "약" 및 "약제"를 언급된다. 이러한 용어들은 서로 교체 사용이 가능하고 환자에 투여되는 조성물을 언급한다.
치료 조성물은 일반적으로 외부 항원을 포함한다. 외부 항원은 동종항원(alloantigen)과 같은, 비자기 항원(non-self antigen)일 수 있다. 외부 항원은 T 세포로 진행되고 표현되기 위하여 전문적인 항원 제시 세포(professional antigen presenting cells)에 의해 둘러싸일 수 있으며 면역 시스템으로 표현될 수 있는 것과 같은 방식으로 반드시 제공되어야 한다. 항원은 살아있는 세포의 자연스런 일부일 수 있거나 또는 분자생물학적 기법을 사용하여 변화되거나 생체공학에 의해 만들어질 수 있다. 항원은 용해될 수 있거나 혹은 생명체 또는 세포의 표면 또는 온전한 부분, 또는 악화된 생명체의 일부에 고정될 수 있다.
치료 조성물에 또한 다양한 사이토카인이 포함될 수 있다. 용어 사이토카인은 나노(nano-)에서 피코몰라(picololar) 농도에서 레귤레이터(regulator)로서 정상적으로 작용하며 정상 또는 병리학적 상태 하에서, 개개의 세포와 조직의 기능적 활성을 조절하는 용해성 단백질 및 펩티드의 다양한 그룹에 대한 속명(generic name)으로서 사용된다. 이러한 단백질들은 또한 세포들 사이의 상호작용을 직접 매개하고 세포외 환경에서 일어나는 과정들을 조절한다. 1형 사이토카인은 예를 들면, 인터루킨-2(Interleukin-2, IL-2), 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터페론-감마(interferon-gamma, INF-gamma), 종양괴사인자-알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-alpha), 종양괴사인자-베타(TNF-beta), 과립구 대식 세포 군락 자극 인자(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) 및 C-C 케모카인(chemokine)을 포함한다. 사이토카인 조성은 자연(natural) 또는 재조합 사이토카인일 수 있거나 혹은 사이토카인을 위한 수용체와 상호작용하도록 디자인된 생물공학적 분자일 수 있다. 사이토카인은 치료 조성물 내에 직접 포함될 수 있다. 대안으로서, 치료 조성물은 사이토카인을 생산하고 분비하는 살아있는 세포들 또는 다른 조성물들을 포함할 수 있다. 몇몇의 바람직한 실시 예들에서, 치료 조성물은 사이토카인을 생산하고 분비하며, 따라서 치료 조성물 내의 사이토카인의 소스로서 제공되는, 활성 상태의 T 세포들을 포함한다.
치료 조성물은 또한 미성숙 수지상 세포들의 성숙을 야기하는 인자 또는 이자들을 포함한다. 면역을 조절하는 수지상 세포들의 능력은 수지상 세포 성숙에 의존한다. 다양한 인자들은 다음을 포함하는, 수지상 세포 내의 항원 흡수와 프로세싱 후에 성숙을 유도할 수 있다: 전체 박테리아 또는 박테리아 유래 항원들(예를 들면, 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS), 인터페론-감마, 종양괴사인자-알파, 인터루킨-1, 과립구 대식 세포 군락 자극 인자(GM-CSF)와 같은 염증성 사이토카인, 선택된 세포 표면 수용체(예를 들면, CD40)와 바이러스 산물(예를 들면, 이중 가닥의 RNA)의 결찰(ligation). 미성숙 세포들로부터 성숙 세포들로의 전환 동안에, 수지상 세포들은 얼마간의 표현형적 및 기능적 변화를 겪는다. 일반적으로, 수지상 세포 성숙의 과정은 세포내 세포내 분획(endocytic compartment)으로부터 수지상 세포 표면으로의 주 조직적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC) 분자의 재분포, 항원 내재화(antigen internalization)의 하향 조절(downregulation), 공동자극 분자(costimulatory molecule)의 표면 발현에서의 증가, 형태학적 변화(예를 들면, 수지상 세포의 형성), 세포골격의 재구성, 케모카인, 사이토카인과 프로테아제(protease)의 분비, 및 접합 분자와 케모카인 수용체의 표면 발현을 수반한다. 몇몇의 바람직한 실시 예들에서, 수지상 세포의 성숙을 위한 인자로서 CD40L이 포함된다.
다른 실시 예들에서, 수지상 세포 성숙을 야기하는 물질들은 톨 유사 수용체들(Toll-like receptors, TLRs)을 통하여 신호를 제공한다. 톨 유사 수용체들은 대식세포(macrophage) 및 수지상 세포 상에서 발현된다. 현재, 톨 유사 수용체2(TLR2), 톨 유사 수용체 3, 톨 유사 수용체 4, 톨 유사 수용체 5, 톨 유사 수용체 6, 및 톨 유사 수용체 9와 같은, 일부 톨 유사 수용체에 대한 리간드가 확인되었다. 이러한 리간드의 대부분은 병원균으로부터 유래하나, 숙주에서는 발견되지 않는데, 이는 톨 유사 수용체들이 미생물을 침입을 감지하는데 중요하다는 것을 암시한다. 톨 유사 수용체들에 의한 병원균 인식은 전염증성(proinflammatory) 사이토카인의 생산을 유도하고 공동자극 분자들을 상향조절함으로써 선천성 면역의 빠른 활성화를 유발한다. 활성화된 선천성 면역은 그 뒤에 효과적인 적응성 면역에 이르게 한다. 예들은 박테리아 지질단백질(lipoprotein)과 펩티도글리칸(peptidoglycan)을 포함하는 톨 유사 수용체 2에 대한 리간드, 및 각각 이중 나선의 RNA, 리포다당류, 박테리아 편모, 이미퀴모드(imiquimod)와 박테리아 DNA를 인식하는 톨 유사 수용체-3, -4, -5, -7, 및 -9에 대한 리간드를 포함한다. 수지상 세포들의 성숙을 야기하는 이러한 다른 인자들을 포함하는 것 또한 본 발명의 범위 내에 존재한다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 아래에 설명되는 구성요소의 세 가지 주요 카테고리를 포함한다. 이러한 구성요소들, 외부 항원, 헬퍼 T1 사이토카인 및 수지상 세포 성숙 분자들은 구성성분을 형성하기 위하여 함께 결합될 수 있다. 대안으로서, 이러한 구성요소들의 일부 또는 전부는 만들어지기 전 또는 후에, 살아있는 세포들에 의해 생산될 수 있으며, 따라서 사이토카인 및/또는 효과기 분자의 소스로서 작용한다.
바람직한 일 실시 예에서, 치료 조성물은 T 세포들 상에서 발현되는 공동항원을 포함한다. T 세포들은 바람직하게는 CD4+ T 세포들이며, 더 바람직하게는 헬퍼 T1 세포들이다. 헬퍼 T1 세포들은 체외(in vitro) 분화되고, 정상적인 혈액 기증자로부터 유래하는 자연 CD4+ 전구 세포들로부터 확장되고 활성화될 수 있다. 바람직하게는, 세포들은 항-CD3/항-CD28 단일클론 항체가 결합된 마이크로비드 또는 나노비드를 주입하는 시기에 불활성 상태일 수 있다. 비드는 생분해가 가능한 비드일 수 있다. 이러한 세포들은 인터페론-감마, 종양괴사인자-알파 및 과립구 대식 세포 군락 자극 인자(GM-CSF)와 같은 많은 양의 염증성 사이토카인을 생산할 수 있으며 세포 표면상에 헬퍼 T1 면역의 발생을 촉진하도록 도움을 주는, CD40L과 같은, 효과기 분자들을 발현할 수 있다.
치료 조성물은 활성화된 동종(allogeneic) 헬퍼 T1 세포들 및 그것들을 준비하기 위한 방법이 미국특허 제 7,435,592, 7,678,572, 7.402,431 및 7,592,431에 설명되며 여기에 참조로서 통합된다. 활성화된 공용 헬퍼 T1 세포들은 의도적으로 환자에 미스매치된다(mismatched).
바람직한 치료 조성물의 종양내 투여는 1형 항종양 면역의 발생 및 종양 면역기피 메커니즘의 하향조절을 위한 잠재적 보조 효과를 제공할 수 있다. 조성물의 보조 효과는 세포들의 세 가지 주요 특징을 기초로 한다: (1) 많은 양의 1형 사이토카인을 생산하는 능력; (2) CD40L의 표면 발현; 및 (3)세포들의 공용 본질. 이종(xeno-), 공동(allo-), 또는 바이러스 항원과 같은, 외부 항원들은 또한 잠재적 보조 효과를 제공할 수 있다.
조성물의 공용 헬퍼 T1 세포들은 바람직하게는 많은 양의 1형 사이토카인: 인터페론-감마, 종양괴사인자-알파 및 과립구 대식 세포 군락 자극 인자를 생산한다. 인터페론-감마는 종양 세포 성장을 직접 저해하고 T 세포 매개성 항종양 반응을 유도함으로써 항종양 효과를 조절한다. 인터페론-감마 분비는 독립적으로 자연 살해(natural killer, NK) 세포 반응에 기여하고 인터루킨-12에 의해 활성화된 자연 살해 세포 반응을 향상시킨다.
종양괴사인자-알파의 중요성은 이러한 사이토카인의 주입만으로 특정한 확립된 동물 종양을 치료하기에 충분하다는 증거에 의해 설명될 수 있다. 종양괴사인자-알파는 1형 사이토카인 군의 일부이며 세포사멸(apoptosis)을 유도함으로써 암 세포들을 효과적으로 파괴할 수 있는 리간드들이다. 인터페론-감마 및 종양괴사인자-알파는 항종양 효과기 세포들 상에 보조 효과를 가질 뿐만 아니라, 종양 세포사멸을 직접 유도할 수 있다.
과립구 대식 세포 군락 자극 인자 생산은 또한 강력한 보조 효과를 제공할 수 있다. 과립구 대식 세포 군락 자극 인자는 인간 말초혈액 단핵 세포(human PBMC), T 림프구(lymphocyte), 및 항원제시 세포(antigen-presenting cell, APC)에 의해 1형 사이토카인의 생산을 유도할 수 있다. 과립구 대식 세포 군락 자극 인자는 2형 사이토카인을 하향조절할 수 있으며 단핵구(monocyte)의 수지상 세포 1(인터루킨-12 생산 수지상 세포)의 바람직한 확장 및 자연 살해 활성의 활성화를 갖는 수지상 세포로의 분화를 촉진할 수 있다.
약제의 미성숙 수지상 세포와의 혼합은 수지상 세포가 성숙하고 인터루킨-12를 생산하도록 야기할 수 있다. 인터루킨-12는 1형 면역 반응의 1차 개시제(primary initiator)로서 알려졌으며 자연 살해 및 헬퍼 T1 세포들로부터 인터페론-감마 생산을 위한 상류 음성 레귤레이터로서 작용한다. 인터루킨-12는 독성 T 세포들을 활성화하며 CD4+ 림프구가 헬퍼 T1 표현형으로 분화하도록 야기하며 1형을 위하여 1형 및 2형 면역 반응 사이의 균형을 기울게 한다. 인터루킨-12는 1형 면역을 촉진하는데 강력한 보조 효과를 갖는 것으로 알려졌다.
활성화된 공용 헬퍼 T1 세포들을 포함하는 하나의 약제는 정상의, 선별된 혈액 기증자로부터 정제된 전구체로부터 유래할 수 있다. 세포들은 피내(intradermal) 종양내 주사 또는 정맥내 주입을 위하여 만들어진 멸균의, 낮은 내독소(endotoxin) 용량 형태로 공급되어야만 한다. 세포들은 또한 복강내(intraperitoneal), 흉막내(intrapleural), 마디내(intranodal), 혈관내(intravesicular) 또는 경막외(epidural) 주입을 위하여 만들어질 수 있다. 기증자들은 바람직하게는 인간 면역 결핍 바이러스 1, 인간 면역 결핍 바이러스 2, 인간 T 림프 영양성 바이러스 1(HTLV1), 인간 T 림프 영양성 바이러스 2, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 매독(RPR)에 음성인지가 테스트되며, 세포들은 바람직하게는 마이코플라스마(mycoplasma), 엡스타인-바 바이러스(EBV) 및 거대 세포 바이러스(CMV)에 음성인지가 테스트된다. 바람직한 실시 예들에서, 활성화된 공동 세포들은 환자에 미스매치된 인간 백혈구 항원(HLA)이다.
각각의 면역 시스템은 질병이 있는 생명체에 반응하여 생산되는 사이토카인의 균형을 통하여 평가될 수 있으며 헬퍼 T1 반응 또는 헬퍼 T2 반응일 수 있다. 이러한 점점 더 인기를 그는 분류 방법은 헬퍼 T1/헬퍼 T2 균형으로서 언급된다. 인터루킨 또는 인터페론은 헬퍼 T1 형태 세포들에 의해 분비되는 그룹 및 헬퍼 T2 형태 세포들에 의해 분비되는 그룹으로 분류될 수 있다. 헬퍼 T1 세포들은 세포 매개성 면역을 촉진하며, 반면에 헬퍼 T2 세포들은 체액성 면역(humoral immunity)을 유도한다. 세포성 면역(헬퍼 T1)은 감염 부위에서 비정상 세포들 및 미생물들을 공격하기 위하여 자연 살해 세포, T 세포 및 대식세포(macrophage)로 향한다. 체액성 면역(Th2)은 외부 침입자를 무력화하기 사용되는 항체의 생산을 야기한다. 일반적으로, CD4+ 세포들의 Th2 극성화(polarization)가 대부분의 인간 및 동물 암 연구에서 암 진행과 관련되는 것으로 나타났으며, 반면에 헬퍼 T1 극성화는 종양 퇴화 및 항종양 면역과 관련이 있다. 헬퍼 T1 세포들은 인터루킨-2 및 인터페론-감마를 생산하며 1형 면역을 매개하며. 반면에 헬퍼 T2 세포들은 인터루킨-4, 인터루킨-5, 및 인터루킨-10을 생산하며 2형 면역을 매개한다. 헬퍼 T1 및 헬퍼 T2 면역 반응은 증가된 1형 반응이 2형 반응을 하향조절하고 증가된 2형 반응이 1형 반응을 하향조절하는 것과 같은, 역조절(counter-regulatory)이다.
여기에 설명되는 방법은 외부 항원에 대항하여 환자에 헬퍼 T1 면역을 생성하기 위하여 외부 항원을 포함하는 조성물을 투여함으로써 환자를 프라이밍(priming)하는 단계를 포함한다. 방법은 적어도 일부 종양 괴사를 야기하는 종양의 전부 또는 일부를 제거하는 단계를 더 포함한다. 환자의 종양 괴사를 발생시키기 위하여 냉동절제술(cryoablation), 방사선절제술(radioablation), 화학치료법, 색전술(embolization) 및 전기천공법(electroporation) 등과 같은, 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 방법은 또한 종양 괴사의 위치, 즉, 종양 병변의 위치에 근접한 염증성 환경을 생성하는 단계를 포함한다. 부가적으로, 방법은 지속적인 헬퍼 T1 환경을 유지하기 위하여 환자의 적응성 및 선천성 면역 세포들을 활성화하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 예들에서, 방법의 주요 구성요소는 위에서 설명된 것과 같이 헬퍼 T1 사이토카인을 생산하는 활성화된 공동 면역 세포들을 포함하는 약제 또는 조성물의 사용을 포함한다.
대부분의 인간 암 환자들은 극성화된 헬퍼 T2 면역력을 나타낼 수 있기 때문에, 이러한 치료 방법의 첫 번째 목적은 암 환자의 순환 헬퍼 T1 세포들을 증가시키는 것이다. 순환 헬퍼 T1 세포의 수는 환자에 외부 항원을 포함하는 치료 조성물을 프라이밍하거나 백신접종을 함으로써 확보될 수 있다. 치료 조성물은 또한 환자가 헬퍼 T1 환경에서 외부 항원과 접촉하는 것을 가능하게 하는 헬퍼 T1 사이토카인을 포함할 수 있다. 바람직한 실시 예에서, 환자는 피내로 주사되는 활성화된 공동 헬퍼 T1 세포들로 프라이밍된다. 바람직한 실시 예들에서, 피내 주사는 주간 일정상에서 3주 동안 1주일에 한 번이다. 그러나, 피내 주사가 매 2일마다 또는 수년 차이로 투여될 수 있다. 주사 스케줄은 순환 내의 헬퍼 T1 기억 세포들의 발자국을 향상시키도록 디자인되어야만 한다. 외부 세포들 상에 발현되는 동종항원들은 잠재적 면역 거부 반응을 자극할 수 있다. 게다가, 구성물 내의 헬퍼 T1 사이토카인의 존재 또는 동종 세포들에 의한 헬퍼 T1 사이토카인의 발현은 동종항원에 대한 면역 반응을 헬퍼 T1 기억 면역성을 향하여 인도하기 위하여 필요한 염증성 보조 환경을 제공할 수 있다. 이는 동종 헬퍼 T1 세포들 내에 포함되는 동종항원에 특화된 순환에서 헬퍼 T1 기억 세포들의 증가된 공급을 생성할 수 있다. 다중 투여는 추가 접종과 같이 작용할 수 있는데, 이는 동종항원에 특이적인 순환 기억 헬퍼 T1 세포의 수를 증가시킨다. 일반적으로, 각각의 주사에 1×106 내지 2×107 세포의 낮은 용량이 바람직하며 각각의 주사는 바람직하게는 3-7일 차이이다. 순환에서 헬퍼 T1 기억 세포들의 적정농도를 더 증가시키기 위하여, 정맥내 활성화된 동종 세포들의 투여가 투여될 수 있다. 바람직한 실시 예들에서, 1-2×107 세포의 스케줄이 2-3주 동안 1회 내지 3회 피내로 투여되며 3-10 ×107 세포의 정맥내 주입이 뒤따른다. 다음 단계는 면역 시스템이 종양을 인식하도록 교육하는 것이다.
종양에 의한 위협의 면역 시스템을 교육하기 위하여, 그리고 종양의 액화를 야기할 수 있는 항종양 특정 면역성을 발생시키기 위하여 인시튜 백신 방법이 이용된다. 이러한 전략은 종양 제거 방법과 함께, 바람직하게는 동종 세포들을 포함하는, 치료 조성물 투여의 조합에 의해 실행될 수 있다. 여기에 설명된 방법에서, 종양 항원의 소스는 선택된 종양 병변을 제거함으로써 인시튜에서 생성된다. 괴사에 의해 적어도 부분적으로 종양 사멸을 야기하는 어떠한 제거 방법도 사용될 수 있다. 세포사멸에 의해 종양 사멸을 야기하는 방법들이 또한 사용될 수 있으나, 이러한 방법들은 괴사 유도 방법들만큼 효과적이지 않다. 종양 제거는 화학치료, 방사선치료, 냉동절제술, 고주파 열치료, 전기천공법, 알코올 절제술, 생물학적 치료, 항혈관치료(anti-angiogenic therapy), 다른 제거 방법들을 포함할 수 있거나 또는 종양 제거를 위하여 이러한 방법들의 조합이 사용될 수 있다. 종양을 감축하는(cytoreduce) 화학치료들이 또한 사용될 수 있다.
경피(percutaneous) 냉동절제술 또는 알코올 절제술(뚜렷한 병변의 절제에 최적)을 보여주는 이미지의 최소 침습 기법(minimally-invasive technique)이 사용된다. 제거에 적격인 종양 병변들은 예를 들면, 간, 피부, 머리/목, 림프절, 췌장, 골, 부신, 방광, 위장관(G1 tract) 또는 신장에 잔류할 수 있으며 필요할 때 전산화 단층촬영 또는 초음파 영상 이용을 사용하여 안전한 경피 액세스를 허용하는 이러한 조직 내의 위치에 위치될 수 있다.
제거 과정은 많은 양의 종양 물질(debris)을 환자특이적 종양 항원들의 소스로서 제공되는 종양 마이크로환경 내로의 방출을 야기한다. 정상적으로 체내의 세포들은 세포 교체(cellular turnover)의 지속적인 부산물로서 발생하는 세포사멸로 알려진 자연스런 과정에 의해 죽는다. 면역 시스템은 세포사멸 세포들에 반응하지 않도록 프로그래밍되며, 그것에 의해 자기면역성을 회피한다. 그러나, 제거의 결과로 인한 괴사성 세포 사멸은 면역 세포들을 종양 부위에 다시 구성하고 세포들의 내부 내용물은 해당 면역 세포들에 "나를 먹어라(eat me)"라는 신호를 제공한다. 그러나, 활성화된 헬퍼 T1 세포들의 강력한 보조 효과는 면역 반응을 자극하지 않는 세포사멸성 세포 사멸의 정상 효과를 극복할 수 있다. 이러한 이유로, 종양 세포 사멸을 야기하는 어떠한 방법도 바람직한 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
항원들은 전문적인 항원제시 세포들(professional antigen-presenting cells, APCs) 또는 수지상 세포들로 알려진 특화된 세포들의 네트워크에 의해 면역 시스템에 제시된다. 수지상 세포들은 항원들을 자연 T 세포들에 제시함으로써 병원체 또는 종양에 대한 면역성의 유도에 대한 원인이 되는데, 이는 T 세포들의 효과기 및 항원들에 특이적인 기억 T 세포들로의 분화를 야기한다. 효과기 T 세포들, 주로 CD8+ 세포용해성 T 세포들(cytolytic T-cell, CTL)은 항원들을 발현하는 세포들을 파괴할 수 있다. 기억 T 세포들은 반복 또는 재감염에 대항하여 면역 보호를 제공한다. 수지상 세포들의 잠재적인 전문적인 항원제시 세포들로의 분화는 조직 장애(tissue disturbance) 및 국부적 염증성 반응의 결과 방출되는 분자 자극(molecular stimuli)에 의해 트리거링된다.
둘러싸인 물질 내에 포함되는 종양 항원을 프로세싱하는 수지상 세포들은 염증성 위험 신호의 존재, 즉 헬퍼 T1 상태 하에서 성숙하도록 둘러싸인 항원에 특이적인 헬퍼 T1 면역의 발생을 촉진할 수 있는 방법으로 프로그래밍될 수 있다. 제거 또는 화학치료 방법에 의한 병원성 또는 자연 종양 사멸을 바람직하게는 염증성 위험 신호들을 생산하는 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포들을 포함하는, 치료 조성물의 종양내 투여와 결합함으로써, 헬퍼 T1 종양특이적 면역성을 위한 조건이 생성될 수 있다. 체내의 염증성 위험 신호들의 존재에서 노출된 종양 항원들의 조합은 인시튜 백신 방법이라 불린다.
치료 조성물의 주요한 구성요소로 내장된 칩(chip) 또는 웨이퍼(wafer)가 또한 본 발명의 범위 내에 있다: (a) 외부 항원; (b) 수지상 세포의 성숙을 야기하는 분자; 및 (c) 염증성 사이토카인. 예를 들면, 과립구 대식 세포 군락 자극 인자(GM-CSF) 및/또는 인터페론-감마와 같이, 내장되거나 또는 외인성의 사이토카인에 이식된 동종항원과 CD40L에 내장된 웨이퍼는 본 발명의 범위 내에 존재할 수 있다.
종양 항원을 둘러싸는 수지상 세포들의 미성숙은 염증성 신호의 존재하에서 종양 항원들을 프로세싱할 수 있으며 그리고 나서 성숙하고 분화하며 면역 T 세포들을 체내에 잔존하는 어디든지 종양을 구체적으로 찾고 파괴할 수 있는 세포용해성 T 세포들을 포함하는, 헬퍼 T1 면역성으로 프라이밍할 수 있는 유출(draning) 림프절로 이동한다. 이러한 과정을 위하여 정확하게 발생시키기 위하여, 종양 항원들을 받아들이는 미성숙 수지상 세포들은 반드시 고도의 염증성 환경 내의 항원들을 프로세싱하여야 한다. 헬퍼 T1 면역성을 위하여 프라이밍하기 위하여 수지상 세포 성숙을 인도하기에 필요한 염증성 환경의 형태는 자연적으로 발생하지 않고 제거 과정의 결과만으로 발생하지 않으며 따라서 보강제가 필요하다.
정확한 수지상 세포 성숙을 안내하기 위한 보강제를 제공하기 위하여, 바람직하게는 여기에 설명되는 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포들을 포함하는 치료 조성물이 바람직하게는 제거 과정 후 1시간 이내에, 제거된 종양 병변의 괴사 중심에 투여될 수 있다. 동종 면역세포들은 CD3/CD28 단일클론 항체가 코팅된 마이크로비드의 부착에 의한 주사 기간에 활성화될 수 있다. 이러한 면역 세포들은 많은 양의 염증성 사이토카인들을 생산하고 수지상 세포들의 성숙을 야기하고 헬퍼 T1 항종양 면역성을 촉진하는 것으로 알려진 표면 분자들(예를 들면, CD40L)을 발현한다. 또한 환자들은 이전의 피내 프라이밍 주사에 기인한 동종항원에 면역이 될 것이기 때문에, 종양내 투여는 이러한 동종 세포들을 거부하기 위하여 헬퍼 T1 세포들의 잠재적인 기억 반응을 유도할 수 있다. 이러한 모든 인자는 항종양 특이적 헬퍼 T1 면역성을 위하여 프라이밍하기 위하여 수지상 세포의 성숙을 촉진함으로써 보강제로서 작용한다. 종양내 주사의 시기는 치료 효과를 향상시키기 위하여 변경될 수 있다. 활성화된 기억 동종 헬퍼 T1 세포들의 보조 효과는 수지상 세포들이 제거된 종양 병변에 들어감과 동시에 세포들이 투여될 때 최적화된다. 수지상 세포들이 손상된 조직으로 들어가는 파장은 제거 이벤트 후 약 3일 후에 발생한다는 것이 알려졌기 때문에, 동종 세포들이 또한 제거 과정 후 3일 후에 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 종양내 주사가 제거 당시의 종양내 주사에 더해질 수 있거나 또는 제거 당시의 종양내 주사에 대신할 수 있다.
종양들은 헬퍼 T1 면역 반을 회피할 수 있는 것으로 알려졌기 때문에, 이러한 종양 면역회피 메커니즘을 불가능하도록 하기 위하여 방법의 추가적인 단계가 디자인된다. 고도의 염증성 환경은 대체로 염증이 자가 조직 항원에 대한 내성을 깨고 파괴하고 자기면역(autoimmunity)을 촉진하는 것과 같이 종양 면역회피를 억제하고 종양 항원에 대한 내성을 깨는 효과를 가질 수 있다. 이러한 염증성 환경을 생성하고 유지하기 위하여, 여기에 설명되는 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포들을 포함하는 약제는 환자 정맥내로 주입될 수 있다. 대안으로서, 이러한 약제는 동맥내로 투여될 수 있다. 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포들은 바람직하게는 처음에 환자에 프라이밍하도록 사용된 동종 세포들과 동일한 기증자의 것이다.
약제의 주입은 환자의 프라이밍된 면역 시스템이 이러한 세포들을 거부하도록 활성화함에 따라 고도의 염증성 환경을 야기한다. 게다가, 동종 세포들의 거부는 이러한 면역 공격을 회피하기 위하여 종양의 능력의 억제뿐만 아니라 전신성 종양 융해 및 제거에 필요한 면역학적 이벤트의 캐스케이드(cascade)를 개시하는 숙주의 선천성 면역 시스템의 구성요소(자연 살해 세포들 및 대식세포와 같은)를 활성화하는 부수적인 효과를 갖는다. 이러한 거부 반응은 동종 이식 설정에서 생성되는 이식편대숙주병(Graft-Versus-Host Disease, GVHD) 환경과 유사한 면역학적 환경을 생성할 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법에 따라 동종 세포들의 거부는 독성이 없다.
여기에 설명되는 방법은 환자에 수지상 세포 성숙 분자 CD40L(CD154)을 제공하는 단계를 포함한다. CD40L은 숙주 조혈 전구체, 상피 및 내피 세포들, 그리고 모든 항원제시세포, 수지상 세포, 활성화된 단핵구, 활성화된 B 림프구, 여포성 수지상 세포들 및 자연 살해 세포들 상에 본질적으로 발현되는 CD-40와 상호작용할 수 있다. CD40L은 헬퍼 T1 반응의 가장 강력한 유도체 중의 하나이며 CD40L 자극은 T 조절 세포들의 억제 효과를 제거한다. CD40L은 또한 선천성 자연 살해 세포들을 활성화하며 수지상 세포의 가장 강력한 활성제 중의 하나이다. 수지상 세포의 CD40-CD40L 활성은 공동자극 분자(co-stimulatory molecule)들의 성숙과 상향조절 및 많은 양의 인터루킨-2의 생산에 이르게 한다. CD40L은 또한 종양 성정을 억제하고 광범위한 종양 사멸을 유도함으로써 직접적인 항종양 효과를 갖는다고 알려졌다. CD40L 활성은 또한 종양의 CTL 매개 용해를 향상시킨다. CD40L은 환자에 개별적으로 또는 치료 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. CD40L은 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포들을 포함하는 치료 조성물에서 환자에게 제공될 수 있는데 그 이유는 CD40L이 조성물 내에 존재하는 항-CD3/항-CD28이 교차연결된 항체들로 활성화된 동종 헬퍼 T1 세포들에 의해 상향조절되기 때문이다.
조성물의 동종 헬퍼 T1 세포들에 의해 생산되는 헬퍼 T1 사이토카인들과 이러한 세포들 상의 CD40L 발현은 또한 CD40L의 발현을 상향조절하기 위하여 본 발명의 방법의 프라이밍 단계에서 생성되는 순환하는 동종특이적 헬퍼 T1 세포들 및 다른 숙주 면역 세포들을 활성화할 수 있다. 이는 조성물이 숙주의 활성화된 세포들 상에 CD40L 발현을 유지함으로써 거부된 후에 지속적인 CD40L 신호를 제공한다. 지속적인 숙주 CD40L 발현은 종양 면역회피의 하향조절을 위하여 필요한 지속적인 염증성 환경을 제공하고 방법의 두 번째 인시튜 백신 단계에서 생성되는 종양특이적 CTL이 항종양 효과를 매개하는 것을 가능하게 한다.
실시 예들
환자
적어도 1 라운드(one round)의 화학치료에 난치성의 진행중인 전이성 암(단계 Ⅳ)을 갖는 환자가 연구에 참가할 자격을 주었다. 각각의 환자의 임상 단계는 완전한 병력, 신체 검사, 완전 혈구 측정, 임상 화학, 및 흉부, 복부와 골반의 전산화 단층촬영을 사용하여 평가되었다. 골 전이의 이력을 갖는 몇몇 환자들에 전산화 단층촬영/양전자 방사 단층 촬영(PET) 스캔이 또한 수행되었다. 모든 환자에 대한 임상 단계는 개정된 미국 공동 위원회(American Joint Committee) 시스템을 기초로 하여 결정되었다.
또 다른 적격 요구사항은 다음과 같다: 서면으로 동의한 자원자, 연령≥18세, 경피 냉동절제술에 안전하게 산정할 수 있는 것으로 간주되는 위치에 적어도 하나의 전이성 병변을 갖는 측정가능한 질병, 유럽 협동 종양학 그룹(European Cooperative Oncology Group, ECOG) 전신 상태(performance status)≤2; 기대 수명≥2달; 및 적절한 혈액, 신장 및 간 기능; 빌리루빈(bilirubin) 총량〈 1.5㎎/dL., 아스파르트산 아미노기전달효소(Aspartate Aminotransferase, AST)/알라닌 아미노기전달효소(Alanine Aminotransferase, ALT)≤2.5 ULN, 크레아티닌(creatinine)≤1.5㎎/dL. 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase)≤2.5 정상상한치(ULN) (만일 간이 관여하면 정상의 ≤ 5배), 과립구 절대 수치(absolute granulocyte count)≥1,200/㎜3, 혈소판 수치 ≥75,000/㎜3, 프로트롬빈 시간(prothrombin Time, PT)/국제 정상화비(International normalized ratio, INR)≤1.5, 및 헤모글로빈≥9 g/dL. 환자들은 증식(accrual)의 3주 이내에 베바시주맙(bevacizumab)을 하여서는 안 되며 증식 2주 내에 화학치료를 하여서는 안 된다.
제외 기준은 계획된 치료를 받는데 손상을 줄 수 있는 이미 앓고 있는 질병, 동종 골수/줄기 세포 또는 고형 장기(solid organ) 이식, 연구 약물 치료의 첫째 날의 30일 내에 코티코스테로이드 작용제(corticosteroid agent)의 생리적 용량(프레드니손(prednisone)의 〉5 ㎎/일과 같은 용량)보다 큰 만성적 사용, 수반되는 활성 자기면역 질병(예를 들면, 류마티스 관절염, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 자기면역 갑상선 질환, 포도막염), 이전의 실험적 암 백신 치료(예를 들면, 수지상 세포 치료, 열 충격 백신), 연구 개시 3달 내에 사이클로스포린(cyclosporine), 항흉선세포 글로불린(antithymocyte globulin), 또는 타크로리무스(tacrolimus)를 포함하는 면역억제 치료, 수혈 반응 이력, 진행성 박테리아 또는 바이러스 감염, 대증적 유형의 심장병 또는 심장 박출 계수(cardiac ejection fraction)〈 45%, 대증적 폐질환(symptomatic pulmonary disease) 또는 1초간 노력성 호기량(FEV1), 노력성 폐활량(FVC) 및 일산화탄소 확산능(DLCO)≤예측치의 50%, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 또는 에이즈(AIDS)의 이력(B형 간염 바이러스 및/또는 C형 간염 바이러스 양성은 허용되었다)이다. 대부분의 환자들은 증식 시기에 부적절한 칼로리 및 액체 섭취를 하였으며 이러한 이류로 제외되지 않았다.
42명의 환자가 평가되었다. 40%의 남성과 60%의 여성으로 평균 연령은 60.2세(50-89세의 범위)였다. 환자들은 평균 2.7 화학치료 라인 및 라인당 평균 7 과정으로 사전에 심하게 치료되었다. 45%가 이전에 화학치료를 받았으며 90%가 이전에 종양 병변의 외과 적출을 받았다. 환자들은 또한 환자당 평균 22 전이성 병변을 갖는 높은 종양 부담을 가졌다. 가장 일반적인 징후는 유방암(42%)이었으며 그 다음으로 대장암(19%)이었으며 또한 난소, 육종, 편평 상피암(squamous cell carcinoma). 폐, 방광/수뇨관, 췌장, 흑색종(melanoma) 및 식도 전이암을 포함한다.
피내
주사(
intradermal
injection
)
CD3/CD28이 코팅된 마이크로비드와 결합된 동종 헬퍼 T1 세포들을 포함하는 약의 피내 주사가 1×107 내지 4×107 세포 사이의 용량에서 투여되었다. 세포들은 ㎖당 1×107 세포의 밀도에서 플라즈마라이트 A(PlasmaLyte A) 및 인혈청 알부민(human serum albumin)을 포함하는 완충액 제제(formulation buffer)에 침전되었다. 1회 및 4회 사이에서 1㎖ 주사가 서로 다른 위치(상박(uper arm), 허벅다리 및 복부)에서 한번에 투여되었다. 피내 주사는 매 2일마다 또는 매 9일마다의 빈도로 투여되었는데, 바람직하게는 주사는 최소 3주 동안 매주 마다 투여되었다.
종양내
주사(
intratumoral
injection
)
약의 종양내 주사는 절제 한 시간 내에, 정제된 종양의 괴저 중심에 발생하는데, 절제 후 일주일 내일 수도 있다. 만일 다중 종양이 존재하면, 하나의 종양만이 제거되었다. 일부 케이스에서 제거 수술이 반복되었다.
정맥 내, 복강 내, 흉막 내, 정맥 내, 경막 외 투여
1×107 내지 1×109 세포 범위의 용량에서, 1×108 세포의 일반적인 용량으로, 약의 정맥 내, 복강 내, 흉막 내, 정맥 내 투여가 실행되었다. 복강 내 약의 투여는 암종증(carcinomatosis) 및 악성 복수(ascites)를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 유사하게, 흉막 내 투여는 악성 흉막 삼출(pleural effusion)을 치료할 수 있으며 경막 외 투여는 뇌척수강(cerebral-spinal space) 내의 악성종양을 치료할 수 있다. 이러한 투여는 종양이 완전히 근절될 때까지 필요에 딸 반복되었다.
프로토콜의 첫 번째 단계는 "프라이밍(priming)" 단계라 불린다. 프라이밍 단계는 1×107부터 4×107 세포 범위의 용량에서 세 번 이상의 약의 피내 주사로 구성된다. 적어도 2일 이상의 간격, 바람직하게는 8일 이하의 간격을 두고 투여되었다. 부작용을 위하여 주사 후 적어도 30분 동안 환자들을 관찰하였다.
방법의 두 번째 단계는 "인시튜 백신접종(in-situ vaccination)"으로 불린다. 이러한 단계는 프라이밍 단계의 완료 후 2일 및 8일 사이에 수행된다. 이러한 과정은 약의 1×107 내지 6×107 세포 용량의 종양 내 주사에 의해 한 시간 후 내에 선택된 종양 병변의 제거를 포함한다. 대안으로서, 악성 복수(malignant ascites)를 갖는 환자들은 종양 냉동제거술과 함께 또는 종양 냉동제거술 없이 복강내 주입을 받을 수 있고 뚜렷한 병변을 갖는 환자들은 냉동제거술과 함께 또는 종양 냉동제거술 없이 알코올 절제술을 받을 수 있다. 복막 암종증(peritoneal carcinomatosis)을 갖는 환자들은 복강내로 1×108 내지 1×109 세포의 바람직한 약제 용량이 전달되었다.
냉동절제술을 위하여 사용된 방법은 CryoCare-28 경피 프로브 시스템(엔도케어(Endocare)사, 미국 캘리포니아)이다. 이러한 시스템은 폐쇄 시스템에서 저온프로브(cryoprobe)의 끝을 냉각하기 위하여 줄-톰슨 효과(Joule-Thomson effect)를 사용한다. 노즐의 가스 계수 및 크기에 따라, 서로 다른 가스 성분들이 노즐에 가까운 영역에서 서로 다른 열교환 이벤트를 발생시킨다. 냉각(-187℃)을 위하여 아르곤 가스가 사용되고, 가열(67℃)을 위하여 헬륨이 사용된다.
필요할 때, 계획된 타겟 종양 병변이 확인되고 전산화 단층촬영 이미지 가이드 하에 위치되었다. 멸균 부위가 생성되고 국부 마취가 계획된 프로브(probe) 삽입 위치에 투여되었다. 가이드 프로브가 경피적으로 삽입되었고 전산화 단층촬영에 의해 타겟 종양 병변 내에 존재하는지가 확인되었다. 1 또는 2회의 동결-융해 사이클(freeze-thaw cycle)이 실행되었다. 타겟 병변의 크기에 따라 2㎜ 또는 5㎜의 단일 프로브가 사용되었다. 동결 시간은 전산화 단층촬영 상에 볼 수 있는, "아이스-볼(ice-ball)"의 달성에 따라 대략 15-20분이었다. 융해는 두 번째 냉동 과정(사용될 때)이 개시되기 전의 냉동 시간과 동일한 기간 동안 헬륨의 주입에 의해 달성된다. 과정은 단지 종양 병변 샘플의 제거만을 필요로 하며, 종양이 없는 주변부 내의 완전한 종양 제거를 필요로 하지는 않는다.
절제된 병변은 바람직한 약의 주사 전에 냉동 사이클 후에 약 10분 내지 한 시간 동안 냉각하도록 허용되었다.
방법의 마지막 단계는 면역 자극 단계로 냉동절제술(cryoablation)과 같은 날 내지 냉동절제술 과정 후 8일 내에 수행되었다. 이러한 단계는 1×107부터 1×108 세포 범위에서의 용량에서 2일 이상의 간격으로 투여되는 약의 1회 또는 그 이상의 정맥 내 주사로 구성된다. 대부분의 환자들은 추가 주사로서 매달 Ⅳ 투여를 받았다.
반응
본 발명의 방법에 의해 치료된 환자들은 마지막 치료로부터 약 30일 후에 전산화 단층촬영에 의해 평가되었다. 정맥 조영제(contrast)가 없는 전산화 단층촬영 상에서, 종양은 일반적으로 중간 밀도이다. 종양, 혈관, 근육, 및 림프절은 모두 동일한 밀도를 가질 것이다. 요오드 함유 조영제(iodinated contrast medium)의 정맥내(Ⅳ) 투여 후에, 종양은 다양하게 개선된다: 혈관성인, 부신경졸종(paraganglioma)이 매우 개선되었으며, 반면에 더 세포성인, 편평 상피암(squamous cell carcinoma)은 상당히, 또는 거의 또는 전혀 개선되지 않을 것이다. 괴사 반점(foci) 또는 이전 출혈은 전선화 단층촬영 상에서 어둡게(저밀도) 나타난다. 혈액 공급의 부족, 괴사 반점은 조영제 투여 후에 개선되지 않는다.
성공적인 치료상에서, 30일에서의 전산화 단층촬영 스캔은 베이스라인과 비교하여 저밀도된(어두운) 모든 종양 병변의 팽창(swelling, 크기의 증가)을 나타내었다. 전산화 단층촬영상의 커다란 종양의 출현은 동종의 저밀도 시스트(cyst) 또는 중앙의 괴사 및 생존가능한 앞의 가장자리 부위를 갖는 진행 종양과 대조적으로 이질성의(heterogenous) 저밀도의 점들로 얼룩덜룩하게 나타난다. 저밀도의 이질성 출현은 종양이 액화되었다는 것을 나타낸다.
결과:
도 1은 2009년 6월 간에서 전이성 질병으로 나타나고 폴폭스(FOLFOX)와 폴피리(FOLFIRI) 화학치료 및 아바스틴(avastin)을 갖는 폴피리의 라인으로 치료된 난 89명의 전이성 결장암 환자의 관상면(coronal view)을 도시한다. 2010년 6월 진행중이고 화학치료에 난치성이었으며 2010년 9월에 11의 전이성 병변으로 나타났다. 환자들은 여기에 설명된 약의 1×107의 피내 용량으로 매주마다 3회 시술되었으며, 그리고나서 1주일 후에 간 전이 중 하나의 냉동절제술 과정 및 21일째에 종양 내 바람직한 약 투여 및 28일째에 1×109 세포의 정맥 내 투여가 수행되었다.
도 1은 간에서 전이 병변의 선택된 조각의 베이스라인 출현을 도시한다. 60일 후에 종양은 커지고 더 고밀도화되며, 액화 반응과 일치한다. 90일째에 종양은 커다란 크기를 유지하나, 아마 물 재흡수에 의해 고밀도를 잃는다. 그리고 나서 환자는 95일째에 추가 4 투여가 실행되고 120일째에 또 다른 전산화 단층촬영을 얻는다. 이미지는 증가된 크기뿐만 아니라 고밀도 복귀를 나타낸다. 이는 실제로 단지 진행중인 종양이 아니라 액화라는 것을 나타내기 위하여, 병리학자에 의해 종양이 생체검사되었으며 평가되었다. 도 2에 도시된 것과 같이 생체검사는 응고성 괴사 및 섬유증(fibrosis)의 넓은 부위가 면역 매개 종양 액화와 일치한다는 것을 나타낸다.
비록 본 발명이 바람직한 예들을 참조하여 설명되었으나. 통상의 지식을 가진 자들은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 형식과 내용에서의 변경이 만들어질 수 있다는 것을 인정할 것이다.
Claims (46)
- 항-CD3/항-CD28 단일클론 항체가 코팅된 마이크로비드와 결합된 동종 헬퍼 T1 세포를 포함하는, 화학 요법에서 진행성 전이 단계 IV 암 고형물의 융해에 사용하기 위한 종양 치료 조성물에 있어서,
상기 조성물은 다음의 형태로 환자에게 투여되어, 치료 전 기준선과 비교하여 30일째 CT스캔에서 저밀도되거나(hypodense) 또는 어두운 종양의 크기가 증가하도록 하는 것을 특징으로 하는 종양 치료 조성물:
a) 2일 이상 8일 이내의 간격으로 1×107 내지 4×107 세포 용량으로 3회 이상의 피 내 주사;
b) 단계 a)의 완료 후 2일 내지 8일 사이, 종양의 절제 1시간 이내에 1×107 내지 6×107 세포의 종양 내 주사; 및
c) 절제 8일 이내에, 2일 이상의 간격으로 1×107 내지 1×108 세포 용량으로 1회 이상의 정맥 내 주사.
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- 제1항에 있어서, 상기 헬퍼 T1 세포는 효과기 분자를 포함하고, 효과기 분자는 CD40L인 것을 특징으로 하는 종양 치료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 헬퍼 T1 세포는 사이토카인을 생성하고, 상기 사이토카인은 인터페론-감마, 인터루킨-2, 종양괴사인자-알파, 종양괴사인자-베타, 과립구 대식 세포 군락 자극 인자, 인터루킨-12 중 하나 혹은 그 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 종양 치료 조성물.
- 삭제
- 제5항에 있어서, 상기 효과기 분자는 톨 유사 수용체를 위한 리간드인 것을 특징으로 하는 종양 치료 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 마이크로비드는 생분해되는 것을 특징으로 하는 종양 치료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 투여에 적합한 배양액에 현탁되는 것을 특징으로 하는 종양 치료 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 조성물은 주사기 내에 패키징되는 것을 특징으로 하는 종양 치료 조성물.
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