KR101820968B1 - 개선된 항-혈청 알부민 결합 변이체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항-혈청 알부민 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 DOM7h-14의 개선된 변이체 뿐만 아니라, 이러한 변이체를 포함하는 리간드 및 약물 접합체, 조성물, 핵산, 벡터 및 숙주에 관한 것이다.

Description

개선된 항-혈청 알부민 결합 변이체{IMPROVED ANTI-SERUM ALBUMIN BINDING VARIANTS}
본 발명은 항-혈청 알부민 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 DOM7h-14의 개선된 변이체 뿐만 아니라, 이러한 변이체를 포함하는 리간드 및 약물 접합체, 조성물, 핵산, 벡터 및 숙주에 관한 것이다.
WO04003019 및 WO2008/096158은 치료상 유용한 반감기를 갖는 항-혈청 알부민 (SA) 결합 잔기, 예컨대 항-SA 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 (dAb)을 개시하고 있다. 이들 문헌은 단량체 항-SA dAb 뿐만 아니라 이러한 dAb를 포함하는 다중-특이적 리간드, 예를 들어 항-SA dAb, 및 표적 항원, 예컨대 TNFR1에 특이적으로 결합하는 dAb를 포함하는 리간드를 개시하고 있다. 하나 초과의 종으로부터 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 결합 잔기, 예를 들어 인간/마우스 교차-반응성 항-SA dAb가 개시되어 있다.
WO05118642 및 WO2006/059106은 약물의 반감기를 증가시키기 위해 항-SA 결합 잔기, 예컨대 항-SA 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인을 약물에 접합시키거나 또는 결합시키는 개념을 개시하고 있다. 단백질, 펩티드 및 NCE (새로운 화학 물질) 약물이 개시되고 예시되어 있다. WO2006/059106은 인슐린분비자극제, 예를 들어 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드 (GLP)-1의 반감기를 증가시키는데 이러한 개념을 사용하는 것을 개시하고 있다.
또한, 문헌 [Holt et al., "Anti-Serum albumin domain antibodies for extending the half-lives of short lived drugs", Protein Engineering, Design & Selection, vol 21, no 5, pp283-288, 2008]을 참조한다.
WO2008/096158은 우수한 항-SA dAb인 DOM7h-14를 개시하고 있다. DOM7h-14의 변이체이며, 혈청 알부민, 바람직하게는 인간 및 비-인간 종으로부터의 알부민에 특이적으로 결합하는 개선된 dAb를 제공하는 것이 바람직할 것이며, 이는 질환의 동물 모델에서 뿐만 아니라 인간 치료 및/또는 진단에 유용성을 제공할 것이다. 또한, 상대적으로 별로 높지 않은-친화도 항-SA 결합 잔기 (dAb)와 높은-친화도 항-SA 결합 잔기 (dAb) 사이의 선택을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 이러한 잔기는 약물에 연결될 수 있으며, 항-SA 결합 잔기는 고려되는 최종 적용에 따라 선택된다. 이는 약물이 항-SA 결합 잔기의 선택에 따라 만성 또는 급성 징후의 치료 및/또는 예방에 보다 적합하게 되도록 한다. 또한, 단량체성 또는 용액에서 실질적으로 단량체성인 항-dAb를 제공하는 것이 바람직할 것이다. 이는 특히 항-SA dAb가 세포-표면 수용체, 예컨대 TNFR1에 수용체에 길항할 목적으로 특이적으로 결합하는 결합 잔기, 예를 들어 dAb에 연결되는 경우에 유리할 것이다. 항-SA dAb의 단량체 상태가 수용체 가교의 기회를 감소시키는데 유용한데, 이는 세포 표면 상에서 수용체 (예를 들어, TNFR1)에 결합하고 가교되어 수용체 효능작용 및 해로운 수용체 신호전달의 가능성을 증가시키는 다량체가 형성될 가능성이 보다 적기 때문이다.
<발명의 개요>
본 발명의 측면은 이러한 문제를 해결한다.
이를 위해, 본 발명자들은 놀랍게도 유익한 돌연변이가 DOM7h-14와 비교하여 CDR3 영역 92 내지 96 (카바트에 따른 위치 번호매김)에 표적화될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 DOM7h-14의 항-혈청 알부민 (SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 변이체를 제공하며, 여기서 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 CDR3 영역 92 내지 96 (카바트에 따른 위치 번호매김)에 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 변이체는 DOM7h-14의 아미노산 서열과 비교하여 1 내지 8개의 변화를 갖는다. 또한, 본 발명의 상기 측면의 변이체의 CDR3을 포함하는 항-혈청 알부민 (SA) 결합 잔기가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 DOM7h-14의 항-혈청 알부민 (SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 변이체를 제공하며, 여기서 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 위치 22에 Ser 및 위치 42에 Glu (카바트에 따른 번호매김)를 포함하고, 변이체는 DOM7h-14의 아미노산 서열과 비교하여 0 내지 4개의 추가의 변화를 갖는다.
본 발명의 임의의 측면의 실시양태는 우수한 항-혈청 알부민 친화도의 DOM7h-14 변이체를 제공한다. 변이체의 선택은 바람직한 치료 및/또는 예방 세팅에 따라 반감기를 맞추도록 할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서는, 혈청 알부민에 대한 변이체의 친화도가 상대적으로 높아, 변이체가 만성 또는 지속적인 질환, 상태, 독성 또는 다른 만성 징후의 치료 및/또는 예방에서 유용성을 찾은 생성물에 포함되기에 유용할 것이다. 한 실시양태에서는, 혈청 알부민에 대한 변이체의 친화도가 상대적으로 별로 높지 않아, 변이체가 급성 질환, 상태, 독성 또는 다른 급성 징후의 치료 및/또는 예방에서 유용성을 찾은 생성물에 포함되기에 유용할 것이다. 한 실시양태에서는, 혈청 알부민에 대한 변이체의 친화도가 중간이어서, 변이체가 급성 또는 만성 질환, 상태, 독성 또는 다른 급성 또는 만성 징후의 치료 및/또는 예방에서 유용성을 찾은 생성물에 포함되기에 유용할 것이다.
혈청 알부민에 대해 적절하게 높은 친화도 및 특이성을 갖는 분자가 바람직한 치료 효과를 나타내기에 충분히 오래 순환에 머물게 되는 것이 가능하다 (문헌 [Tomlinson, Nature Biotechnology 22, 521 - 522 (2004)]). 여기서, 높은 친화도 항-SA 변이체는 그 종의 혈청 알부민과 일치하는 혈청 순환에 머물 것이다 (WO2008096158). 순환되면, AlbudAbTM 변이체 (AlbudAb는 항-혈청 알부민 dAb 또는 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인)에 융합된 임의의 치료제, 즉 NCE, 펩티드 또는 단백질은 결과적으로 그의 표적 상에 보다 오래 작용하고, 보다 오래 지속되는 치료 효과를 나타낼 수 있을 것이다. 이는 자주 투여할 필요 없이 만성 또는 지속적인 질환을 표적화하도록 허용한다.
적당한 친화도 (그러나 SA에 대한 특이성)를 갖는 변이체는 단지 짧은 시간 (예를 들어, 수 시간 또는 수일) 동안 혈청 순환에 머물러, 융합된 치료제에 의한 급성 질환과 관련된 치료 표적의 특이적 표적화를 허용할 것이다.
이 방식으로, 적절한 알부민 결합 친화도 및/또는 혈청 반감기를 갖는 항-SA 변이체를 선택함으로써 항-SA-함유 생성물을 치료 질환 영역에 맞추는 것이 가능하다.
본 발명의 측면은 상기 기재된 바와 같은 임의의 항-SA 변이체 및 SA가 아닌 표적 항원에 특이적으로 결합하는 결합 잔기를 포함하는 다중특이적 리간드를 제공한다.
본 발명의 측면은 상기 기재된 바와 같은 임의의 변이체에 융합되거나 또는 (NCE (새로운 화학 물질)의 경우) 접합된 폴리펩티드, 단백질, 펩티드 또는 NCE 약물을 포함하는, 융합 생성물, 예를 들어 융합 단백질, 또는 펩티드 또는 NCE 약물과의 융합체를 제공하고, 여기서 변이체는 DOM7h-14-10 (또는 DOM7h-14-10의 아미노산 서열과 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상 동일한 아미노산을 갖는 변이체)이다. DOM7h-14-10은 이를 융합 생성물에 유용하게 하는 상대에 융합되거나 또는 접합되었을 때 친화도가 단지 별로 높지 않게 떨어진다.
본 발명의 측면은 임의의 상기 측면의 변이체, 융합 단백질 또는 리간드, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 측면은 환자에게 본 발명의 임의의 측면 또는 실시양태에 따른 변이체의 하나 이상의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 측면은 본원에 개시된 항-혈청 알부민 dAb (예를 들어, DOM7h-14-10) 및 인크레틴 또는 인슐린분비자극제, 예를 들어 엑센딘-4, GLP-1(7-37), GLP-1(6-36) 또는 WO06/059106에 개시된 임의의 인크레틴 또는 인슐린분비자극제 (이들 제제는 본 발명 및 아래 청구범위에 포함시키기 위해 본원에 기재된 바와 같이 명백하게 본원에 참고로 도입됨)를 포함하는 폴리펩티드 융합체 또는 접합체를 제공한다.
도 1: DOM7h-14 변이체 dAb에 대한 아미노산 서열 정렬. 특정 위치에서의 "."는 그 위치에 DOM7h-14에서 발견되는 것과 동일한 아미노산을 보여준다. CDR은 밑줄 및 볼드체로 나타낸다 (첫번째 밑줄 표시한 서열이 CDR1이고, 두번째 밑줄 표시한 서열이 CDR2이고, 세번째 밑줄 표시한 서열이 CDR3이다).
도 2: DOM7h-14 변이체의 동역학 파라미터. KD 단위 = nM; Kd 단위 = 초-1; Ka 단위 = M-1초-1. 표기 A e-B는 A x 10-B를 의미하고, C e D는 C x 10D를 의미한다. 아래 실시예에 의해 지지되는 바와 같이, 다양한 종에서의 전체 동역학 범위를 나타낸다. 특정 치료 세팅 (급성 또는 만성 징후, 상태 또는 질환 및 만성 및 급성 세팅 모두에 사용하기 위한 "중간")에 사용하기 위한 선택적 범위가 또한 제공된다. 높은 친화도 dAb 및 이를 포함하는 생성물은 만성 세팅에 유용하다. 중간 친화도 dAb 및 이를 포함하는 생성물은 중간 세팅에 유용하다. 낮은 친화도 dAb 및 이를 포함하는 생성물은 급성 세팅에 유용하다. 이와 관련하여 친화도는 혈청 알부민에 대한 친화도이다. 다양한 예시 항-혈청 dAb 및 융합 단백질이 열거되어 있고, 이들은 개시된 범위를 지지한다. 이들 예 중 다수는 인간 및 하나 이상의 비-인간 동물 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스(Cynomolgus) 원숭이 및/또는 마우스)에서 유리한 동역학을 갖는다. dAb 또는 이를 포함하는 생성물의 선택은, 치료적으로 처치될 세팅 (예를 들어, 만성 또는 급성)에 따라, 본 발명에 따라 맞출 수 있다.
본 명세서 내에서, 실시양태들을 참고로, 명확하고 정확한 명세서가 기재될 수 있도록 하는 방식으로 본 발명이 기재되어 있다. 실시양태들이 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합 또는 분리될 수 있도록 의도되고, 그럴 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 (예를 들어, 세포 배양, 분자 유전학, 핵산 화학, 혼성화 기술 및 생화학에서) 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 표준 기술은 분자, 유전자 및 생화학적 방법 (일반적으로, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.] 및 [Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4th Ed, John Wiley & Sons, Inc.] (본원에 참고로 도입됨) 참조) 및 화학적 방법에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1)의 길항제" 또는 "항-TNFR1 길항제" 등은 TNFR1에 결합하고, TNFR1의 (즉, 하나 이상의) 기능을 억제할 수 있는 작용제 (예를 들어, 분자, 화합물)를 나타낸다. 예를 들어, TNFR1의 길항제는 TNFR1에 대한 TNFα의 결합을 억제할 수 있고/거나 TNFR1을 통해 매개되는 신호 전달을 억제할 수 있다. 따라서, TNFR1-매개 과정 및 세포 반응 (예를 들어, 표준 L929 세포독성 검정에서의 TNFα-유도된 세포 사멸)은 TNFR1의 길항제에 의해 억제될 수 있다.
"환자"는 임의의 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 비-인간 영장류 (예컨대, 개코원숭이, 레서스 원숭이 또는 시노몰구스 원숭이), 마우스, 인간, 토끼, 래트, 개, 고양이 또는 돼지이다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 사용된 "펩티드"는 펩티드 결합을 통해 함께 연결된 약 2개 내지 약 50개의 아미노산을 나타낸다.
본원에 사용된 "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 약 50개 이상의 아미노산을 나타낸다. 폴리펩티드는 일반적으로 3차 구조를 포함하고, 기능적인 도메인으로 폴딩(folding)된다.
본원에 사용된 항체는 (자연적으로 항체를 생성하는 임의의 종으로부터 유래되는지 또는 재조합 DNA 기술에 의해 생성되는지에 관계없이; 혈청, B-세포, 하이브리도마, 트랜스펙토마, 효모 또는 박테리아로부터 단리되는지에 관계없이) IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE 또는 단편 (예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 디술피드 연결된 Fv, scFv, 폐쇄 형태 다중특이적 항체, 디술피드-연결된 scFv, 디아바디)을 나타낸다.
본원에 사용된 "항체 포맷"은 구조물 상에 항원에 대한 결합 특이성을 부여하도록 하나 이상의 항체 가변 도메인이 혼입될 수 있는 임의의 적합한 폴리펩티드 구조물을 나타낸다. 다양한 적합한 항체 포맷, 예컨대 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 단일쇄 항체, 이중특이적 항체, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 동종이량체 및 이종이량체, 상기의 것들 중 임의의 것의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fv 단편 (예를 들어, 단일쇄 Fv (scFv), 디술피드 결합 Fv), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편), 단일 항체 가변 도메인 (예를 들어, dAb, VH, VHH, VL), 및 상기의 것들 중 임의의 것의 변형된 버전 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 적합한 중합체의 공유결합 부착에 의해 변형된 것, 또는 인간화 VHH)이 당업계에 공지되어 있다.
어구 "이뮤노글로불린 단일 가변 도메인"은 독립적으로 상이한 V 영역 또는 도메인의 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 가변 도메인 (VH, VHH, VL)을 나타낸다. 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인은 다른 영역 또는 도메인이 단일 이뮤노글로불린 가변 도메인에 의한 항원 결합을 필요로 하지 않은 경우 (즉, 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인이 추가의 가변 도메인과 독립적으로 항원에 결합하는 경우) 다른 가변 영역 또는 가변 도메인과 포맷 (예를 들어, 동종- 또는 이종-다량체)으로 존재할 수 있다. "도메인 항체" 또는 "dAb"는 본원에 사용된 용어 "이뮤노글로불린 단일 가변 도메인"과 동일하다. "단일 이뮤노글로불린 가변 도메인"은 본원에 사용된 용어 "이뮤노글로불린 단일 가변 도메인"과 동일하다. "단일 항체 가변 도메인" 또는 "항체 단일 가변 도메인"은 본원에 사용된 용어 "이뮤노글로불린 단일 가변 도메인"과 동일하다. 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인은 한 실시양태에서 인간 항체 가변 도메인이나, 또한 다른 종으로부터의 단일 항체 가변 도메인, 예컨대 설치류 (예를 들어, 그 전체 내용이 본원에 참고로 도입되는 WO 00/29004에 개시되어 있음), 대서양수염상어 및 카멜리드(Camelid) VHH dAb를 포함한다. 카멜리드 VHH는 낙타, 라마, 알파카, 단봉낙타 및 과나코를 비롯한 종으로부터 유래된 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드이고, 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 생성한다. VHH는 인간화될 수 있다.
"도메인"은 단백질의 나머지 부분과 독립적인 3차 구조를 갖는 폴딩된 단백질 구조물이다. 일반적으로, 도메인은 단백질의 개별적인 기능적 성질들을 담당하고, 다수의 경우에 단백질의 나머지 부분 및/또는 도메인의 기능 손실 없이 부가되거나 또는 제거되거나 또는 다른 단백질로 이동될 수 있다. "단일 항체 가변 도메인"은 항체 가변 도메인의 특징적인 서열을 포함하는 폴딩된 폴리펩티드 도메인이다. 따라서, 이는 완전한 항체 가변 도메인 및 변형된 가변 도메인, 예를 들어 하나 이상의 루프가 항체 가변 도메인의 특징이 아닌 서열로 교체된 도메인, 또는 말단절단되었거나 또는 N- 또는 C-말단 연장부를 포함하는 항체 가변 도메인 뿐만 아니라, 적어도 전장 도메인의 결합 활성 및 특이성을 유지하는 가변 도메인의 폴딩된 단편을 포함한다.
즉각적인 적용에서, 용어 "예방" 및 "예방하는"은 질환 또는 상태의 유도 이전에 보호성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. "치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 상태 증상이 나타난 후에 보호성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. "저해" 또는 "저해하는"은 유도성 사건 후에, 그러나 질환 또는 상태의 임상적 발생 이전에 조성물을 투여하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "용량"은 모두 한 번에 (단위 용량), 또는 정해진 시간 간격에 걸쳐 2회 이상의 투여로 대상체에게 투여되는 리간드의 양을 나타낸다. 예를 들어, 용량은 1일 (24시간) (일일 용량), 2일, 1주, 2주, 3주 또는 1개월 이상의 과정에 걸쳐 (예를 들어, 단일 투여 또는 2회 이상의 투여에 의해) 대상체에게 투여되는 리간드 (예를 들어, 표적 항원에 결합하는 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 리간드)의 양을 나타낼 수 있다. 투여 사이의 간격은 임의의 바람직한 양의 시간일 수 있다. 용량을 언급할 때 용어 "제약상 효과적인"은 바람직한 효과를 제공하기에 충분한 리간드, 도메인 또는 제약상 활성 제제의 양을 의미한다. "효과적인" 양은 개체의 연령 및 일반적인 상태, 특정 약물 또는 제약상 활성 제제 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 따라서, 모든 환자에게 적용가능한 정확한 "효과적인" 양을 특정하는 것이 항상 가능하지는 않다. 그러나, 임의의 개별적인 경우에 적절한 "효과적인" 용량이 일상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
리간드 (예를 들어, 단일 가변 도메인, 융합 단백질 또는 다중-특이적 리간드) 반감기의 약동학 분석 및 결정을 위한 방법이 당업자에게 친숙할 것이다. 상세 사항을 문헌 [Kenneth, A et al.: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists] 및 [Peters et al., Pharmacokinetc analysis: A Practical Approach (1996)]에서 찾아볼 수 있다. t 알파 및 t 베타 반감기 및 곡선 아래 면적 (AUC)과 같은 약동학 파라미터가 기재된 문헌 ["Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. ex edition (1982)]을 또한 참조한다. 임의로는, 본원에 인용된 모든 약동학 파라미터 및 값은 인간에서 유용한 것으로 판독될 것이다. 임의로는, 본원에 인용된 모든 약동학 파라미터 및 값은 마우스 또는 래트 또는 시노몰구스 원숭이에서 유용한 것으로 판독될 것이다.
반감기 (t½ 알파 및 t½ 베타) 및 AUC는 시간에 대한 리간드의 혈청 농도의 곡선으로부터 결정할 수 있다. WinNonlin 분석 패키지, 예를 들어 버전 5.1 (파르사이트 코포레이션 (Pharsight Corp., 미국 CA94040 마운틴 뷰)으로부터 이용가능함)을 사용하여, 예를 들어 곡선을 모델링할 수 있다. 2-구획 모델링이 사용되는 경우, 제1 단계 (알파 단계)에서 리간드는 주로 환자 내에 분포되고, 일부 제거하였다. 제2 단계 (베타 단계)는 리간드가 분포되어 있고, 리간드가 환자로부터 소거됨에 따라 혈청 농도가 감소되는 단계이다. t 알파 반감기는 제1 단계의 반감기이고, t 베타 반감기는 제2 단계의 반감기이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 맥락에서, 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드는 15분 (또는 약 15분) 이상의 범위의 tα 반감기를 갖는다. 한 실시양태에서, 범위의 하한은 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 10시간, 11시간 또는 12시간 (또는 약 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 10시간, 11시간 또는 12시간)이다. 부가적으로 또는 다르게는, 본 발명에 따른 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드는 12시간 (또는 약 12시간) 이하 (상한 포함)의 범위의 tα 반감기를 가질 것이다. 한 실시양태에서, 범위의 상한은 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5시간 (또는 약 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5시간)이다. 적합한 범위의 예는 1 내지 6시간, 2 내지 5시간 또는 3 내지 4시간 (또는 약 1 내지 6시간, 2 내지 5시간 또는 3 내지 4시간)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2.5시간 (또는 약 2.5시간) 이상의 범위의 tβ 반감기를 갖는 본 발명에 따른 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드를 제공한다. 한 실시양태에서, 범위의 하한은 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 10시간, 11시간 또는 12시간 (또는 약 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 10시간, 11시간 또는 12시간)이다. 부가적으로 또는 다르게는, tβ 반감기는 21 또는 25일 (또는 약 21 또는 25일) 이하 (상한 포함)이다. 한 실시양태에서, 범위의 상한은 12시간, 24시간, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 19일, 20일, 21일 또는 22일 (또는 약 12시간, 24시간, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 19일, 20일, 21일 또는 22일)이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드는 12 내지 60시간 (또는 약 12 내지 60시간) 범위의 tβ 반감기를 가질 것이다. 추가의 실시양태에서, 이는 12 내지 48시간 (또는 약 12 내지 48시간)의 범위일 것이다. 다른 추가의 실시양태에서, 이는 12 내지 26시간 (또는 약 12 내지 26시간)의 범위일 것이다.
2-구획 모델링을 사용하는 것에 대한 대안으로, 당업자는 최종 반감기를 결정하는데 사용될 수 있는 비-구획 모델링의 사용이 친숙할 것이다 (이와 관련하여, 본원에 사용된 용어 "최종 반감기"는 비-구획 모델링을 사용하여 결정된 최종 반감기를 의미함). WinNonlin 분석 패키지, 예를 들어 버전 5.1 (파르사이트 코포레이션 (미국 CA94040 마운틴 뷰)으로부터 이용가능함)을 사용하여, 예를 들어 이 방식으로 곡선을 모델링할 수 있다. 이 경우에, 한 실시양태에서, 단일 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드는 8시간, 10시간, 12시간, 15시간, 28시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일 또는 25일 이상 (또는 약 8시간, 10시간, 12시간, 15시간, 28시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일 또는 25일 이상)의 최종 반감기를 갖는다. 한 실시양태에서, 이 범위의 상한은 24시간, 48시간, 60시간 또는 72시간 또는 120시간 (또는 약 24시간, 48시간, 60시간 또는 72시간 또는 120시간)이다. 예를 들어, 최종 반감기는 예를 들어 인간에서 8시간 내지 60시간, 또는 8시간 내지 48시간 또는 12시간 내지 120시간 (또는 약 8시간 내지 60시간, 또는 8시간 내지 48시간 또는 12시간 내지 120시간)이다.
상기 기준에 대해 부가적으로 또는 다르게는, 본 발명에 따른 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드는 1 mg.분/ml (또는 약 1 mg.분/ml) 이상의 범위의 AUC 값 (곡선 아래 면적)을 갖는다. 한 실시양태에서, 범위의 하한은 5, 10, 15, 20, 30, 100, 200 또는 300 mg.분/ml (또는 약 5, 10, 15, 20, 30, 100, 200 또는 300 mg.분/ml)이다. 부가적으로 또는 다르게는, 본 발명에 따른 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드는 600 mg.분/ml (또는 약 600 mg.분/ml) 이하의 범위의 AUC를 갖는다. 한 실시양태에서, 범위의 상한은 500, 400, 300, 200, 150, 100, 75 또는 50 mg.분/ml (또는 약 500, 400, 300, 200, 150, 100, 75 또는 50 mg.분/ml)이다. 유리하게는, 가변 도메인, 융합 단백질 또는 리간드는 15 내지 150 mg.분/ml, 15 내지 100 mg.분/ml, 15 내지 75 mg.분/ml 및 15 내지 50 mg.분/ml로 이루어진 군으로부터 선택된 범위 (또는 약 상기 범위)의 AUC를 가질 것이다.
"표면 플라스몬 공명": 경쟁 검정을 사용하여 특정 항원 또는 에피토프, 예컨대 인간 혈청 알부민이 본원에 기재된 혈청 알부민 결합 리간드, 예컨대 특정 dAb에 대한 결합에 대해 다른 항원 또는 에피토프, 예컨대 시노몰구스 혈청 알부민과 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 이와 유사하게, 경쟁 검정을 사용하여 제1 리간드, 예컨대 dAb가 표적 항원 또는 에피토프에 대한 결합에 대해 제2 리간드, 예컨대 dAb와 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "경쟁하다"는 2가지 이상의 분자 사이의 특이적 결합 상호작용을 임의의 정도로 방해할 수 있는 물질, 예컨대 분자, 화합물, 바람직하게는 단백질을 나타낸다. 어구 "경쟁적으로 억제하지 않는다"는 물질, 예컨대 분자, 화합물, 바람직하게는 단백질이 2가지 이상의 분자 사이의 특이적 결합 상호작용을 임의의 측정가능하거나 또는 유의한 정도로 방해하지 않는다는 것을 의미한다. 2가지 이상의 분자 사이의 특이적 결합 상호작용은 바람직하게는 단일 가변 도메인과 그의 동족 상대 또는 표적 사이의 특이적 결합 상호작용을 포함한다. 분자를 방해하거나 또는 이와 경쟁하는 것은 다른 단일 가변 도메인일 수 있거나 또는 이는 동족 상대 또는 표적과 구조적으로 및/또는 기능적으로 유사한 분자일 수 있다.
용어 "결합 잔기"는 상이한 에피토프 또는 항원 결합 도메인과 독립적으로 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 도메인을 나타낸다. 결합 잔기는 도메인 항체 (dAb)일 수 있거나 또는 천연 리간드가 아닌 리간드에 결합하는 비-이뮤노글로불린 단백질 스캐폴드, 예를 들어 CTLA-4, 리포칼린, SpA, 아피바디, 아비머, GroEl, 트랜스페린, GroES 및 피브로넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 스캐폴드의 유도체인 도메인일 수 있다 (본 발명의 경우, 잔기는 혈청 알부민에 결합함). 레퍼토리로부터 항원 또는 에피토프-특이적 결합 도메인을 선택하기 위한 단백질 스캐폴드 및 방법의 예를 개시하고 있는 WO2008/096158을 참조한다 (실시예 17 내지 25 참조). 이들 WO2008/096158의 특정 개시내용은 명백하게 본원에 기재된 바와 같이 그리고 본 발명과 함께 사용하기 위해 그 거명을 통해 본원에 참고로 도입되며, 이러한 개시내용의 임의의 부분이 본원의 하나 이상의 청구범위에 도입될 수 있는 것으로 여겨진다.
제1 측면에서, 본 발명은 DOM7h-14의 항-혈청 알부민 (SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 변이체를 제공하며, 여기서 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 CDR3 영역 92 내지 96 (카바트에 따른 위치 번호매김)에 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 변이체는 DOM7h-14의 아미노산 서열과 비교하여 1 내지 8개의 변화를 갖는다.
임의로는, 변이체는 AQG(X1)(X2)(X3)P(X4)T 모티프를 포함하고, 여기서 A는 위치 89 (카바트에 따름)에 있고, (X1) 내지 (X4) 중 하나 이상은 DOM7h-14의 서열과 비교하여 아미노산 변화를 나타낸다.
한 실시양태에서, 위치 95 (카바트에 따름)는 Pro이다. 부가적으로 또는 다르게는, 한 실시양태에서 위치 89 (카바트에 따름)는 Ala이다. 부가적으로 또는 다르게는, 한 실시양태에서 위치 90 (카바트에 따름)은 Gln이다. 부가적으로 또는 다르게는, 한 실시양태에서 위치 91 (카바트에 따름)은 Gly이다. 부가적으로 또는 다르게는, 한 실시양태에서 위치 97 (카바트에 따름)은 Thr이다.
한 실시양태에서, 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 각각의 위치 92, 93 및 94, 및 임의로는 위치 96 (카바트에 따른 번호매김)에 돌연변이를 포함한다.
임의로는, 변이체는 하기로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다:
위치 92 = L 또는 F,
위치 93 = R, M 또는 K,
위치 94 = H 또는 K, 및
위치 96 = K 또는 M (카바트에 따른 번호매김).
한 실시양태에서, 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 위치 96 (카바트에 따른 번호매김)에 Lys 또는 Met를 포함한다. 이 실시양태에서, 임의로는 변이체는 하기로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다:
위치 92 = L 또는 F,
위치 93 = R, M 또는 K, 및
위치 94 = H 또는 K (카바트에 따른 번호매김).
한 실시양태에서, 변이체는 DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-28 및 DOM7h-14-36으로부터 선택된 단일 가변 도메인의 아미노산 서열과 동일하거나 또는 선택된 아미노산 서열과 비교하여 4개 이하의 변화를 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 CDR3 영역 92 내지 96 (카바트에 따른 위치 번호매김)에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
본 발명의 측면은 본 발명의 제1 측면에 따른 변이체의 CDR3을 포함하는 항-혈청 알부민 (SA) 결합 잔기를 제공한다. 한 실시양태에서, SA-결합 잔기는 선택된 변이체의 CDR1 또는 선택된 변이체의 CDR1과 50％ 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 부가적으로 또는 다르게는, 실시양태에서 SA-결합 잔기는 선택된 변이체의 CDR2 또는 선택된 변이체의 CDR2와 50％ 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면에서, DOM7h-14의 항-혈청 알부민 (SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인 변이체가 제공되며, 여기서 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 위치 22에 Ser 및 위치 42에 Glu (카바트에 따른 번호매김)를 포함하며, 변이체는 DOM7h-14의 아미노산 서열과 비교하여 0 내지 4개의 추가의 변화를 갖는다. 한 실시양태에서, 변이체는 DOM7h-14-19의 아미노산 서열과 동일하거나 또는 DOM7h-14-19의 아미노산 서열과 비교하여 4개 이하의 변화를 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 변이체는 DOM7h-14와 비교하여 위치 22에 Ser 및 위치 42에 Glu (카바트에 따른 번호매김)를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 임의의 측면 또는 실시양태에 따른 변이체 또는 결합 잔기는 하기 동역학 특성 중 하나 이상을 포함한다:-
(a) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 0.1 (또는 약 0.1) 내지 10000 (또는 약 10000) nM, 임의로는 1 (또는 약 1) 내지 6000 (또는 약 6000) nM의 해리 상수 (KD)로 인간 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(b) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 1.5 x 10-4 (또는 약 1.5 x 10-4) 내지 0.1 (또는 약 0.1) 초-1, 임의로는 3 x 10-4 (또는 약 3 x 10-4) 내지 0.1 (또는 약 0.1) 초-1의 오프-레이트(off-rate) 상수 (Kd)로 인간 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(c) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 2 x 106 (또는 약 2 x 106) 내지 1 x 104 (또는 약 1 x 104) M-1초-1, 임의로는 1 x 106 (또는 약 1 x 106) 내지 2 x 104 (또는 약 2 x 104) M-1초-1의 온-레이트(on-rate) 상수 (Ka)로 인간 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(d) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 0.1 (또는 약 0.1) 내지 10000 (또는 약 10000) nM, 임의로는 1 (또는 약 1) 내지 6000 (또는 약 6000) nM의 해리 상수 (KD)로 시노몰구스 원숭이 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(e) 변이체가 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 1.5 x 10-4 (또는 약 1.5 x 10-4) 내지 0.1 (또는 약 0.1) 초-1, 임의로는 3 x 10-4 (또는 약 3 x 10-4) 내지 0.1 (또는 약 0.1) 초-1의 오프-레이트 상수 (Kd)로 시노몰구스 원숭이 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는, 임의의 상기 청구범위의 변이체 또는 잔기;
(f) 변이체가 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 2 x 106 (또는 약 2 x 106) 내지 1 x 104 (또는 약 1 x 104) M-1초-1, 임의로는 1 x 106 (또는 약 1 x 106) 내지 5 x 103 (또는 약 5 x 103) M-1초-1의 온-레이트 상수 (Ka)로 시노몰구스 원숭이 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는, 임의의 상기 청구범위의 변이체 또는 잔기;
(g) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 1 (또는 약 1) 내지 10000 (또는 약 10000) nM, 임의로는 20 (또는 약 20) 내지 6000 (또는 약 6000) nM의 해리 상수 (KD)로 래트 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(h) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 2 x 10-3 (또는 약 2 x 10-3) 내지 0.15 (또는 약 0.15) 초-1, 임의로는 9 x 10-3 (또는 약 9 x 10-3) 내지 0.14 (또는 약 0.14) 초-1의 오프-레이트 상수 (Kd)로 래트 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(i) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 2 x 106 (또는 약 2 x 106) 내지 1 x 104 (또는 약 1 x 104) M-1초-1, 임의로는 1 x 106 (또는 약 1 x 106) 내지 3 x 104 (또는 약 3 x 104) M-1초-1의 온-레이트 상수 (Ka)로 래트 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(j) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 1 (또는 약 1) 내지 10000 (또는 약 10000) nM의 해리 상수 (KD)로 마우스 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(k) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 2 x 10-3 (또는 약 2 x 10-3) 내지 0.15 (또는 약 0.15) 초-1의 오프-레이트 상수 (Kd)로 마우스 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다;
(l) 변이체 또는 잔기는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된, 2 x 106 (또는 약 2 x 106) 내지 1 x 104 (또는 약 1 x 104) M-1초-1, 임의로는 2 x 106 (또는 약 2 x 106) 내지 1.5 x 104 (또는 약 1.5 x 104) M-1초-1의 온-레이트 상수 (Ka)로 마우스 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함한다.
임의로는, 변이체 또는 잔기는 하기를 갖는다:
I: (a) 및 (d)에 따른 KD, (b) 및 (e)에 따른 Kd, 및 (c) 및 (f)에 따른 Ka; 또는
II: (a) 및 (g)에 따른 KD, (b) 및 (h)에 따른 Kd, 및 (c) 및 (i)에 따른 Ka; 또는
III: (a) 및 (j)에 따른 KD, (b) 및 (k)에 따른 Kd, 및 (c) 및 (l)에 따른 Ka; 또는
IV: I 및 II에 따른 동역학; 또는
V: I 및 III에 따른 동역학; 또는
VI: I, II 및 III에 따른 동역학.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 변이체 또는 잔기를 포함하는 리간드를 제공한다. 예를 들어, 리간드는 이중-특이적 리간드일 수 있다 (이중-특이적 리간드의 예에 대해 WO04003019 참조). 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 측면 또는 실시양태의 항-SA 변이체 또는 잔기 및 SA가 아닌 표적 항원에 특이적으로 결합하는 추가의 결합 잔기를 포함하는 다중특이적 리간드를 제공한다. 각각의 결합 잔기는 표적에 특이적으로 결합하는 임의의 결합 잔기일 수 있고, 예를 들어 잔기는 항체, 항체 단편, scFv, Fab, dAb, 또는 비-이뮤노글로불린 단백질 스캐폴드를 포함하는 결합 잔기이다. 이러한 잔기는 WO2008/096158에 상세히 기재되어 있다 (실시예 17 내지 25 참조, 개시내용이 본원에 참고로 도입됨). 비-이뮤노글로불린 스캐폴드의 예는 CTLA-4, 리포칼린, 스타필로코쿠스 단백질 A (spA), 아피바디TM, 아비머TM, GroEL 및 피브로넥틴이다.
한 실시양태에서, 링커는 항-표적 결합 잔기와 항-SA 단일 변이체 또는 잔기 사이에 제공되며, 이 링커는 아미노산 서열 AST, 임의로는 ASTSGPS를 포함하고, 여기서 예를 들어 항-SA 및 항-표적 dAb가 사용된다. 다른 링커가 WO2007085814 (본원에 참고로 도입됨) 및 WO2008/096158 (135면, 12행 내지 140면, 14행의 내용 참조, 개시내용 및 링커의 모든 서열은 명백하게 본원에 기재된 바와 같이 그리고 본 발명과 함께 사용하기 위해 그 거명을 통해 본원에 참고로 도입되며, 이러한 개시내용의 임의의 부분이 본원의 하나 이상의 청구범위에 도입될 수 있는 것으로 여겨짐)에 기재되어 있다.
다중특이적 리간드의 한 실시양태에서, 표적 항원은 자연 발생되거나 또는 합성될 수 있는 폴리펩티드, 단백질 또는 핵산일 수 있거나 또는 이들의 부분일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 리간드는 표적 항원에 결합하여, 길항제 또는 효능제 (예를 들어, EPO 수용체 효능제)로서 작용할 수 있다. 당업자는 선택이 광범위하고 다양하다는 것을 이해할 것이다. 이들은 예를 들어 인간 또는 동물 단백질, 시토카인, 시토카인 수용체 (여기서, 시토카인 수용체는 시토카인에 대한 수용체를 포함함), 효소, 효소에 대한 보조-인자 또는 DNA 결합 단백질일 수 있다. 적합한 시토카인 및 성장 인자는 ApoE, Apo-SAA, BDNF, 카디오트로핀-1, EGF, EGF 수용체, ENA-78, 에오탁신, 에오탁신-2, 엑소두스-2, EpoR, FGF-산성, FGF-염기성, 섬유모세포 성장 인자-10, FLT3 리간드, 프랙탈카인 (CX3C), GDNF, G-CSF, GM-CSF, GF-β1, 인슐린, IFN-γ, IGF-I, IGF-II, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8 (72 a.a.), IL-8 (77 a.a.), IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 (IGIF), 인히빈 α, 인히빈 β, IP-10, 각질세포 성장 인자-2 (KGF-2), KGF, 렙틴, LIF, 림포탁틴, 뮐러 억제 물질, 단핵구 콜로니 억제 인자, 단핵구 유인 단백질, M-CSF, MDC (67 a.a.), MDC (69 a.a.), MCP-1 (MCAF), MCP-2, MCP-3, MCP-4, MDC (67 a.a.), MDC (69 a.a.), MIG, MIP-1α, MIP-1β, MIP-3α, MIP-3β, MIP-4, 골수 선조체 억제제 인자-1 (MPIF-1), NAP-2, 뉴르투린, 신경 성장 인자, β-NGF, NT-3, NT-4, 온코스타틴 M, PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PF-4, RANTES, SDF1α, SDF1β, SCF, SCGF, 줄기 세포 인자 (SCF), TARC, TGF-α, TGF-β, TGF-β2, TGF-β3, 종양 괴사 인자 (TNF), TNF-α, TNF-β, TNF 수용체 I, TNF 수용체 II, TNIL-1, TPO, VEGF, VEGF 수용체 1, VEGF 수용체 2, VEGF 수용체 3, GCP-2, GRO/MGSA, GRO-β, GRO-γ, HCC1, 1-309, HER 1, HER 2, HER 3 및 HER 4, CD4, 인간 케모카인 수용체 CXCR4 또는 CCR5, C형 간염 바이러스로부터의 비-구조적 단백질 유형 3 (NS3), TNF-알파, IgE, IFN-감마, MMP-12, CEA, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), TB, 인플루엔자, E형 간염, MMP-12, 특정 세포 상에서 과발현되는 내재화 수용체, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 종양 세포 상의 ErBb2 수용체, 내재화 세포 수용체, LDL 수용체, FGF2 수용체, ErbB2 수용체, 트랜스페린 수용체, PDGF 수용체, VEGF 수용체, PsmAr, 세포외 매트릭스 단백질, 엘라스틴, 피브로넥틴, 라미닌, α1-항트립신, 조직 인자 프로테아제 억제제, PDK1, GSK1, Bad, 카스파제-9, 포크헤드, 헬리코박터 필로리의 항원, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 항원 및 인플루엔자 바이러스의 항원을 포함하나, 바람직하게는 이에 제한되지는 않는다. 이 목록이 결코 전부는 아닌 것으로 이해될 것이다.
한 실시양태에서, 다중특이적 리간드는 본 발명의 항-SA dAb 변이체 또는 잔기 및 항-TNFR1 결합 잔기, 예를 들어 항-TNFR1 dAb를 포함한다. 임의로는, 리간드는 수용체 가교의 기회를 감소시키기 위해 오직 하나의 항-TNFR1 결합 잔기 (예를 들어, dAb)를 갖는다. 한 실시양태에서, 항-SA dAb 변이체는 DOM7h-14-10이다.
한 실시양태에서, 항-TNFR1 결합 잔기는 WO2008149148 (이 PCT 출원에 개시된 그의 아미노산 서열 및 그의 뉴클레오티드 서열은 명백하게 본원에 기재된 바와 같이 그리고 본 발명과 함께 사용하기 위해 그 거명을 통해 본원에 참고로 도입되며, 이러한 개시내용의 임의의 부분이 본원의 하나 이상의 청구범위에 도입될 수 있는 것으로 여겨짐)에 개시된 DOM1h-131-206이다. 한 실시양태에서, 다중특이적 리간드는 DOM1h-131-206의 아미노산 서열 및 DOM7h-14-10의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 구성된다.
한 실시양태에서, 항-TNFR1 결합 잔기 또는 dAb는 동시-계류 중인 출원 USSN 61/153,746 (그 개시내용이 본원에 참고로 도입됨)에 개시된 임의의 이러한 잔기 또는 dAb이다. 한 실시양태에서, 항-TNFR1 결합 잔기는 DOM1h-574-156, DOM1h-574-72, DOM1h-574-109, DOM1h-574-138, DOM1h-574-162 또는 DOM1h-574-180의 아미노산 서열 또는 표 3에 개시된 임의의 항-TNFR1 dAb의 아미노산 서열과 95％ 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 리간드는 DOM1h-574-156의 아미노산 서열 및 DOM7h-14-10의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 리간드는 하나 이상의 폴리펩티드에 직접 또는 간접적으로 융합된 본 발명의 변이체 또는 잔기를 포함하는 융합 단백질이다. 예를 들어, 융합 단백질은 WO2005/118642 (그 개시내용이 본원에 참고로 도입됨)에 개시된 "약물 융합체"일 수 있으며, 이는 본 발명의 변이체 또는 잔기 및 이 PCT 출원에 정의된 폴리펩티드 약물을 포함한다.
본원에 사용된 "약물"은 개체에서 생물학적 표적 분자에 결합하고/거나 그의 기능을 변경시키는 것을 통해 유익한 치료 또는 진단 효과를 생성하기 위해 개체에게 투여될 수 있는 임의의 화합물 (예를 들어, 유기 소분자, 핵산, 폴리펩티드)을 나타낸다. 표적 분자는 개체의 게놈에 의해 코딩되는 내인성 표적 분자 (예를 들어, 개체의 게놈에 의해 코딩되는 효소, 수용체, 성장 인자, 시토카인) 또는 병원체의 게놈에 의해 코딩되는 외인성 표적 분자 (예를 들어, 바이러스, 박테리아, 진균, 선충류 또는 다른 병원체의 게놈에 의해 코딩되는 효소)일 수 있다. 본 발명의 항-SA dAb 변이체를 포함하는 융합 단백질 및 접합체에 사용하기에 적합한 약물은 WO2005/118642 및 WO2006/059106 (이들의 전체 개시내용은 본원에 참고로 도입되고 상기 목록을 통해 특정 약물의 전체 목록을 포함하며, 이는 그 거명을 통해 본원에 기재되고, 이러한 도입은 본원의 청구범위에 포함시키기 위한 특정 약물의 개시를 제공하는 것으로 여겨짐)에 개시되어 있다. 예를 들어, 약물은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 또는 변이체, 인터페론 알파 2b 또는 변이체 또는 엑센딘-4 또는 변이체일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 WO2005/118642 및 WO2006/059106에 정의되고 개시된 약물 접합체를 제공하고, 여기서 접합체는 본 발명의 변이체 또는 잔기를 포함한다. 한 예에서, 약물은 변이체 또는 잔기에 공유결합에 의해 연결된다 (예를 들어, 변이체 또는 잔기 및 약물은 단일 폴리펩티드의 부분으로 표현됨). 다르게는, 한 예에서, 약물은 변이체 또는 잔기에 비-공유결합에 의해 결합되거나 또는 변이체 또는 잔기와 연관된다. 약물은 변이체 또는 잔기에 직접 또는 간접적으로 (예를 들어, 적합한 링커 및/또는 상보적 결합 상대 (예를 들어, 비오틴 및 아비딘)의 비공유 결합을 통해) 공유 또는 비공유 결합될 수 있다. 상보적 결합 상대가 사용되는 경우, 결합 상대 중 하나는 약물에 직접적으로 또는 적합한 링커 잔기를 통해 공유 결합될 수 있고, 상보적 결합 상대는 변이체 또는 잔기에 직접적으로 또는 적합한 링커 잔기를 통해 공유 결합될 수 있다. 약물이 폴리펩티드 또는 펩티드인 경우, 약물 조성물은 융합 단백질일 수 있고, 여기서 폴리펩티드 또는 펩티드, 약물 및 폴리펩티드 결합 잔기는 연속적인 폴리펩티드 쇄의 불연속적인 부분 (잔기)이다. 본원에 기재된 바와 같이, 폴리펩티드 결합 잔기 및 폴리펩티드 약물 잔기는 펩티드 결합을 통해 서로 직접 결합되거나 또는 적합한 아미노산, 또는 펩티드 또는 폴리펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다.
혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 본 발명의 하나의 단일 가변 도메인 (단량체) 변이체 또는 잔기 또는 하나 초과의 단일 가변 도메인 또는 잔기 (본원에 정의된 바와 같은 다량체, 융합 단백질, 접합체 및 이중 특이적 리간드)를 함유하는 리간드는 표지, 태그, 추가의 단일 가변 도메인, dAb, 항체, 항체 단편, 마커 및 약물 (바람직하게는 이에 제한되지는 않음)로부터 선택된 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이들 물질 중 하나 이상은 단일 가변 도메인 또는 잔기 (이뮤노글로불린 또는 비-이뮤노글로불린 단일 가변 도메인)를 포함하는 리간드의 COOH 말단 또는 N 말단 또는 N 말단 및 COOH 말단 둘 모두에 위치할 수 있다. 이들 물질 중 하나 이상은 하나의 단일 가변 도메인 (단량체) 또는 잔기 또는 하나 초과의 단일 가변 도메인 또는 잔기 (본원에 정의된 바와 같은 다량체, 융합 단백질, 접합체 및 이중 특이적 리간드)를 함유하는 리간드의, 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 단일 가변 도메인 또는 잔기의 COOH 말단 또는 N 말단 또는 N 말단 및 COOH 말단 둘 모두에 위치할 수 있다. 이들 말단 중 하나 또는 둘 모두에 위치할 수 있는 태그의 비-제한적 예는 HA, his 또는 myc 태그를 포함한다. 하나 이상의 태그, 표지 및 약물을 포함하는 물질은 상기 기재된 바와 같이 혈청 알부민에 직접 또는 링커를 통해 결합하는 하나의 단일 가변 도메인 (단량체) 또는 하나 초과의 단일 가변 도메인 또는 잔기 (본원에 정의된 바와 같은 다량체, 융합 단백질, 접합체 및 이중 특이적 리간드)를 함유하는 리간드에 결합될 수 있다.
본 발명의 측면은 상기 기재된 임의의 변이체 또는 잔기에 융합되거나 또는 (NCE (새로운 화학 물질)의 경우) 접합된 폴리펩티드 약물을 포함하는, 융합 생성물, 예를 들어 융합 단백질, 또는 NCE 약물을 갖는 펩티드 또는 접합체와의 융합체를 제공하고, 임의로는 여기서 변이체 또는 잔기는 DOM7h-14-10 (또는 DOM7h-14-10의 아미노산 서열과 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상 동일한 아미노산을 갖는 변이체)이다. DOM7h-14-10은 상대에 융합되거나 또는 접합되었을 때 친화도가 단지 별로 높지 않게 떨어지고, 이에 따라 이들은 융합 생성물에 유용하게 된다.
본 발명은 본 발명의 임의의 측면의 변이체, 융합 단백질, 접합체 또는 리간드, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 혈청 알부민에 특이적으로 결합하거나 또는 인간 혈청 알부민 및 하나 이상의 비-인간 혈청 알부민 또는 이들의 기능상 활성 단편 모두에 특이적으로 결합하는, 본원에 기재된 임의의 변이체, 잔기, 융합 단백질, 접합체 또는 리간드, 예를 들어 본 발명의 하나의 단일 가변 도메인 (단량체) 변이체 또는 하나 초과의 단일 가변 도메인 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 다량체, 융합 단백질, 접합체 및 이중 특이적 리간드) 변이체를 함유하는 리간드를 코딩하는 단리된 핵산이 본원에 포함된다. 또한, 벡터 및/또는 발현 벡터, 벡터를 포함하는 숙주 세포, 예를 들어 벡터로 형질전환된 식물 또는 동물 세포 및/또는 세포주, 상기 벡터에 의해 코딩되는 혈청 알부민 또는 그의 단편(들)에 특이적으로 결합하는 하나의 단일 가변 도메인 (단량체) 변이체 또는 잔기 또는 하나 초과의 단일 가변 도메인 변이체 또는 잔기 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 다량체, 융합 단백질, 접합체 및 이중 특이적 리간드)를 함유하는 하나 이상의 변이체, 잔기, 융합 단백질 또는 리간드의 발현 및/또는 생성 방법 (일부 경우에, 하나 이상의 변이체, 잔기, 융합 단백질 또는 리간드, 또는 이들의 단편이 발현되도록 숙주 세포를 배양하는 것, 임의로 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 하나의 단일 가변 도메인 또는 잔기 (단량체) 또는 하나 초과의 단일 가변 도메인 또는 잔기 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 다량체, 융합 단백질, 접합체 및 이중 특이적 리간드)을 함유하는 리간드를 숙주 세포 배양 배지로부터 회수하는 것을 포함함)이 본원에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 리간드를 혈청 알부민 및/또는 비-인간 혈청 알부민(들)을 포함하는 혈청 알부민, 및/또는 혈청 알부민이 아닌 하나 이상의 표적과 접촉시키는 방법이 포함되며, 여기서 표적은 생물학적 활성 분자를 포함하고, 상기 열거된 동물 단백질, 시토카인을 포함하고, 접촉을 시험관내에서 수행할 뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 변이체, 잔기, 융합 단백질 또는 리간드를 생체내 및/또는 생체외에서 개별 숙주 동물 또는 세포에 투여하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 혈청 알부민 및/또는 비-인간 혈청 도메인(들)에 대해 지시된 단일 가변 도메인 (이뮤노글로불린 또는 비-이뮤노글로불린) 및 혈청 알부민이 아닌 하나 이상의 표적에 대해 지시된 하나 이상의 도메인을 포함하는, 본원에 기재된 리간드를 투여하는 것은 항-표적 리간드의 반감기 (T 베타 및/또는 최종 반감기 포함)를 증가시킬 것이다. 리간드 또는 그의 단편 (그의 기능성 단편 포함)을 함유하는 변이체, 융합 단백질 또는 단일 도메인을 코딩하는 핵산 분자가 본원에서 고려된다. 발현 벡터를 비롯하여 (바람직하게는 이에 제한되지는 않음), 핵산 분자를 코딩하는 벡터가 본원에서 고려되고, 하나 이상의 이들 발현 벡터를 함유하는 세포주 또는 유기체로부터의 숙주 세포가 고려된다. 또한, 임의의 상기 언급된 핵산, 벡터 및 숙주 세포를 비롯하여 (바람직하게는 이에 제한되지는 않음), 임의의 변이체, 융합 단백질 또는 리간드를 생성하는 방법이 고려된다,
본 발명의 측면은 본 발명에 따른 변이체 또는 본 발명의 다중특이적 리간드 또는 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
본 발명의 측면은 DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-28, DOM7h-14-36 및 DOM7h-14-19로부터 선택된 DOM7h-14 변이체의 뉴클레오티드 서열 또는 상기 선택된 서열과 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99％ 이상 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
본 발명의 측면은 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 본 발명의 측면은 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포를 제공한다.
라이브러리 벡터 시스템, 단일 가변 도메인의 조합, 이중 특이적 리간드의 특성화, 이중 특이적 리간드의 구조, 이중 특이적 리간드의 구축에 사용하기 위한 스캐폴드, 항-혈청 알부민 dAb 및 다중특이적 리간드 및 반감기-향상된 리간드의 사용, 및 항-혈청 알부민 dAb를 포함하는 조성물 및 제제의 상세한 내용에 대해 WO2008/096158을 참조한다. 이들 개시내용은 본 발명의 변이체, 잔기, 리간드, 융합 단백질, 접합체, 핵산, 벡터, 숙주 및 조성물에 대한 것을 비롯하여, 본 발명과 함께 사용하기 위한 안내를 제공하기 위해 본원에 참고로 도입된다.
본 발명에 따르지 않은 DOM7h-11 변이체 서열이 본 출원과 동일자로 출원된, 영문 제목 "IMPROVED ANTI-SERUM ALBUMIN BINDING VARIANTS"의 동시-계류 중인 미국 가특허 출원에 개시되어 있다. 이들 DOM7h-11 변이체의 서열 (동시-계류 중인 출원에서 서열 1 내지 10)은 본원에 명백하게 기재된 바와 같이 본원에 참고로 도입된다.
서열
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이 표에서 myc-태그 부착된 분자가 표시되는 경우, 이는 실시예에서 PK 연구에 사용된 버전이다. myc-태그 부착된 서열이 주어지지 않은 경우, 실시예에서 PK 연구는 myc-태그 부착된 물질로 수행하지 않았으며, 즉 연구는 나타낸 태그 부착되지 않은 구축물로 수행하였다.
실시예
실험 섹션에서 모든 번호매김은 카바트에 따른다 (문헌 [Kabat, E.A. National Institutes of Health (US) & Columbia University. Sequences of proteins of immunological interst, edn 5 (US Dept. Of Health and Human Services Public Health Service, National Institues of Health, Bethesda, MD, 1991)]).
DOM7h-11 및 DOM7h-14 변이체의 유도를 기재한다. DOM7h-11 변이체는 본 발명에 따르지 않는다.
실시예 1: Vk 친화도 성숙
선택:
HSA (인간 혈청 알부민) 및 RSA (래트 혈청 알부민) 항원을 시그마(Sigma)로부터 수득하였다 (본질적으로 지방산 비함유, 약 99％ (아가로스 겔 전기영동), 동결건조 분말 카달로그 번호, 각각 A3782 및 A6414).
상기 2가지 항원의 비오티닐화 생성물은 EZ 링크 술포-NHS-SS-비오틴 (피어스(Pierce), 카달로그 번호 21331)을 사용하여 만들었다. 유리 비오틴 시약은 PD10 탈염 칼럼을 통해 샘플을 2회 통과시킨 후에 PBS의 1000x 과잉 부피에 대해 4℃에서 밤새 투석하여 제거하였다. 수득한 생성물은 질량 분광분석에 의해 시험하고, 분자 하나 당 1 내지 2개 비오틴이 관찰되었다.
친화도 성숙 라이브러리:
에러-프로운(error-prone) 및 CDR 라이브러리 모두는 DOM7h-11 및 DOM7h-14 부모 dAb를 사용하여 만들었다 (DOM7h-11 및 DOM7h-14의 서열에 대해 WO2008/096158 참조). CDR 라이브러리는 pDOM4 벡터로 생성하고, 에러 프로운 라이브러리는 pDOM33 벡터로 생성하였다 (프로테아제 처리하거나 또는 프로테아제 처리하지 않은 선택을 허용함). 벡터 pDOM4는 유전자 III 신호 펩티드 서열이 효모 당지질 앵커링된 표면 단백질 (GAS) 신호 펩티드로 대체된 Fd 파지 벡터의 유도체이다. 이는 또한 리더 서열과 유전자 III 사이에 c-myc 태그를 함유하며, 이는 유전자 III를 프레임에 맞게 되돌려 놓는다. 이 리더 서열은 파지 디스플레이 벡터 뿐만 아니라 다른 원핵생물 발현 벡터 모두에서 잘 기능하고, 보편적으로 사용될 수 있다. pDOM33은 dAb-파지 융합체가 프로테아제 트립신에 내성을 갖도록 하는 c-myc 태그가 제거된 pDOM4 벡터의 변형된 버전이다. 이는 보다 프로테아제에 안정한 dAb를 선택하기 위한 파지 선택 내에서 트립신의 사용을 허용한다 (WO2008149143 참조).
에러-프로운 성숙 라이브러리의 경우, 성숙될 dAb를 코딩하는 플라스미드 DNA를 GENEMORPH® II 랜덤 돌연변이유발 키트 (랜덤, 단일 돌연변이유발 키트, 스트라타진(Stratagene))를 사용하여 PCR로 증폭시켰다. 생성물을 SalI 및 NotI으로 분해하고, 절단 파지 벡터 pDOM33과 라이게이션 반응에 사용하였다.
CDR 라이브러리의 경우, NNK 또는 NNS 코돈을 함유하는 다의성 올리고뉴클레오티드를 사용하여 PCR 반응을 수행하여, 친화도 성숙될 dAb에서 필요한 위치를 다양화시켰다. 이어서, 어셈블리 PCR을 사용하여 전장 다양화된 삽입물을 생성하였다. 삽입물을 SalI 및 NotI으로 분해하고, 다중 잔기의 돌연변이유발의 경우에는 pDOM4와, 단일 잔기의 돌연변이유발의 경우에는 pDOM5와 라이게이션 반응에 사용하였다. pDOM5 벡터는 단백질 발현이 LacZ 프로모터에 의해 구동되는 pUC119-기재 발현 벡터이다. GAS1 리더 서열 (WO 2005/093074 참조)은 이. 콜라이의 주변세포질 및 배양 상청액으로 단리된 가용성 dAb의 분비를 확실하게 한다. dAb를 이 벡터에 SalI/NotI 클로닝하여, dAb의 C-말단에 myc 태그를 부착하였다. SalI 및 NotI을 사용하는 이 프로토콜은 N-말단에 ST 아미노산 서열을 포함시킨다.
이어서 각 방법에 의해 생성된 결찰물은 이. 콜라이 균주 TB1을 전기천공에 의해 형질전환시키는데 사용하고, 형질전환된 세포를 15 ㎍/ml 테트라시클린을 함유하는 2xTY 아가 상에 플레이팅하여, >5x107개 클론의 라이브러리 크기를 만들었다.
에러-프로운 라이브러리는 하기 평균 돌연변이 비율 및 크기를 갖는다: DOM7h-11 (dAb 하나 당 2.5개 돌연변이), 크기: 6.1 x 108, DOM7h-14 (dAb 하나 당 2.9개 돌연변이), 크기: 5.4 x 108.
각각의 CDR 라이브러리는 4가지 아미노산 다양성을 갖는다. 2가지 라이브러리는 각각의 CDR 1 및 3에 대해 생성하고, 하나의 라이브러리는 CDR2에 대해 생성하였다. 각각의 라이브러리 내에서 다양화된 위치는 다음과 같다 (VK 더미 DPK9 서열에 기초한 아미노산):
Figure 112011072006281-pct00063
실시예 2: 선택 전략:
3가지 파지 선택 전략을 Vk AlbudAbTM (항-혈청 알부민 dAb) 친화도 성숙을 위해 채택하였다:
1) 오직 HSA에 대한 선택:
HSA에 대한 선택을 3 라운드로 수행하였다. 에러 프로운 라이브러리 및 각각의 CDR 라이브러리를 모든 라운드에서 개별적인 풀로 선택하였다. 선택의 제1 라운드는 면역관 상에 1 mg/ml로 비활성 코팅된 HSA에 대해 수행하였다. 라운드 2는 100 nM HSA에 대해 수행하고, 라운드 3은 10 nM (CDR 선택) 또는 20 또는 100 nM (에러 프로운 선택) HSA에 대해 둘 모두 가용성 선택으로서 수행한 후에, 선별의 제4 라운드는 1.5 nM HSA에 대해 에러 프로운 라이브러리로 가용성 선택으로서 수행하였다. 에러 프로운 라이브러리는 0.1 M 글리신 pH 2.0으로 용출한 후에 1 M 트리스 pH 8.0으로 중화시키고, CDR 라이브러리는 1 mg/ml 트립신으로 용출한 후에 로그 상 TG1 세포로 감염시켰다. 각각의 선택의 제3 라운드는 스크리닝을 위해 pDOM5로 서브클로닝하였다. 가용성 선택은 비오티닐화 HSA를 사용하였다.
2) HSA에 대한 트립신 선택:
부모 클론과 비교하여 상승된 프로테아제 내성 및 잠재적으로 개선된 생체물리학적 특성을 갖는 dAb를 선택하기 위해, 트립신을 파지 선택에 사용하였다 (WO2008149143 참조). 선택은 HSA에 대해 4 라운드로 수행하였다. 에러 프로운 라이브러리의 선택의 제1 라운드는 트립신 없이 1 mg/ml로 비활성 코팅된 HSA에 대해 수행하고; 제2 라운드는 37℃에서 1시간 동안 20 ㎍/ml 트립신과 1 mg/ml로 비활성 코팅된 HSA에 대해 수행하고; 제3 라운드 선택은 37℃에서 1시간 동안 20 ㎍/ml 또는 100 ㎍/ml 트립신과 100 nM HSA에 대해 비오티닐화 HSA를 사용하여 가용성 선택에 의해 수행하였다. 선택의 최종 라운드는 밤새 37℃에서 100 ㎍/ml 트립신과 100 nM HSA에 대해 비오티닐화 HSA를 사용하여 가용성 선택에 의해 수행하였다.
3) HSA (라운드 1) 및 RSA (라운드 2 내지 4)에 대한 교차 선택:
제1 라운드 선택은 1 mg/ml 비활성 코팅된 HSA 또는 1 μM HSA (가용성 선택)에 대해 수행한 후에, 가용성 선택의 추가의 3 라운드는 라운드 1에서는 1 μM, 라운드 2에서는 100 nM, 라운드 3에서는 20 nM, 10 nM 또는 1 nM의 농도로 비오티닐화 RSA에 대해 수행하였다.
스크리닝 전략 및 친화도 결정:
선별 후에 적절한 선별 라운드로부터의 파지 DNA의 풀을 QIA필터 미디프렙 키트 (퀴아젠(Qiagen))를 사용하여 제조하는 각각의 경우에, DNA는 제한 효소 Sal1 및 Not1을 사용하여 분해하고, 풍부한 V 유전자는 myc 태그를 갖는 dAb를 발현하는 가용성 발현 벡터 pDOM5 내의 상응하는 부위에 라이게이션시켰다 (PCT/EP2008/067789 참조). 라이게이션된 DNA를 사용하여 이. 콜라이 HB 2151 세포를 전기-형질전환시키고, 이어서 항생제 카르베니실린을 함유하는 아가 플레이트 상에서 밤새 성장시켰다. 생성된 콜로니를 항원 결합에 대해 개별적으로 평가하였다. 각각의 경우에 96개 이상의 클론을 HSA, CSA (시노몰구스 원숭이 혈청 알부민), MSA (마우스 혈청 알부민) 및 RSA에 대한 결합에 대해 비아코어TM (표면 플라스몬 공명)에 의해 시험하였다. MSA 항원은 시그마로부터 수득하고 (본질적으로 지방산 비함유, 약 99％ (아가로스 겔 전기영동), 동결건조된 분말 카달로그 번호 A3559), CSA는 프로메틱 블루 수지 (아머샴(Amersham))를 사용하여 시노몰구스 혈청 알부민으로부터 정제하였다. 가용성 dAb 단편을 96웰 플레이트에서 밤새 37℃에서 ONEX 배양 배지 (노바젠(Novagen)) 중의 박테리아 배양물에서 생성하였다. 가용성 dAb를 함유하는 배양 상청액을 원심분리하고, 고밀도 HSA, CSA, MSA 및 RSA CM5 칩에 대한 결합에 대해 비아코어에 의해 분석하였다. 오프-레이트 스크리닝에 의해 이들 모든 종의 혈청 알부민에 결합하는 클론을 발견하였다. 유일한 dAb 서열을 나타내는 클론을 서열분석하였다.
선택된 클론의 부모에 대한 (아미노산 수준에서의) 최소 동일성은 97.2％ (DOM7h-11-3: 97.2％, DOM7h-11-12: 98.2％, DOM7h11-15: 96.3％, DOM7h-11-18: 98.2％, DOM7h-11-19: 97.2％)였다.
선택된 클론의 부모에 대한 (아미노산 수준에서의) 최소 동일성은 96.3％ (DOM7h-14-10: 96.3％, DOM7h-14-18: 96.3％, DOM7h-14-19: 98.2％, DOM7h-14-28: 99.1％, DOM7h-14-36: 97.2％)였다.
유일한 dAb를 2.5L 진탕 플라스크에서 250 rpm으로 Onex 배지 중에서 48시간 동안 30℃에서 박테리아 상청액으로 발현시켰다. dAb를 단백질 L 아가로스에 흡착시킨 후에 10 mM 글리신 pH 2.0으로 용출하여 배양 배지로부터 정제하였다. HSA, CSA, MSA 및 RSA에 대한 결합은 비아코어에 의해 1 μM, 500 nM 및 50 nM의 3가지 농도에서 정제된 단백질을 사용하여 확인하였다. 각각의 혈청 알부민에 대한 AlbudAb의 결합 친화도 (KD)를 결정하기 위해, 정제된 dAb를 5000 nM 내지 39 nM (5000 nM, 2500 nM, 1250 nM, 625 nM, 312 nM, 156 nM, 78 nM, 39 nM)의 알부민 농도 범위에 걸쳐 비아코어에 의해 분석하였다.
Figure 112011072006281-pct00064
Figure 112011072006281-pct00065
Figure 112011072006281-pct00066
Figure 112011072006281-pct00067
모든 DOM7h-14 유래 변이체는 마우스, 래트, 인간 및 시노몰구스 혈청 알부민에 교차-반응성이었다. DOM7h-14-10은 부모와 비교하여 래트, 시노몰구스 및 인간 혈청 알부민에 대해 개선된 친화도를 갖는다. DOM7h-14-28은 RSA에 대해 개선된 친화도를 갖는다. DOM7h-14-36은 RSA, CSA 및 MSA에 대해 개선된 친화도를 갖는다.
DOM7h-11-3은 CSA 및 HSA에 대해 개선된 친화도를 갖는다. DOM7h-11-12는 RSA, MSA 및 HSA에 대해 개선된 친화도를 갖는다. DOM7h-11-15는 RSA, MSA, CSA 및 HSA에 대해 개선된 친화도를 갖는다. DOM7h-11-18 및 DOM7h-11-19는 RSA, MSA 및 HSA에 대해 개선된 친화도를 갖는다.
실시예 3: 중요 DOM7h-11 계통 클론의 기원:
DOM7h-11-3: CDR2 라이브러리 (Y49, A50, A51, S53), 라운드 3 생성물 10 nM HSA를 사용하여 HSA에 대해 수행된 친화도 성숙으로부터의 것임.
DOM7h-11-12: 에러 프로운 라이브러리, 라운드 3 생성물 (100 nM, HSA)을 100 ug/ml 트립신과 사용하여 HSA에 대해 수행된 친화도 성숙으로부터의 것임.
DOM7h-11-15: 라운드 1로서 HSA에 대해 수행되고, 이어서 CDR2 라이브러리 (Y49, A50, A51, S53)를 라운드 3 선택에서 1 nM의 RSA와 사용하여 RSA에 대해 추가의 3 라운드의 선택에 의해 수행된 교차 선택으로부터의 것임.
DOM7h-11-18: 라운드 1로서 HSA에 대해 수행되고, 이어서 에러 프로운 라이브러리, 라운드 3 생성물을 20 nM의 RSA에서 사용하여 RSA에 대해 추가의 3 라운드의 선택에 의해 수행된 교차 선택으로부터의 것임.
DOM7h-11-19: 라운드 1로서 HSA에 대해 수행되고, 이어서 에러 프로운 라이브러리, 라운드 3 생성물을 5 nM의 RSA에서 사용하여 RSA에 대해 추가의 3 라운드의 선택에 의해 수행된 교차 선택으로부터의 것임.
Figure 112011072006281-pct00068
실시예 4: 중요 DOM7h-14 계통 클론의 기원:
DOM7h-14-19: 에러 프로운 라이브러리, 라운드 3 생성물 (100 nM, HSA)을 100 ug/ml 트립신과 사용하여 HSA에 대해 수행된 친화도 성숙으로부터의 것임.
DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-28, DOM7h-14-36: CDR3 라이브러리 (Y92, Y93, T94, N96), 라운드 3 생성물을 사용하여 HSA에 대해 수행된 친화도 성숙으로부터의 것임.
Figure 112011072006281-pct00069
실시예 5: 발현 및 생체물리학적 특성화:
2.5L 진탕 플라스크에서 일상적인 박테리아 발현 수준을 250 rpm에서 48시간 동안 30℃에서 Onex 배지 중에 배양한 후에 결정하였다. 생체물리학적 특성을 SEC MALLS 및 DSC에 의해 결정하였다.
SEC MALLS (다각도-레이저-광-산란을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피)는 용액에서 거대분자의 특성화를 위한 비-침습적 기술이다. 간략하게, 단백질 (완충액 둘베코 PBS 중 1 mg/mL의 농도)을 0.5 ml/분에서 크기 배제 크로마토그래피 (칼럼: TOSOH 바이오사이언시즈(TOSOH Biosciences)로부터의 TSK3000; 파마시아(Pharmacia)로부터의 S200)에 의해 그의 유체역학적 특성에 따라 분리하였다. 분리 후에, 광을 산란시키는 단백질의 경향을 다각도-레이저-광-산란 (MALLS) 검출기를 이용하여 측정하였다. 단백질이 검출기를 통과하는 동안 산란광의 강도를 각도의 함수로 측정하였다. 이 측정값을 굴절률 (RI) 검출기를 이용하여 결정된 단백질 농도와 함께 사용하여 적절한 방정식 (분석 소프트웨어 아스트라(Astra) v.5.3.4.12의 적분 부분)을 이용하여 몰 질량을 계산한다.
DSC (시차 주사 열량법): 간략하게, 단백질을 (PBS 중 1 mg/mL에서) 180 ℃/시의 일정한 속도로 가열하고, 열 변성과 관련된 검출가능한 열 변화를 측정하였다. 전이 중앙점 (appTm)을 결정하였으며, 이는 단백질의 50％가 그의 본래 형태로 있고 다른 50％가 변성된 온도로 기재하였다. 여기서, DSC는 검사된 대부분의 단백질이 다시 완전히 폴딩되지 않는 겉보기 전이 중앙점 (appTm)을 결정하였다. Tm이 더 높을수록, 분자는 더 안정하였다. 언폴딩 곡선은 비-2-상태 방정식에 의해 분석하였다. 사용된 소프트웨어 패키지는 오리진(Origin)R v7.0383이었다.
Figure 112011072006281-pct00070
Figure 112011072006281-pct00071
본 발명자들은 표 9의 모든 클론에 대해 이. 콜라이에서 15 내지 119 mg/L 범위의 발현 수준을 관찰하였다.
DOM7h-14 및 DOM7h-11 변이체의 경우, 유리한 생체물리학적 파라미터 (SEC MALLs에 의해 결정되는 용액 중 단량체성 및 DSC에 의해 결정되는 >55℃의 appTm) 및 발현 수준은 친화도 성숙 동안 유지되었다. 단량체 상태는 이량체화 및 세포-표면 수용체와 같은 표적에 가교될 수 있는 생성물의 위험을 방지하기 때문에 유리하다.
실시예 6: 래트, 마우스 및 시노몰구스 원숭이의 혈청 반감기의 결정
AlbudAb DOM7h-14-10, DOM7h-14-18, DOM7h-14-19, DOM7h-11, DOM7h11-12 및 DOM7h-11-15를 pDOM5 벡터에 클로닝하였다. 각각의 AlbudAbTM의 경우, 20 내지 50 mg의 양이 이. 콜라이에서 발현되었으며, 단백질 L 친화도 수지를 사용하여 박테리아 배양 상청액으로부터 정제하고, 100 mM 글리신 pH 2로 용출하였다. 단백질을 1 mg/ml 초과로 농축하고, 완충액을 PBS로 교체하고, 내독소를 Q 스핀 칼럼 (비바사이언스(Vivascience))을 사용하여 고갈시켰다. 래트 약동학 (PK) 분석을 위해, AlbudAb를 화합물 하나 당 3마리의 래트를 사용하여 2.5 mg/kg의 단일 정맥내 주사로 투여하였다. 혈청 샘플을 0.16, 1, 4, 12, 24, 48, 72, 120, 168시간에 채취하였다. 혈청 수준 분석은 아래 기재하는 방법에 따라 항-myc ELISA에 의해 수행하였다.
마우스 PK를 위해, DOM7h-11, DOM7h11-12 및 DOM7h-11-15를 3마리 대상체의 투여 그룹 하나 당 2.5 mg/kg의 단일 정맥내 주사로 투여하고, 혈청 샘플을 10분; 1시간; 8시간; 24시간; 48시간; 72시간; 96시간에 채취하였다. 혈청 수준 분석은 아래 기재하는 방법에 따라 항-myc ELISA에 의해 수행하였다.
시노몰구스 원숭이 PK를 위해, DOM7h-14-10 및 DOM7h-11-15를 투여 그룹 하나 당 3마리 암컷 시노몰구스 원숭이에게 2.5 mg/kg의 단일 정맥내 주사로 투여하고, 혈청 샘플을 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 96, 144, 192, 288, 336, 504시간에 채취하였다. 혈청 수준 분석은 아래 기재하는 방법에 따라 항-myc ELISA에 의해 수행하였다.
항-myc ELISA 방법
혈청 내의 AlbudAb 농도를 항-myc ELISA에 의해 측정하였다. 간략하게, 염소 항-myc 폴리클로날 항체 (1:500; 아브캄(Abcam), 카달로그 번호 ab9132)를 넌크(Nunc) 96-웰 맥시소르프(Maxisorp) 플레이트 상에 밤새 코팅하고, 5％ BSA/PBS + 1％ 트윈으로 차단하였다. 혈청 샘플을 공지된 농도의 표준물과 함께 소정 범위의 희석액으로 첨가하였다. 이어서, 결합된 myc-태그 부착된 AlbudAb를 토끼 폴리클로날 항-Vk (1:1000; 인-하우스(in-house) 시약, 혈액을 모으고, 단백질 A를 사용 전에 정제함)를 사용한 후에 항-토끼 IgG HRP 항체 (1:10,000; 시그마, 카달로그 번호 A2074)에 의해 검출하였다. 플레이트를 각각의 검정 단계 사이에 3 x PBS + 0.1％ 트윈20에 이어 3 x PBS로 세척하였다. TMB (슈어블루(SureBlue) TMB 1-성분 마이크로웰 퍼옥시다제 기질, KPL, 카달로그 번호 52-00-00)를 마지막 세척 후에 첨가하고, 발현시켰다. 이를 1 M HCl로 중단시킨 후에 신호를 450 nm에서의 흡광도를 이용하여 측정하였다.
원래 ELISA 데이터로부터, 알려지지 않은 샘플의 농도를 희석 비율을 고려하는 표준 곡선에 대한 보간법에 의해 확립하였다. 각각의 시점으로부터의 평균 농축 결과를 반복된 값으로부터 결정하고, WinNonLin 분석 패키지 (예를 들어, 버전 5.1 (파르사이트 코포레이션 (미국 CA94040 마운틴 뷰)으로부터 이용가능함)에 입력하였다. 데이터를 비-구획 모델을 사용하여 맞추고, 여기서 PK 파라미터는 최종 반감기를 제공하는 소프트웨어에 의해 평가하였다. 투여 정보 및 시점은 각각의 PK 프로파일의 최종 단계를 반영하도록 선택하였다.
Figure 112011072006281-pct00072
래트, 마우스 및 시노몰구스 원숭이 연구에서 유래된 약동학 파라미터를 비-구획 모델을 사용하여 맞추었다. 중요: AUC: 외삽된 투여 시간으로부터 무한대까지의 곡선 아래 면적; CL: 소거율; t1/2: 혈중 농도가 절반이 되는 동안의 시간; Vz: 최종 단계에 기초한 분포의 부피.
DOM7h-11 12 및 DOM7h-11-15는 부모와 비교하여 래트 및 마우스에서 개선된 AUC 및 t1/2를 갖는다. DOM7h-11-15는 또한 부모와 비교하여 시노몰구스에서 개선된 AUC 및 t1/2를 갖는다. 이러한 AUC/t1/2의 개선은 혈청 알부민에 대한 시험관내 KD의 개선과 관련된다.
실시예 7: AlbudAbTM IFN 융합체
클로닝 및 발현
단일 AlbudAb 뿐만 아니라, 친화도 성숙 Vk Albudab를 인터페론 알파 2b (IFNα2b)에 연결시켜 AlbudAb의 유용한 PK가 융합 단백질로 유지되는지 여부를 결정하였다.
인터페론 알파 2b 아미노산 서열:
Figure 112011072006281-pct00073
인터페론 알파 2b 뉴클레오티드 서열:
Figure 112011072006281-pct00074
IFNa2b를 TVAAPS 링커 영역을 통해 AlbudAb에 연결하였다 (WO2007085814 참조). 구축물을 SOE-PCR (문헌 [Horton et al. Gene, 77, p61 (1989)]의 방법에 따른 단일 오버랩 연장)에 의해 클로닝하였다. AlbudAb 및 IFN 서열의 PCR 증폭은 TVAAPS 링커 영역에서 약 15개 염기쌍 오버랩을 갖는 프라이머를 사용하여 개별적으로 수행하였다. 사용된 프라이머는 다음과 같다:-
IFNα2b SOE 단편 5'
Figure 112011072006281-pct00075
IFNα2b SOE 단편 3'
Figure 112011072006281-pct00076
Vk SOE 단편 5'
Figure 112011072006281-pct00077
Vk SOE 단편 3' (또한 myc 태그가 도입됨)
Figure 112011072006281-pct00078
단편을 개별적으로 정제하고, 이후에 오직 말단절단 프라이머를 사용하여 SOE (단일 오버랩 연장 PCR 연장) 반응으로 집합시켰다.
IFNα2b SOE 단편 5'
Figure 112011072006281-pct00079
Vk SOE 단편 3' (또한 myc 태그가 도입됨)
Figure 112011072006281-pct00080
집합된 PCR 생성물을 제한 효소 BamHI 및 HindIII를 사용하여 분해하고, 유전자를 pDOM50 (세포 배지로의 발현을 용이하게 하는 N-말단 V-J2-C 마우스 IgG 분비 리더 서열을 갖는 pTT5 유도체인 포유동물 발현 벡터) 내의 상응하는 부위에 라이게이션시켰다.
리더 서열 (아미노산):
Figure 112011072006281-pct00081
리더 서열 (뉴클레오티드):
Figure 112011072006281-pct00082
QIA필터 메가프렙 (퀴아젠)을 사용하여 플라스미드 DNA를 제조하였다. 1 ㎍ DNA/ml를 293-펙틴과 HEK293E 세포로 형질감염시키고, 혈청 비함유 배지에서 성장시켰다. 단백질을 5일 동안 배양액에서 발현시키고, 단백질 L 친화도 수지를 사용하여 배양 상청액으로부터 정제하고, 100 mM 글리신 pH 2로 용출하였다. 단백질을 1 mg/ml 초과로 농축하고, 완충액을 PBS로 교체하고, 내독소를 Q 스핀 칼럼 (비바사이언스)을 사용하여 고갈시켰다.
Figure 112011072006281-pct00083
Figure 112011072006281-pct00084
Figure 112011072006281-pct00085
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Figure 112011072006281-pct00090
Figure 112011072006281-pct00091
Figure 112011072006281-pct00092
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Figure 112011072006281-pct00101
Figure 112011072006281-pct00102
볼드체로 강조된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 클로닝 부위 및 MYC 태그를 나타낸다. *는 유전자의 말단에서 정지 코돈을 나타낸다.
친화도 결정 및 생체물리학적 특성화:
각각의 혈청 알부민에 대한 AlbudAb-IFNα2b 융합 단백질의 결합 친화도 (KD)를 결정하기 위해; 정제된 융합 단백질을 HBS-EP 비아코어 완충액에서 5000 nM 내지 39 nM (5000 nM, 2500 nM, 1250 nM, 625 nM, 312 nM, 156 nM, 78 nM, 39 nM)의 융합 단백질 농도를 사용하여 알부민 (CM5 칩 상으로 일차-아민 커플링에 의해 고정됨; 비아코어) 상에서 비아코어에 의해 분석하였다.
Figure 112011072006281-pct00103
Figure 112011072006281-pct00104
IFNα2b가 AlbudAb 변이체에 연결되었을 때, 모든 경우에 혈청 알부민에 대한 AlbudAb 결합 친화도가 감소하였다. DOM7h-14-10 및 DOM7-11-15는 부모와 비교하여 종에 걸쳐 혈청 알부민에 대한 개선된 결합 친화도를 유지하였다. DOM7h-11-12는 또한 부모와 비교하여 종에 걸쳐 혈청 알부민에 대한 개선된 결합 친화도를 나타내었다.
Figure 112011072006281-pct00105
M/D는 SEC MALLS에 의해 검출된 단량체/이량체 평형을 나타낸다.
본 발명자들은 표 13의 모든 클론에 대해 HEK293에서 17.5 내지 54 mg/L 범위의 발현을 관찰하였다.
IFNα2b-DOM7h-14 및 IFNα2b-DOM7h-11 변이체의 경우, 유리한 생체물리학적 파라미터 및 발현 수준이 친화도 성숙 동안 유지되었다.
AlbudAb-IFNα2b 융합체에 대한 PK 결정
AlbudAb IFNα2b 융합체 DMS7321 (IFNα2b-DOM7h-14) DMS7322 (IFNα2b-DOM7h-14-10) DMS7323 (IFNα2b-DOM7h-14-18), DMS7324 (IFNα2b-DOM7h-14-19), DMS7325 (IFNα2b-DOM7h-11), DMS7326 (IFNα2b-DOM7h-11-12), DMS7327 (IFNα2b-DOM7h-11-15)을 HEK293 세포에서 20 내지 50 mg 양으로 myc 태그와 발현시키고, 단백질 L 친화도 수지를 사용하여 배양 상청액으로부터 정제하고, 100 mM 글리신 pH 2로 용출하였다. 단백질을 1 mg/ml 초과로 농축시키고, 완충액을 둘베코 PBS로 교체하고, 내독소를 Q 스핀 칼럼 (비바사이언스)을 사용하여 고갈시켰다.
래트 PK를 위해, IFN-AlbudAb를 화합물 하나 당 3마리 래트를 사용하여 2.0 mg/kg에서 단일 정맥내 주사로 투여하였다. 혈청 샘플을 0.16, 1, 4, 8, 24, 48, 72, 120, 168시간에 채취하였다. 혈청 수준의 분석을 제조업체 (GE 헬스케어(GE Healthcare), 카탈로그 번호 RPN5960)의 지시에 따라 EASY ELISA에 의해 수행하였다.
마우스 PK를 위해, DMS7322 (IFN2b-DOM7h-14-10) DMS7325 (IFN2b-DOM7h-11), DMS7326 (IFN2b-DOM7h-11-12), DMS7327 (IFN2b-DOM7h-11-15) (모두 myc 태그를 가짐)을 3마리 대상체의 투여 그룹 하나 당 2.0 mg/kg의 단일 정맥내 주사로 투여하고, 혈청 샘플을 10분; 1시간; 8시간; 24시간; 48시간; 72시간; 96시간에 채취하였다. 혈청 수준의 분석을 제조업체 (GE 헬스케어, 카탈로그 번호 RPN5960)의 지시에 따라 EASY ELISA에 의해 수행하였다.
Figure 112011072006281-pct00106
Figure 112011072006281-pct00107
래트 및 마우스 연구에서 유래된 약동학 파라미터를 비-구획 모델을 사용하여 맞추었다. 중요: AUC: 외삽된 투여 시간으로부터 무한대까지의 곡선 아래 면적; CL: 소거율; t1/2: 혈중 농도가 절반이 되는 동안의 시간; Vz: 최종 단계에 기초한 분포의 부피.
IFNα2b-AlbudAb를 래트 및 마우스에서 시험하였다. 래트 및 마우스 모두에서 모든 IFNα2b-DOM7h-11 변이체 융합 단백질의 경우, t1/2이 부모와 비교하여 개선되었다. t1/2의 개선은 혈청 알부민에 대한 개선된 시험관내 KD와 관련된다. IFNα2b-DOM7h-14-10 변이체의 경우, 혈청 알부민에 대한 시험관내 KD의 개선은 또한 래트에서 t1/2의 개선과 관련된다.
모든 IFNα2b-AlbudAb 융합 단백질은 단일 AlbudAb와 비교하여 RSA에 대한 결합의 5 내지 10-배 감소를 나타낸다. 이러한 효과는 DOM7h-11 시리즈 (단지 5-배 감소) 보다 DOM7h-14 시리즈에서 보다 명백하다 (즉, 10-배).
실시예 8: 추가의 단백질, 펩티드 및 NCE와의 AlbudAb 융합체.
다른 화학 물질, 즉 도메인 항체 (dAb), 펩티드 및 NCE에 융합된 다양한 AlbudAb를 시험하였다. 결과를 표 15에 나타내었다.
Figure 112011072006281-pct00108
Figure 112011072006281-pct00109
중요: DOM1m-21-23은 항-TNFR1 dAb이고, 엑센딘-4는 39개 아미노산 길이의 펩티드 (GLP-1 효능제)이다. NCE, NCE-GGGGSC 및 NCE-TVAAPSC는 아래 기재한다.
이전에 본 발명자들은 생체내에서 항-TNFR1 dAb의 PK 반감기를 연장하기 위해 알부민-결합 dAb (AlbudAb)와의 유전자 융합체의 사용을 기재하였다 (예를 들어, WO04003019, WO2006038027, WO2008149148 참조). 이들 PCT 출원의 프로토콜을 참조한다. 상기 표에서, DOM1m-21-23은 항-마우스 TNFR1 dAb이다.
엑센딘-4의 유전자 융합체 또는 혈청 알부민에 결합하는 DOM7h-14 (또는 다른 AlbudAb)와의 유전자 융합체를 생성하기 위해, 엑센딘-4-링커-AlbudAb 서열을 pTT-5 벡터 (CNRC로부터 수득가능함, 캐나다)로 클로닝하였다. 각각의 경우에, 엑센딘-4는 구축물의 5' 말단에 있고, dAb는 3' 말단에 있다. 링커는 (G4S)3 링커였다. 내독소-비함유 DNA를 알칼리성 용해 (내독소-비함유 플라스미드 Giga 키트를 사용함, 퀴아젠 CA로부터 수득가능함)를 사용하여 이. 콜라이에서 제조하고, HEK293E 세포 (CNRC로부터 수득가능함, 캐나다)를 형질감염시키는데 사용하였다. 플라스크 하나 당 333 ul의 293펙틴 (인비트로젠(Invitrogen)) 및 250 ug의 DNA를 사용하여 1.75x106개 세포/ml에서 250 ml/플라스크의 HEK293E 세포에 형질감염시키고, 30℃에서 5일 동안 발현시켰다. 상청액을 원심분리에 의해 수확하고, 단백질 L 상의 친화도 정제에 의해 정제하였다. 단백질을 수지에 배치 결합시키고, 칼럼에 패킹하고, 10 칼럼 부피의 PBS로 세척하였다. 단백질을 50 ml의 0.1 M 글리신 pH 2로 용출하고, 트리스 pH 8로 중화시켰다. 예상되는 크기의 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에서 확인하였다.
NCE Albudab 융합체:
새로운 화학 물질 (NCE) AlbudAb 융합체를 시험하였다. NCE (소분자 ADAMTS-4 억제제)를 AlbudAb에 대한 접합을 위해 PEG 링커 (PEG 4 링커 (즉 말레이미드 앞에 4개 PEG 분자)) 및 말레이미드 기로 합성하였다. AlbudAb에 대한 NCE의 접합은 아미노산 위치 R108C에서 조작된 시스테인 잔기를 통해, 또는 AlbudAb의 말단에서 조작된 5 아미노산 (GGGGSC) 또는 6 아미노산 (TVAAPSC) 스페이서 뒤에서 수행하였다. 간략하게, AlbudAb를 TCEP (피어스, 카달로그 번호 77720)로 환원시키고, PD10 칼럼 (GE 헬스케어)을 사용하여 25 mM 비스-트리스, 5 mM EDTA, 10％ (v/v) 글리세롤 pH 6.5로 탈염시켰다. 5배 몰 과량의 말레이미드 활성화된 NCE를 DMSO에 10％ (V/V) 최종 농도를 넘지 않도록 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 인큐베이션하고, 20 mM 트리스 pH 7.4로 광범위하게 투석하였다.
PEG 링커:
Figure 112011072006281-pct00110
서열:
DOM7h-14-10 R108C:
Figure 112011072006281-pct00111
뉴클레오티드:
Figure 112011072006281-pct00112
DOM7h-14-10/TVAAPSC 및 DOM7h-14-10/GGGGSC (즉, DOM7h-14-10/G4SC)의 서열에 대해서는 표 5를 참조한다.
NCE-AlbudAb DOM7h-14-10 GGGGSC 및 DOM7h14-10 TVAAPSC는 화학 물질에 융합되었을 때 비아코어에 의해 결정된 바와 같이 RSA에 대한 시험관내 친화도 (KD)의 5 내지 10배 감소를 나타낸다. PK 데이터는 아직 이들 분자에 대해서는 이용가능하지 않다.
dAb-Albudab 융합체: RSA에 대해 최고 친화도를 갖는 2가지 DOM7h-11 AlbudAb는 융합되지 않은 AlbudAb와 비교하여 치료 도메인 항체 (DOM1m-21-23)에 융합되었을 때 비아코어에서와 같이 RSA에 대한 친화도의 2-배 감소를 경험한다. DOM7h-11 클론은 융합되었을 때 (2.8 uM) 뿐만 아니라 융합되지 않았을 때 (약 5 uM) 마이크로몰 KD를 나타낸다.
엑센딘 4-AlbudAb 융합체: 결합에서 단지 4-배 감소를 나타내는 DOM7h-14-10과는 별도로, AlbudAb를 펩티드에 융합시키는 것이 RSA에 대한 결합 능력에 미치는 효과는 약 10-배이다. 그러나, 효과는 DOM7h-11 시리즈에서 나타나는 것보다 DOM7h-14 시리즈 (DOM7h-14-10 제외)에서 보다 명백하다.
모든 상기 데이터에서, 융합체의 T1/2는 종의 SA에 대한 친화도가 개선됨에 따라 증가하였다.
본 발명자들은 일반적으로 AlbudAb-약물 융합체가 혈청 알부민 결합에 대해 0.1 nM 내지 10 mM의 친화도 범위 (KD)를 나타내는 경우에 Albudab-요법이 (질환, 상태 또는 징후의 치료 및/또는 예방을 위해) 치료상 처치가능한 것으로 분류한다.
본 발명자들은 AlbudAb 및 AlbudAb 융합체 (단백질-AlbudAb, 예를 들어 IFNa2b-DOM7h-14-10; 펩티드-AlbudAb, 예를 들어 엑센딘-4-DOM7h-14-10; dAb-AlbudAb, 예를 들어 DOM1m21-23-DOM7h11-15; NCE-AlbudAb, 예를 들어 ADAMTS-4-DOM7h-14-10)의 치료 범위를 다음과 같이 규정한다: 만성 또는 급성 상태, 질환 또는 징후의 치료에 유용한 친화도 (KD) 범위를 보여준다. "중간"으로 표시된 친화도 범위를 또한 보여준다. 이 범위에서 AlbudAb 및 융합체는 만성 또는 급성 질환, 상태 또는 징후에 대해 유용성을 갖는다. 이러한 방식으로, 혈청 알부민에 대한 AlbudAb 또는 융합체의 친화도를 다루게 될 질환, 상태 또는 징후에 따라 맞추거나 또는 선택할 수 있다. 상기 기재한 바와 같이, 본 발명은 각각의 AlbudAb가 "높은 친화도", "중간 친화도" 또는 "낮은 친화도"로 분류되도록 허용하는 친화도를 갖는 AlbudAb를 제공하고, 이에 따라 당업자는 다루고 있는 치료에 따라 적절한 본 발명의 AlbudAb를 선택할 수 있다. 도 2를 참조한다.
실시예 9: DOM7h-11-15S12P 서열
DOM7h-11-15S12P의 아미노산 서열
Figure 112011072006281-pct00113
본 발명의 측면은 DOM7h-11-15S12P의 뉴클레오티드 서열 또는 상기 선택된 서열과 80％ 이상 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. DOM7h-11-15S12P는 하기 핵산 서열을 이용하여 생성하였다 (밑줄 표시한 C는 위치 12에서 (DOM7h-11-15를 코딩하는 핵산에 비해) 프롤린을 유도하는 변화를 나타냄):-
Figure 112011072006281-pct00114
PCR에서 주형으로 DOM7h-11-15를 사용하여 DOM7h-11-15S12P를 구축하였고, 여기서 프라이머는 S12P 돌연변이가 도입되도록 사용하였다. 프라이머 서열은 다음과 같다:-
Figure 112011072006281-pct00115
본 발명의 다른 측면은 서열 415의 뉴클레오티드 서열 또는 상기 선택된 서열과 80％ 이상 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 한 실시양태에서, DOM7h-11-15S12P는 링커 영역, 및 단백질 또는 펩티드 약물 또는 단일 가변 도메인 또는 일렬 단백질 융합 생성물을 만드는 다른 항체 단편을 코딩하는 C-말단 서열을 함유하는 벡터에 의해 코딩되고 이로부터 발현된다. 링커는, 한 실시양태에서, 아미노산 서열 TVA, 예를 들어 TVAAPS를 포함한다. 본 발명의 다른 측면은 핵산을 포함하는 벡터; 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포이다. 본 발명은 또한 환자에게 DOM7h-11-15S12P의 하나 이상의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
SEQUENCE LISTING <110> Elena DE ANGELIS Carolyn ENEVER Haiqun LIU Oliver SCHON <120> IMPROVED ANTI-SERUM ALBUMIN BINDING VARIANTS <130> DB63557 WO <140> PCT/EP2010/052007 <141> 2010-02-17 <150> 61/153746 <151> 2009-02-19 <150> 61/163990 <151> 2010-03-27 <160> 421 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Leu Arg His Pro Lys 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Leu Met Lys Pro Met 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 3 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 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ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacatacta ctgtgctcag ggtgcggcgt tgcctaagac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 10 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 10 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtgctcag ggttttaaga agcctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 11 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 11 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 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Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 39 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 39 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 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Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 42 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 42 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 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Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 100 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 100 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asn Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 101 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 101 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 102 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 102 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 103 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 103 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asn Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 104 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 104 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asn Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 105 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 105 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 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<400> 107 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Val Asn Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 108 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 108 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asn Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 109 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 109 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 110 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 110 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Arg Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 111 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 111 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 112 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 112 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ser His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 113 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 113 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Thr His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 114 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 114 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 115 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 115 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 116 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 116 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 117 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 117 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 118 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 118 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 119 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 119 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 120 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 120 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp Asp Ala Val 50 55 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Derived from a Human Germline sequence. <400> 122 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 123 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 123 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 124 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 124 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Gly Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 125 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 125 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 126 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 126 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Gly Pro Phe Gln Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 127 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 127 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Gln Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 128 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 128 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 129 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 129 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr 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Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 131 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 132 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 132 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 134 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Arg Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 135 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 135 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 137 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 138 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 138 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 140 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Thr His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 141 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 141 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 143 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 144 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 144 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile 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<211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 146 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 147 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 147 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser 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149 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 149 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ala Asp Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 150 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 150 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 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<210> 152 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 152 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp His Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 153 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 153 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 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35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 157 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 157 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asn Thr Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 158 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 158 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ile Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 159 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 159 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttatg aggtatagga tgcattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg attgattcta atggttctag tacatactac 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60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtggtca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 164 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 164 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtggtca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 165 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 165 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 166 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 166 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtggtca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 167 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 167 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtggtca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcacagt ctcgagc 357 <210> 168 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 168 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtggtca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccata tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 atgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc 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attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 173 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 173 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 174 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 174 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata 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Germline sequence. <400> 180 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 181 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 181 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcggactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 182 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 182 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 183 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 183 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 184 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 184 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggcat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 185 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 185 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttaa ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 186 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 186 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 187 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 187 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa ctcgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg tgccttttga caactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 188 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 188 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttatt acgtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttca gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 189 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 189 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcggactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 190 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 190 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaagac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 191 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 191 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 192 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 192 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 193 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 193 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttaa gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 194 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 194 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgagcg tagatactac 180 gcagactcag tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca atcccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg agccttttga atactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 195 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 195 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aactattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcggactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttatga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt cacgagc 357 <210> 196 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 196 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgata attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 197 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 197 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 198 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 198 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 199 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 199 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 200 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 200 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 201 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 201 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggtatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 202 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 202 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 203 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 203 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 204 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 204 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 205 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 205 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 206 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 206 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 207 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 207 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 208 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 208 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 209 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 209 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 210 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 210 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 211 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 211 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 212 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 212 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 213 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 213 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaagac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 214 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 214 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 215 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 215 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 216 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 216 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagttttcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 217 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 217 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 218 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 218 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 219 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 219 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 220 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 220 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggcat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 221 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 221 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggcat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 222 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 222 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 223 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 223 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 224 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 224 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 225 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 225 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 226 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 226 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggcct ggggtgacag gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 227 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 227 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggacg gcggtcagag gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 228 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 228 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggact ccggttaccg cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 229 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 229 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtccagagtg ggtctcacag atttcggacg ggggtacgcg gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 230 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 230 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggaca agggtacgcg cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 231 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 231 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggaga ccggtcgcag gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 232 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 232 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attaacaata cgggttcgac cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 233 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 233 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtccagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 234 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 234 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtccagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 235 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 235 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 236 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 236 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 237 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 237 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 238 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 238 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 acacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 239 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 239 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg cagatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 240 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 240 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attttgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 241 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 241 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 242 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 242 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 243 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 243 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 244 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 244 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggtatatact 300 gggcgttggg tgtcttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 245 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 245 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gctatatact 300 gggcgttggg tgtcttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 246 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 246 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gtttaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggtatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 247 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 247 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gctatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 248 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 248 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 249 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 249 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 250 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 250 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcgg cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggcgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 251 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 251 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 252 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 252 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 253 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 253 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 254 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 254 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cggctgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 255 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 255 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgtgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 256 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 256 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 257 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 257 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 258 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 258 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 259 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 259 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 260 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 260 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 261 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 261 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 acacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 262 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 262 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 acagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 263 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 263 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 264 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 264 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 265 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 265 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 266 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 266 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 267 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 267 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgcctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatcactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg aaccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 268 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 268 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 269 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 269 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 270 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 270 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatcactctg tgaagggccg gttcactatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 271 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 271 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 272 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 272 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg ggccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 273 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 273 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg tgccttttgc ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 274 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 274 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg gaccttttca gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 275 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 275 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttca gtactggggt cagggaactc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 276 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 276 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 277 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 277 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg cgccttttca gtactggggt cagggaactc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 278 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 278 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg tgccttttca gtactggggt cagggcaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 279 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 279 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ccggtgatcg tagatactac 180 gatcactctg tgaagggccg gttcactatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 280 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 280 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 281 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 281 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 282 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 282 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 283 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 283 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 284 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 284 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 285 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 285 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 286 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 286 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 287 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 287 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 288 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 288 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 acacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 289 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 289 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 acacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 290 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 290 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 291 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 291 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 292 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 292 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ccggtgatcg tagatactac 180 gatcactctg tgaagggccg gttcactatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 293 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 293 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ccggtgatcg tagatactac 180 gatcactctg tgaagggccg gttcactatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 294 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 294 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgcgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 295 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 295 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 296 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 296 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 297 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 297 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 298 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 298 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 299 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 299 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 300 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 300 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 301 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 301 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatcacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 302 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 302 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatcacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt caggggaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 303 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 303 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 304 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 304 gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatgacgcgg tgaagggccg gttcaccatc acccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 305 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 305 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 50 55 60 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80 Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 85 90 95 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly 100 105 110 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140 Gln Gly Ala Ala Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 Ile Lys Arg <210> 306 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 306 catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatcac ttgccgggca 240 agtcagtgga ttgggtctca gttatcttgg taccagcaga aaccagggaa agcccctaag 300 ctcctgatca tgtggcgttc ctcgttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgtg ctcagggtgc ggcgttgcct aggacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 307 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 307 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 50 55 60 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80 Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 85 90 95 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly 100 105 110 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140 Gln Gly Leu Arg His Pro Lys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 Ile Lys Arg <210> 308 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 308 catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatcac ttgccgggca 240 agtcagtgga ttgggtctca gttatcttgg taccagcaga aaccagggaa agcccctaag 300 ctcctgatca tgtggcgttc ctcgttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgtg ctcagggttt gaggcatcct aagacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 309 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 309 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 50 55 60 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80 Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 85 90 95 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly 100 105 110 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140 Gln Gly Leu Met Lys Pro Met Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 Ile Lys Arg <210> 310 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 310 catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatcac ttgccgggca 240 agtcagtgga ttgggtctca gttatcttgg taccagcaga aaccagggaa agcccctaag 300 ctcctgatca tgtggcgttc ctcgttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgtg ctcagggtct tatgaagcct atgacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 311 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 311 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 50 55 60 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala 65 70 75 80 Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 85 90 95 Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly 100 105 110 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140 Gln Gly Ala Ala Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 Ile Lys Arg <210> 312 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 312 catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatctc ttgccgggca 240 agtcagtgga ttgggtctca gttatcttgg taccagcaga aaccagggga agcccctaag 300 ctcctgatca tgtggcgttc ctcgttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgtg ctcagggtgc ggcgttgcct aggacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 313 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 313 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 50 55 60 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80 Ser Arg Pro Ile Gly Thr Thr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 85 90 95 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Trp Phe Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly 100 105 110 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140 Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 Ile Lys Arg <210> 314 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 314 catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatcac ttgccgggca 240 agtcgtccga ttgggacgac gttaagttgg taccagcaga aaccagggaa agcccctaag 300 ctcctgatct ggtttggttc ccggttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgtg cgcaggctgg gacgcatcct acgacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 315 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 315 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 50 55 60 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80 Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 85 90 95 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Phe Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly 100 105 110 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140 Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 Ile Lys Arg <210> 316 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 316 catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatcac ttgccgggca 240 agtcgtccga ttgggacgat gttaagttgg taccagcaga aaccagggaa agcccctaag 300 ctcctgatct tgtttggttc ccggttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgtg cgcaggctgg gacgcatcct acgacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 317 <211> 163 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 317 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 50 55 60 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80 Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 85 90 95 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Ala Phe Ser Arg Leu Gln Ser Gly 100 105 110 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140 Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 Ile Lys Arg <210> 318 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 318 catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatcac ttgccgggca 240 agtcgtccga ttgggacgat gttaagttgg taccagcaga aaccagggaa agcccctaag 300 ctcctgatcc ttgctttttc ccgtttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgcg cgcaggctgg gacgcatcct acgacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 319 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 319 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Leu Arg His Pro Lys 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Cys <210> 320 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 320 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtgctcag ggtttgaggc atcctaagac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggggtggc ggagggggtt cctgt 345 <210> 321 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 321 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Leu Arg His Pro Lys 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Cys 115 <210> 322 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 322 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtgctcag ggtttgaggc atcctaagac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggaccgtc gctgctccat cttgt 345 <210> 323 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 323 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser Asp 115 120 125 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 130 135 140 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Thr Leu 145 150 155 160 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Trp 165 170 175 Phe Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 195 200 205 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 210 215 220 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 235 <210> 324 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 324 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser Asp 115 120 125 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 130 135 140 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Thr Leu 145 150 155 160 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Trp 165 170 175 Phe Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 195 200 205 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 210 215 220 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Glu Gln 225 230 235 240 Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn 245 <210> 325 <211> 705 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 325 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac 180 gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgacgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatctggtt tggttcccgg 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgtgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgg 705 <210> 326 <211> 750 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 326 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac 180 gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgacgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatctggtt tggttcccgg 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgtgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgggcggc cgcagaacaa 720 aaactcatct cagaagagga tctgaattaa 750 <210> 327 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 327 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly 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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser Asp 115 120 125 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 130 135 140 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu 145 150 155 160 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu 165 170 175 Phe Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 195 200 205 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 210 215 220 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Glu Gln 225 230 235 240 Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn 245 <210> 329 <211> 705 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 329 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac 180 gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatcttgtt tggttcccgg 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgtgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgg 705 <210> 330 <211> 750 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 330 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac 180 gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatcttgtt tggttcccgg 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgtgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgggcggc cgcagaacaa 720 aaactcatct cagaagagga tctgaattaa 750 <210> 331 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 331 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser Asp 115 120 125 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 130 135 140 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu 145 150 155 160 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu 165 170 175 Ala Phe Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 195 200 205 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 210 215 220 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 235 <210> 332 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 332 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 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cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatccttgc tttttcccgt 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgcgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgg 705 <210> 334 <211> 750 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 334 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac 180 gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatccttgc tttttcccgt 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgcgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgggcggc cgcagaacaa 720 aaactcatct cagaagagga tctgaattaa 750 <210> 335 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 335 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 <210> 336 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 336 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 337 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 337 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Asn Thr 1 5 <210> 338 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 338 Ser Arg Pro Ile Gly Thr Thr Leu Ser 1 5 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Derived from a Human Germline sequence. <400> 345 Leu Ala Phe Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 346 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 346 Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5 <210> 347 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 347 Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser 1 5 <210> 348 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 348 Trp Phe Gly Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 349 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 349 Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5 <210> 350 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 350 Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser 1 5 <210> 351 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 351 Leu Phe Gly Ser Arg 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Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 371 Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln Leu Ser 1 5 <210> 372 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 372 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 373 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 373 Ala Gln Gly Phe Lys Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 374 <211> 165 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 374 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 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sequence. <400> 376 gcccggatcc accggctgtg atctg 25 <210> 377 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 377 ggaggatgga gactgggtca tctggatgtc 30 <210> 378 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 378 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc 30 <210> 379 <211> 82 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 379 gcgcaagctt ttattaattc agatcctctt ctgagatgag tttttgttct gcggccgccc 60 gtttgatttc caccttggtc cc 82 <210> 380 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 380 gcccggatcc accggctgtg atctggcgca agcttttatt aattcagatc ctcttc 56 <210> 381 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 381 tgagatgagt ttttgttctg cggccgcccg tttgatttcc accttggtcc c 51 <210> 382 <211> 1 <212> PRT <213> Murine <400> 382 Gly 1 <210> 383 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 390 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp Ile Gln Met Thr 165 170 175 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 180 185 190 Thr 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aatactcccc atgtgcatgg 420 gaggtggtta gagcagaaat tatgaggtcc ttctctcttt ctacgaattt gcaagaatct 480 ttgagatcta aggaaaccgt cgctgctcca tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc 540 tccctgtctg catctgtagg agaccgtgtc accatcactt gccgggcaag tcagtggatt 600 gggtctcagt tatcttggta ccagcagaaa ccagggaaag cccctaagct cctgatcatg 660 tggcgttcct cgttgcaaag tggggtccca tcacgtttca gtggcagtgg atctgggaca 720 gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa cctgaagatt ttgctacgta ctactgtgct 780 cagggtttga ggcatcctaa gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgg 837 <210> 392 <211> 293 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 392 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 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ttagataaat tctacactga actatatcaa caactgaacg atctagaggc ttgcgttatt 300 cagggtgtag gagttactga aactccccta atgaaagaag attcaattct agccgttaga 360 aaatactttc agcgtatcac attgtattta aaggaaaaga aatactcccc atgtgcatgg 420 gaggtggtta gagcagaaat tatgaggtcc ttctctcttt ctacgaattt gcaagaatct 480 ttgagatcta aggaaaccgt cgctgctcca tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc 540 tccctgtctg catctgtagg agaccgtgtc accatcactt gccgggcaag tcagtggatt 600 gggtctcagt tatcttggta ccagcagaaa ccagggaaag cccctaagct cctgatcatg 660 tggcgttcct cgttgcaaag tggggtccca tcacgtttca gtggcagtgg atctgggaca 720 gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa cctgaagatt ttgctacgta ctactgtgct 780 cagggtctta tgaagcctat gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgg 837 <210> 396 <211> 293 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 396 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu 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Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp Ile Gln Met Thr 165 170 175 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 180 185 190 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln Leu Ser Trp Tyr Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile Met Trp Arg Ser Ser 210 215 220 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 245 250 255 Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Ala Ala Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 275 <210> 399 <211> 837 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 399 tgcgacttgc cacagacaca tagtttggga tcaagaagaa cattgatgtt attagcacaa 60 atgcgtagaa tttctttgtt 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400 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp Ile Gln Met Thr 165 170 175 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 180 185 190 Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Thr Leu Ser Trp Tyr Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Trp Phe Gly Ser Arg 210 215 220 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 245 250 255 Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser 275 280 285 Glu Glu Asp Leu Asn 290 <210> 401 <211> 882 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 401 tgcgacttgc cacagacaca tagtttggga tcaagaagaa cattgatgtt attagcacaa 60 atgcgtagaa tttctttgtt ctcttgtcta aaggaccgtc acgacttcgg attccctcag 120 gaagagtttg gaaaccaatt ccaaaaagca gaaactattc ctgtcttgca cgaaatgatc 180 cagcaaatat tcaatttgtt ttctacaaag gactcatcag ccgcttggga tgaaactctg 240 ttagataaat tctacactga actatatcaa caactgaacg atctagaggc ttgcgttatt 300 cagggtgtag gagttactga aactccccta atgaaagaag attcaattct agccgttaga 360 aaatactttc agcgtatcac attgtattta aaggaaaaga aatactcccc atgtgcatgg 420 gaggtggtta gagcagaaat tatgaggtcc ttctctcttt ctacgaattt gcaagaatct 480 ttgagatcta aggaaaccgt cgctgctcca tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc 540 tccctgtctg catctgtagg agaccgtgtc accatcactt gccgggcaag tcgtccgatt 600 gggacgacgt taagttggta ccagcagaaa ccagggaaag cccctaagct cctgatctgg 660 tttggttccc ggttgcaaag tggggtccca tcacgtttca gtggcagtgg atctgggaca 720 gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa cctgaagatt ttgctacgta ctactgtgcg 780 caggctggga cgcatcctac gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgggcg 840 gccgcagaac aaaaactcat ctcagaagag gatctgaatt aa 882 <210> 402 <211> 279 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 402 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp 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ctactgtgcg 780 caggctggga cgcatcctac gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgg 837 <210> 404 <211> 293 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 404 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp Ile Gln Met Thr 165 170 175 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 180 185 190 Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser Trp Tyr Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Phe Gly Ser Arg 210 215 220 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 245 250 255 Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser 275 280 285 Glu Glu Asp Leu Asn 290 <210> 405 <211> 882 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 405 tgcgacttgc cacagacaca tagtttggga tcaagaagaa cattgatgtt attagcacaa 60 atgcgtagaa tttctttgtt ctcttgtcta aaggaccgtc acgacttcgg attccctcag 120 gaagagtttg gaaaccaatt ccaaaaagca gaaactattc ctgtcttgca cgaaatgatc 180 cagcaaatat tcaatttgtt ttctacaaag gactcatcag ccgcttggga tgaaactctg 240 ttagataaat tctacactga actatatcaa caactgaacg atctagaggc ttgcgttatt 300 cagggtgtag gagttactga aactccccta atgaaagaag attcaattct agccgttaga 360 aaatactttc agcgtatcac attgtattta aaggaaaaga aatactcccc atgtgcatgg 420 gaggtggtta gagcagaaat tatgaggtcc ttctctcttt ctacgaattt gcaagaatct 480 ttgagatcta aggaaaccgt cgctgctcca tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc 540 tccctgtctg catctgtagg agaccgtgtc accatcactt gccgggcaag tcgtccgatt 600 gggacgatgt taagttggta ccagcagaaa ccagggaaag cccctaagct cctgatcttg 660 tttggttccc ggttgcaaag tggggtccca tcacgtttca gtggcagtgg atctgggaca 720 gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa cctgaagatt ttgctacgta ctactgtgcg 780 caggctggga cgcatcctac gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgggcg 840 gccgcagaac aaaaactcat ctcagaagag gatctgaatt aa 882 <210> 406 <211> 279 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 406 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp Ile Gln Met Thr 165 170 175 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 180 185 190 Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser Trp Tyr Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Phe Gly Ser Arg 210 215 220 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 245 250 255 Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 275 <210> 407 <211> 837 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 407 tgcgacttgc cacagacaca tagtttggga tcaagaagaa cattgatgtt attagcacaa 60 atgcgtagaa tttctttgtt ctcttgtcta aaggaccgtc acgacttcgg attccctcag 120 gaagagtttg gaaaccaatt ccaaaaagca gaaactattc ctgtcttgca cgaaatgatc 180 cagcaaatat tcaatttgtt ttctacaaag gactcatcag ccgcttggga tgaaactctg 240 ttagataaat tctacactga actatatcaa caactgaacg atctagaggc ttgcgttatt 300 cagggtgtag gagttactga aactccccta atgaaagaag attcaattct agccgttaga 360 aaatactttc agcgtatcac attgtattta aaggaaaaga aatactcccc atgtgcatgg 420 gaggtggtta gagcagaaat tatgaggtcc ttctctcttt ctacgaattt gcaagaatct 480 ttgagatcta aggaaaccgt cgctgctcca tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc 540 tccctgtctg catctgtagg agaccgtgtc accatcactt gccgggcaag tcgtccgatt 600 gggacgatgt taagttggta ccagcagaaa ccagggaaag cccctaagct cctgatcttg 660 tttggttccc ggttgcaaag tggggtccca tcacgtttca gtggcagtgg atctgggaca 720 gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa cctgaagatt ttgctacgta ctactgtgcg 780 caggctggga cgcatcctac gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgg 837 <210> 408 <211> 293 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 408 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp Ile Gln Met Thr 165 170 175 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 180 185 190 Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser Trp Tyr Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Ala Phe Ser Arg 210 215 220 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 245 250 255 Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser 275 280 285 Glu Glu Asp Leu Asn 290 <210> 409 <211> 882 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 409 tgcgacttgc cacagacaca tagtttggga tcaagaagaa cattgatgtt attagcacaa 60 atgcgtagaa tttctttgtt ctcttgtcta aaggaccgtc acgacttcgg attccctcag 120 gaagagtttg gaaaccaatt ccaaaaagca gaaactattc ctgtcttgca cgaaatgatc 180 cagcaaatat tcaatttgtt ttctacaaag gactcatcag ccgcttggga tgaaactctg 240 ttagataaat tctacactga actatatcaa caactgaacg atctagaggc ttgcgttatt 300 cagggtgtag gagttactga aactccccta atgaaagaag attcaattct agccgttaga 360 aaatactttc agcgtatcac attgtattta aaggaaaaga aatactcccc atgtgcatgg 420 gaggtggtta gagcagaaat tatgaggtcc ttctctcttt ctacgaattt gcaagaatct 480 ttgagatcta aggaaaccgt cgctgctcca tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc 540 tccctgtctg catctgtagg agaccgtgtc accatcactt gccgggcaag tcgtccgatt 600 gggacgatgt taagttggta ccagcagaaa ccagggaaag cccctaagct cctgatcctt 660 gctttttccc gtttgcaaag tggggtccca tcacgtttca gtggcagtgg atctgggaca 720 gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa cctgaagatt ttgctacgta ctactgcgcg 780 caggctggga cgcatcctac gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgggcg 840 gccgcagaac aaaaactcat ctcagaagag gatctgaatt aa 882 <210> 410 <211> 279 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 410 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp Ile Gln Met Thr 165 170 175 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 180 185 190 Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met Leu Ser Trp Tyr Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Ala Phe Ser Arg 210 215 220 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 245 250 255 Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 275 <210> 411 <211> 837 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 411 tgcgacttgc cacagacaca tagtttggga tcaagaagaa cattgatgtt attagcacaa 60 atgcgtagaa tttctttgtt ctcttgtcta aaggaccgtc acgacttcgg attccctcag 120 gaagagtttg gaaaccaatt ccaaaaagca gaaactattc ctgtcttgca cgaaatgatc 180 cagcaaatat tcaatttgtt ttctacaaag gactcatcag ccgcttggga tgaaactctg 240 ttagataaat tctacactga actatatcaa caactgaacg atctagaggc ttgcgttatt 300 cagggtgtag gagttactga aactccccta atgaaagaag attcaattct agccgttaga 360 aaatactttc agcgtatcac attgtattta aaggaaaaga aatactcccc atgtgcatgg 420 gaggtggtta gagcagaaat tatgaggtcc ttctctcttt ctacgaattt gcaagaatct 480 ttgagatcta aggaaaccgt cgctgctcca tctgacatcc agatgaccca gtctccatcc 540 tccctgtctg catctgtagg agaccgtgtc accatcactt gccgggcaag tcgtccgatt 600 gggacgatgt taagttggta ccagcagaaa ccagggaaag cccctaagct cctgatcctt 660 gctttttccc gtttgcaaag tggggtccca tcacgtttca gtggcagtgg atctgggaca 720 gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa cctgaagatt ttgctacgta ctactgcgcg 780 caggctggga cgcatcctac gacgttcggc caagggacca aggtggaaat caaacgg 837 <210> 412 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 412 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Leu Arg His Pro Lys 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Cys 100 105 <210> 413 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 413 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtgctcag ggtttgaggc atcctaagac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa atgc 324 <210> 414 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 414 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Gly Thr Met 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Leu Ala Phe Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Ala Gly Thr His Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 415 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 415 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgcctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtcg tccgattggg acgatgttaa gttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatccttgct ttttcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgcgcgcag gctgggacgc atcctacgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 416 <211> 62 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 416 gcaacagcgt cgacggacat ccagatgacc cagtctccat cctccctgcc tgcatctgta 60 gg 62 <210> 417 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 417 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt cagtatagga tgcattgggt ccgccaggct 120 ccagggaaga gtctagagtg ggtctcaagt attgatacta ggggttcgtc tacatactac 180 gcagaccccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagctgtg 300 acgatgtttt ctcctttttt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 418 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 418 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct gattatggga tgcgttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct attacgcgga ctggtcgtgt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatggcgg 300 aatcggcatg gtgagtatct tgctgatttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369 <210> 419 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 419 Thr Val Ala Ala Pro Ser Cys 1 5 <210> 420 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Linker Sequence <400> 420 Gly Gly Gly Gly Ser Cys 1 5 <210> 421 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Derived from a Human Germline sequence. <400> 421 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Met Trp Arg Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Ala Ala Leu Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105

Claims (27)

  1. 서열 412의 아미노산 서열을 포함하는 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  2. 제1항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 0.1 내지 10000 nM의 해리 상수(KD)로 인간 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  3. 제1항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 1.5 x 10-4 내지 0.1 초-1의 오프-레이트(off-rate) 상수(Kd)로 인간 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  4. 제1항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 2 x 106 내지 1 x 104 M-1초-1의 온-레이트(on-rate) 상수(Ka)로 인간 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  5. 제1항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 0.1 내지 10000 nM의 해리 상수(KD)로 시노몰구스(Cynomolgus) 원숭이 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  6. 제1항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 1.5 x 10-4 내지 0.1 초-1의 오프-레이트 상수(Kd)로 시노몰구스 원숭이 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  7. 제1항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 2 x 106 내지 1 x 104 M-1초-1의 온-레이트 상수(Ka)로 시노몰구스 원숭이 SA에 특이적으로 결합하는 결합 부위를 포함하는 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  8. 제1항의 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인, 및
    SA가 아닌 표적 항원에 특이적으로 결합하는 결합 도메인
    을 포함하는 다중특이적 리간드.
  9. 제1항에 있어서, 약물에 접합된 것인 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인.
  10. 제1항의 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인에 융합된 폴리펩티드 또는 펩티드 약물을 포함하는 융합 단백질.
  11. 제10항의 융합 단백질, 또는
    제8항의 다중특이적 리간드, 및
    제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 비히클
    을 포함하는 조성물.
  12. 제1항에 따른 항-혈청 알부민(SA) 이뮤노글로불린 단일 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
  13. 서열 413의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
  14. 제12항 또는 제13항의 핵산을 포함하는 벡터.
  15. 제14항의 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
  16. 삭제
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