TW201042041A - Improved anti-serum albumin binding variants - Google Patents

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TW201042041A
TW201042041A TW099105015A TW99105015A TW201042041A TW 201042041 A TW201042041 A TW 201042041A TW 099105015 A TW099105015 A TW 099105015A TW 99105015 A TW99105015 A TW 99105015A TW 201042041 A TW201042041 A TW 201042041A
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Angelis Elena De
Carolyn Enever
Hai-Qun Liu
Oliver Schon
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Glaxo Group Ltd
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Description

201042041 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種抗血清白蛋白免疫球蛋白單一可變域 D〇M7h-14之經改良變體，以及包含此等變體之配位體及 藥物接合物（drug conjugate)，組合物、核酸、載體及宿 主。 【先前技術】 W004003019及W02008/096158揭示具有治療學上適用 〇 之半衰期的抗血清白蛋白（SA)結合部分，諸如抗SA免疫球 蛋白單一可變域（dAb)。此等文獻揭示單體抗SA dAb以及 包含此等dAb之多特異性配位體，例如包含抗SA dAb及特 異性結合目標抗原（諸如TNFR1)之dAb的配位體。揭示特 異性結合來自一種以上物種之血清白蛋白的結合部分，例 如人類/小鼠交叉反應性抗S A dAb。 WO05118642及W02006/059106揭示將抗SA結合部分（諸 如抗SA免疫球蛋白單一可變域）與藥物接合或締合以增加 ^ 藥物半衰期之構想。揭示及例示蛋白質、肽及NCE(新穎 化學實體）藥物。W02006/059106揭示使用此構想來提高增 加胰島素劑之半衰期，該等促胰島素劑例如為腸促胰液素 (incretin)激素，諸如升糖素樣肽（GLP)-l。 亦參考Holt等人，「Anti-Serum albumin domain antibodies for extending the half-lives of short lived drugs」，Protein Engineering, Design & Selection，第 21卷，第 5號，第 283-288頁，2008。
W02008/096158揭示DOM7h-14，其為良好的抗SA 146452.doc 201042041 dAb。需要提供改良之dAb，其為DOM7h-14之變體且特異 性結合血·清白蛋白，較佳來自人類及非人類物種之白蛋 白，其將在疾病之動物模型中以及對於人類療法及/或診 斷提供效用。亦需要在相對適度與高親和力抗S A結合部分 (dAb)之間提供選擇。此等部分可連接於藥物，抗SA結合 部分係根據所預期之終端應用來選擇。視抗S A結合部分之 選擇而定，此將允許藥物更適用於治療及/或預防慢性或 急性適應症。亦需要提供為單體或在溶液中實質上為單體 之抗dAb。當出於拮抗受體之目的，將抗S A dAb連接於結 f ) 合部分，例如特異性結合細胞表面受體（諸如TNFR1)之 dAb時，此將尤其有利。抗SA dAb之單體狀態適用於減少 受體交聯之機會，因為不太可能形成會結合及交聯細胞表 面上之受體（例如TNFR1)從而提高受體促效作用及有害受 體信號傳導之可能性的多聚體。 【發明内容】 本發明之態樣解決此等問題。 為此目的，本發明之發明者令人驚訝地發現與DOM7h- U 14相比，可以CDR3區域92至96(根據Kabat編號之位置）為 目標進行有益突變。 因此在一個態樣中，本發明提供DOM7h-14之抗血清白 蛋白（SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中變體與 DOM7h-14相比在CDR3區域92至96(根據Kabat編號之位置） 中包含至少一個突變，且其中變體與DOM7h-14之胺基酸 序列相比具有1至8個變化。亦提供包含本發明之此態樣之 146452.doc 201042041 變體之CDR3的抗血清白蛋白（SA)結合部分。 本發明之另—態樣提供DOM7h-14之抗血清白蛋白（SA) 免疫球蛋白單一可變域變體，其中變體與D〇M7h_14相比 在位置22包含Ser且在位置42(根據Kabat編號）包含Ghi，且 其中變體與DOM7h-14之胺基酸序列相比具有〇至4個其他 變化。 本發明之任何態樣的實施例提供具有良好抗血清白蛋白 親和力2D〇M7h-14變體。變體之選擇可允許根據所需治 〇 療及/或預防環境來調整半衰期。舉例而言，在一個實施 例中，變體對於血清白蛋白之親和力相對較高，使得變體 將適用於包括於在治療及/或預防慢性或持續性疾病、病 狀、中毒或其他慢性適應症中有用之產物中。在一個實施 例中，變體對於血清白蛋白之親和力相對適度，使得變體 將適用於包括於在治療及/或預防急性疾病、病狀、中毒 或其他急性適應症中有用之產物中。在一個實施例中，變 ❾㈣於血清白蛋白之親和力為中度，使得變體將適用於包 括於在治療及/或預防急性或慢性疾病、病狀、中毒或其 他急性或慢性適應症中有用之產物中。 可設想對血清白蛋白具有適當高親和力及特異性之分子 將保持於循環中足夠久以具有所需治療作用（Tomlin麵， 22, 521_522 (2〇〇4))。在此處，高親 和力抗S A變體將保持於匹配物種之血清白蛋白之血清循環 的血清循環中（w〇2〇〇8〇96158)。一旦處於循環中， AlbudAbTM變體（AlbudAb為抗血清白蛋白dAb或免疫球蛋 146452.doc 201042041 白單一可變域）之任何融合治療劑，不管為NCE、肽或蛋 白質隨後均將能夠作用於其目標更長時間且顯示更久持 續治療作用。此將允許喪向慢性或持續性疾病而無需頻繁 給藥。 具有中度親和力（但對SA具有特異性）之變體將僅於也清 循環中保持較短時間(例如幾小時或幾天），從而允許融合 療劑特異性$向與急性疾病有關之治療目標。 此方式可藉由選擇具有適當白蛋白結合親和力及/或企 清半衰期《抗SA變體而使含抗SA之產物適於治療疾病領 域。 本4月之怨樣提供包含任何如上所述之抗s A變體及特 異性結合除SA以外之目標抗原之結合部分的多特異性配位 體。 本心月之態樣挺供—種融合產物，例如融合蛋白或與 肽或NCE(新穎化學實體）藥物之融合物，其包含多肽、蛋 白質 '肽或NCE藥物融合或接合（對於NCE)於任何如上所 述之變體，其中該變體*D〇M7h_14_1〇(或具有與^^河几一 14-10之胺基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%一致 之胺基酸的變體）。D〇M7h_14_1〇當融合或接合於搭配物 時親和力僅適度降低，使得其適用於融合產物。 本發明之一態樣提供一種組合物，其包含任何前述態樣 之變體、融合蛋白或配位體，及醫藥學上可接受之稀釋 劑、載劑、賦形劑或媒劑。 本發明之一態樣提供一種治療或預防患者之疾病或病症 146452.doc 201042041 之方法，其包含投與該患者至少一劑本發明之任何態樣或 實施例之變體。 本發明之一態樣提供一種多肽融合物或接合物，其包含 如本文揭示之抗血清白蛋白dAb(例如DOM7h-14-10)及腸促 胰液素或促胰島素劑，例如腸促姨島素類似物-4(6乂611(^11-4)、GLP-l(7-3 7)、GLP-l(6-36)或 W006/059106 中揭示之任 何腸促胰液素或促胰島素劑，此等藥劑係以引用的方式明 確併入本文中，仿佛書寫於本文中以便包括於本發明及下 ® 文申請專利範圍中一般。 【實施方式】 在本說明書中，已參考實施例以使說明書能清楚及簡明 書寫之方式描述了本發明。希望且應瞭解實施例可在不脫 離本發明之情況下以不同方式組合或分離。 除非另外定義，否則在本文中使用之技術及科學術語具 有與此項技術（例如細胞培養、分子遺傳學、核酸化學、 _ 雜交技術及生物化學）中一般技術者通常所瞭解相同之含 義。對於分子、遺傳及生化方法（一般參看Sambrook等人 Molecular Cloning: A Laboratory Manual,第 2 版（1989)
Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.及 Ausubel 等人·，Short Protocols in Molecular Biology (1999)第 4版，John Wiley & Sons, Inc.，其係以引用的方 式併入本文中）及化學方法使用標準技術。 如本文中所用，術語「腫瘤壞死因子受體l(TNFRl)之拮 抗劑」或「抗TNFR1拮抗劑」或其類似術語係指結合 146452.doc 201042041 tNFR1且可抑.nNFR1之一種（亦即一或多種）功能的藥劑 (例如分子、化合物)。舉例而t，而幻之拮抗劑可抑制 TNFcx與TNFR1之結合及/或抑制經由TNFR1介導之信號轉 導。因此，TNFR1介導之過程及細胞反應（例如在°標準 L929細胞毒性檢定$TNFa.導之細胞死亡）可用 拮抗劑來抑制。 「患者」為任何動物，例如哺乳動物，例如非人類靈長 類動物（諸如狒狒、恆河猴或獼猴）、小鼠、人類、兔 '大 鼠、狗、貓或豬。在一個實施例中，患者為人類。 如本文中所用’「肽」係指約2至約5〇個經由肽鍵聯接在 一起之胺基酸。 如本文中所用，「多肽」係指至少約5〇個藉由肽鍵接合 在一起之胺基酸。多肽一般包含三級結構且摺疊成功能 域。 如本文中所用，抗體係指IgG、IgM、IgA、IgE)或IgE或 片段（諸如Fab、F(ab，）2、Fv、二硫鍵連接之Fv、scFv、閉 合構形多特異性抗體、二硫鍵連接之SCFV、雙功能抗 體）’而不管是來源於任何天然產生抗體之物種或是藉由 重組DN A技術產生；不管是自血清、B細胞、融合瘤、轉 染瘤、酵母或是自細菌分離。 如本文中所用，「抗體型式（antibody format)」係指任何 適合多肽結構，其中可併有一或多個抗體可變域以便在結 構上賦予對抗原之結合特異性。在此項技術中已知多種適 合抗體型式’諸如嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、單 146452.doc 201042041 鏈抗體、雙特異性抗體、> _ e ^ 艾竹兴『玍机體、杬體重鏈、抗體輕鏈、抗體重鏈 及/或輕鏈之均二聚體及雜二聚體、任何前述抗體之抗原 結合片段（例如Fv片段（例如單鍵Fv(scFv)、二硫鍵結之 FV)、^片段、触，片段、F⑽)2片段）、單一抗體可變域 (例如dAb、VH、VHH、vL)及任何前述抗體之經修飾型式 (例如藉由共價連接聚乙二醇或其他適合聚合物或人類化 Vhh而修飾）。 片&疫球蛋白單一可變域」係指獨立於不同v區或 V域、特異性結合抗原或抗原決定基之抗體可變域 VHH VL)。免疫球蛋白單一可變域可與其他可變區或可變 域起存在於種構型（例如同多聚體或雜多聚體）中，其 中-亥其他區或域不為單一免疫球蛋白可變域與抗原結合所 * (亦即其中免疫球蛋白單一可變域結合抗原獨立於其他 =變域）。當用於本文中時，術語「域抗體」或「⑽」與 免疫求蛋白單-可變域」相同。當用於本文中時，術語 Q I免疫球蛋白可變域」與「免疫球蛋白單一可變域」 相=。當用於本文中時’術語「單一抗體可變域」或「抗 體單可良域」與「免疫球蛋白單一可變域」相同。在一 4貫施合]中’免癌_ 5求蛋白單一可變域為人類抗^可變域， 但亦包括其他物種之單一抗體可變域，諸如齧齒動物(例 如WO 00/29004中所揭示，該案之内容係以全文引用的方 式併入本文中）、護士鯊（nurse shark)及駱駝VHH dAbs。駱 轮VHH為來源於包括路騎、路馬、羊轮、單峰絡轮及原轮 之物種天然產生之無輕鏈之重鏈抗體的免疫球蛋白單一可 146452.doc 201042041 變域多肽。該Vhh可經人類化。 域」為具有三級結構的摺疊蛋白質結構，獨立於該蛋
白質之其餘部分。一般而言，域負責蛋白質之個別功能特 性，且在許多情況下可添加、移除或轉移至其他蛋白質而 不會損失該蛋白質之其餘部分及/或該域的功能。「單一抗 體可變域」為包含抗體可變域特有序列的摺疊多肽域。因 此，其包括完整抗體可變域及經修飾之可變域（例如其中 一或多個環已經被不為抗體可變域所特有之序列置換）， 或已截短或包端或C端延伸之抗體可變域，以及至少 保留全長域之結合活性及特異性之可變域的摺疊片段。 在本申請案中’術語「預防」涉及在誘導疾病或病狀之 前投與保護性組合物。「治療」涉及在疾病或病狀症狀顯 現之後投與保護性組合物。「抑制」係指在誘導事件之後 但在臨床出現疾病或病狀之前投與組合物。 如本文中所用，術語「劑詈 各 削置」係指一次性（單位劑量） 或歷經規定時間間隔分兩次戋 J人次兩次以上投藥來投與個 〇 配位體之量。舉例而言，劑量 曰 A里可扣歷經一天（24小時）（曰 置）、兩天、一週、兩週、二 一週或一個月或多個月之 (例如藉由單次投藥，或μ由 g由兩二人或兩次以上投藥）才 體之配位體（例如包含結合 ’、）又一 目軚杬原之免疫球蛋白單一 變域之配位體）之量。劑量& 士 干 Ϊ之間的時間間隔為 時間量。術語「醫藥學上^ a Μ 17所 所祐作用之配位體、域或醫蕴 誕 Β — 邊樂活性劑的量。視個體之年 及般狀況、特疋藥物或|+ 叉醫樂活性劑及其類似因素而定 146452.doc -10- 201042041 「有效」量將在個體之間不同。因此，並不總能明確說明 適用於所有患者之確切「有效」量。然而，適當「有效」 劑量在任何個別情況下均可由一般技術者使用常規實驗來 確定。 熟習此項技術者熟悉藥物動力學分析及測定配位體（例 如單一可變域、融合蛋白或多特異性配位體）半衰期之方 法。詳情可見於尺e⑽ei/z, J # 乂 ·· Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists Peters ^ A， Pharmacokinetc analysis: A Practical Approach (1996)。亦參考 「Pharmacokinetics」，M Gibaldi及D Perron, Marcel Dekker出 版，第2特別修訂版（1982)，其描述諸如ta及ΐβ半衰期及曲 線下面積（AUC)之藥物動力學參數。視情況，在本文中引 用之所有藥物動力學參數及值均讀作人類之值。視情況， 在本文中引用之所有藥物動力學參數及值均讀作小鼠或大 鼠或獼猴之值。 半衰期（tWa及t1/#)及AUC可自配位體之血清濃度相對於 時間之曲線測定。可使用例如5.1版WinNonlin分析套件（可 獲自 Pharsight Corp.，Mountain View, CA94040, USA) 例 如以模型化曲線。當使用兩隔室模型化時，在第一階段（α 階段），配位體大部分分布於患者體内，而一些消除。第 二階段（β階段）為配位體已分布且血清濃度隨配位體自患者 清除而降低之階段。ta半衰期為第一階段之半衰期而印半 衰期為第二階段之半衰期。因此，在一個實施例中，在本 發明之情形中，可變域、融合蛋白或配位體具有在（或 146452.doc 11 201042041
約m分鐘或15分鐘以上範圍内之ta半衰期。在—個實施例 中’範圍之下限為(或為約)30分鐘、45分鐘、】小時、2小 時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、1〇小時、U 小時或小時。或者或另外，本發明之可變域、融合蛋白 或配位體將具有在至多且包括12小日hi < 』時（或約12小時）範圍内 之姒半衰期。纟一個實施例中’範圍之上限為（或為 約…，”^、…小‘適合範圍之—實例為㈣ 為約）1至ό小時、2至5小時或3至4小時。 在-個實施例中，本發明提供料衰期在（或約）2 5小時 或2.5以上之範圍内的本發明之可變_、融合蛋白或配位 體。在-個實施例中’範圍之下限為(或為約)3小時、4小 時、5小時、6小時、7小時、1()小時、u小時或12小時。 或者或另外，邙半衰期為（或為約）至多且包括21或25天。 在一個實施例中，制之上限為（或為約）12小時、料 時、2天、3天、5天、1〇天、15天、邮、2〇天、21天或 22天。舉例而言，本發明之可變域、融合蛋白或配位體將 具有在12至60小時（或約12至6〇小時）範圍内之料衰期。 在另實鈿例中，其將在12至48小時（或約丨2至48小時）之 範圍内。在又一實施例中，其將在12至26小時（或約12至 26小時）之範圍内。 作為使用兩隔室模型化之替代，熟f此項技術者將熟悉 :用非隔室模型化’其可用於測定終末半衰期(就此而 。如本文中所用之術語「終末半衰期」意謂使用非隔室 模里化測定之終末半衰期）。可使用例如5」版分 146452.doc -12- 201042041 析套件（可獲自 Pharsight Corp.，Mountain View, CA94040, USA) ’例如以此方式模型化曲線。在此情況下，在一個 實施例中’單一可變域、融合蛋白或配位體具有至少（或 至少約）8小時、1〇小時、12小時、15小時、28小時、20小 時、1天、2天、3天、7天、14天、15天、16天、17天、18 天、19天、20天、21天、22天、23天、24天或25天之終末 Ο 〇 半衰期。在一個實施例中，此範圍之上限為（或為約）24小 時、48小時、60小時或72小時或120小時。舉例而言，終 末半衰期例如在人類中為（或為約）8小時至6〇小時，或8小 時至48小時或12小時至120小時。 除上述準則以外或替代上述準則，本發明之可變域、融 合蛋白或配位體還具有在（或約）丨mg min/ml或丄mg min/ml 以上範圍内之AUC值（曲線下面積）。在一個實施例中，範 圍之下限為（或為約）5、1〇、15、2〇、3〇、1〇〇、2〇〇或3〇〇 mg.min/mi。或者或另外，本發明之可變域、融合蛋白或 配位體具有在（或約）至多600 mg_min/m^^圍内之Auc。在 個只施例中，乾圍之上限為（或為約）5〇〇、、 。變域、融合蚩白或 配位體且具有在（或大約在）選自由以下組成之群之範圍内 的 AUC: 15 至 150 mg.min/mh 15幻⑽ 15至 75 mg.min/ml及 15 至 50 mg.min/m卜 表面電聚共振」.可使用競爭檢定來測定特定抗原或 抗原決定基（諸如人類血清白蛋白）是否與另-抗原或抗原 決定基（諸如獼鼓清白蛋白）競爭結合本文所述之血清白 146452.doc -13- 201042041 蛋白結合配位體（諸如特定dAb)。類似地，可使用競爭檢 定來測定諸如dAb之第一配位體是否與諸如dAb之第二配 位體競爭結合目標抗原或抗原決定基。如本文中所用，術 語「競爭」係』能夠以任何程度干擾兩個《兩個以上分4子 之間的特異性結合相互作用的物質，諸如分子、化合2， 較佳為蛋白質。片「不競爭性抑制」意謂諸如分子、化 合物’較佳為蛋白質之物質不以任何可量測或顯著之程度 干擾兩個或兩個以上分子之間的特異性結合相互作用。= 個或兩個以上分子之間的特異性結合相互作用較佳包括單 一可變域肖其同源、搭配物或目間的特異性結合相互作 用。干擾或競爭分子可為另-單―可變域或其可為在結構 上及/或功能上類似於同源搭配物或目標之分子。 術語「結合部分」係指獨立於不同抗原決定基或抗原結 合域特異性結合抗原或抗原決定基之域。結合部分可為= 抗體（dAb)或可為作為非免疫球蛋白蛋白f骨架之衍生物 的域，該蛋白質骨架例如為選自由以下組成之群的骨架： CTLA-4、脂質運載蛋白、SpA、親和體（affib〇dy)、高親 和性多聚體（avimer)、GroEl、運鐵蛋白（transferrin)、 GroES及纖維結合蛋白（fibr〇nectin)，其結合除天然配位體 以外之配位體（在本發明之情況下，該部分結合血清白蛋 白）。參看W02008/096158，其揭示蛋白質骨架之實例及自 譜系選擇抗原或抗原決定基特異性結合域之方法（參看實 例17至25)。W02008/096158之此等特定揭示内容係以引用 的方式明確併入本文中，仿佛明確地書寫於本文中一般且 146452.doc 14- 201042041 供本發明使用，且預期可將此揭示案之任何部分均併入本 文中之一或多個技術方案中。 在第一態樣中，本發明提供DOM7h-14之抗血清白蛋白 (SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中變體與DOM7h-14 相比在CDR3區域92至96(根據Kabat編號之位置）中包含至 少一個突變，且其中變體與DOM7h-14之胺基酸序列相比 具有1至8個變化。 ❹ Ο 視情況，變體包含AQG(X1)(X2)(X3)P(X4)T基元，其中 A位於位置89(根據Kabat)，且（XI)至（X4)中至少一者表示 與DOM7h-14之序列相比之胺基酸變化。 在一個實施例中，位置95(根據Kabat)為Pro。或者或另 外，在一個實施例中，位置89(根據Kabat)為Ala。或者戍 另外，在一個實施例中，位置9〇(根據Kabat)為Gin。或者 或另外，在一個實施例中，位置91(根據Kabat)為Gly。或 者或另外，在一個實施例中，位置97(根據Kabat)為Thr。 在一實施例中，變體與DOM7h-14相比在位置％、 S3及 94各處及視情況在位置96(根據Kabat編號）包含突變。 視情況，變體包含一或多個選自以下之胺基酸殘基 位置92=L或F， 位置93=R、Μ或K， 位置94=Η或Κ，及 位置96=Κ或Μ(根據Kabat編號）。 在一個實施例中’變體與DOM7h-14相比在位置％(根據 Kabat編號）包含Lys或Met。在此實施例中，變體視情兄勺 146452.doc •15- 201042041 含一或多個選自以下之胺基酸殘基 位置92=L或F， 位置93=R、Μ或K，及 位置94=Η或Κ(根據Kabat編號）。 在一個實施例中，變體包含與選自DOM7h-14-10、 DOM7h-14-18、DOM7h-14-28 及 DOM7h-14-3 6 之單一可變 域之胺基酸序列一致或與所選胺基酸序列相比具有至多4 個變化的胺基酸序列，其中變體與DOM7h-14相比在CDR3 區域92至96(根據Kabat編號之位置）中包含至少一個突變。 本發明之一態樣提供包含根據本發明第一態樣之變體之 CDR3的抗企清白蛋白（SA)結合部分。在一個實施例中， SA結合部分包含所選變體之CDR1，或與所選變體之CDR1 至少50% —致之胺基酸序列。或者或另外，在一實施例 中，SA結合部分包含所選變體之CDR2，或與所選變體之 CDR2至少50%—致之胺基酸序列。 在本發明之另一態樣中，提供一種DOM7h-14之抗血清 白蛋白（SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中變體與 DOM7h-14相比在位置22包含Ser且在位置42(根據Kabat編 號）包含Glu，且其中變體與DOM7h-14之胺基酸序列相比 具有0至4個其他變化。在一個實施例中，變體包含與 DOM7h-14-19之胺基酸序列一致或與DOM7h-14-19之胺基 酸序列相比具有至多4個變化的胺基酸序列，其中變體與 DOM7h-14相比在位置22包含Ser且在位置42(根據Kabat編 號）包含Glu。 146452.doc • 16 - 201042041 在-個實施例中’根據本發明之任何態樣或實施例的變 體或結合部分均包含一或多種以下動力學特徵· (a)變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以(或 約nM至（或至約）10000 nM’視情況（或約）丨 至（或至約）6000 ηΜ之解離常數（KD)特異性結合人類 SA之結合位點； W變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以(或 Ο
約）^^ se’至（或至約）01 secrl，視情況（或 約）3XH)·4 sec-ι至（或至約）(M sec-丨之解離速率常數 (〇ff-rate c〇nstant)(Kd)特異性結合人類8八之結合位 ⑷變體或部分包含如藉φ表面電漿共振所測定以（或 約）2xl〇6 M-ise，至（或至約）1χ1〇4 M_lseci，視情況 (或約）lxl06 M'ec·1至（或至約）2xl〇4 之結合 速率常數（on-rate constant)(Ka)特異性結合人類3八之 結合位點； (d) 變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以（或
約）〇.1 ΠΜ至（或至約）10000 nM，視情況（或約）丨nM 至（或至約）600() nM之解離常數（KD)特異性結合獼猴 SA之結合位點； (e) 如任何前述技術方案之變體或部分，其中該變體包 含如藉由表面電漿共振所測定以（或約口 5χ1〇_4 至（或至約）0.1 sec-1，視情況（或約）3χ1〇-4 “^至（戋 至約）0.1 sec·1之解離速率常數（Kd)特異性結合獼猴 146452.doc -17- 201042041 SA之結合位點； ⑴如任何前述技術方案之變體或部分，其中該變體包 3如藉由表面電漿共振所測定以（或約）2xi〇6 M'ec·1 至（或至約）lxl〇4 M-isec·】，視情況（或約）ΐχι〇6 」 至（或至約）5χΐο3 M-lsec-i之結合速率常數（Ka)特異性 結合獼猴S A之結合位點；
(g)變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以(或 約）1 nM至（或至約）10000 nM，視情況（或約）2〇 nM 至（或至約）6000 nM之解離常數（KD)特異性結合大鼠 S A之結合位點； ⑻變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以（或 約）2xl〇 sec丨至（或至約）0.15 sec·1，視情況（或 約）9χΐ〇·3 sec-i至（或至約）〇14 sec·!之解離速率常數 (Kd)特異性結合大鼠SA之結合位點； ⑴變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以（或 約）2xl〇6 M'ec.i 至（或至約）lxl04 ，視情況 (或約）lxl06 IV^sec·1至（或至約）3xi〇4 之結合 速率常數（Ka)特異性結合大鼠sa之結合位點； ⑴變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以（或 約）1 nM至（或至約）l〇〇〇0 nM之解離常數（KD)特異性 結合小鼠SA之結合位點； (k)變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以（或 約）2χ 10 3 sec1至（或至約）〇.i 5 sec·1之解離速率常數 (Kd)特異性結合小鼠SA之結合位點；及/或 146452.doc •】8· 201042041 (1)變體或部分包含如藉由表面電漿共振所測定以（或 約）2xl06 Μ-、〆1至（或至約）ixi〇4 M-kec-1，視情況 (或約）2xl06 M'ec-1 至（或至約）i.5xl04 M-1sec-之結 .合速率常數（Ka)特異性結合小鼠SA之結合位點。 視情況，變體或部分具有 I :根據（a)及⑷之KD、根據（b)及⑷之Kd，及根據（c)及（f) 之Ka ;或 II :根據（a)及（g)之KD、根據（b)及（h)之Kd，及根據（C)及⑴ 之Ka ;或 III :根據（a)及⑴之KD、根據（b)及（k)2Kd，及根據（^及 ⑴之Ka ;或 IV :根據I及Π之動力學；或 V :根據I及III之動力學；或 VI :根據I、II及III之動力學。 本發明亦提供包含本發明之任何前述態樣或實施例之變 ο 體或部分的配位體。舉例而言，配位體可為雙特異性配位 體（參看W004003019雙特異性配位體之實例）。在一個態 f中’本發明提供多特異性配位體，其包含本發明之任何 前述態樣或實施例之抗SA變體或部分及特異性結人 以外之目標抗原的另-結合部分。該或各結合部分可為特 異性結合目標之任何結合部分，例如該部分為抗體、抗體 片段、scFv、Fab、dAb或包含非免疫球蛋白蛋白質骨架之 結合部分。此等部分詳細揭示於在w〇2 實例17至25’其揭示内容係以引用的方式併入本文;：) 146452.doc -】9- 201042041 非免疫球蛋白骨架之實例為CTLA_4、脂f運載蛋白、葡 萄球菌蛋白A(spA)、親和體TM、高親和性多聚體頂、 GroEL及纖維結合蛋白。 在一個實施例中，在抗目標結合部分與抗SA單-變體或 部分之間提供連接子，連接子包含胺錢序列AST，視情 況為ASTSGPS，例如其中使用抗从及抗目標心。替代性 連接子描述於WO2007085814(以引用的方式併入本文中） 及W02008/096158(參看第135頁第12列至第14〇頁第14列之 段落，其揭不内容及連接子之所有序列均以引用的方式明 確併入本文中，仿佛明確地書寫於本文中一般且供本發明 使用，且預期可將此揭示案之任何部分併入本文中之一或 多個技術方案中）。 在多特異性配位體之一個實施例中，目標抗原可為天然 存在或合成之多肽、蛋白質或核酸，或該等多肽、蛋白質 或核fee之部分。就此而言，本發明之配位體可結合目標抗 原且充當拮抗劑或促效劑（例如EPO受體促效劑）。熟習此 項技術者應瞭解選擇面較大且可變。其可為例如人類蛋白 質或動物蛋白質、細胞激素、細胞激素受體，其中細胞激 素受體包括細胞激素、酶、酶輔助因子或DNA結合蛋白之 受體。適合細胞激素及生長因子包括，但較佳不限於： ApoE、Apo-SAA、BDNF、心營養素·1(Cardi〇tr〇phin l)、 EGF、EGF受體' ENA-78、嗜酸性粒細胞趨化因子 (Eotaxin)、嗜酸性粒細胞趨化因子_2、愛德仕_2(Ex〇dus_2)、
EpoR、酸性FGF、鹼性FGF、纖維母細胞生長因子_1〇、 146452.doc •20· 201042041 FLT3 配位體、弗拉塔凱（Fractalkine)(CX3C)、GDNF、G-CSF 、 GM-CSF 、 GF-βΙ 、 胰 島素、1卩!^-丫、10卩-1、10?-II、IL-la、IL-Ιβ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL_6、IL-7、IL-8(72個胺基酸）、IL-8(77個胺基酸）、IL-9、IL-10、 IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18(IGIF)、抑制素 a(Inhibin a)、抑制素 β、IP-10、角質細 胞生長因子-2(KGF-2)、KGF、痩素（Leptin)、LIF、淋巴細 胞趨化因子（Lymphotactin)、苗勒（Mullerian)抑制物質、單 Ο 核細胞群落抑制因子、單核細胞引誘蛋白（monocyte attractant protein)、M-CSF、MDC(67個胺基酸）、MDC(69 個胺基酸）、MCP-l(MCAF)、MCP-2、MCP_3、MCP-4、 MDC(67個胺基酸）、MDC(69個胺基酸）、MIG、ΜΙΡ-1α、 ΜΙΡ-1β、ΜΙΡ-3α、ΜΙΡ-3β、MIP-4、骨髓祖細胞抑制因 子- l(MPIF-l)、NAP-2、神經營養因子（Neurturin)、神經生 長因子、β-NGF、NT-3、NT-4、制瘤素M(Oncostatin Μ)、 PDGF-AA、PDGF-AB 、PDGF-BB、PF-4、RANTES、 o SDFla、SDFip、SCF、SCGF、幹細胞因子（SCF)、 TARC、TGF-a、TGF-β、TGF-P2、TGF-p3、腫瘤壞死因子 (TNF)、TNF-a、TNF-β、TNF受體I、TNF 受體II、TNIL-1、 TPO、VEGF、VEGF 受體 1、VEGF 受體 2、VEGF 受體 3、 GCP-2、GRO/MGSA、GRO-β、GRO-γ、HCC1、1-309 ' HER 1、HER 2、HER 3及HER 4、CD4、人類趨化因子受 體CXCR4或CCR5、來自C型肝炎病毒之第3型非結構性蛋 白質（NS3)、TNF-a、IgE、IFN-γ、MMP-12、CEA、幽門 146452.doc -21 - 201042041 螺旋桿菌（H. pylori)、ΤΒ、流感病毒、E型肝炎、MMP-12、在某些細胞上過表現之内化受體（諸如表皮生長因子 受體（EGFR))、腫瘤細胞上之ErBb2受體、内化細胞受體、 LDL受體、FGF2受體、ErbB2受體、運鐵蛋白受體、PDGF 受體、VEGF受體、PsmAr、細胞外基質蛋白、彈性蛋白、 纖維結合蛋白、層黏連蛋白（laminin)、αΐ-抗胰蛋白酶、 組織因子蛋白酶抑制劑、PDK1、GSK1、Bad、卡斯蛋白 酶-9(caspase-9)、叉頭（Forkhead)、幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori)之抗原、結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)之抗原及流感病毒之抗原。應瞭解此清單決 不詳盡無遺。 在一個實施例中，多特異性配位體包含本發明之抗SA dAb變體或部分及抗TNFR1結合部分，例如抗TNFR1 dAb。視情況，配位體僅具有一個抗TNFR1結合部分（例如 dAb)以降低受體交聯之機會。在一個實施例中，抗SA dAb 變體為 DOM7h-14-10。 在一個實施例中，抗TNFR1結合部分為WO2008149148 中揭示之DOMlh-131-206(如該PCT申請案中所揭示之其胺 基酸序列及其核苷酸序列係以引用的方式明確併入本文 中，仿佛明確地書寫於本文中一般且供本發明使用，且預 期可將此揭示案之任何部分均併入本文中之一或多個技術 方案中）。在一個實施例中，多特異性配位體包含以下或 由以下組成：DOMlh-131-206之胺基酸序列及DOM7h-14-10之胺基酸序列。 146452.doc •22· 201042041 在一個實施例中’抗TNFR1結合部分或dAb為任何此部 分或同在申請中之申請案USSN 61/153,746(其揭示内容係 以引用的方式併入本文中）中揭示之dAb。在一個實施例 中，抗TNFR1結合部分包含與D〇Mlh_574_156、D〇Mlh_ 574-72、DOMlh-574-109、DOMlh-574-138、DOMlh-574- 162或DOMlh-574-180之胺基酸序列或表3中揭示之任何抗 TNFR1 dAb之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。在 一個實施例中’多特異性配位體包含以下或由以下組成： Ο 〇〇]^111-574-156之胺基酸序列及1)〇]^711_14_1〇之胺基酸序 列。 在一個實施例中，本發明之配位體為包含本發明之變體 或部分直接或間接融合於一或多種多肽之融合蛋白。舉例 而言，融合蛋白可為如WO2005/118642(其揭示内容係以引 用的方式併入本文中）中揭示之「藥物融合物」，其包含本 發明之變體或部分及如該PCT申請案中所定義之多肽藥 物。 〇 如本文中所用，「藥物」係指任何可投與個體以經由結 合及/或改變個體中之生物目標分子之功能來產生有益治 療或诊斷作用之化合物（例如小有機分子、核酸、多肽）。 目標分子可為個體基因組編碼之内源目標分子（例如個體 基因組編碼之酶、受體、生長因子、細胞激素）或病原體 基因組編碼之外源目標分子（例如病毒、細菌、真菌、線 蟲或其他病原體之基因組編碼之酶）。適用於包含本發明 抗SA dAb變體之融合蛋白及接合物的藥物揭示於 146452.doc -23- 201042041 WO2005/118642及W02006/059106中（其全部揭示内容係以 引用的方式併入本文中’且包括特定藥物之整個清單如同 此清單明確地書寫於本文中’且意欲此併入提供特定藥物 之揭示以包括於本文之申請專利範圍中）。舉例而言，藥 物可為升糖素樣肽l(GLP-l)或變體、干擾素a2b或變體、 或腸促膜島素類似物-4或變體。 在一個實施例中，本發明提供如w〇2〇〇5/n8642及w〇 2006/059106中所定義及揭示之藥物接合物，其中接合物 包含本發明之變體或部分。在一個實例中，藥物係與該變 體或部分共價連接（例如該變體或部分及藥物表現為單一 多肽之一部分）。或者，在一個實例中，藥物與該變體或 部分非共價鍵結或締合。藥物可與該變體或部分直接或間 接共價或非共價鍵結（例如經由適合連接子及/或互補結合 搭配物（例如生物素及抗生物素蛋白）之非共價結合）。當採 用互補結合搭配物時，—種結合搭配物可與藥物直接或經 由適合連接部分共價鍵結，而互補結合搭配物可與該變體 或部分直接或經由適合連接部分共價鍵結。#藥物為多狀 或肽時，藥物組合物可為融合蛋白，纟中多肽或肽、藥物 及多狀結合部分為連續多肽鏈之個別部分（parWmoieties)。 如本文所述’多肽結合部分及多肽藥物部分可經由肽鍵彼 此直接鍵結’或經由適合胺基酸或肽或多肽連接子連接。 ^有一個本發明單一可變域（單體）變體或部分或-個以 上早-可變域或部分(如本文所定義之多聚體、融合蛋 白、接合物及雙特異性配位體)且特異性結合血清白蛋白 146452.doc -24· 201042041 ’但較佳不限於以下 一可變域、dAb、抗 ° 一或多個此等實體 之配位體可進一步包含一或多個選自 之實體：標記（label)、標籤、另一單 體、抗體片段、標記（marker)及藥物 可，於包含單一可變域或部分（免疫球蛋白或非免疫球蛋 白單可1域）之配位體的COOH端或N端，或n端與COOH 端。一或多個此等實體可位於含有一個單一可變域（單體） 或部分或一個以上單一可變域或部分（如本文所定義之多 Ο
聚體、融合蛋白、接合物及雙特異性配位體）之配位體中 特異性結合血清白蛋白之單一可變域或部分的c〇〇H端， 或N端，或N端與COOH端。可位於此等端令一或兩者之標 戴的非限制性實例包括HA、his或myc標籤。實體（包括一 或多種標籤、標記及藥物）可直接或經由如上所述之連接 子結合於含有結合血清白蛋白之一個單一可變域（單體）或 一個以上單一可變域或部分（如本文所定義之多聚體、融 合蛋白、接合物及雙特異性配位體）的配位體。 本發明之一態樣提供一種融合產物，例如融合蛋白或與 肽之融合物或與NCE(新穎化學實體）藥物之接合物，其包 含多肽藥物融合或接合（對於NCE)於任何如上所述之變體 或部分，視情況其中變體或部分為DOM7h-14-10(或具有 與DOM7h-14-10之胺基酸序列至少95%、96%、97%、98% 或99%—致之胺基酸的變體）。D〇M7h-14-10當融合或接合 於搭配物時僅使親和力適度降低，使得其適用於融合產 物。 本發明提供一種組合物，其包含本發明之任何態樣的變 146452.doc -25· 201042041 體、融合蛋白、接合物或配位體，及醫藥學上可接受之稀 釋劑、載劑、賦形劑或媒劑。 在本文中亦涵蓋編碼任何本文所述之變體、部分、融合 蛋白、接合物或配位體的經分離之核酸，該等配位體例如 為含有特異性結合血清白i白，《特異性結合人類血清白 蛋白/、至^種非人類血清白蛋白的一個本發明單一可變 域（單體）變體或一個以上單一可變域（例如本文所定義之多 聚體、融合蛋白、接合物及雙特異性配位體）變體的配位 體，或其功能活性片段。在本文中亦涵蓋載體及/或表現 載體、包含載體之宿主細胞，例如經載體轉型之植物或動 物細胞及/或細胞株，表現及/或製備一或多種變體、部 分、融合蛋白或含有特異性結合血清白蛋白之__個單—可 變域(單體)變體或部分或一個以上單一可變域變體或部分 (例如本文駭義之多聚體、融合蛋白、接合物及雙特異 性配位體）之配位體、或由該等載體編碼之其片段的方 法在-些情況下包括培養宿主細胞以使該一或多種變 體、部分、融合蛋白或配位體或其片段表現及視情況自宿 主細胞培養基回收含有特異性結合血清自蛋白之— 可變域或部分（單體）或一個以上單—可變域或部分⑽ :所定義之多聚體、融合蛋白、接合物及雙特異 體)之配位體。亦涵蓋使本文所述之配位體與 接觸夕古、土 β A、、主土 ’ ’月白蛋白 血、-白|…^白包括血清白蛋白及/或非人類 蛋白，及/或—或多種除血清白蛋白以外之目e 其中目標包括生物活性分子，且包括動物蛋白f、如：文 146452.doc •26· 201042041 J出之、、、田胞激素，且包括接觸為活體外接觸以及活體内及/ 或離體投與個別宿主動物或細胞任何本文所述之變體、部 刀融合蛋白或配位體的方法。較佳地，投與包含針對血 清白蛋白及/或非人類血清白蛋白之單一可變域（免疫球蛋 白或非免疫球蛋白）及一或多個針對一或多種除血清白蛋 白以外之目標之域的本文所述之配位體將增加抗目標配位 體之半衰期，包括Τβ及/或終末半衰期。本文中涵蓋編碼 變體、融合蛋白或含單一域之配位體或其片段（包括其功 〇 能片段）的核酸分子。本文中涵蓋編碼核酸分子之載體， 包括但較佳不限於表現载體，及來自含有一或多個此等表 現載體之細胞株或生物體的宿主細胞。亦涵蓋製備任何變 體、融合蛋白或配位體（包括但較佳不限於任何上述核 酸、載體及宿主細胞）之方法。 本發明之一態樣提供包含編碼本發明變體或本發明多特 異性配位體或本發明融合蛋白之核苷酸序列的核酸。 0 本發明之一態樣提供一種核酸，其包含選自D〇M7h_i4_ 10、DOM7h-14-18、DOM7h-14-28、D〇M7h-14-36 及 DOM7h-14-19之DOM7h-14變體之核苷酸序列或與該所選 序列至少 70%、750/。、80%、85%、90%、95%、96%、 97%、98%或99% —致之核苷酸序列。 本發明之一態樣提供包含本發明核酸之載體。本發明之 一態樣提供包含載體的經分離之宿主細胞。 關於文庫載體系統、組合單一可變域、表徵雙特異性配 位體、雙特異性配位體之結構、用於構築雙特異性配位體 146452.doc -27· 201042041 之骨架、抗血清白蛋白dAb及多特異性配位體及半衰期增 強之配位體的用途、及包含抗血清白蛋白dAb之組合物及 調配物的詳情，請參考W02008/096158。此等揭示案係以 引用的方式併入本文中以提供用於本發明之指導，包括關 於本發明之變體、部分、配位體、融合蛋白、接合物、核 酸、載體、宿主及組合物的指導。 不符合本發明之DOM7h-ll變體序列揭示於同在申請中 之與本申請案同天申請的標題為IMPROVED ANTI-SERUM ALBUMIN BINDING VARIANTS之美國臨時專利申請案 中。DOM7h-ll變體之此等序列（同在申請中之申請案中的 SEQ ID NO: 1-10)係以引用的方式併入本文中，仿佛明確 地書寫於本文中一般。 序列 表1 : DOM7h-14變體dAb之胺基酸序列 DOM7h-14-10 (SEQ ID NO: 1)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVP
SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-18 (SEQ ID NO:2 )
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVP
SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLMKPMTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-19 (SEQ ID NO: 3)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTISCRASQWIGSQLSWYQQKPGEAPKLLIMWRSSLQSGVP
SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-28 (SEQ Π) NO: 4)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVP
SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPKTFGQGTKVEIKR DOM7h-14-36 (SEQ ID NO: 5)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVP
SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGFKKPRTFGQGTKVEIKR -28- 146452.doc 201042041 表2 : DOM7h-14變體dAb之核苷酸序列 DOM7h-14-10 (SEQ ID NO: 6)
GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGT CACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTAT CTTGGTACCA GC AGAAACCA GGGAAAGCCC CTAA.GCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGT GG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCAT CAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTGCTCAG GGTTTGAGGC ATCCTAAGAC GTTCGGCCAA GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-18 (SEQ ID NO: 7)
GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGT CACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTAT CTTGGTACCA GC AGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGT GG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCAT CAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTGCTCAG GGTCTTATGA AGCCTATGAC GTTCGGCCAA GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-19 (SEQ ID NO: 8)
GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGT CACC ATCTCTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTAT CTTGGTACCA GC AGAAACCA GGGGAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGT GG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCAT CAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTGCTCAG GGTGCGGCGT TGCCTAGGAC GTTCGGCCAA GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-28 (SEQ ID NO: 9)
GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGT CACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTAT CTTGGTACCA GC AGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGT GG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCAT CAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACATACTA CTGTGCTCAG GGTGCGGCGT TGCCTAAGAC GTTCGGCCAA GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG DOM7h-14-36 (SEQ ID NO: 10)
GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGAGA CCGTGT CACC ATCACTTGCC GGGCAAGTCA GTGGATTGGG TCTCAGTTAT CTTGGTACCA GC AGAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCATGTGG CGTTCCTCGT TGCAAAGT GG GGTCCCATCA CGTTTCAGTG GCAGTGGATC TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCAT CAGCAG TCTGCAACCT GAAGATTTTG CTACGTACTA CTGTGCTCAG GGTTTTAAGA AGCCTCGGAC GTTCGGCCAA GGGACCAAGG TGGAAATCAA ACGG 表3 :抗TNFR1 dAb之胺基酸序列 >DOMlh-509 (SEQ ID NO： 11)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYRMHWVRQAPGKSLEWVSSIDTRGSST
YYADPVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAVTMFSPFFDYWGQGTLV
TVSS -29- 146452.doc 201042041 >DOMlh-510 (SEQ ID NO: 12)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFADYGMRWVRQAPGKGLEWVSSITRTGRVT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWRNRHGEYLADFDYWGQG
TLVTVSS >D〇Mlh-543 (SEQ ID NO: 13)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFMRYRMHWVRQAPGKGLEWVSSIDSNGSST
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVTYCAKDRTERSPVFDYWGQGTLV
TVSS >D〇Mlh-549 (SEQ ID NO: 14)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVDYEMHWVRQAPGKGLEWVSSISESGTTT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKRRFSASTFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574 (SEQ ID NO: 15)
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YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGHWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-l (SEQ ID NO: 16)
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YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEPYDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-2 (SEQ ID NO: 17)
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YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-7 (SEQ ID NO: 18)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGGHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-8 (SEQ ID NO: 19)
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YYADSWGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-9 (SEQ ID NO: 20)
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YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYMQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS -30- 146452.doc 201042041 >DOMlh-574-10 (SEQ ID NO: 21)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQ^PGKDLEWVSQISNTGGHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-ll (SEQ ID NO: 22)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFWYSMGWWQAPGKGLEWVSQISNTGGHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEPFDHWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-12 (SEQ ID NO: 23)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEPFDYWGQGTLVT O vss >DOMlh-574-13 (SEQ ID NO: 24)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-14 (SEQ ID NO: 25)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-15 (SEQ ID NO: 26)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-16 (SEQ ID NO: 27)
V EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-17 (SEQ ID NO: 28)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFWYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISNTGDHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-18 (SEQ ID NO: 29) • 31 - 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQAPGKDLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-19 (SEQ ID NO: 30)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQAPGKDLEWVSQISNTGDHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-57 4-25 (SEQ ID NO: 31)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-26 (SEQ ID NO: 32)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-27 (SEQ ID NO: 33)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-28 (SEQ ID NO: 34)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-29 (SEQ ID NO: 35)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-3〇 (SEQ ID NO: 36)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAAYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-31 (SEQ ID NO： 37)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFNYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-32 (SEQ ID NO: 38) 32-
) 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-33 (SEQ ID NO: 39)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPF'DNWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-35 (SEQ ID NO: 40)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFITYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT 〇 YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFQYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-36 (SEQ ID NO: 41)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-37 (SEQ ID NO: 42)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-38 (SEQ ID NO: 43)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS
G >DOMlh-574-39 (SEQ ID NO :44)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-40 (SEQ ID NO: 45)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFKYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-53 (SEQ ID NO: 46) 33· 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGERR
YYADSVKGRFTISRDNPKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-54 (SEQ ID NO: 47)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVNYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPYEYWGQGTLVT
VTS >DOMlh-574-65 (SEQ ID NO: 48)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-57 4-66 (SEQ ID NO: 49)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-67 (SEQ ID NO: 50)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSWGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-68 (SEQ ID NO: 51)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-69 (SEQ ID NO: 52)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-70 (SEQ ID NO: 53)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAWYCAVYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-71 (SEQ ID NO: 54)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-72 (SEQ ID NO: 55) 34-
146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-73 (SEQ ID NO: 56)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-74 (SEQ ID NO： 57)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT ❹ YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-75 (SEQ ID NO： 58)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-76 (SEQ ID NO: 59)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-77 (SEQ ID NO: 60)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS
O >DOMlh-574-78 (SEQ ID NO: 61)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-79 (SEQ ID NO: 62)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-84 (SEQ ID NO: 63) 35· 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-85 (SEQ ID NO: 64)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWKPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-86 (SEQ ID NO: 65)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-87 (SEQ ID NO: 66)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-88 (SEQ ID NO: 67)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTGDRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-90 (SEQ ID NO: 68)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKFSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-91 (SEQ ID NO： 69)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-92 (SEQ ID NO: 70)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-93 (SEQ ID NO: 71)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDS'TKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-94 (SEQ ID NO: 72) 36- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAAYYCAIYTGRWPDFDYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-95 (SEQ ID NO: 73)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAAYYCAIYTGRWPDFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-96 (SEQ ID NO: 74)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWPDFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-97 (SEQ ID NO: 75)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWPDFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-98 (SEQ ID NO: 76)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWPDFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-99 (SEQ ID NO: 77)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWPDFEYWGQGTLVT
VSS
>D〇Mlh-574-100 (SEQ ID NO: 78)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISAWGDRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-101 (SEQ ID NO: 79)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISDGGQRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-102 (SEQ ID NO: 80) 37- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISDSGYRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-103 (SEQ ID NO: 81)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISDGGTRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-104 (SEQ ID NO: 82)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISDKGTRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-105 (SEQ ID NO: 83)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISETGRRT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-106 (SEQ ID NO: 84)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQINNTGSTT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFDYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-107 (SEQ ID NO: 85)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-108 (SEQ ID NO: 86)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGPEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVTYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-109 (SEQ ID NO: 87)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-110 (SEQ ID NO: 88)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-lll (SEQ ID NO: 89) 38-
146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-112 (SEQ ID NO: 90)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYTHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-113 (SEQ ID NO: 91)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRR
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-114 (SEQ ID NO: 92)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQILNTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-115 (SEQ ID NO: 93)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT YYDHSVKGRFT 工 SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-116 (SEQ ID NO: 94)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRR
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-117 (SEQ ID NO: 95)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRR
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-118 (SEQ ID NO: 96)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAVYTGRWVSFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-119 (SEQ ID NO: 97) 39- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWWQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRMDTAVYYCALYTGRWVSFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-120 (SEQ ID NO: 98)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWWQAPGKGLEWVSQISNTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAVYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-121 (SEQ ID NO: 99)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQ 工 SNTADRT YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCALYTGRWVPFEYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-122 (SEQ ID NO: 100)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTADRR
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-123 (SEQ ID NO: 101)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-124 (SEQ ID NO: 102)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWRQAPGKGLEWVSQISNTGDRR
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-125 (SEQ ID NO: 103)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTADRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-126 (SEQ ID NO： 104)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTGDRR
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-127 (SEQ ID NO: 105)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISNTADRR
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-128 (SEQ ID NO: 106) 40- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIANTADRR
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-129 (SEQ ID NO: 107)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIVNTGDRR
YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-130 (SEQ ID NO: 108)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWRQAPGKGLEWVSQ 工 ANTGDRR YYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-131 (SEQ ID NO: 109)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-132 (SEQ ID NO: 110)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-133 (SEQ ID NO: 111)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-134 (SEQ ID NO: 112)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYSHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-135 (SEQ ID NO: 113)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYTHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-137 (SEQ ID NO: 114) -41 - 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYTDAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-138 (SEQ ID NO: 115)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-139 (SEQ ID NO: 116)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-140 (SEQ ID NO: 117)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTGDRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-141 (SEQ ID NO: 118)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-142 (SEQ ID NO: 119)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDHSWGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-143 (SEQ ID NO: 120)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDDAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-144 (SEQ ID NO： 121)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRR
YYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-145 (SEQ ID NO: 122)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTGDRR
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-146 (SEQ ID NO: 123) 42- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTGDRR
YYDDAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT VSS >D〇Mlh-574-147 (SEQ ID NO: 124)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT YYAHSVKGRFT 工 SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWGPFVYWGQGTLVT VSS >D〇Mlh-574-148 (SEQ ID NO: 125)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT Q YYAHSVKGRFT 工 SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFAYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-149 (SEQ ID NO: 126)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT YYAHSVKGRFT 工 SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWGPFQYWGQGTLVT VSS >D〇Mlh-574_15〇 (SEQ ID NO: 127)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFQYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-151 (SEQ ID NO: 128)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS
O >DOMlh-574-152 (SEQ ID NO: 129)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFQYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-153 (SEQ ID NO: 130)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFQYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-154 (SEQ ID NO： 131) 43- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-155 (SEQ ID NO: 132)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-156 (SEQ ID NO: 133)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-157 (SEQ ID NO: 134)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-158 (SEQ ID NO: 135)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWRPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-159 (SEQ ID NO: 136)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-160 (SEQ ID NO: 137)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-161 (SEQ ID NO: 138)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYSHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-162 (SEQ ID NO: 139)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYSHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-163 (SEQ ID NO: 140) 44- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWWQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYTHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-164 (SEQ ID NO: 141)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYTHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-165 (SEQ ID NO: 142)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT 〇 YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-166 (SEQ ID NO: 143)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-167 (SEQ ID NO： 144)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-169 (SEQ ID NO: 145)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRT YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT 〇 VSS >D〇Mlh-574-17〇 (SEQ ID NO: 146)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-171 (SEQ ID NO: 147)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRT
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-172 (SEQ ID NO: 148) 45- 146452.doc 201042041
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRT
YYDHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-173 (SEQ ID NO: 149)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRR
YYAHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-174 (SEQ ID NO: 150)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRR
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-175 (SEQ ID NO: 151)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRR
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-176 (SEQIDNO:152)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRR
YYDHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-177 (SEQ ID NO: 153)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRR YYDHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA 工 YTGRWAPFEYWGQGTLVT VSS >DOMlh-574-178 (SEQ ID NO: 154)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQIADTADRR yydhsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaiytgrwapfeywgqgtlvt
VSS >DOMlh-574-179 (SEQ ID NO: 155)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRR
YYDDAVKGRFTITRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWEPFVYWGQGTLVT
VSS >DOMlh-574-180 (SEQ ID NO: 156)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTADRT
YYAHAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWVPFEYWGQGTLVT
VSS -46- 146452.doc 201042041 >D〇Mlh-574-4 (SEQ ID NO: 157)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKYSMGWRQAPGKGLEWVSQISNTGGHT
YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYTGRWEPFEYWGQGTLVT
VSS >D〇Mlh-574-168 (SEQ ID NO: 158)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFKYSMGWVRQAPGKGLEWVSQISDTGDRR
YYDHSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAIYTGRWAPFEYWGQGTLVT
VSS 表4 :抗TNFR1 dAb之核苷酸序列
>DOMlh-509 (SEQ ID NO: 417)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAGTCAGTATAGGATGCATTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGAGTCTAGAGTGGGTCTCAAGTATTGATACTAGGGGTTCGTCTACA
TACTACGCAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAAGCTGTGACGATGTTTTCTCCTTTTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTC
ACCGTCTCGAGC >DOMlh-510 (SEQ ID NO： 418)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGCTGATTATGGGATGCGTTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAA.GGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTACGCGGACTGGTCGTGTTACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATGGCGGAATCGGCATGGTGAGTATCTTGCTGATTTTGACTACTGGGGTCAGGGA
ACCCTGGTCACCGTCTCGAGC >DOMlh-543 (SEQ ID NO: 159)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTATGAGGTATAGGATGCATTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCGATTGATTCTAATGGTTCTAGTACA 47· 146452.doc 201042041
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAAGATCGTACGGAGCGTTCGCCGGTTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTC ACCGTCTCGAGC >DOMlh-549 (SEQ ID NO: 160)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTGCAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTGATTATGAGATGCATTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTAGTGAGAGTGGTACGACGACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAACGTCGTTTTTCTGCTTCTACGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >D〇Mlh-574 (SEQ ID NO: 161)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAA.TACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAA.CAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATATACGGGTCATTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-l (SEQ ID NO: 162)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTATGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-2 (SEQ ID NO: 163)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-4 (SEQ ID NO： 164)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA 48-
146452.doc 201042041
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC GTCTCGAGC >D〇Mlh-5 74-180 (SEQ ID NO: 165)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGGATACTGCTGATCGTACA
TACTACGCACACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACTGGGCGTTGGGTGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC
❹ >D〇Mlh—574-7 (SEQ ID NO: 166)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >D〇Mlh-574-8 (SEQ ID NO: 167)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGATGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAAGGTCCAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACA
GTCTCGAGC >D〇Mlh-574-9 (SEQ ID NO: 168)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATATCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATATGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-10 (SEQ ID NO: 169) 49· 146452.doc 201042041
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGATCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAA.CCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-ll (SEQ ID NO: 170)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCAGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGGTCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACCACTGGGGTCAGGGGACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-12 (SEQ ID NO： 171)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGATCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574»13 (SEQ ID NO: 172)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGATCGTACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAA.TGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GAAATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-14 (SEQ ID NO： 173)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGATCGTACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC GTCTCGAGC >DOMlh-574-15 (SEQ ID NO: 174) 50-
146452.doc 201042041
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGATCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC >DOMlh-574-16 (SEQ ID NO: 175)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGATGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAAGGTCCAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGATCGTACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACA
GTCTCGAGC >DOMlh-574-17 (SEQ ID NO: 176)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGATGGGTCCGCCA
GGCTCCAGGGAAAGGTCCAGAGTGGGTCTCACAGATTTCGAATACGGGTGATCATACA
TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA
CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACA
GTCTCGAGC >DOMlh-574-18 (SEQ ID NO: 177)
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GTCTCGAGC >DOMlh-574-19 (SEQ ID NO: 178)
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146452.doc 201042041
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GTCTCGAGC >D〇Mlh-574_39 (SEQ ID NO: 192)
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GTCTCGAGC 54·
146452.doc 201042041 >D〇Mlh-574-53 (SEQ ID NO: 194)
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Ο
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GTCTCGAGC >D〇Mlh-57 4-71 (SEQ ID NO: 202)
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146452.doc 201042041 >DOMlh-574-73 (SEQ ID NO: 204)
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GTCTCGAGC 57- 146452.doc 201042041 >DOMlh-574-78 (SEQ ID NO: 209)
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146452.doc 201042041 >DOMlh-574-87 (SEQ ID NO: 214)
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146452.doc 201042041
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υ 146452.doc 201042041
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146452.doc 201042041
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>D〇Mlh-574-121 (SEQ ID NO: 247)
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146452.doc 201042041
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146452.doc 201042041
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146452.doc 201042041
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146452.doc 201042041
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146452.doc 201042041
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CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGC
GATATATACGGGTCGTTGGGAGCCTTTTGTCTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACC
GTCTCGAGC o 表5:抗血清白蛋白dAb(DOM7h)融合物 (用於大鼠研究）： DOM7h-14/腸促胰島素類似物-4融合物DMS編號7138 胺基酸序列（SEQ ID NO: 305)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGG GSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGiCAPKLLIMWRS SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIK R
核苷酸序列（SEQ ID NO: 3 06)
CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAG GCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCAT CTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCCJGGCAAGTCAGTGGATTGGGT CTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGA TCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAG TGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGAT TTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGACGTTCGGCC AAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG 77- 146452.doc 201042041 DOM7h-14-10/腸促胰島素類似物-4融合物DMS編號7139 胺基酸序列（SEQ ID NO: 3 07)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGG 08ϋΙ()ΜΤ(^Ρ88Ι^Α8ν00Κ·νΤΠΓΚΑ8()\νΐ08(5Ι^\νΥ(5(ίΚΡ0ΚΑΡΚΙΧΙΜ\νΚ8
SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTUTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIK
R 核苷酸序列（SEQ ID NO: 3 08)
CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAG
GCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG
GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC
GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCAT
CTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGT
CTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGA
TCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAG
TGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGAT
TTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCC
AAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG DOM7h-14-18/腸促胰島素類似物-4融合物DMS編號7140 胺基酸序列（SEQ ID NO: 309)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGG
GSDIQMTQSPSSLSASVGDRVnTCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRS
SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTUnSSLQPEDFATYYCAQGLMKPMTFGQGTKVEIK
R u 核苷酸序列（SEQ ID NO: 310)
CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAG
GCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG
GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC
GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCAT
CTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGT
CTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGA
TCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAG
TGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGAT
TTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTCTTATGAAGCCTATGACGTTCGGCC
AAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG DOM7h-14-19/腸促胰島素類似物-4融合物DMS編號7141 146452.doc •78- 201042041 胺基酸序列（SEQ ID NO: 311)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFffiWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGG
GSDIQMTQSPSSLSASVGDRVnSCRASQWIGSQLSWYQQKPGEAPKLLIMWRS
SLQSGWSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIK
R 核苷酸序列（SEQ ID NO: 312)
CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAG
GCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG
GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC
GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCAT
CTGTAGGAGACCGTGTCACCATCTCTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTC
TCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGGAAGCCCCTAAGCTCCTGAT
CATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGT
GGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATT
TTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGACGTTCGGCCA
AGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG DOM7h-ll/腸促胰島素類似物-4融合物DMS編號7142 胺基酸序列（SEQ ID NO: 313)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGG
GSDIQMTQSPSSLSASVGDRVnTCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLIWFGSR
LQSGVPSRFSGSGSGTDFrunSSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR 核苷酸序列（SEQ ID NO: 314)
CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAG
GCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG
GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC
GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCAT
CTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGA
CGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGA
TCTGGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAG
TGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGAT
TTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCC
AAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG DOM7h-ll-12/腸促胰島素類似物-4融合物DMS編號7147 胺基酸序列（SEQ ID NO: 315)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVTRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGG
GSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILFGSR
LQSGVPSRFSGSGSGTDFTUnSSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR 146452.doc -79- 201042041 核苷酸序列（SEQ ID NO: 316)
CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAG
GCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGOCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG
GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC
GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCAT
CTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGA
CGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGA
TCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAG
TGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGAT
TTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCC
AAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG DOM7h-ll-15/腸促胰島素類似物-4融合物DMS編號7143 胺基酸序列（SEQ ID NO: 317)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGG
GSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSR
LQSGVPSRFSGSGSGTDFITLIISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTT¥GQGTKVEIKR 核苷酸序列（SEQ ID NO: 318)
CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAG
GCAGTGCGGTTATTTATTGAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGG
GCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGC
GGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCAT
CTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGA
CGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGA
TCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGT
GGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATT
TTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCA
AGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG DOM7hl4-10/G4SC-NCE融合物 編碼DOM7hl4-10/G4SC之胺基酸序列（SEQ ID NO: 319)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSL
QSGVPSRFSGSGSGTDFT^SSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKRG
GGGSC 可例如使用順丁稀二醯亞胺鍵聯使c端半胱胺酸連接於 新穎化學實體（醫藥化合物，NCE)。 編碼DOM7hl4-10/G4SC之核苷酸序列（SEQ ID NO: 320) 146452.doc -80 - 201042041
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACC
GTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTG
GTACGAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTC
CTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGAC
AGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTAC
TACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAAG
GTGGAAATCAAACGGGGTGGCGGAGGGGGTTCCTGT DOM7hl4-10/TVAAPSC融合物 胺基酸序列（SEQ ID NO: 321)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVmCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSL
QSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKRT
VAAPSC 可例如使用順丁烯二醯亞胺鍵聯使c端半胱胺酸連接於 新穎化學實體（醫藥化合物，NCE)。 核苷酸序列（SEQ ID NO: 322)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACC
GTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTG<jGTCTCAGTTATCTTG
GTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTC
CTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGAC
AGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTAC
TACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAAG
GTGGAAATCAAACGGACCGTCGCTGCTCCATCTTGT (用於小鼠研究）： DOM7h-ll/DOMlm-21-23融合物 DMS編號 5515 胺基酸序列（SEQ ID NO: 323)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDS
YGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNA
FDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLS
WYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTUIISSLQPEDFATYYC
AQAGTHPTTFGQGTKVEIKR 胺基酸加核苷酸加myc標籤序列（SEQ ID NO·· 324)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDS
YGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNA
FDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLS
WYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGYPSRFSGSGSGTDFIMSSLQPEDFATYYC
AQAGTHPTTFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN 146452.doc -81 - 201042041 核苷酸序列（SEQ ID NO: 325)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCC
CTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGG
GGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATTG
ATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCA
GCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCC
TGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGG
GTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAG
CGCTAGCACCAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC
CTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTC
CGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA
AGCTCCTGATCTGGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTT
CAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCA
ACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACG
ACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG 核苷酸加myc標籤序列（SEQ ID NO: 326)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCC
CTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGG
GGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATTG
ATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCA
GCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCC
TGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGG
GTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAG
CGCTAGCACCAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC
CTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTC
CGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA
AGCTCCTGATCTGGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTT
CAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCA
ACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACG
ACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACA
AAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAA DOM7h-ll-12/DOMlm-21-23融合物 DMS編號 5516 胺基酸序列（SEQ ID NO: 327)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDS
YGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNA
FDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS
WYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTUnSSLQPEDFATYYCA
QAGTHPTTFGQGTKVEIKR 胺基酸加核苷酸加myc標籤序列（SEQ ID NO: 328)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDS
YGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNA
FDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVUTCRASRPIGTMLS
WYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA
QAGTHPTTFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN 146452.doc -82- 201042041 核苷酸序列（SEQ ID NO: 3 29)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCC
CTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGG
GGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATTG
ATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCA
GCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCC
TGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGG
GTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAG
CGCTAGCACCAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC
CTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTC
CGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA
AGCTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTT
CAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCA
ACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACG
ACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG O 核苷酸加myc標籤序列（SEQ ID NO: 330)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCC
CTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGG
GGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATTG
ATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCA
GCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCC
TGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGG
GTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAG
CGCTAGCACCAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC
CTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTC
CGAITGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA
AGCTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTT
CAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCA
ACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACG
ACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACA
AAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAA DOM7h-ll-15/DOMlm-21-23融合物 DMS編號 5517 胺基酸序列（SEQ ID NO: 331)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDS
YGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNA
FDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMrQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS
WYQQKPGKAPKLOLAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA
QAGTHPTTFGQGTKVEIKR 胺基酸加核苷酸加myc標籤序列（SEQ ID NO: 332)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDS
YGRGTYYEDPVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNA
FDYWGQGTQVrVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS 146452.doc -83- 201042041
WYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFT^SSLQPEDFATYYCA
QAGTHPTTFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN 核苷酸序列（SEQ ID NO: 33 3)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCC
CTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGG
GGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATTG
ATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCA
GCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCC
TGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGG
GTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAG
CGCTAGCACCAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC
CTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTC
CGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA
AGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTC
AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAA
CCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA
CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTC3GAAATCAAACGG 核苷酸加myc標籤序列（SEQ ID NO: 334)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCC
CTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGG
GGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGGATTG
ATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCA
GCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCC
TGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCTCAGTTTGG
GTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAG
CGCTAGCACCAGTGGTCCATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC
CTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTC
CGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTA
AGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTC
AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAA
CCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA
CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAA
AAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAA 其中經my c標籤標記之分子指示於此表中，其為實例中 PK研究中所用之型式。其中得到未經myc標籤標記之分 子，實例中之PK研究未用經myc標籤標記之物質來進行， 亦即以所示未經myc標籤標記之構築體進行研究。 例證 實驗部分中之所有編號均係根據Kabat(Kabat, E.A. 146452.doc 84- 201042041
National Institutes of Health (US) & Columbia University. Sequences of proteins of immunological interst,第 5版（US
Dept. Of Health and Human Services Public Health Service, National Institues of Health，Bethesda，MD, 1991))。 描述DOM7h-ll及DOM7h-14變體之獲得。DOM7h-ll變 體並不符合本發明。 實例1 : Vk親和力成熟 選擇物： 〇 HSA(人類血清白蛋白）及RSA(大鼠血清白蛋白）抗原係獲 自Sigma(基本上無脂肪酸，約99%(瓊脂糖凝膠電泳）、凍 乾粉末目錄號分別為A3782及A6414)。 以上兩種抗原之生物素標記產物係藉由使用EZ連接磺 基-NHS-SS-生物素（Pierce，目錄號21331)製得。藉由使樣 品兩次穿過PD10脫鹽管柱，接著以ΐοοοχ過量體積之PBS 在4 C下透析隔夜來移除無生物素試劑。藉由質譜法測試 所得產物且觀測到每個分子中含1 -2個生物素。 〇 親和力成熟文庫： 使用 DOM7h-ll 及 D〇M7h-14親本 dAb(關於 DOM7h-ll 及 DOM7h-14之序列’請參看W02008/096158)產生易錯文庫 與CDR文庫。在pD0M4載體中產生CDR文庫且在pDOM33 載體中產生易錯文庫（以允許在經或未經蛋白酶處理下進 行選擇）。載體PDOM4為Fd噬菌體載體之衍生物，其中差 涿///信號肽序列經酵母糖脂錨泊表面蛋白（GAS)信號肽置 換。其在前導序列與產鑕///之間亦含有標籤，其再 146452.doc •85- 201042041 使差涿///處於閱讀框中。此前導序列在噬菌體呈現載體以 及其他原核表現載體中均良好起作用且可普遍使用。 pDOM33為pD〇M4載體之經修飾型式，其中已移除c_myc 標籤，致使dAb-噬菌體融合物對蛋白酶胰蛋白酶具有抗 性。此允許在噬菌體選擇中使用胰蛋白酶來選擇更具蛋白 酶穩定性之dAb(參看WO2008149143)。 對於易錯成熟文庫，使用GENEMORPH® II隨機突變誘 發套組（隨機、獨特突變誘發套組，Stratagene)藉由PCR來 擴增編碼待成熟dAb之質體DNA。以*Sd I及#οί I消化產物 且與已切開之噬菌體載體PDOM33進行連接反應。 對於CDR文庫，使用含有ΝΝΚ或NNS密碼子之簡幷募核 苷酸進行PCR反應以使待親和力成熟之dAb中之所需位置 多樣化。接著使用組裝PCR(Assembly PCR)來產生全長多 樣化插入物。以*Sd I及W I消化插入物且與pD〇M4(用於 對多個殘基進行突變誘發）及pDOM5(用於對單一殘基進行 突變誘發）進行連接反應。pDOM5載體為基於pUC119之表 現載體，其中蛋白質表現由LacZ啟動子驅動。GAS1前導 序列（參看WO 2005/09307句確保使經分離之可溶dAb分泌 至大腸桿菌（五.co/i)之周質及培養物上清液中。將dAb選殖 至此載體之Sall/Notl中，其使dAb之C末端附上myc標籤。 使用&/ /及TVoi /之此方案使得在N末端納入ST胺基酸序 列。 接著藉由電穿孔藉由任一方法產生之連接物轉型大腸桿 菌菌株TB 1，並將經轉型細胞塗鋪於含有15 Mg/ml四環素 146452.doc -86- 201042041 (tetracycline)之2χΤΥ瓊脂上，產生> 5x1 Ο7個純系之文庫大 小0 易錯文庫具有以下平均突變率及大小：D0M7h-ll(每個 dAb中產生2.5個突變），大小：6.1xl08，DOM7h-14(每個 dAb中產生2·9個突變），大小：5.4x108。 各CDR文庫具有四種胺基酸多樣性。對於CDR 1及3各產 生兩個文庫，且對於CDR2產生一個文庫。各文庫中多樣 化之位置係如下（基於VK虛設DPK9序列之胺基酸）： 〇 文庫大小 D0M7h-ll DOM7h-14 1 - Q27、S28、S30、S31(CDR1) 8.8χ107 5.8xl07 2 _ S30、S3 卜 Y32、N34(CDR1) 4.6χ108 4.2x108 3 - Y49、A50、A5 卜 S53(CDR2) 3.9χ108 2.4xl08 4 _ Q89、S9卜 Y92、S93(CDR3) 1.8x10s 2.5xl08 5 - Y92、Y93、T94、N96(CDR3) 實例2 :選擇策略： 4.0χ108 3.3xl08 對於Vk AlbudAbTM(抗血清白蛋白dAb)親和力成熟採用 三種噬菌體選擇策略： 1)僅針對HSA選擇： 進行三輪針對HSA之選擇。在所有輪中易錯文庫及各 CDR文庫均選擇為個別池。針對以1 mg/ml被動塗布於 免疫管上之HSA進行第一輪選擇。針對1〇〇 nM HSA進 行第2輪且針對10 nM(CDR選擇物）或20 nM或100 nM(易 錯選擇物）HSA(均呈可溶選擇物形式）進行第3輪，接著 146452.doc -87- 201042041 以易錯文庫針對1.5 nM has(呈可溶選擇物形式）來進行 第四輪選擇。以0.1 Μ甘胺酸（pH 2.0)溶離易錯文庫，隨 後以1 M Tris(pH 8.0)中和，且以1 mg/ml胰蛋白酶溶離 CDR文庫，隨後感染至對數期TG1細胞中。將第三輪各 選擇物次選殖於pDOM5中以供篩選。可溶選擇物使用生 物素標記之HSA。 2) 針對HSA之胰蛋白酶選擇： 為選擇與親本純系相比蛋白酶抗性提高且生物物理特 性可能改良之dAb，在噬菌體選擇中使用胰蛋白酶（參看 WO2008149143)。進行四輪針對HSA之選擇。針對被動 塗布之1 mg/ml HSA在無胰蛋白酶下進行第一輪易錯文 庫選擇；針對被動塗布之1 mg/ml HS A，在20 pg/ml胰 蛋白酶下在37°C下進行第二輪歷時1小時；藉由使用生 物素標記HSA之可溶選擇物針對100 nM HSA在20 pg/ml 或100 pg/ml胰蛋白酶下在37°C下進行第三輪選擇歷時1 小時。藉由使用生物素標記HSA之可溶選擇物針對1 00 nM HSA在100 pg/ml胰蛋白酶下在37°C下進行最後一輪 選擇隔夜。 3) 針對HSA(第1輪）及RSA(第2-4輪）之交叉選擇： 針對1 mg/ml被動塗布之HSA或1 μΜ HSA(可溶選擇 物）進行第一輪選擇，接著針對生物素標記之RSA(對於 第1輪濃度為1 μΜ、對於第2輪濃度為100 nm且對於第3 輪濃度為20 nM、10 nM或1 nM)進行另外三輪可溶選 擇。 146452.doc -88- 201042041 篩選策略及親和力測定： 在各情況下’在選擇之後，使用QlAfilter midiprep套組 (Qiagen)製備來自適當輪之選擇的噬菌體DNA池，使用限 制酶Sail及Notl消化DNA，並將增濃之V基因連接至 pDOM5(表現具有myc標籤之dAb可溶表現載體）之相應位 點中（參看PCT/EP20〇8/067789)。使用經連接DNA來電轉 型大腸桿菌HB 2151細胞，接著使其在含有抗生素卡本西 林（carbenicillin)之瓊脂培養盤上生長隔夜。個別地評估所 〇 得菌落之抗原結合。在各情況下’藉由BIAcoreTM(表面電 漿共振）測試至少96個純系與HSA、CSA(獼猴血清白蛋 白）、MS A(小鼠血清白蛋白）及RSA之結合。MS A抗原係獲 自Sigma(基本上無脂肪酸，約99%(瓊脂糖凝膠電泳），凍 乾粉末目錄號A3559)且使用prometic藍色樹脂（Amersham) 自獼猴血清白蛋白純化CSA。在96孔培養盤中在ONEX培 養基（Novagen)中在細菌培養物中在37°C下製備可溶dAb片 段隔夜。離心含有可溶dAb之培養物上清液且藉由BIAcore 〇 分析其與高密度HSA、CSA、MSA及RSA CM5晶片之結 合。藉由解離速率篩選發現純系與所有此等物種之血清白 蛋白結合。對純系進行定序，揭示獨特dAb序列。 所選純系與親本之最小一致性（在胺基酸層面）為 97.2%(DOM7h-ll-3 ： 97.2% > DOM7h-ll-12 ： 98.2% > DOM7hll-15 : 96.3%，DOM7h-ll-18 : 98.2%，DOM7h-11-19 : 97.2%)。 所選純系與親本之最小一致性（在胺基酸層面）為 146452.doc -89- 201042041 96.3%(DOM7h-14-10 : 96.3%，DOM7h-14-18 : 96·3%， DOM7h-14-19 : 98.2%，DOM7h-14-28 : 99.1%，DOM7h-14-36 : 97.2%) ° 在30°C下在250 rpm下在2.5 L搖瓶中之Onex培養基中使 獨特dAb以細菌上清液形式表現48小時。藉由吸收至蛋白 質L瓊脂糖，接著以1〇 mM甘胺酸（pH 2.0)溶離，從而自培 養基純化dAb。使用3種濃度1 μΜ、500 nM及50 nM之經純 化蛋白質藉由BIAcore證實與HSA、CSA、MSA及RSA之結 合。為測定AlbudAb對各血清白蛋白之結合親和力（KD); 藉由 BIAcore，涵蓋 5000 nM 至 39 nM(5000 nM、2500 nM、1250 nM、625 nM、312 nM、156 nM ' 78nM、39 nM)之白蛋白濃度範圍來分析經純化之dAb。 表6
AlbudAb 對SA之親和力 (KD)(nM) Kd Ka 大鼠 DOM7h-14 60 2.095E-01 4.00E+06 DOM7h-14-10 4 9.640E-03 4.57E+06 DOM7h-14-18 410 2.275E-01 5.60E+05 DOM 7h-14-19 890 2.870E-01 3.20E+05 DOM 7h-14-28 45(140) 7.0E-02 (1.141e-l) 2.10E+06 (8.3e5) DOM 7h-14-36 30(6120) 2.9E-02 (5.54e-2) 1.55E+06(9e3) DOM 7h-ll 2100 1.00E-01 4.80E+04 DOM 7h-ll-3 10000(88000) (7.18e-l) (8.1le3) DOM 7h-ll-12 200 5.22E-01 2.76E+06 DOM 7h-ll-15 20 2.10E-02 1.10E+06 DOM 7h-ll-18 80(29000) 6.0E-02(3.7e-l) 1.64E+06(1.3e4) DOM 7h-ll-19 28(17000) 9.1e-02(1.4e-l) 9.80E+05(8.1e3) 犬 DOM 7h-14 66 9.65E-02 1.50E+06 DOM 7h-14-10 9 1.15E-02 1.60E+06 146452.doc -90· 201042041 DOM 7h-14-18 180 1.05E-01 6.30E+5 DOM 7h-14-19 225 1.56E-01 7.00E+05 DOM 7h-14-28 66(136) 1.3E-01(1.34e-l) 2.50E+06(9.8e5) DOM 7h-14-36 35(7830) 1.9E-02(l.le-l) 9.80E+06(1.43e4) DOM 7h-ll 1000 6.82E-01 8.00E+05 DOM 7h-ll-3 670(200) 9.6E-02(1.5e-l) 2.90E+05(7.26e5) DOM 7h-ll-12 >6000 DOM 7h-H-15 3 5.57E-03 5.80E+06 DOM 7h-ll-18 10000(65000) 1.36(4.8e-l) 2.25E+05(7.3e3) DOM 7h-ll-19 > 10000(375000) (6.2e-l) (1.7e3) 小鼠 DOM 7h-14 12 4.82E-02 4.10E+06 DOM 7h-14-10 30 3.41E-02 1.29E+06 DOM 7h-14-18 65 9.24E-02 2.28E+06 DOM 7h-14-19 60 5.76E-02 1.16E+06 DOM 7h-14-28 26(31) 3.4E-02(7.15e-2) 1.60E+06(2.28e6) DOM 7h-14-36 35(33) 2.3E-02(7.06e-2) 8.70E+05(2.11e6) DOM 7h-ll 5000 9.00E-01 DOM 7h-ll-3 > 10000(36000) (6.12e-l) (1.67e4) DOM 7h-ll-12 130 1.89E-01 1.53E+06 DOM 7h-ll-15； 10 9.40E-03 1.10E+06 DOM 7h-ll-18 150(1600) 2.4E-02(6.23e-2) 4.40E+05(4e4) DOM 7h-ll-T9 100(18000) 3.7E-02(8.8e-2) 1.40E+06(4.9e3) 人類 DOM 7h-14 33 4.17E-02 1.43E+06 DOM 7h-14-10 12 1.39E-02 1.50E+06 DOM 7h-14-18 280 3.39E-02 1.89E+05 DOM 7h-14-19 70 5.25E-02 8.26E+05 DOM 7h-14-28 30(8260) 3.3E-02(5.6e-2) 1.24E+06(6.78e3) DOM 7h-14-^fi 28(1260) 2.4E-02(6_7e-2) 1.23E+06(5.4e4) DOM 7h-ll 2800 6.41E-01 7.00E+05 DOM 32(130) 1.6E-02(2.35e-2) 6.50E+05(1.86e5) lit)M 7h-1l-12 350 4.13E-01 1.26E+06 Ut)M 7h-tt-1S 1 1.84E-03 2.00E+06 UOM 7h-1t-1S 36Π2000) 5.1E-02(2.7e-l) 3.40E+06(8.39e3) DOM 7h-ll-19 65Π8000) l.lE-01(2.09e-l) 1.80E+06(5.4e3)
* :括號中之值係來源於第二個獨立SPR實驗。 所有DOM7h-14來源之變體均對小鼠、大鼠、人類及犬 血清白蛋白具有交叉反應性。DOM7h-14-10與親本相比具 146452.doc -91- 201042041 有改良之對大鼠、犬及人類血清白蛋白之親和力。 DOM7h-14-28具有改良之對RSA之親和力。DOM7h-14-36 具有改良之對RSA、CSA及MSA之親和力。 DOM7h-ll-3具有改良之對CSA及HSA之親和力。 DOM7h-ll-12具有改良之對RSA、MSA及HSA之親和力。 DOM7h-ll-15具有改良之對RSA、MSA、CSA及HSA之親 和力。DOM7h-ll-18及DOM7h-ll-19具有改良之對RSA、 MSA及HSA之親和力。 實例3 :關鍵DOM7h-ll譜系純系之來源： DOM7h-ll-3 ··來自針對 HSA，使用 CDR2 文庫（Y49、 A5 0、A51、S53)，第3輪輸出10 nM HSA進行之親和力成 熟 DOM7h-ll-12 :來自針對HSA，使用易錯文庫，第3輪 輸出（100 nM，HSA)在100 pg/ml胰蛋白酶下進行之親和力 成熟。 DOM7h-ll-15 :來自針對HSA作為第1輪，接著另外3輪 選擇針對RSA、使用CDR2文庫（Y49、A50、A51、S53)且 於第3輪選擇存在1 nM RSA進行之交叉選擇。 DOM7h-ll-18 :來自針對HSA作為第1輪，接著另外3輪 選擇針對RSA、使用易錯文庫且第3輪輸出為20 nM RSA進 行之交叉選擇。 DOM7h-ll-19 :來自針對HSA作為第1輪，接著另外3輪 選擇針對RSA、使用易錯文庫且第3輪輸出為5 nM RSA進 行之交叉選擇。 146452.doc •92- 201042041 表7: CDR序列（根據Kabat;參考如上） AlbudAb CDR CDR1 " CDR2 CDR3 DPK9 Vk虚設 SQSISSYLN (SEQ ID NO: 335) YAASSLQS (SEQ ID NO: 336) QQSYSTPNT (SEQ ID NO: 337) DOM7h-ll SRPIGTTLS (SEQ ID NO: 338) WFGSRLQS (SEQ ID NO: 339) AQAGTHPTT (SEQ ID NO: 340) DOM7h-ll-12 SRPIGTMLS (SEQ ID NO: 341) LFGSRLQS (SEQ ID NO: 342) AQAGTHPTT (SEQ ID NO: 343) DOM 7h-ll-15 SRPIGTMLS (SEQ ID NO: 344) LAFSRLQS (SEQ ID NO: 345) AQAGTHPTT (SEQ ID NO: 346) DOM 7h-ll-18 SRPIGTMLS (SEQ ID NO: 347) WFGSRLQS (SEQ ID NO: 348) AQAGTHPTT (SEQ ID NO· 349) DOM 7h-ll-19 SRPIGTMLS (SEQ ID NO: 350) LFGSRLQS (SEQ ID NO: 351) AQTGTHPTT (SEQ ID NO: 352) DOM 7h-ll-3 SRPIGTTLS (SEQ ID NO: 353) LWFSRLQS (SEQ ID NO: 354) AQAGTHPTT (SEQ ID NO: 355) 實例4 :關鍵DOM7h-14譜系純系之來源： DOM7h-14-19 :來自針對HSA，使用易錯文庫，第3輪輸出 (100 nM，HSA)在100 pg/ml胰蛋白酶下進行之親和力成熟。 DOM7h-14-10 、 D〇M7h-14-18 、 DOM7h-14-28 、 DOM7h-14-36 :來自針對 HSA，使用 CDR3 文庫（Y92、 Y93、T94、N96)、第3輪輸出進行之親和力成熟。 表8 : CDR序列（根據Kabat ;參考如上）
AlbudAb CDR ~ CDR1 CDR2 CDR3 DPK9 Vk虛設 SQSISSYLN (SEQ ID NO: 335) YAASSLQS (SEQ ID NO: 336) QQSYSTPNT (SEQ ID NO: 337) DOM 7h-14 SQWIGSQLS (SEQ ID NO: 356) MWRSSLQS (SEQ ID NO: 357) AQGAALPRT (SEQ ID NO: 358) DOM 7h-14-10 SQWIGSQLS (SEQ ID NO: 359) MWRSSLQS (SEQ ID NO: 360) AQGLRHPKT (SEQ ID NO: 361) DOM 7h-14-18 SQWIGSQLS (SEQ ID NO: 362) MWRSSLQS (SEQ ID NO: 363) AQGLMKPMT (SEQ ID NO: 364) DOM 7h-14-19 SQWIGSQLS (SEQ ID NO: 365) MWRSSLQS (SEQ ID NO: 366) AQGAALPRT (SEQ ID NO: 367) DOM 7h-14-28 SQWIGSQLS (SEQ ID NO: 368) MWRSSLQS (SEQ ID NO: 369) AQGAALPKT (SEQ ID NO: 370) DOM 7h-14-36 SQWIGSQLS (SEQ ID NO: 371) MWRSSLQS (SEQ ID NO: 372) AQGFKKPRT (SEQ ID NO: 373) 146452.doc -93- 201042041 實例5:表現及生物物理表徵： 在30°C下在250 rpm下在Onex培養基中培養48小時之後 測定2.5 L搖瓶中之常規細菌表現量。藉由SEC MALLS及 DSC測定生物物理特徵。 SEC MALLS(尺寸排阻層析法連同多角度雷射光散射）為 表徵溶液中大分子之非侵入性技術。簡言之，根據蛋白質 之流體動力學特性，藉由尺寸排阻層析法（管柱：來自 TOSOH Biosciences之 TSK3000 ;來自 Pharmacia之 S200)以 0.5 ml/min分離在緩衝液杜貝可（Dulbecc<ys)PBS中濃度為1 mg/mL 之蛋白質。在分離之後，使用多角度雷射光散射（MALLS) 偵測器來量測蛋白質使光散射之傾向。隨角度而變量測 蛋白質穿過偵測器時散射光之強度。此量測值與使用折 射率（RI)偵測器測定之蛋白質濃度結合在一起允許使用 適當等式（分析軟體Astra V. 5.3.4.12之組成部分）計算莫耳 質量。 DSC(差示掃描熱量測定）：簡言之，以180°C /小時之恆 定速率加熱蛋白質（PBS中1 mg/mL)且量測與熱變性相關之 可偵測熱交換。測定轉變中點（appTm)，其係描述為50%蛋 白質呈其原生構形且其他50%變性之溫度。在此處，DSC 測定表觀轉變中點（appTm)，因為大部分所檢驗之蛋白質並 未完全再摺疊。Tm愈高，分子愈穩定。藉由非2態等式分 析伸展曲線。所用軟體套件為OriginR V7.0383。 146452.doc •94- 201042041 表9
AlbudAb 生物物理參數 SEC MALLS — DSCTm(°C) DOM7h-14 DOM 7h-14-i〇 DOM 7h-14-l~8 DOM 7h-14-l~9 DOM 7h-14-28 DOM 7h-14-36
M M M M M M 60_ 59 58 59 58.3/60.2 59^2
66.9-72.2 66.6/70.5 71.7 58.5-60.5 58.9/65.8 71.8/76.6
DOM 7h-ll DOM 7h-ll-F DOM 7h-ll-12 DOM 7h-ll-15 DOM 7h-ll-18 DOM 7h-ll-19
M_ M(95%)* M(< 2%D) M(< 5%D) M(98°/〇) M
*在另一試驗中，單體儘管低於95%，但在SEC
仍為主要所見 之物質 吾人觀察到表9中所有純系在大腸桿菌中之表現量均在^ 15至119mg/L之範圍内。 對於DOM7h-14及DOM7h-ll變體，在親和力成熟期間保 持有利生物物理參數（如藉由SEC MALLs所測定，在溶液 中為單體且如藉由DSC所測定，appTm > 55°C )及表現量。 單體狀態為有利的，因為其避免二聚化及產物可能會交聯 諸如細胞-表面受體之目標的風險。 實例6:測定大鼠、小鼠及獼猴中之血清半衰期 將 AlbudAb DOM7h-14-10、DOM7h-14-18、DOM7h-14-19、 DOM7h-ll、DOM7hll-12 及 DOM7h-ll-15 選殖於 pDOM5 載 體中。對於各AlbudAbTM，在大腸桿菌中表現20-50 mg之 量且使用蛋白質L親和力樹脂自細菌培養物上清液中純 化，並以100 mM甘胺酸（pH 2)溶離。將蛋白質濃縮至大於 146452.doc -95- 201042041 1 mg/ml，缓衝液交換於PBS中且使用Q旋轉管柱 (Vivascience)耗盡内毒素。為進行大鼠藥物動力學（PK)分 析，以單次靜脈内注射形式以2.5 mg/kg給予AlbudAb，每 種化合物使用3隻大鼠。在0.16、1、4、12、24、48、 72、120、168小時取血清樣品。按照下文所述之方法藉由 抗myc ELISA來分析血清含量。 對於小鼠PK，以單次靜脈内注射形式以2.5 mg/kg對每 劑量組之3個個體給予DOM7h-ll、DOM7hll-12及DOM7h-11-15，且在10分鐘；1小時；8小時；24小時；48小時； 72小時；96小時取血清樣品。按照下文所述之方法藉由抗 myc ELISA來分析金清含量。 對於獼猴PK，以單次靜脈内注射形式以2.5 mg/kg對每 劑量組之3隻雌性獮猴給予DOM7h-14-10及DOM7h-ll-15，且在 0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24、48、96、 144、192、288、33 6、504小時取血清樣品。按照下文所 述之方法藉由抗myc ELISA來分析血清含量。 抗myc ELISA方法 藉由抗myc ELISA量測血清中之AlbudAb濃度。簡言 之，將山羊抗myc多株抗體（1:500 ; Abeam，目錄號 ab9132)塗布於Nunc 96孔Maxisorp培養盤上隔夜且以5% BSA/PBS + 1%吐溫（tween)阻斷。以一系列與已知濃度之標 準並列的稀釋度添加血清樣品。接著依次使用兔多株抗 Vk(l:l 000 ;自製試劑，在使用之前彙集血液且經蛋白質A 純化）及抗兔IgG HRP抗體（1 :!0,000; Sigma，目錄號 146452.doc -96- 201042041 A2074)來彳貞測所結合之經myc標籤標記之AlbudAb。在各 檢定階段之間依次以3XPBS + 0.1%吐溫20及3xPBS洗滌培養 盤。在最後一次洗滌之後添加TMB(SureBlue TMB 1組份 微孔過氧化酶受質（SureBlue TMB 1-Component Microwell Peroxidase Substrat)，KPL，目錄號 52-00-00)並讓其顯 色。以1 M HC1停止此反應且接著使用450 nm下之吸收率 來量測信號。 自原始ELIS A資料，藉由内插法，相對於標準曲線，同 時考慮稀釋倍數來確定未知樣品之濃度。自重複值測定各 時點之平均濃度結果且輸入WinNonLin分析套件（例如5.1 版，可獲自 Pharsight Corp., Mountain View, CA94040, USA)。使用非隔室模型擬合資料，其中藉由軟體估算PK 參數以得到終末半衰期。選擇給藥資訊及時點以反映各ΡΚ 概況之終末階段。
表10:單一 AlbudAbTMPK
物種 AlbudAb 白蛋白 K〇(nM) PK參數 AUC hxpg/ml CL ml/h/kg tl/2 h Vz ml/kg 大鼠 DOM7h-14* 60 DOM7h-14-10 4 2134.6 1.2 42.1 71.2 DOM7h-14-18 410 617.3 4.1 38.4 228.1 DOM 7h-14-19 890 632.6 4.1 36.3 213.3 DOM 7h-ll 2100 320.1 7.8 23.3 263.9 DOM 7h-ll-12 200 398.7 6.4 35.5 321.2 DOM 7h-ll-15 20 843.4 3.0 30.3 130.7 小鼠 DOM 7h-ll 5000 304.7 8.2 18.3 216.8 DOM 7h-ll-12 130 646.6 3.9 43.9 244.8 DOM 7h-ll-15 10 499.2 5.0 33.7 243.4 146452.doc •97· 201042041 犬 DOM 7h-14* 66 217.5 DOM 7h-14-10 9 6174.6 0.4 200.8 117.8 DOM 7h-ll* 3300 135.1 DOM 7h-ll-15 3 4195 0.6 198.1 170.3 *歷史資料 使用非隔室模型來擬合自大鼠、小鼠及獼猴研究獲得之 藥物動力學參數。關鍵詞：AUC :自給藥時間外推至無限 獲得之曲線下面積；CL :清除率；tl/2 :血液濃度變為一 半之時間；Vz :基於終末階段之分布的體積。 DOM7h-ll 12及DOM7h-ll-15與親本相比在大鼠及小鼠 中具有改良之AUC及tl/2。DOM7h-ll-15與親本相比在犬 中亦具有改良之AUC及tl/2。此AUC/tl/2改良與對血清白 蛋白之活體外KD改良有關。 實例7 : AlbudAbTM IFN融合物 選殖及表現 除單一 AlbudAb外，亦將親和力成熟Vk Albudab與干擾 素a2b(IFNa2b)連接以確定融合蛋白是否保持了 AlbudAb之 適用PK。 干擾素a 2b骇基酸序列： CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIP VLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTET PLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEWRAEIMRSFSLSTNLQESLRS KE (SEQ ID NO:374) 146452.doc -98- 201042041 干擾素a2b核苷酸序列：
TGTGATCTGCCTCAAACCCACAGCCTGGGTAGCAGGAGGACCTTGATGCTC
CTGGCACAGATGAGGAGAATCTCTCTTTTCTCCTGCTTGAAGGACAGACATG
ACTTTGGATTTCCCCAGGAGGAGTTTGGCAACCAGTTCCAAAAGGCTGAAA
CCATCCCTGTCCTCCATGAGATGATCCAGCAGATCTTCAATCTCTTCAGCAC
AAAGGACTCATCTGCTGCTTGGGATGAGACCCTCCTAGACAAATTCTACACT
GAACTCTACCAGCAGCTGAATGACCTGGAAGCCTGTGTGATACAGGGGGTG
GGGGTGACAGAGACTCCCCTGATGAAGGAGGACTCCATTCTGGCTGTGAGG
AAATACTTCCAAAGAATCACTCTCTATCTGAAAGAGAAGAAATACAGCCCT
TGTGCCTGGGAGGTTGTCAGAGCAGAAATCATGAGATCTTTTTCTTTGTCAA CAAACTTGCAAGAAAGTTTAAGAAGTAAGGAA (SEQ ID NO:375) Ο 經由TVAAPS連接區域將IFNa2b與AlbudAb連接（參看 W02007085814)。藉由 SOE-PCR(根據 Horton等人，Gene, 77,第61頁（1989)之方法的單一重疊延伸）選殖構築體。使 用在TVAAPS連接區域具有約15個鹼基對重疊之引子來分 別進行AlbudAb及IFN序列之PCR擴增。所用引子如下： IFNa2b SOE片段5' IFNct2b SOE片段3' 〇 Vk SOE 片段 5' 亦引入myc標籤之 VkSOE片段3丨 GCCCGGATCCACCGGCTGTGATCTG(SEQ ID NO:376)
GGAGGATGGAGACTGGGTCATCTGGATGTC(SEQID NO:377)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC(SEQID NO:378) GCGCAAGCTTTTATTAATTCAGATCCTCTTC TGAGATGAGTTTTTGTTCTGCGGCCGCCCGT TTGATTTCCACCTTGGTCCC(SEQ ID NO:379) 分別純化該等片段且隨後僅使用側接引子在SOE(單一重 疊延伸PCR延伸）反應中組裝。 IFNa2b SOE片段5 亦引入myc標籤之 Vk SOE 片段3， GCCCGGATCCACCGGCTGTGATCTG(SEQ ID NO:380) GCGCAAGCTTTTATTAATTCAGATCCTCTTC TGAGATGAGTTTTTGTTCTGCGGCCGCCCGT TTGATTTCCACCTTGGTCCC(SEQ ID NO:381) 146452.doc -99- 201042041 使用限制酶BamHI及Hindlll消化組裝之PCR產物，且將 基因連接至pDOM50(—種哺乳動物表現載體，其為具有N 端V-J2-C小鼠IgG分泌前導序列以促進表現於細胞培養基 中之pTT5衍生物）中之相應位點。 前導序列（胺基酸）： METDTLLLWVLLLWVPGSTG (SEQ ID ΝΟ:382) 前導序列（核苷酸）： ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTGTGGGTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGA TCCACCGGGC (SEQ ID ΝΟ:383) 使用 QIAfilter megaprep(Qiagen)製備質體 DNA。使用 293-Fectin將1 pg DNA/ml轉染至HEK293E細胞中且於無 血清培養基中生長。使蛋白質在培養物中表現5天且使用 蛋白質L親和力樹脂自培養物上清液純化，並以1 00 mM 甘胺酸（pH 2)溶離。將蛋白質濃縮至大於1 mg/ml，緩衝 液交換至PBS中且使用Q旋轉管柱（Vivascience)耗盡内毒 素。 表11 :有或無myc標箴之干擾素a2b-AlbudAb序列（胺基酸 序列及核苷酸序列形式） 干擾素a2b位於以下融合物中AlbudAb之N端。 146452.doc • 100- 201042041
aa + myc nt + myc 無標籤aa 無標籤nt DMS7321 CDLPQIHSLGSRRT TGCGACTTGCC CDLPQTHSLG TGCGACTTGCC (IFNa2b- LMLLAQMRRISLFS ACAGACACAT SRRILMLLA ACAGACACAT DOM7h- CLKDRHDFGFPQE AGTTTGGGATC QMRRISLFSC AGTTTGGGATC 14) EFGNQFQKAETIPV AAGAAGAACA LKDRHDFGFP AAGAAGAACA LHEMIQQIFNLFST TTGATGTTATT QEEFGNQFQ TTGATGTTATT KDSSAAWDEITLLD AGCACAAATG KAETIPVLHE AGCACAAATG KFYTELYQQLNDL CGTAGAATTTC MIQQIFNLFS CGTAGAATTTC EACVIQGYGVTETP TTTGTTCTCTT TKDSSAAWD TTTGTTCTCTT LMKEDSILAVRKY GTCTAAAGGAC ETLLDKFYTE GTCTAAAGGA FQRITLYLKEKKYS CGTCACGACTT LYQQLNDLE CCGTCACGACT PCAWEWRAEIMR CGGATTCCCTC ACVIQGVGV TCGGATTCCCT SFSLSTNLQESLRS AGGAAGAGTTT TETPLMKEDS CAGGAAGAGT KETVAAPSDIQMT GGAAACCAATT ILAVRKYFQR TTGGAAACCA QSPSSLSASVGDRV CCAAAAAGCA ITLYLKEKKY ATTCCAAAAA mCRASQWIGSQL GAAACTATTCC SPCAWEWR GCAGAAACTA SWYQQKPGKAPKL TGTCTTGCACG AEIMRSFSLS TTCCTGTCTTG LIMWRSSLQSGVPS AAATGATCCAG TNLQESLRSK CACGAAATGA RFSGSGSGTDFTLT CAAATATTCAA ETVAAPSDIQ TCCAGCAAATA ISSLQPEDFATYYC TTTGTTTTCTA MTQSPSSLSA TTCAATTTGTT AQGAALPRTFGQG CAAAGGACTC SVGDRVTITC TTCTACAAAGG TKVEIKR ATCAGCCGCTT RASQWIGSQL ACTCATCAGCC AAAEQKLISEEDL GGGATGAAAC SWYQQKPGK GCTTGGGATGA N* (SEQIDNO:384) TCTGTTAGATA APKLLIMWR AACTCTGTTAG AATTCTACACT SSLQSGVPSR ATAAATTCTAC GAACTATATCA FSGSGSGTDF ACTGAACTATA ACAACTGAAC TUTISSLQPED TCAACAACTGA GATCTAGAGGC FATYYCAQG ACGATCTAGA TTGCGTTATTC AALPRTFGQ GGCTTGCGTTA 146452.doc 101 - 201042041
AGGGTGTAGG AGTTACTGAAA CTCCCCTAATG AAAGAAGATT CAATTCTAGCC GTTAGAAAATA CTTTCAGCGTA TCACATTGTAT TTAAAGGAAA AGAAATACTCC CCATGTGCATG GGAGGTGGTTA GAGCAGAAAT TATGAGGTCCT TCTCTCTTTCT ACGAATTTGCA AGAATCTTTGA GATCTAAGGA AACCGTCGCTG CTCCATCTGAC ATCCAGATGAC CCAGTCTCCAT CCTCCCTGTCT GCATCTGTAGG AGACCGTGTCA CCATCACTTGC CGGGCAAGTC AGTGGATTGGG TCTCAGTTATC TTGGTACCAGC GTKVEIKR (SEQID NO:386)
TTCAGGGTGTA GGAGTTACTGA AACTCCCCTAA TGAAAGAAGA TTCAATTCTAG CCGTTAGAAA ATACTTTCAGC GTATCACATTG TATTTAAAGGA AAAGAAATAC TCCCCATGTGC ATGGGAGGTG GTTAGAGCAG AAATTATGAG GTCCTTCTCTC TTTCTACGAAT TTGCAAGAATC TTTGAGATCTA AGGAAACCGT CGCTGCTCCAT CTGACATCCAG ATGACCCAGTC TCCATCCTCCC TGTCTGCATCT GTAGGAGACC GTGTCACCATC ACTTGCCGGGC AAGTCAGTGG ATTGGGTCTCA GTTATCTTGGT 146452.doc 102· 201042041
AGAAACCAGG ACCAGCAGAA GAAAGCCCCTA ACCAGGGAAA AGCTCCTGATC GCCCCTAAGCT ATGTGGCGTTC CCTGATCATGT CTCGTTGCAAA GGCGTTCCTCG GTGGGGTCCCA TTGCAAAGTGG TCACGTTTCAG GGTCCCATCAC TGGCAGTGGAT GTTTCAGTGGC CTGGGACAGAT AGTGGATCTGG TTCACTCTCAC GACAGATTTCA CATCAGCAGTC CTCTCACCATC TGCAACCTGAA AGCAGTCTGCA GATTTTGCTAC ACCTGAAGATT GTACTACTGTG TTGCTACGTAC CTCAGGGTGCG TACTGTGCTCA GCGTTGCCTAG GGGTGCGGCG GACGTTCGGCC TTGCCTAGGAC AAGGGACCAA GTTCGGCCAAG GGTGGAAATC GGACCAAGGT AAACGGGCGG GGAAATCAAA CCGCAGAACA CGG (SEQ ID AAAACTCATC TCAGAAGAGG NO:387) ATCTGAATTA A (SEQ ID NO:385) DMS732 CDLPQTHSLGSRRT TGCGACTTGCC CDLPQTHSLG TGCGACTTGCC (IFNa2b- LMLLAQMRRISLFS ACAGACACAT SRRITLMLLA ACAGACACAT DOM7h- CLKDRHDFGFPQE AGTTTGGGATC QMRRISLFSC AGTTTGGGATC 14-10) EFGNQFQKAETIPV AAGAAGAACA LKDRHDFGFP AAGAAGAACA 146452.doc 103- 201042041
LHEMIQQIFNLFST TTGATGTTATT QEEFGNQFQ TTGATGTTATT KDSSAAWDETLLD AGCACAAATG KAETEPVLHE AGCACAAATG KFYTELYQQLNDL CGTAGAATTTC MIQQIFNLFS CGTAGAATTTC EACVIQGVGVTETP TTTGTTCTCTT TKDSSAAWD TTTGTTCTCTT LMKEDSILAVRKY GTCTAAAGGAC ETLLDKFYTE GTCTAAAGGA FQRITLYLKEKKYS CGTCACGACTT LYQQLNDLE CCGTCACGACT PCAWEWRAEIMR CGGATTCCCTC ACVIQGVGV TCGGATTCCCT SFSLSTNLQESLRS AGGAAGAGTTT TETPLMKEDS CAGGAAGAGT KETVAAPSDIQMT GGAAACCAATT ILAVRKYFQR TTGGAAACCA QSPSSLSASVGDRV CCAAAAAGCA ITLYLKEKKY ATTCCAAAAA TITCRASQWIGSQL GAAACTATTCC SPCAWEWR GCAGAAACTA SWYQQKPGKAPKL TGTCTTGCACG AE1MRSFSLS TTCCTGTCTTG LIMWRSSLQSGVPS AAATGATCCAG TNLQESLRSK CACGAAATGA RFSGSGSGTDFTLT CAAATATTCAA ETVAAPSDIQ TCCAGCAAATA ISSLQPEDFATYYC TTTGTTTTCTA MTQSPSSLSA TTCAATTTGTT AQGLRHPKTFGQG CAAAGGACTC SVGDRVTITC TTCTACAAAGG TKVEIKR ATCAGCCGCTT RASQWIGSQL ACTCATCAGCC AAAEQKLISEEDL GGGATGAAAC SWYQQKPGK GCTTGGGATGA N* (SEQIDNO:388) TCTGTTAGATA APKLLIMWR AACTCTGTTAG AATTCTACACT SSLQSGVPSR ATAAATTCTAC GAACTATATCA FSGSGSGTDF ACTGAACTATA ACAACTGAAC TUTISSLQPED TCAACAACTGA GATCTAGAGGC FATYYCAQG ACGATCTAGA TTGCGTTATTC LRHPKTFGQ GGCTTGCGTTA AGGGTGTAGG GTKVEIKR TTCAGGGTGTA AGTTACTGAAA (SEQED GGAGTTACTGA CTCCCCTAATG NO: 390) AACTCCCCTAA AAAGAAGATT TGAAAGAAGA CAATTCTAGCC TTCAATTCTAG GTTAGAAAATA CCGTTAGAAA
146452.doc 104- 201042041
146452.doc
CTTTCAGCGTA TCACATTGTAT TTAAAGGAAA AGAAATACTCC CCATGTGCATG GGAGGTGGTTA GAGCAGAAAT TATGAGGTCCT TCTCTCTTTCT ACGAATTTGCA AGAATCTTTGA GATCTAAGGA AACCGTCGCTG CTCCATCTGAC ATCCAGATGAC CCAGTCTCCAT CCTCCCTGTCT GCATCTGTAGG AGACCGTGTCA CCATCACTTGC CGGGCAAGTC AGTGGATTGGG TCTCAGTTATC TTGGTACCAGC AGAAACCAGG GAAAGCCCCTA AGCTCCTGATC ATGTGGCGTTC CTCGTTGCAAA GTGGGGTCCCA
ATACTTTCAGC GTATCACATTG TATTTAAAGGA AAAGAAATAC TCCCCATGTGC ATGGGAGGTG GTTAGAGCAG AAATTATGAG GTCCTTCTCTC TTTCTACGAAT TTGCAAGAATC TTTGAGATCTA AGGAAACCGT CGCTGCTCCAT CTGACATCCAG ATGACCCAGTC TCCATCCTCCC TGTCTGCATCT GTAGGAGACC GTGTCACCATC ACTTGCCGGGC AAGTCAGTGG ATTGGGTCTCA GTTATCTTGGT ACCAGCAGAA ACCAGGGAAA GCCCCTAAGCT CCTGATCATGT GGCGTTCCTCG TTGCAAAGTGG 105- 201042041
TCACGTTTCAG GGTCCCATCAC TGGCAGTGGAT GTTTCAGTGGC CTGGGACAGAT AGTGGATCTGG TTCACTCTCAC GACAGATTTCA CATCAGCAGTC CTCTCACCATC TGCAACCTGAA AGCAGTCTGCA GATTTTGCTAC ACCTGAAGATT GTACTACTGTG TTGCTACGTAC CTCAGGGTTTG TACTGTGCTCA AGGCATCCTAA GGGTTTGAGGC GACGTTCGGCC ATCCTAAGACG AAGGGACCAA TTCGGCCAAGG GGTGGAAATC GACCAAGGTG AAACGGGCGG GAAATCAAAC CCGCAGAACA GG (SEQ ID AAAACTCATC NO:391) TCAGAAGAGG ATCTGAATTA A (SEQ ID NO: 3 89) DMS7323 CDLPQTHSLGSRRT TGCGACTTGCC CDLPQTHSLG TGCGACTTGCC (IFNa2b- LMLLAQMRRISLFS ACAGACACAT SRRTLMLLA ACAGACACAT DOM7h- CLKDRHDFGFPQE AGTTTGGGATC QMRRISLFSC AGTTTGGGATC 14-18) EFGNQFQKAETIPV AAGAAGAACA LKDRHDFGFP AAGAAGAACA LHEMIQQIFNLFST TTGATGTTATT QEEFGNQFQ TTGATGTTATT KDSSAAWDETLLD AGCACAAATG KAETIPVLHE AGCACAAATG KFYTELYQQLNDL CGTAGAATTTC MIQQIFNLFS CGTAGAATTTC EACVIQGVGVTETP TTTGTTCTCTT TKDSSAAWD TTTGTTCTCTT LMKEDSILAVRKY GTCTAAAGGAC ETLLDKFYTE GTCTAAAGGA FQRITLYLKEKKYS CGTCACGACTT LYQQLNDLE CCGTCACGACT 106- 146452.doc 201042041
PCAWEWRAEIMR CGGATTCCCTC ACVIQGVGV TCGGATTCCCT SFSLSTNLQESLRS AGGAAGAGTTT TETPLMKEDS CAGGAAGAGT KETVAAPSDIQMT GGAAACCAATT ILAVRKYFQR TTGGAAACCA QSPSSLSASVGDRV CCAAAAAGCA ITLYUKEKKY ATTCCAAAAA TITCRASQWIGSQL GAAACTATTCC SPCAWEWR GCAGAAACTA SWYQQKPGKAPKL TGTCTTGCACG AEIMRSFSLS TTCCTGTCTTG LIMWRSSLQSGVPS AAATGATCCAG TNLQESLRSK CACGAAATGA RFSGSGSGTDFTLT CAAATATTCAA ETVAAPSDIQ TCCAGCAAATA ISSLQPEDFATYYC TTTGTTTTCTA MTQSPSSLSA TTCAATTTGTT AQGLMKPMTFGQ CAAAGGACTC SVGDRVTITC TTCTACAAAGG GTKVEIKRAAAEQ ATCAGCCGCTT RASQWIGSQL ACTCATCAGCC KLISEEDLN* (SEQ GGGATGAAAC SWYQQKPGK GCTTGGGATGA ID NO:392) TCTGTTAGATA APKLLIMWR AACTCTGTTAG AATTCTACACT SSLQSGVPSR ATAAATTCTAC GAACTATATCA FSGSGSGTDF ACTGAACTATA ACAACTGAAC TLHSSLQPED TCAACAACTGA GATCTAGAGGC FATYYCAQG ACGATCTAGA TTGCGTTATTC LMKPMTFGQ GGCTTGCGTTA AGGGTGTAGG G1KVEEKR TTCAGGGTGTA AGTTACTGAAA (SEQ ID GGAGTTACTGA CTCCCCTAATG NO: 394) AACTCCCCTAA AAAGAAGATT TGAAAGAAGA CAATTCTAGCC TTCAATTCTAG GTTAGAAAATA CCGTTAGAAA CTTTCAGCGTA ATACTTTCAGC TCACATTGTAT GTATCACATTG TTAAAGGAAA TATTTAAAGGA AGAAATACTCC AAAGAAATAC CCATGTGCATG TCCCCATGTGC GGAGGTGGTTA ATGGGAGGTG 146452.doc 107· 201042041
GAGCAGAAAT TATGAGGTCCT TCTCTCTTTCT ACGAATTTGCA AGAATCTTTGA GATCTAAGGA AACCGTCGCTG CTCCATCTGAC ATCCAGATGAC CCAGTCTCCAT CCTCCCTGTCT GCATCTGTAGG AGACCGTGTCA CCATCACTTGC CGGGCAAGTC AGTGGATTGGG TCTCAGTTATC TTGGTACCAGC AGAAACCAGG GAAAGfCCCCTA AGCTCCTGATC ATGTGGCGTTC CTCGTTGCAAA GTGGGGTCCCA TCACGTTTCAG TGGCAGTGGAT CTGGGACAGAT TTCACTCTCAC CATCAGCAGTC TGCAACCTGAA
GTTAGAGCAG AAATTATGAG GTCCTTCTCTC TTTCTACGAAT TTGCAAGAATC TTTGAGATCTA AGGAAACCGT CGCTGCTCCAT CTGACATCCAG ATGACCCAGTC TCCATCCTCCC TGTCTGCATCT GTAGGAGACC GTGTCACCATC ACTTGCCGGGC AAGTCAGTGG ATTGGGTCTCA GTTATCTTGGT ACCAGCAGAA ACCAGGGAAA GCCCCTAAGCT CCTGATCATGT GGCGTTCCTCG TTGCAAAGTGG GGTCCCATCAC GTTTCAGTGGC AGTGGATCTGG GACAGATTTCA CTCTCACCATC AGCAGTCTGCA
146452.doc 108· 201042041
GATTTTGCTAC ACCTGAAGATT GTACTACTGTG TTGCTACGTAC CTCAGGGTCTT TACTGTGCTCA ATGAAGCCTAT GGGTCTTATGA GACGTTCGGCC AGCCTATGACG AAGGGACCAA TTCGGCCAAGG GGTGGAAATC GACCAAGGTG AAACGGGCGG GAAATCAAAC CCGCAGAACA GG (SEQ ED AAAACTCATC NO:395) TCAGAAGAGG ATCTGAATTA A (SEQ ID NO:393) DMS7324 CDLPQTHSLGSRRT TGCGACTTGCC CDLPQTHSLG TGCGACTTGCC (IFNo2b- LMLLAQMRRISLFS ACAGACACAT SRRTLMLLA ACAGACACAT DOM7h- CLKDRHDFGFPQE AGTTTGGGATC QMRRISLFSC AGTTTGGGATC 14-19) EFGNQFQKAEUPV AAGAAGAACA LKDRHDFGFP AAGAAGAACA LHEMIQQIFNLFST TTGATGTTATT QEEFGNQFQ TTGATGTTATT KDSSAAWDETLLD AGCACAAATG KAEUPVLHE AGCACAAATG KFYTELYQQLNDL CGTAGAATTTC MIQQIFNLFS CGTAGAATTTC EACVIQGVGVTETP TTTGTTCTCTT TKDSSAAWD TTTGTTCTCTT LMKEDSILAVRKY GTCTAAAGGAC ETLLDKFYTE GTCTAAAGGA FQRITLYLKEKKYS CGTCACGACTT LYQQLNDLE CCGTCACGACT PCAWEWRAEIMR CGGATTCCCTC ACVIQGVGV TCGGATTCCCT SFSLSTNLQESLRS AGGAAGAGTTT TETPLMKEDS CAGGAAGAGT KETVAAPSDIQMT GGAAACCAATT ILAVRKYFQR TTGGAAACCA QSPSSLSASVGDRV CCAAAAAGCA ITLYLKEKKY ATTCCAAAAA TISCRASQWIGSQL GAAACTATTCC SPCAWEWR GCAGAAACTA SWYQQKPGEAPKL TGTCTTGCACG AEIMRSFSLS TTCCTGTCTTG 146452.doc 109· 201042041
LIMWRSSLQSGVPS AAATGATCCAG TNLQESLRSK CACGAAATGA RFSGSGSGTDFTLT CAAATATTCAA ETVAAPSDIQ TCCAGCAAATA ISSLQPEDFATYYC TTTGTTTTCTA MTQSPSSLSA TTCAATTTGTT AQGAALPRTFGQG CAAAGGACTC SVGDimiSC TTCTACAAAGG TKVEIKR ATCAGCCGCTT RASQWIGSQL ACTCATCAGCC AAAEQKLISEEDL GGGATGAAAC SWYQQKPGE GCTTGGGATGA N* (SEQIDNO:396) TCTGTTAGATA APKLLIMWR AACTCTGTTAG AATTCTACACT SSLQSGVPSR ATAAATTCTAC GAACTATATCA FSGSGSGTDF ACTGAACTATA ACAACTGAAC TLTISSLQPED TCAACAACTGA GATCTAGAGGC FATYYCAQG ACGATCTAGA TTGCGTTATTC AALPRTFGQ GGCTTGCGTTA AGGGTGTAGG GTKVEIKR TTCAGGGTGTA AGTTACTGAAA (SEQID GGAGTTACTGA CTCCCCTAATG NO:398) AACTCCCCTAA AAAGAAGATT TGAAAGAAGA CAATTCTAGCC TTCAATTCTAG GTTAGAAAATA CCGTTAGAAA CTTTCAGCGTA ATACTTTCAGC TGACATTGTAT GTATCACATTG TTAAAGGAAA TATTTAAAGGA AGAAATACTCC AAAGAAATAC CCATGTGCATG TCCCCATGTGC GGAGGTGGTTA ATGGGAGGTG GAGCAGAAAT GTTAGAGCAG TATGAGGTCCT AAATTATGAG TCTCTCTTTCT GTCCTTCTCTC ACGAATTTGCA TTTCTACGAAT AGAATCTTTGA TTGCAAGAATC GATCTAAGGA TTTGAGATCTA 110· 146452.doc 201042041
AACCGTCGCTG CTCCATCTGAC ATCCAGATGAC CCAGTcTCCAT CCTCCCTGTCT GCATCTGTAGG AGACCGTGTCA CCATCTCTTGC CGGGCAAGTC AGTGGATTGGG TCTCAGTTATC TTGGTACCAGC AGAAACCAGG GGAAGCCCCTA AGCTCCTGATC ATGTGGCGTTC CTCGTTGCAAA GTGGGOTCCCA TCACGTTTCAG TGGCAGTGGAT CTGGGACAGAT TTCACTCTCAC CATCAGCAGTC TGCAACCTGAA GATTTTGCTAC GTACTACTGTG CTCAGGGTGCG GCGTTGCCTAG GACGTTCGGCC AAGGGACCAA
AGGAAACCGT CGCTGCTCCAT CTGACATCCAG ATGACCCAGTc TCCATCCTCCC TGTCTGCATCT GTAGGAGACC GTGTCACCATC TCTTGCCGGGC AAGTCAGTGG ATTGGGTCTCA GTTATCTTGGT ACCAGCAGAA ACCAGGGGAA GCCCCTAAGCT CCTGATCATGT GGCGTTCCTCG TTGCAAAGTGG GGTCCCATCAC GTTTCAGTGGC AGTGGATCTGG GACAGATTTCA CTCTCACCATC AGCAGTCTGCA ACCTGAAGATT TTGCTACGTAC TACTGTGCTCA GGGTGCGGCG TTGCCTAGGAC GTTCGGCCAAG 146452.doc 111 - 201042041
GGTGGAAATC AAACGGGCGG CCGCAGAACA AAAACTCATC TCAGAAGAGG ATCTGAATTA A (SEQ ID NO:397) GGACCAAGGT GGAAATCAAA CGG (SEQ ID NO: 399) DMS7325 CDLPQTHSLGSRRT TGCGACTTGCC CDLPQTHSLG TGCGACTTGCC (IFNo2b- LMLLAQMRRISLFS ACAGACACAT SRRTLMLLA ACAGACACAT DOM7h- CLKDRHDFGFPQE AGTTTGGGATC QMRRISLFSC AGTTTGGGATC 11) EFGNQFQKAETIPV AAGAAGAACA LKDRHDFGFP AAGAAGAACA LHEMIQQIFNLFST TTGATGTTATT QEEFGNQFQ TTGATGTTATT KDSSAAWDETLLD AGCACAAATG KAETIPVLHE AGCACAAATG KFYTELYQQLNDL CGTAGAATTTC MIQQIFNLFS CGTAGAATTTC EACVIQGVGVTETP TTTGTTCTCTT TKDSSAAWD TTTGTTCTCTT LMKEDSILAVRKY GTCTAAAGGAC ETLLDKFYTE GTCTAAAGGA FQRITLYLKEKKYS CGTCACGACTT LYQQLNDLE CCGTCACGACT PCAWEWRAEIMR CGGATTCCCTC ACVIQGVGV TCGGATTCCCT SFSLSTNLQESLRS AGGAAGAGTTT TETPLMKEDS CAGGAAGAGT KETVAAPSDIQMT GGAAACCAATT ILAVRKYFQR TTGGAAACCA QSPSSLSASVGDRV CCAAAAAGCA ITLYLKEKKY ATTCCAAAAA TITCRASRPIGTTLS GAAACTATTCC SPCAWEWR GCAGAAACTA WYQQKPGKAPKLL TGTCTTGCACG AEIMRSFSLS TTCCTGTCTTG IWFGSRLQSGVPSR AAATGATCCAG TNLQESLRSK CACGAAATGA FSGSGSGTDFTLTIS CAAATATTCAA ETVAAPSDIQ TCCAGCAAATA SLQPEDFATYYCA TTTGTTTTCTA MTQSPSSLSA TTCAATTTGTT QAGTHPTTFGQGT CAAAGGACTC SVGDRVTITC TTCTACAAAGG KVEIKR ATCAGCCGCTT RASRPIGTTL ACTCATCAGCC AAAEQKLISEEDL GGGATGAAAC SWYQQKPGK GCTTGGGATGA
146452.doc 112- 201042041
N* (SEQEDNO:400) TCTGTTAGATA APKLLIWFGS AACTCTGTTAG AATTCTACACT RLQSGVPSRF ATAAATTCTAC GAACTATATCA SGSGSGTDFT ACTGAACTATA ACAACTGAAC LTISSLQPEDF TCAACAACTGA GATCTAGAGGC ATYYCAQAG ACGATCTAGA TTGCGTTATTC THPTTFGQGT GGCTTGCGTTA AGGGTGTAGG KVEIKR (SEQ TTCAGGGTGTA AGTTACTGAAA ID NO:402) GGAGTTACTGA CTCCCCTAATG AACTCCCCTAA AAAGAAGATT TGAAAGAAGA CAATTCTAGCC TTCAATTCTAG GTTAGAAAATA CCGTTAGAAA CTTTCAGCGTA ATACTTTCAGC TCACATTGTAT GTATCACATTG TTAAAGGAAA TATTTAAAGGA AGAAATACTCC AAAGAAATAC CCATGTGCATG TCCCCATGTGC GGAGGTGGTTA ATGGGAGGTG GAGCAGAAAT GTTAGAGCAG TATGAGGTCCT AAATTATGAG TCTCTCTTTCT GTCCTTCTCTC ACGAATTTGCA TTTCTACGAAT AGAATCTTTGA TTGCAAGAATC GATCTAAGGA TTTGAGATCTA AACCGTCGCTG AGGAAACCGT CTCCATCTGAC CGCTGCTCCAT ATCCAGATGAC CTGACATCCAG CCAGTCTCCAT ATGACCCAGTC CCTCCCTGTCT TCCATCCTCCC GCATCTGTAGG TGTCTGCATCT 146452.doc 113 · 201042041 146452.doc
AGACCGTGTCA CCATCACTTGC CGGGCAAGTC GTCCGATTGGG ACGACGTTAAG TTGGTACCAGC AGAAACCAGG GAAAGCCCCTA AGCTCCTGATC TGGTTTGGTTC CCGGTTGCAAA GTGGGGTCCCA TCACGTTTCAG TGGCAGTGGAT CTGGGACAGAT TTCACTCTCAC CATCAGCAGTC TGCAACCTGAA GATTTTGCTAC GTACTACTGTG CGCAGGCTGG GACGCATCCTA CGACGTTCGGC CAAGGGACCA AGGTGGAAAT CAAACGGGCG GCCGCAGAAC AAAAACTCAT CTCAGAAGAG GATCTGAATT GTAGGAGACC GTGTCACCATC ACTTGCCGGGC AAGTCGTCCGA TTGGGACGAC GTTAAGTTGGT ACCAGCAGAA ACCAGGGAAA GCCCCTAAGCT CCTGATCTGGT TTGGTTCCCGG TTGCAAAGTGG GGTCCCATCAC GTTTCAGTGGC AGTGGATCTGG GACAGATTTCA CTCTCACCATC AGCAGTCTGCA ACCTGAAGATT TTGCTACGTAC TACTGTGCGCA GGCTGGGACG CATCCTACGAC GTTCGGCCAAG GGACCAAGGT GGAAATCAAA CGG (SEQ ID NO:403)
} 114- 201042041
AA (SEQ ID NO:401) DMS7326 CDLPQTHSLGSRRT TGCGACITGCC CDLPQTHSLG TGCGACTTGCC (IFNa2b- LMLLAQMRRISLFS ACAGACACAT SRRTLMLLA ACAGACACAT DOM7h- CLKDRHDFGFPQE AGTTTGGGATC QMRRISLFSC AGTTTGGGATC 11-12) EFGNQFQKAETIPV AAGAAGAACA LKDRHDFGFP AAGAAGAACA LHEMIQQIFNLFST TTGATGTTATT QEEFGNQFQ TTGATGTTATT KDSSAAWDETLLD AGCACAAATG KAETIPVLHE AGCACAAATG KFYIELYQQLNDL CGTAGAATTTC MIQQIFNLFS CGTAGAATTTC EACVIQGVGVTETP TTTGTTCTCTT TKDSSAAWD TTTGTTCTCTT LMKEDSILAVRKY GTCTAAAGGAC ETLLDKFYTE GTCTAAAGGA FQRITLYLKEKKYS CGTCACGACTT LYQQLNDLE CCGTCACGACT PCAWEWRAEIMR CGGATTCCCTC ACVIQGVGV TCGGATTCCCT SFSLSTNLQESLRS AGGAAGAGTTT TETPLMKEDS CAGGAAGAGT KETVAAPSDIQMT GGAAACCAATT BLAVRKYFQR TTGGAAACCA QSPSSLSASVGDRV CCAAAAAGCA ITLYLKEKKY ATTCCAAAAA TITCRASRPIGIML GAAACTATTCC SPCAWEWR GCAGAAACTA SWYQQKPGKAPKL TGTCTTGCACG AEIMRSFSLS TTCCTGTCTTG LILFGSRLQSGVPS AAATGATCCAG TNLQESLRSK CACGAAATGA RFSGSGSGTDFTLT CAAATATTCAA ETVAAPSDIQ TCCAGCAAATA ISSLQPEDFATYYC TTTGTTTTCTA MTQSPSSLSA TTCAATTTGTT AQAGTHPTTFGQG CAAAGGACTC SVGDRVnTC TTCTACAAAGG TKVEIKR ATCAGCCGCTT RASRPIGTML ACTCATCAGCC AAAEQKLISEEDL GGGATGAAAC SWYQQKPGK GCTTGGGATGA N* (SEQ ID NO:404) TCTGTTAGATA APKLLILFGS AACTCTGTTAG AATTCTACACT RLQSGVPSRF ATAAATTCTAC GAACTATATCA SGSGSGTDFT ACTGAACTATA ACAACTGAAC mSSLQPEDF TCAACAACTGA GATCTAGAGGC ATYYCAQAG ACGATCTAGA TTGCGTTATTC THPTTFGQGT GGCTTGCGTTA 146452.doc 115- 201042041
AGGGTGTAGG AGTTACTGAAA CTCCCCTAATG AAAGAAGATT CAATTCTAGCC GTTAGAAAATA CTTTCAGCGTA TCACATTGTAT TTAAAGGAAA AGAAATACTCC CCATGTGCATG GGAGGTGGTTA GAGCAGAAAT TATGAGGTCCT TCTCTCTTTCT ACGAATTTGCA AGAATCTTTGA GATCTAAGGA AACCGTCGCTG CTCCATCTGAC ATCCAGATGAC CCAGTCTCCAT CCTCCCTGTCT GCATCTGTAGG AGACCGTGTCA CCATCACTTGC CGGGCAAGTC GTCCGATTGGG ACGATGTTAAG TTGGTACCAGC KVEIKR (SEQ ID NO:406)
TTCAGGGTGTA GGAGTTACTGA AACTCCCCTAA TGAAAGAAGA TTCAATTCTAG CCGTTAGAAA ATACTTTCAGC GTATCACATTG TATTTAAAGGA AAAGAAATAC TCCCCATGTGC ATGGGAGGTG GTTAGAGCAG AAATTATGAG GTCCTTCTCTC TTTCTACGAAT TTGCAAGAATC TTTGAGATCTA AGGAAACCGT CGCTGCTCCAT CTGACATCCAG ATGACCCAGTC TCCATCCTCCC TGTCTGCATCT GTAGGAGACC GTGTCACCATC ACTTGCCGGGC AAGTCGTCCGA TTGGGACGATG TTAAGTTGGTA 146452.doc 116· 201042041
AGAAACCAGG CCAGCAGAAA GAAAGCCCCTA CCAGGGAAAG AGCTCCTGATC CCCCTAAGCTC TTGTTTGGTTC CTGATCTTGTT CCGGTTGCAAA TGGTTCCCGGT GTGGGGTCCCA TGCAAAGTGG TCACGTTTCAG GGTCCCATCAC TGGCAGTGGAT GTTTCAGTGGC CTGGGACAGAT AGTGGATCTGG TTCACTCTCAC GACAGATTTCA CATCAGCAGTC CTCTCACCATC TGCAACCTGAA AGCAGTCTGCA GATTTTGCTAC ACCTGAAGATT GTACTACTGTG TTGCTACGTAC CGCAGGCTGG TACTGTGCGCA GACGCATCCTA GGCTGGGACG CGACGTTCGGC CATCCTACGAC CAAGGGACCA GTTCGGCCAAG AGGTGGAAAT GGACCAAGGT CAAACGGGCG GGAAATCAAA GCCGCAGAAC CGG (SEQ ID AAAAACTCAT N0.407) CTCAGAAGAG GATCTGAATT AA (SEQ ID NO:405 DMS7327 CDLPQTHSLGSRRT TGCGACTTGCC CDLPQTHSLG TGCGACTTGCC (IFNa2b- LMLLAQMRRISLFS ACAGACACAT SRRTLMLLA ACAGACACAT DOM7h- CLKDRHDFGFPQE AGTTTGGGATC QMRRISLFSC AGTTTGGGATC 11-15) EFGNQFQKAETIPV AAGAAGAACA LKDRHDFGFP AAGAAGAACA 146452.doc 117- 201042041
LHEMIQQIFNLFST TTGATGTTATT QEEFGNQFQ TTGATGTTATT KDSSAAWDETLLD AGCACAAATG KAETIPVLHE AGCACAAATG KFYTELYQQLNDL CGTAGAATTTC MIQQIFNLFS CGTAGAATTTC EACVIQGVGVTETP TTTGTTCTCTT TKDSSAAWD TTTGTTCTCTT LMKEDSILAVRKY GTCTAAAGGAC ETLLDKFYTE GTCTAAAGGA FQRITLYLKEKKYS CGTCACGACTT LYQQLNDLE CCGTCACGACT PCAWEWRAEIMR CGGATTCCCTC ACVIQGVGV TCGGATTCCCT SFSLSTOLQESLRS AGGAAGAGTTT TETPLMKEDS CAGGAAGAGT KETVAAPSDIQMT GGAAACCAATT ILAVRKYFQR TTGGAAACCA QSPSSLSASVGDRV CCAAAAAGCA ITLYLKEKKY ATTCCAAAAA TITCRASRPIGTML GAAACTATTCC SPCAWEWR GCAGAAACTA SWYQQKPGKAPKL TGTCTTGCACG AEIMRSFSLS TTCCTGTCTTG LILAFSRLQSGVPS AAATGATCCAG TNLQESLRSK CACGAAATGA RFSGSGSGTDFTLT CAAATATTCAA ETVAAPSDIQ TCCAGCAAATA ISSLQPEDFATYYC TTTGTTTTCTA MTQSPSSLSA TTCAATTTGTT AQAGTHPTTFGQG CAAAGGACTC SVGDRVTITC TTCTACAAAGG TKVEIKR ATCAGCCGCTT RASRPIGTML ACTCATCAGCC AAAEQKLISEEDL GGGATGAAAC SWYQQKPGK GCTTGGGATGA N* (SEQIDNO:408) TCTGTTAGATA APKLLILAFS AACTCTGTTAG AATTCTACACT RLQSGVPSRF ATAAATTCTAC GAACTATATCA SGSGSGTDFT ACTGAACTATA ACAACTGAAC LTISSLQPEDF TCAACAACTGA GATCTAGAGGC ATYYCAQAG ACGATCTAGA TTGCGTTATTC THPTTFGQGT GGCTTGCGTTA AGGGTGTAGG KVEIKR (SEQ TTCAGGGTGTA AGTTACTGAAA IDNO:410) GGAGTTACTGA CTCCCCTAATG AACTCCCCTAA AAAGAAGATT TGAAAGAAGA CAATTCTAGCC TTCAATTCTAG GTTAGAAAATA CCGTTAGAAA
146452.doc 118- 201042041
146452.doc
CTTTCAGCGTA TCACATTGTAT TTAAAGGAAA AGAAATACTCC CCATGTGCATG GGAGGTGGTTA GAGCAGAAAT TATGAGGTCCT TCTCTCTTTCT ACGAATTTGCA AGAATCTTTGA GATCTAAGGA AACCGTCGCTG CTCCATCTGAC ATCCAGATGAC CCAGTCTCCAT CCTCCCTGTCT GCATCTGTAGG AGACCGTGTCA CCATCACTTGC CGGGCAAGTC GTCCGATTGGG ACGATGTTAAG TTGGTACCAGC AGAAACCAGG GAAAGCCCCTA AGCTCCTGATC CTTGCTTTTTC CCGTTTGCAAA GTGGGGTCCCA
ATACTTTCAGC GTATCACATTG TATTTAAAGGA AAAGAAATAC TCCCCATGTGC ATGGGAGGTG GTTAGAGCAG AAATTATGAG GTCCTTCTCTC TTTCTACGAAT TTGCAAGAATC TTTGAGATCTA AGGAAACCGT CGCTGCTCCAT CTGACATCCAG ATGACCCAGTC TCCATCCTCCC TGTCTGCATCT GTAGGAGACC GTGTCACCATC ACTTGCCGGGC AAGTCGTCCGA TTGGGACGATG TTAAGTTGGTA CCAGCAGAAA CCAGGGAAAG CCCCTAAGCTC CTGATCCTTGC TTTTTCCCGTT TGCAAAGTGG 119- 201042041 TCACGTTTCAG TGGCAGTGGAT CTGGGACAGAT TTCACTCTCAC CATCAGCAGTC TGCAACCTGAA GATTTTGCTAC GTACTACTGCG CGCAGGCTGG GACGCATCCTA CGACGTTCGGC CAAGGGACCA AGGTGGAAAT CAAACGGGCG GCCGCAGAAC AAAAACTCAT CTCAGAAGAG GATCTGAATT AA (SEQ ID NO:409) GGTCCCATCAC GTTTCAGTGGC AGTGGATCTGG GACAGATTTCA CTCTCACCATC AGCAGTCTGCA ACCTGAAGATT TTGCTACGTAC TACTGCGCGCA GGCTGGGACG CATCCTACGAC GTTCGGCCAAG GGACCAAGGT GGAAATCAAA CGG (SEQ ID NO:411) 以粗體突出之胺基酸及核苷酸序列表示選殖位點及MYC 標籤。*表示位於基因末端之終止密碼子。 親和力測定及生物物理表徵： 為測定AlbudAb-IFNa2b融合蛋白對各血清白蛋白之結合 親和力（KD);藉由白蛋白（藉由一級胺偶合於CM5晶片上來 固定；BIAcore)上之 BIAcore，使用 HBS-EP BIAcore 缓衝 液中 5000 nM至 39 nM(5000 nM、2500 nM、1250 nM、625 nM、3 12 nM、156 nM、78 nM、39 nM)之融合蛋白濃度來 分析經純化之融合蛋白。 -120- 146452.doc 201042041 表12 :對SA之親和力
AlbudAb 融合物 對SA之親和力(nM) Kd Ka 大鼠 DOM7h-14 IFNa2b 350 4.500E-02 1.28E+05 DOM7h-14-10 IFNa2b 16 4.970E-03 5.90E+05 DOM 7h-14-18 IFNa2b 780 2.127E-01 5.80E+05 DOM 7h-14-19 IFNa2b 1900 1.206E-01 7.96E+04 DOM 7h-ll IFNa2b 6000 7.500E-01 nd DOM 7h-ll-12 IFNa2b 1700 3.100E-01 1.30E+05 DOM 7h-ll-15 IFNa2b 200 1.660E-02 1.50E+05 犬 DOM 7h-14 IFNa2b 60 1.32E-02 5.0E+05 DOM 7h-14-10 IFNa2b 19 7.05E-03 4.50E+05 DOM 7h-14-18 IFNa2b 不結合 不結合 不結合 DOM 7h-14-19 IFNa2b 520 8.47E-02 2.73E+05 DOM 7h-ll IFNa2b 3300 3.59E-01 1.20E+05 DOM 7h-ll-12 IFNa2b 630 3.45E-01 7.00E+05 DOM 7h-ll-15 IFNa2b 15 4.86E-03 3.60E+05 小鼠 DOM 7h-14 IFNa2b 240 3.21E-02 1.50E+06 DOM 7h-14-10 IFNa2b 60 3.45E-02 6.86E+05 DOM 7h-14-18 IFNa2b 180 1.50E-01 9.84E+05 DOM 7h-14-19 IFNa2b 490 4.03E-02 1.19E+05 DOM 7h-ll IFNa2b 6000 1.55E-01 nd DOM 7h-ll-12 IFNa2b 150 9.49E-02 6.30E+05 DOM 7h-ll-15 IFNa2b 28 6.69E-03 2.80E+05 人類 DOM 7h-14 IFNa2b 244 2.21E-02 9.89E+04 DOM 7h-14-10 IFNa2b 32 6.58E-03 3.48E+05 DOM 7h-14-18 IFNa2b 470 2.75E-01 6.15E+05 DOM 7h-14-19 IFNa2b 350 4.19E-02 1.55E+05 DOM 7h-ll IFNa2b 670 2.02E-01 7.00E+05 DOM 7h-ll-12 IFNa2b 500 1.66E-01 3.90E+05 DOM 7h-ll-15 IFNa2b 10 1.87E-03 3.50E+05
在所有情況下， 降低。DOM7h-14- 當將IFNa2b與AlbudAb變體連接時， AlbudAb與血清白蛋白結合之親和力均 146452.doc -121 - 201042041 10及DOM7-11-15與親本相比在所有物種中均保留改良之 對血清白蛋白之結合親和力。DOM7h-l 1-12與親本相比亦 在所有物種中均展示改良之對企清白蛋白之結合親和力。 表13 :生物物理表徵 藉由如上所述之SEC MALLS及DSC對單一 AlbudAb進行 生物物理表徵。
AlbudAb 融合物 DMS編號 生物物理參數 SEC MALLS DSCTm(°C) DOM 7h-14 IFNa2b DMS7321 M/D 58-65 DOM 7h-14-10 IFNa2b DMS7322 M/D 55-65 DOM 7h-14-18 IFNa2b DMS7323 M/D 55-65 DOM 7h-14-19 IFNa2b DMS7324 M/D 59-66 DOM 7h-ll IFNa2b DMS7325 M/D 65.8-66.2 DOM 7h-ll-12 IFNa2b DMS7326 M/D 67-67.3 DOM 7h-ll-15 IFNa2b DMS7327 M/D 56.3-66.2 Μ/D表示如藉由SEC MALLS所偵測到之單體/二聚體平衡 吾人觀察到對於表1 3中之所有純系，在HEK293中之表 現均在17.5至54 mg/L之範圍内。 對於 IFNa2b-DOM7h-14 及 IFNa2b-DOM7h-ll變體，在親 和力成熟期間保持有利生物物理參數及表現量。 AlbudAb-IFNa2b融合物之PK測定
AlbudAbs IFNa2b 融合物DMS7321(IFNa2b-DOM7h-14)DMS73 22(IFNa2b-DOM7h-14-10)DMS7323(IFNa2b-DOM7h-14-18) 、 DMS7324(IFNa2b-DOM7h-14-19)、 DMS7325(IFNa2b-DOM7h-ll) ' DMS7326(IFNa2b-DOM7h-11-12)、DMS7327(IFNa2b-DOM7h-ll-15)以 20-50 mg 之量 在HEK293細胞中與myc標籤一起表現且使用蛋白質L親和 146452.doc -122- 201042041 力樹脂自培養物上清液純化，且以丨〇〇 mM甘胺酸（pH 2)溶 離。將蛋白質濃縮至大於1 mg/ml，緩衝液交換至杜貝可 PBS中且使用Q旋轉管柱（Vivascience)耗盡内毒素。 為進行大鼠PK，以單次靜脈内注射形式以2 〇 mg/kg& 予IFN-AlbudAb，每種化合物使用3隻大鼠。在〇16、1、 4、8、24、48、72、120、168小時取血清樣品。藉由 EASY ELIS A，根據製造商說明書Healthcare，目錄號 RPN5960)來分析血清含量。 Π U 為進行小鼠PK，所有具有myc標籤之DMS7322(IFN2b- DOM7h-14-10)DMS7325(IFN2b-DOM7h-ll) 、 DMS7326 (IFN2b-DOM7h-ll-12)、DMS7327(IFN2b-DOM7h-ll-15)均 以單次靜脈内注射形式以2.0 mg/kg給予每劑量組之3個個 體且在10分鐘；1小時；8小時；24小時；48小時；72小 時；96小時取血清樣品。藉由EASY ELISA，根據製造商 說明書（GE Healthcare，目錄號RPN5960)來分析血清含 量。 ❹ 表14: 物種 AlbudAb 融合物 白蛋白 K〇(nM) PK參數 AUC hxpg/ml CL ml/h/kg tl/2 h Vz ml/kg 大鼠 7h-14 IFNa2b 350 832.1 2.4 27 94.5 7h-14-10 IFNa2b 16 1380.7 1.5 35.8 75.2 7h-14-18 IFNa2b 780 691.2 2.9 22.4 93.7 7h-14-19 IFNa2b 1900 969.4 2.2 25 78.7 7h-ll IFNa2b 6000 327.9 6.5 11 101.9 7h-ll-12 IFNa2b 1700 747.1 2.8 25.8 104.7 7h-ll-15 IFNa2b 200 1118.7 1.8 39.5 103.6 小鼠 7h-14 IFNa2b 240 761.2 2.6 30.4 115.3 146452.doc • 123- 201042041 7h-14-10 IFNa2b 60 750.5 2.7 30.9 118.6 7h-ll IFNa2b 6000 493.9 4.0 8.8 51.2 7h-ll-12 IFNa2b 150 439.6 4.5 21.5 140.9 7h-ll-15 IFNa2b 28 971.8 2.1 33.6 99.6 使用非隔室模型來擬合自大鼠及小鼠研究獲得之藥物動 力學參數。關鍵詞：AUC :自給藥時間外推至無限獲得之 曲線下面積；CL :清除率；tl/2 :為血液濃度變為一半之 時間；Vz :基於終末階段之分布的體積。 在大鼠及小鼠中測試IFNa2b-AlbudAb。在大鼠與小鼠 中，對於所有IFNa2b-DOM7h-ll變體融合蛋白，tl/2與親 本相比均獲改良。tl/2改良與對血清白蛋白之活體外KD改 良有關。對於IFNa2b-DOM7h-14-10變體，對血清白蛋白 之活體外KD改良亦與大鼠中tl/2之改良有關。 所有IFNa2b-AlbudAb融合蛋白均顯示與單一 AlbudAb相 比對RSA之結合降低5至10倍。此作用對於DOM7h-14系列 比DOM7h-ll系列（僅降低5倍）更顯著（亦即10倍）。 實例8 :與蛋白質、肽及NCE之其他AlbudAb融合物。 測試各種與其他化學實體（亦即域抗體（dAb)、肽及NCE) 融合之AlbudAb。結果展示於表15中。 表15: 物種 AlbudAb 融合物 白蛋白 Κ〇(ηΜ) ΡΚ參數 AUC hxpg/ml CL ml/h/kg tl/2 h Vz ml/kg 大鼠 DOM7h- 14 腸促胰島素 類似物-4 2400 18 57.1 11 901.9 DOM7h- 14-10 腸促騰^^ 類似物-4 19 43.6 23.1 22.1 740.3 146452.doc -124- 201042041 DOM7h- 14-18 腸促胰島素 類似物-4 16000 16.9 75.7 9.4 1002.5 DOM7h- 14-19 腸促胰島素 類似物-4 17000 31.4 32.5 11.9 556.7 DOM7h- 11 腸促胰島素 類似物-4 24000 6.1 168 7.1 1684.1 DOM7h- 11-12 腸促胰島素 類似物-4 1400 24.2 59.9 13 1068.7 DOM7h- 11-15 腸促胰島素 類似物-4 130 36.3 27.6 19.3 765.7 DOM7h 14-10 NCE- GGGGSC 62 DOM7h 14-10 NCE- TVAAPSC 35 人類 DOM7h-14 NCE 204 小鼠 DOM7h-ll DOMlm- 21-23 234 10.7 4.7 72.5 DOM7h- 11-12 DOMlm- 21-23 755 3.3 18 86.2 DOM7h -11-15 DOMlm- 21-23 1008 2.5 17.4 62.4 關鍵詞：DOMlm-21-23為抗TNFRl dAb，腸促胰島素類 似物-4為長39個胺基酸之肽（GLP-1促效劑）。下文描述 NCE、NCE-GGGGSC及NCE-TVAAPSC。 Ο 吾人先前已描述了使用與結合白蛋白之dAb(AlbudAb)之 遺傳融合物來延長抗TNFR1 dAb之活體内PK半衰期（例如 參看 W004003019、W02006038027、WO2008149148)。參 考此等PCT申請案中之方案。在上表中，DOMlm-21-23為 抗小鼠TNFR1 dAb。 為製造結合血清白蛋白的腸促胰島素類似物之遺傳融 合物或與DOM7h-14(或其他AlbudAb)之遺傳融合物’將腸 促胰島素類似物-4-連接子-AlbudAb序列遂殖至PTT-5載體 146452.doc -125- 201042041 (可獲自CNRC，Canada)中。在各情況下，腸促胰島素類似 物-4位於構築體之5’端且dAb位於3'端。連接子為（G4S)3連 接子。使用鹼溶解（使用無内毒素質體Giga套組’其可獲 自Qiagen CA)在大腸桿菌中製備無内毒素DNA J·用以轉染 HEK293E細胞（可獲自CNRC，Canada)。每燒瓶使用333 μΐ 293fectin(invotrogen)及 250 pg DNA 轉染至每燒瓶 250¾ 升 密度為1·75χ106個細胞/毫升之HEK293E細胞中，且在3〇°C 下表現5天。藉由離心收集上清液且藉由蛋白質L上之親和 力純化進行純化。使蛋白質與樹脂分批結合，填充於管柱 上且以10管柱體積之PBS洗滌。以50 ml 0.1 Μ甘胺酸（pH 2)溶離蛋白質且以Tris(pH 8)中和。在SDS-PAGE膠凝上鑑 別具有預期大小之蛋白質。 NCE Albudab融合物： 測試新穎化學實體（NCE)AlbudAb融合物。合成具有PEG 連接子（PEG 4連接子（亦即在順丁烯二醯亞胺之前具有4個 PEG分子））及順丁烯二醯亞胺基團之NCE(—種小分子 ADAMTS-4抑制劑）以便與AlbudAb接合。經由胺基酸位置 R108C處工程改造之胱胺酸殘基將NCE接合於AlbudAb或 將NCE接合於AlbudAb中AlbudAb末端工程改造之5個胺基 酸（GGGGSC)或6個胺基酸（TVAAPSC)間隔基之後。簡言 之，用TCEP(Pierce，目錄號77720)還原AlbudAb，使用 PD10 管.柱（GE healthcare)脫鹽至 25 mM Bis-Tris、5 mM £〇丁入、10%(¥/¥)甘油（？116.5)中。將5倍莫耳過量之經順 丁烯二醯亞胺活化之NCE添加於DMSO中不超過10%(v/v) 146452.doc -126- 201042041 最終濃度。在室溫下培育反應隔夜且廣泛透析至20 mM Tris(pH 7.4)中。 PEG連接子：
序列： DOM7h-14 R108C ：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVmCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSL
QSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKC (SEQIDNO:412) 〇 核苷酸：
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACC
GTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTG
GTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCATGTGGCGTTC
CTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGAC
AGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTAC
TACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAAGGGACCAAG GTGGAAATCAAATGC (SEQ IDNO:413)
關於 DOM7h-14-10/TVAAPSC 及 DOM7h-14-10/GGGGSC 146452.doc • 127· 201042041 (亦即DOM7h-14-10/G4SC)之序列，請參看表5。 NCE-AlbudAb DOM7h-14-10 GGGGSC 及 DOM7hl4-10 TVAAPSC當與化學實體融合時如藉由BIAcore所測定顯示 對RSA之活體外親和力（KD)降低5至10倍。然而未獲得此等 分子之PK資料。 dAb-Albudab融合物：對RSA具有最高親和力之2種 DOM7h-l 1 AlbudAb 當與治療域抗體（DOMlm-21-23)融 合時，如藉由BIAcore所測定，與未融合AlbudAb相 比，對RSA之親和力降低2倍。DOM7h-ll純系展示微 莫耳濃度KD，其中融合時為2.8 μΜ且未融合時為約5 μΜ。 腸促胰島素類似物4-入11)11(1八13融合物：八11)11(1八13與肽融合 對結合RSA之能力的影響為約10倍，例外為DOM7h-14-10，其僅展示結合降低4倍。然而，對於DOM7h-14系列 (除DOM7h-14-10之外），該影響與對於DOM7h-ll系列所見 相比更顯著。 對於所有以上資料，融合物之T1/2均隨對物種SA之親和 力改良而增加。 當AlbudAb-藥物融合物展示0.1 nM至10 mM之血清白蛋 白結合親和力範圍（KD)時，吾人一般將Albudab-治療劑歸 類為治療上使用（以用於治療及/或預防疾病、病狀或適應 症）。 吾人如下定義AlbudAb及AlbudAb融合物（蛋白質-AlbudAb， 例如 IFNa2b-DOM7h-14-10 ;肽-AlbudAb，例如腸促胰島 146452.doc •128· 201042041 素類似物-4-DOM7h-14-10 ; dAb-AlbudAb ，例如 DOMlm21-23-DOM7hll-15 ； NCE-AlbudAb ，例如 ADAMTS-4-DOM7h-14-10)之治療範圍：展示適用於慢性 或急性病狀、疾病或適應症之療法的親和力（KD)範圍。亦 展示標記為「中度」之親和力範圍。此範圍中之AlbudAb 及融合物適用於慢性或急性疾病‘、病狀或適應症。以此方 式，AlbudAb或融合物對血清白蛋白之親和力可根據待解 決之疾病、病狀或適應症來調整或選擇。如上所述，本發 〇 明提供具有允許將各AlbudAb分類為「高親和力」、「中等 親和力」或「低親和力」，由此使熟習此項技術者能夠根 據手邊療法選擇本發明之適當AlbudAb之親和力的 AlbudAb。參看圖 2。 實例 9 : DOM7h-ll-15sl2P序列 DOM7h-ll-15sl2P之胺基酸序列 DIQMTQSPSSLPASVGDRVnTCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQ SGVPSRFSGSGSGTDFTUnSSLQPEDFATYYCAQAGIHPTTFGQGTKVEIKR (SEQIDNO: 414) 〇 本發明之一態樣提供包含DOM7h-ll-15sl2P之核苷酸序 列或與該所選序列至少80%—致之核苷酸序列的核酸。使 用以下核酸序列（加下劃線之C表示在位置12產生脯胺酸之變 化（相對於編碼DOM7h-ll-15之核酸））製備DOM7h-ll-15sl2P :
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGCCTGCATCTGTAGGAGACC
GTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTG
GTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCC
CGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACA
GATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACT
ACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG TGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 415) 146452.doc •129· 201042041 在PCR中藉由使用DOM7h-ll-15作為模板來構築DOM7h-11-15S12P，其中使用引子來引入S12P突變。引子序列為： GCAACAGCGTCGACGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGCCTG CATCTGTAGG (SEQ ID NO: 416). 。 本發明之一替代性態樣提供包含SEQ ID NO: 415之核苷 酸序列或與該所選序列至少80% —致之核苷酸序列的核 酸。在一個實施例中，DOM7h-l 1-15312]?係由以下載體編 碼且自以下载體表現：該載體含有連接區域及編碼蛋白質 或肽藥物或單一可變域或其他抗體片段之C端序列以產生 串聯蛋白質融合產物。在一個實施例中，連接子包含胺基 酸序列TVA ’例如TVAAPS。本發明之其他態樣為包含該 核酸之載體；及包含該載體的經分離之宿主細胞。本發明 亦提供治療或預防患者之疾病或病症之方法，其包含投與 該患者至少一劑DOM7h-ll-15sl2P。 【圖式簡單說明】 圖1A及IB : DOM7h-14變體dAb之胺基酸序列比對。特 定位置之「·」指示與在DOM7h-14中該位置所見相同之胺 基。CDR由加下劃線及粗體文本指示（第一加下劃線序列 為CDR1，第二加下劃線序列為CDR2且第三加下劃線序列 為CDR3);及 圖2A至2D : DOMyh-M變體之動力學參數。KD單位 =nM ; Kd 單位=sec-i ; Ka 單位 sM—isec·1。符號 A e_B 意謂 八><1〇-8且(：e D意謂cxl〇D。指示如下文實例支持之各種物 種中之總體動力學範圍。亦提供可選範圍以供在特定治療 146452.doc 130· 201042041 %楗中使用（急性或慢性適應症、病狀或疾病及用於慢性 一心1"生環i兄之中度」）。高親和力dAb及包含此等dAb之 產物適用於慢性環境。中等親和力dAb及包含此等dAb之 產物適用於中度環境。低親和力dAb及包含此等他之產 物適用於急性壤境。親和力就此而言為對血清白蛋白之親 和力。列出各種實例抗血清dAb及融合蛋白，且此等㈣ 支持所揭示之範圍。許多實例在人類及—或多種非人類動 物中（例如在人類及顧維；q , Ο 貝及獼猴及7或小鼠中）具有有利動力學。 或包含其之產物的選擇可根據本發明視待以治療方 处理之環境（例如慢性或急性）來調整。 ’、^
146452.doc -131 - 201042041 序列表 <li〇>英商葛蘭素集團公司 <120>改良之抗血清白蛋白結合變體
<130> DB63557 WO <140> 099105015 <141> 2010-02-22 <150〉 61/153746 <151> 2009-02-19 <150> 61/163990 <151> 2010-03-27 <160> 10
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 1
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin 20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu G\n Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gin Gly Leu Arg His Pro Lys 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 146452-序列表.doc 201042041 <400〉 2
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin 20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 B0
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gin Gly Leu Met Lys Pro Met 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 3 <21i> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 3
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro 1 5
Asp Arg Val Thr lie Ser Cys Arg 20
Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 35 40
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser 50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 GJu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ala Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin 25 30
Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu He 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 75 80
Ala G]n G]y Ala A]a Leu Pro Arg 90 95
Glu lie Lys Arg 105 <210> 4 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 4
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro 1 5
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg 20
Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 35 40
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser 50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Va] Gly 10 15
Ala Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin 25 30
Gly Lys A]a Pro Lys Leu Leu lie 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 75 80 2- 146452·序列表 _doc 201042041 G]u Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gin Gly Ala Ala Leu Pro Lys 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 5 <211> 108 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 5
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Trp He Gly Ser Gin 20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Tlir Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gin Gly Phe Lys Lys Pro Arg 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 6 <211> 324 <212> IMA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 6 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtgctcag ggtttgaggc atcctaagac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <21Q> 7 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來泺於人類生殖系序列 <400> 7 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtgctcag ggtcttatga agcctatgac gttcggccaa 300 146452-序列表.doc 201042041 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 8 <211> 324 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ctacgtacta ctgtgctcag ggtgcggcgt tgcctaggac gttcggccaa 300 tggaaatcaa acgg 324 <400> 8 gacatccaga atctcttgcc ggggaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
<210> 9 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 9 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacatacta ctgtgctcag ggtgcggcgt tgcctaagac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 10 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 10 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gggcaagtca gtggattggg tctcagttat cttggtacca gcagaaacca 120 ctaagctcct gatcatgtgg cgttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ctacgtacta ctgtgctcag ggttttaaga agcctcggac gttcggccaa 300 tggaaatcaa acgg 324 <210> 11 <211> 120 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 11
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 4- 146452·序列表 _doc 201042041 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gin Tyr 20 25 30
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Ser Ser lie Asp Thr Arg Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
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Ala Lys Ala Val Thr Met Phe Ser Pro Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
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<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 12
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Tyr 20 25 30
Gly Met Arg Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Thr Arg Thr Gly Arg Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Trp Arg Asn Arg His Gly Glu Tyr Leu Ala Asp Phe Asp Tyr 100 105 110
Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 13 <211> 120 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 13
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Arg Tyr 20 25 30
Arg Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser lie Asp Ser Asn Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 146452-序列表.doc 201042041
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Thr Glu Arg Ser Pro VaJ Phe Asp Tyr Trp Gly G]n 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 119 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 14
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Asp Tyr 20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser .Ser lie Ser Glu Ser Gly Thr Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 A]a Lys Arg Arg Phe Ser A)a Ser Thr Phe Asp Tyr Trp GJy Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 15 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 15
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Tyr Thr Gly His Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 146452-序列表.doc 201042041 115 <210> 16 <2I1> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 16
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Lys Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala He Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin He Ser Asn Thr Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 20 <211> ]19 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 ， <400> 20
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15 146452-序列表.doc 201042041
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Met Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 21
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Pbe Thr Phe Gly Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 22 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 22
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 9- U6452-序列表.doc 201042041 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp His Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 23 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400〉 23
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Plie Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 24 <211> 119 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 24
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg A]a Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 10- 146452·序列表.doc 201042041 <210> 25 <211> 119 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 25
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin He Ser Asti Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 26 <21i> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 26
Glu Val G3n Leu Leu Glu Ser Gly G]y Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 A]a He Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 29 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 29
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Lys Tyr 12- 146452-序列表.doc 201042041 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 30 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>來源於人類生殖系序列 <400> 30
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Vai 35 40 45
Ser Gin He Ser Asn Thr Gly Asp His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala He Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 31 <211> 119 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 31
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 13- 146452·序列表.doc 201042041
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala G]u Asp Thr Ala Va3 Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 32 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 32
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 33 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 33
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Lys Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 14- 146452-序列表.doc 201042041 <210> 34 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 34
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ala Asn Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 24- 146452·序列表.doc 201042041
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<210> 57 <211> 119 <212> PRT 人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 57
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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<210> 60 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>來源於人類生殖系序列 <400> 60
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asn Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 28- 146452-序列表.doc 201042041 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Val Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 66 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 66
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr· Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Arg Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Phe 20 25 30
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Pro Asp Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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65 70 75 SO
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Pro Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asp Ser Gly Tyr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 81 <211> 119 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 81
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15 -35- 146452-序列表.doc 201042041
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asp Gly Gly Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala He Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp G]y Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 82 <2il> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 82
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asp Lys Gly Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg A]a Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Ser Gin lie Ser Asn Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 39· 146452-序列表.doc 201042041 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin He Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Thr His Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 91 <2U> 119 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 91
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 92 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 92
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala IleTyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 93 <211> 119 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 93
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 94 <21I> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 94
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 -51 · 146452-序列表.doc 201042041
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 119 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 119
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30
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Ser Gin lie Ser Asp Thr Gly Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Glu Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gin G]y 52- 146452·序列表.doc 201042041 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 120 <211> 119 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 120
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 121 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 121
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30
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Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Gly Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 55· 146452-序列表.doc 201042041 50 55 60
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Ala I]e Tyr Thr Gly Arg Trp Gly Pro Phe Gin Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30
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Ser Gin He Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Asp His Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Thr His Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala He Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 143
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr A]a Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ala Asp Thr Ala Asp Arg Thr Tyr Tyr Asp His Ala Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 149 <211> 119 <212> PRT <213>人工序列 •65- U6452-序列表.doc 201042041 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 149
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210〉 151 <211> 119 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 151
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 66- 146452-序列表.doc 201042041 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ala Asp Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Ala His Ala Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala lie Tyr Thr Gly Arg Trp Ala Pro Phe Glu Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
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<223>來源於人類生殖系序列 <400> 152
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Lys Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gin lie Ser Asp Thr Ala Asp Arg Arg Tyr Tyr Asp His Ala Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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<210> 170 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 170 gaggtgcagc tgttggagtc agggggaggc ttggtacagc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat ggtcgttggg agccttttga ccactggggt caggggaccc <210> 171 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtggtca tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gaaatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357
ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtgatca tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gaaatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 <400> 171 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttga <210> 172 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 tgggggaggc ttggtacagc cacctttgtt aagtattcga ggtctcacag atttcgaata gttcaccatc tcccgcgaca tgccgaggac accgcggtat ctactggggt cagggaaccc <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 172 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat 146452-序列表.doc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtgatcg tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gaaatatacg 300 -73- 201042041 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 173 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 173 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga clactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 174 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 174 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 £Stcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 175 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 175 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc galalalacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcacagt ctcgagc 357 <210> 176 <211> 357 <212> IM <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 176 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 74- 146452-序列表.doc 201042041 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcgaata gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc <210> 177 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 cgggtgatca tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcacagt ctcgagc 357 ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtgatcg tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 <400> 177 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc cctccggatt atctagagtg tgaagggccg acagcctgcg agccttttga tgggggaggc cacctttggt ggtctcacag gttcaccatc tgccgaggac ctactggggt ttggtacagc aagtattcga atttcgaata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc
<210> 178 <211〉 357 <212〉 DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 178 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc cctccggatt atctagagtg tgaagggccg acagcctgcg agccttttga tgggggaggc cacctttggt ggtctcacag gttcaccatc tgccgaggac ctactggggt ttggtacagc aagtattcga atttcgaata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tgggfitgggt ccgccaggct 120 cgggtgatca tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 Ο <210> 179 <211> 357 <212> m <213>人工序列 <220> <223>來振於人類生殖系序列 <400> 179 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtgatcg tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 180 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 146452-序列表.doc •75- 201042041 <400> 180 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgcigtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 181 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生技系序列 <400> 181 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcggactccg ctgcaaatga ggtcgttgga tgltggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 182 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 182 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 183 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 183 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 icctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtcicacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 184 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 76- 146452·序列表.d〇c 201042041 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 184 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggcat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 185 <211> 357 <212> jrn <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 185 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttaa ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 186 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 186 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac ISO gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 cigcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 187 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 187 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa ctcgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg tgccttttga caactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 188 <211> 357 77- 146452-序列表.doc 201042041 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <4〇〇> 188 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttatt acgtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttca gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 189 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 189 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcggactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggicgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 190 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 190 ga&gtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaagac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 191 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 191 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 78· 146452·序列表.doc 201042041 <210> 192 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 192 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 193 <211> 357 <212〉 DNA <213>人工序列
<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 193 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtcic 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttaa gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 194 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 194 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgagcg tagatactac 180 gcagactcag tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca atcccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg agccttttga atactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 195 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 195 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aactattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tacatactac 180 79· 146452-序列表.doe 201042041 gcggactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttatga gtaciggggt cagggaaccc tggtcaccgt cacgagc 357 <210> 196 <211> 357 <212> mk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 196 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactctg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgata attccaagaa cacactgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 agccttttgt ciactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 197 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 197 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 198 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 198 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 199 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 199 80- 146452·序列表.doc 201042041 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactctg ctgcaaatga ggtcgttgga tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggccttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
〇 <210> 200 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 200 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactctg ctgcaaatga ggtcggtggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg cgccttttga <210> 201 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 tgggggaggc ttggtacagc ciggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 201 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcacactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttgt <210> 202 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggtatatacg 300 ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <220> <223>來琢於人類生殖系序列 <400> 202 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac ISO gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 203 <211> 357 <212> WK <213>人工序列 <220> 146452·序列表.d〇c -81 - 201042041 <223>來源於人類生殖系序列 <400> 203 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 204 <211> 357 <212> IM <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 204 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 205 <211> 357 <212> 腿 <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 205 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 206 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 206 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc
<210> 207 <211> 357 <212> DNA 82- 146452-序列表.doc 201042041 <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 207 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac ISO gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 208 <211> 357 <212> Wk <213>人工序列 Ο <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 208 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac ISO gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 209 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400〉 209
gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gatgactctg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttgga ggccttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac ISO gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 210 <2il> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 210 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 146452-序列表.doc 83- 201042041 <210> 211 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 211 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 212 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 212 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagacgcgg ctgcaaatga ggtcgttgga tgttggagtc tgg&ggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcstctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 agccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 213 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 213 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggcc 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaagac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 214 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 214 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 84· 146452-序列表.doc 201042041 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 215 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 215 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcagacgcgg tgaaggggcg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcggtggg cgccttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 216 <211> 357 <212> Wk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 216 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactctg ctgcaaatga ggtcggtggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg cgccttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttttg aagttttcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 217 <211> 357 <212> Wk <213>人工序列 Ο <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 2Π gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 218 <211> 357 <212> jm <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 218 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 146452-序列表.doc 85- 201042041 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 219 <211> 357 <212> mk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 219 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 220 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 220 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggcat attactgtgc gatatatacg 300
Sgtcggtggc ccgactttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 221 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 221 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtaticga tggggtgggt ccgccaggct ]20 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcagactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggcat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 222 <211> 357 <212〉 DNA <213>人工序列 <220> <223>來泳於人類生殖系序列 86- 146452-序列表.doc 201042041 <400> 222 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggc ccgactttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 223 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列
<400> 223 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcacactccg ctgcaaatga ggtcggtggc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ccgactitga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 224 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 224 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatgactctg ctgcaaatga ggtcggtggc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ccgactttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 225 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <22Q> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 225 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatgactctg ctgcaaatga ggtcggtggc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ccgactttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 226 <211> 357 <212> UNA <213>人工序列 146452-序列表.doc 87- 201042041 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 226 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggcct ggggtgacag gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 227 <211> 357 <212> mk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 227 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaaag gcagactccg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtccagagtg ggtctcacag atttcggacg gcggtcagag gacatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 228 <211〉 357 <212> DNA <2i3>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 228 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggact ccggttaccg cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 229 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 229 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtccagagtg ggtctcacag atttcggacg ggggtacgcg gacatactac ISO gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactgss&t cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 230 88- 146452-序列表.doc 201042041 <211> 357 <212> Wk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 230 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ccagggaaag gtccagagtg ggtctcacag atttcggaca agggtacgcg cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 231 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220>
<223>來源於人類生殖系序列 <400〉 231 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaaag gtccagagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tgggatgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcggaga ccggtcgcag gacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 232 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 232 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attaacaata cgggttcgac cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 233 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 233 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtccagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 89- 146452-序列表.doc 201042041 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 234 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 234 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtccagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gglcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 235 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gatatatact 300 ctcgagc 357 <400> 235 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcacactccg ctgcaaatga gggcgttggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg tgccttttga tgggggaggc cacctttgtt ggtctcacag gttcaccatc tgctgaggac gtactggggt ttggtacagc aagtattcga atttcggata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc ctggggggtc tggggtgggt ctgctgatcg attccaagaa attactgtgc tggtcaccgt <210> 236 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gatatatacg 300 ctcgagc 357 <400> 236 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcacactccg ctgcaaatga ggtcggtggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg cgccttttga tgggggaggc cacctttgtt ggtctcacag gttcaccatc tgccgaggac gtactggggt ttggtacagc aagtattcga atticggata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc ctggggggtc tggggtgggt ctgctgatcg attccaagaa attactgtgc tggtcaccgt <210> 237 <211〉 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 237 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 90· 146452-序列表.doc 201042041 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 238 <211> 357 <212> im <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 238 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg acacactccg ctgcaaatga ggtcggtggg tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct Γ20 gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 239 <211> 357 <212> IM <213>人工序列 <220> <223>來滹於人類生殖系序列 <400> 239 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcacactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcggtggg cgccttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg cagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 240 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列
<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 240 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatcactccg ctgcaaatga gstcggtggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg cgccttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag attttgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 241 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來泳於人類生殖系序列 146452·序列表.doc -91 - 201042041 <400> 241 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 242 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 242 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 243 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 243 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aaglattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctscaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 244 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 244 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggtatatact SSSCgttggg tgtcttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 245 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 92- 146452·序列表.doc 201042041 <220> <223>來源於人類生破系序列 <400> 245 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcacactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg gggcgttggg tgtcttttga tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gctatatact 300 gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 246 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 246 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
Ο tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gtttaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggtatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 247 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生菹系序列 <400> 247 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gctatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 248 <211> 357 <212> Wh <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 248 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 249 <211> 357 •93· 146452-序列表.doc 201042041 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 249 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 250 <211> 357 <212> Wk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 250 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcgg cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcgaata cgggcgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 251 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223〉來沐於人類生殖系序列 <400> 251 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 sgtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 252 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 252 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 94- 146452-序列表.doc 201042041 <210> 253 <211> 357 <212〉 DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 253 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcacacgcgg tgaaggggcg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttgt tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcgaata ctgctgatcg tagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 254 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列
<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 254 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcacacgcgg tgaaggggcg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttgt tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag attgcgaata cggctgatcg tagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 255 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 255
gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcagacgcgg tgaaggggcg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttgt tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag attgtgaata cgggtgatcg tagatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 256 <211> 357 <212> mk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 256 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcgaata cgggtgatcg tagatactac 180 146452·序列表.doc 95- 201042041 gcagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 257 <211> 357 <212> Wk <213〉人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 257 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 25S <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 258 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatcactccg ctgcaaatga ggtcgttgga tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 259 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 259 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatcactccg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac ISO tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 260 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 260 146452-序列表,doc 96· 201042041
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag tcacactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac gggcgttggg tgccttttga gtactggggt <210> 261 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 261 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag acacactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac gggcgttggg tgccttttga gtactggggt <210> 262 <211> 357 <212〉 DNA <213〉人工序列 ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 262 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag acagacgcgg tgaaggggcg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt <210> 263 <211> 357 <212> Wk <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 263 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 264 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> 146452-序列表.doc 97- 201042041 <223>來涿於人類生殖系序列 <400> 264 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcacactccg ctgcaaatga ggtcggtggg tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 265 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來冰於人類生殖系序列 <400> 265 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcsa tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagig ggtctcacag attgcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 266 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 266 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatgactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 267 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 267 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgcctc 60 icctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtcicacag atttcggata cgggtgatcg tagatactac 180 gatcactctg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg aaccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 268 <211> 357 <212> DNA 98- 146452-序列表.doc 201042041 <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 268 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag gatgacgcgg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt <210> 269 <211> 357 <212> IM <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 ttggtacagc aagtattcga atttcggata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtgatcg tagatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 〇 ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 ctgctgatcg tagatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 <400> 269 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatgactctg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg agccttttgt tgggggaggc cacctttttc ggtctcacag gttcaccatc tgccgaggac ctactggggt ttggtacagc aagtattcga attgcggata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc
<210> 270 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 270 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gatcactctg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttgt tgggggaggc cacctttttc ggtctcacag gt tcactatc tgccgaggac ctactggggt ttggtacagc aagtattcga attgcggata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtgatcg tagatactac ISO attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 271 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 ctggggggtc cctgc£tctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 cgggtgatcg tagatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357 <400> 271 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatgacgcgg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg agccttttgt tgggggaggc cacctttttc ggtctcacag gttcaccatc tgccgaggac ctactggggt ttggtacagc aagtattcga attgcggata tcccgcgaca accgcggtat cagggaaccc 146452-序列表.doc -99- 201042041 <210> 272 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 111 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca aitccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcgttggg ggccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 273 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來泳於人類生殖系序列 <400> 273 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tlggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcgttggg tgccttttgc ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc
<210> 274 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220〉 <223>來源於人類生殖系序列 <400> 274 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcgttggg gaccttttca gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 275 <211> 357 <212> Wh <213〉人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 275 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 100- 146452·序列表.doc 201042041 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg agccttttca gtactggggt cagggaactc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 276 <211> 357 <212> im <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 276 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 277 <21i> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 277 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg cgccttttca gtactggggt cagggaactc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 278 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 Ο <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 278 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcacactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg tgccttttca tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 gtactggggt cagggcaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 279 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 279 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 101 - 146452-序列表.doc 201042041 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ccggtgatcg tagatactac gatcactctg tgaagggccg gttcactatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 280 <211> 357 <212> IM <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 280 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact gggcgttggg tgccltttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 281 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 281 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 282 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 282 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctglgcag cctccggatt cacctuttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtcta&agtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcgttgga ggccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210〉 283 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 102· 146452·序列表.doc 201042041 <400> 283 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gatcactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttgga ggccttttga <210> 284 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 tgggggaggc ttggtacagc cacctttttc aagtattcga ggtctcacag atttcggata gttcaccatc tcccgcgaca tgccgaggac accgcggtat gtactggggt cagggaaccc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggggtgggt ccgccaggct 120 ctgctgatcg tacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gatatatacg 300 tggtcaccgt ctcgagc 357
<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 284 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gatcactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg ggtcgttggg agccttttgt <210> 285 <211> 357 <212〉腿 <213>人工序列 tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 285 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gatcactccg ctgcaaatga ggtcgttggg tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg agccttttgt tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 286 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 286 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 287 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 146452-序列表.doc 103· 201042041 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 287 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 288 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 288 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 acacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcclgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 SSgcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 289 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 289 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 acacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 290 <211> 357 <212> DNA c213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 290 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcgttggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 291 104- 146452-序列表.doc 201042041 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 Ο
<400> 291 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtcgttggg cgccttttga gtactggggt <210> 292 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 292 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag gatcactctg tgaagggccg gttcactatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt <210> 293 <211> 357 <212> mh <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 293 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag gatcactctg tgaagggccg gttcactatc ctgcaaaiga acagcctgcg tgccgaggac ggtcggtggg cgcctittga gtactggggt <210> 294 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 294 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 atttcggata ccggtgatcg tagatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 atttcggata ccggtgatcg tagatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgcggata ctgctgatcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgcgc gatatatact 300 146452·序列表.doc 105- 201042041 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 295 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 295 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gcacacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 296 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 296 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc itggtgcagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctglgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 297 <211> 357 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 297 gaggtscagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ct&g&gggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tacatactac 180 gatcacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatact 300 gggcgttggg tgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 298 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 298 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 106· 146452-序列表.doc 201042041 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <'210> 299 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 299 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<210> 300 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 300 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gcacacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 301 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 301 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac 180 gatcacgcgg igaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg 300 ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 302 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 •107- 146452-序列表.doc 201042041 <400> 302 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac gatcacgcgg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt caggggaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 303 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 303 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgcggata ctgctgatcg tagatactac gatcactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcggtggg cgccttttga gtactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210> 304 <211> 357 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <4〇〇> 304 gaggtgcagc tgctggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc aagtattcga tggggtgggt ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttcggata ctgctgatcg tagatactac gatgacgcgg tgaagggccg gttcaccatc acccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gatatatacg ggtcgttggg agccttttgt ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc <210〉 305 <211> 163 <212> mi <213>人工序列 <220> <223>來琢於人類生殖系序列 <400> 305
His Gly G3u Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met G]u Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser 50 55 60
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80
Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 85 90 95 -108- 146452-序列表.doc 201042041
Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser Gly 100 105 110
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125
Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140
Gin Gly Ala Ala Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu 145 150 155 160 lie Lys Arg
<210> 306 <211> 489 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 306 o
catggtgaag gaacatttac cagtgacttg tcaaaacaga tggaagagga ggcagtgcgg 60 ttatttattg agtggcttaa gaacggagga ccaagtagcg gggcacctcc gccatcgggt 120 ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggcg ggtcggacat ccagatgacc 180 cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagaccgtg tcaccatcac ttgccgggca 240 agtcagtgga ttgggtctca gttatcttgg taccagcaga aaccagggaa agcccctaag 300 ctcctgatca tgtggcgttc ctcgttgcaa agtggggtcc catcacgttt cagtggcagt 360 ggatctggga cagatttcac tctcaccatc agcagtctgc aacctgaaga ttttgctacg 420 tactactgtg ctcagggtgc ggcgttgcct aggacgttcg gccaagggac caaggtggaa 480 atcaaacgg 489 <210> 307 <211> 163 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 307
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser 50 55 60
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala 65 70 75 80
Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 85 90 95
Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser Gly 100 105 110
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 115 120 125
Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 130 135 140
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G
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Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Ala Ala Ala Glu Gin 225 230 235 240
Lys Leu lie Ser Glu Glu Asp Leu Asn 245 <210> 329 <211> 705 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 329 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac 180 gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatcttgtt tggttcccgg 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgtgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgg 705
<210> 330 <211> 750 <212> DNA <213>人工序列 ， <220> <223>來源於人類生殖系序列 119- 146452-序列表.doc 201042041 <400> 330 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatcttgtt tggttcccgg ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgtgcgca ggctgggacg catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgggcggc cgcagaacaa aaactcatct cagaagagga tctgaattaa <210> 331 <211> 235 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 331
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Leu Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Arg lie Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 SO
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 A]a Lys He Ser GJn Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Gin Va] Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser Asp 115 120 125 lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 130 135 140
Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Gly Thr Met Leu 145 150 155 160
Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Leu 165 170 175
Ala Phe Ser Arg Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 180 185 190
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu 195 200 205
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 210 215 220
Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 225 230 235 <210> 332 <211> 249 <212> PRT <213>人工序列 120- 146452-序列表 d〇c 201042041 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 332
Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30
Ser Met Gly Trp Leu Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Arg lie Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser lie Ser Arg Asp Asb Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys He Ser Gin Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110
Gly Thr Gin Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser Asp 115 120 125
〇
He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 130 135 140
Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Gly Thr Met Leu 145 150 155 160
Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Leu 165 170 175
Ala Phe Ser Arg Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 180 185 190
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu 195 200 205
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 210 215 220
Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Ala Ala Ala Glu Gin 225 230 235 240
Lys Leu lie Ser Glu Glu Asp Leu Asn 245 <210> 333 <211> 705 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 333 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac 180 gaagaccccg tgaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct 300 cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc 360 gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca 420 tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta 480 agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatccttgc tttttcccgt 540 ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc 600 accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgcgcgca ggctgggacg 660 catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgg 705 -121 - 146452-序列表.doc 201042041 <210> 334 <211> 750 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <4〇〇> 334 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat aggtatagta tggggtggct ccgccaggct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgg attgattctt atggtcgtgg tacatactac gaagaccccg igaagggccg gttcagcatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgccgtat attactgtgc gaaaatttct cagtttgggt caaatgcgtt tgactactgg ggtcagggaa cccaggtcac cgtctcgagc gctagcacca gtggtccatc ggacatccag atgacccagt ctccatcctc cctgtctgca tctgtaggag accgtgtcac catcacttgc cgggcaagtc gtccgattgg gacgatgtta agttggtacc agcagaaacc agggaaagcc cctaagctcc tgatccttgc tttttcccgt ttgcaaagtg gggtcccatc acgtttcagt ggcagtggat ctgggacaga tttcactctc accatcagca gtctgcaacc tgaagatttt gctacgtact actgcgcgca ggctgggacg catcctacga cgttcggcca agggaccaag gtggaaatca aacgggcggc cgcagaacaa aaactcatct cagaagagga tctgaattaa <210> 335 <211> 9 <212> PRT <2i3>智人 <400> 335
Ser Gin Ser lie Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 <210> 336 <2U> 8 <212> PRT <213〉智人 <400> 336
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser 1 5 <210> 337 <211> 9 <212> PRT <213〉智人 <400> 337
Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Asn Thr 1 5 <210> 338 <211> 9 <212〉 PRT <2i3>人工序列 -122- 146452-序列表.doc 201042041 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <>338
Ser Arg Pro lie Gly Thr Thr Leu Ser 1 5 <210> 339 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400〉 339
Trp Phe Gly Ser Arg Leu Gin Ser 1 5
<210> 340 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 340
Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5 <210> 341 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 〇 <400> 341
Ser Arg Pro lie Gly Thr Met Leu Ser 1 5 <210> 342 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 342
Leu Phe Gly Ser Arg Leu Gin Ser 1 5 <210〉 343 -123 146452-序列表,doc 201042041
<211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 343
Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5 <210> 344 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 344
Ser Arg Pro lie Gly Thr Met Leu Ser 1 5 <210> 345 <211> 8 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <4〇〇> 345
Leu Ala Phe Ser Arg Leu Gin Ser 1 5 <'210> 346 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 346
Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5 <210> 347 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223〉來源於人類生殖系序列 <400〉 347
Ser Arg Pro lie Gly Thr Met Leu Ser 124 146452-序列表.doc 201042041 <210> 348 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 348
Trp Phe Gly Ser Arg Leu Gin Ser 1 5 <210> 349 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 349
Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5 <210> 350 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 350
Ser Arg Pro lie Gly Thr Met Leu Ser 1 5 ❹ <210> 351 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223〉來源於人類生殖系序列 <400〉 351
Leu Phe Gly Ser Arg Leu Gin Ser 1 5 <210> 352 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> -125 146452-序列表.doc 201042041 <223>來源於人類生殖系序列 <400> 352
Ala Gin Thr Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5
<210> 353 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 353
Ser Arg Pro lie Gly Thr Thr Leu Ser <210> 354 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 354
Leu Trp Phe Ser Arg Leu Gin Ser 1 5 <210> 355 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 355
Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr Thr 1 5 <210> 356 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 356
Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin Leu Ser 1 5 <210> 357 <211> 8 126- 146452·序列表.doc 201042041 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 357
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser 1 5 <210> 358 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 358
Ala Gin Gly Ala Ala Leu Pro Arg Thr O 1 5 <210> 359 <21 i> 9 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 359
Ser Gin Trp He Gly Ser Gin Leu Ser 1 5 <210〉 360 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 ❹ <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 360
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser 1 5 <210> 361 <211> 9 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 361
Ala Gin Gly Leu Arg His Pro Lys Thr 1 5 -127- 146452-序列表.doc 201042041 <210> 362 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 362
Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin Leu Ser 1 5 <210> 363 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉來源於人類生殖系序列 <400> 363
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser <210> 364 <211> 9 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 364
Ala Gin Gly Leu Met Lys Pro Met Thr 1 5 <210> 365 <211〉 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 365
Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin Leu Ser 1 5 <210> 366 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 -128 146452-序列表.doc 201042041 <400> 366
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser I 5 <210> 367 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 367
Ala Gin Gly Ala Ala Leu Pro Arg Thr 1 5
<210> 368 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 368
Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin Leu Ser 1 5 <210> 369 <211> 8 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 369
Met Trp Arg Ser Ser Leu Gin Ser 1 5 〇 <210> 370 <211> 9 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 370
Ala Gin Gly Ala Ala Leu Pro Lys Thr 1 5
<210> 371 <211> 9 <212> PRT -129- 146452-序列表.doc 201042041 <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 371
Ser Gin Trp lie Gly Ser Gin Leu Ser 1 5
<210> 372 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 372
Met Trp Arg Ser Ser Leu G]n Ser 1 5 <210> 373 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 373
Ala Gin Gly Phe Lys Lys Pro Arg Thr 1 5 <210> 374 <211> 165 <212> PRT <213>智人 <400> 374
Cys Asp Leu Pro Gin Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 15 10 15
Leu Leu Ala Gin Met Arg Arg lie Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30
Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gin Glu Glu Phe Gly Asn Gin Phe Gin 35 40 45
Lys Ala Glu Thr lie Pro Val Leu His Glu Met lie Gin Gin lie Phe 50 55 60
Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80
Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gin Gin Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95
Ala Cys Val lie Gin Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110
Glu Asp Ser lie Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gin Arg lie Thr Leu 115 120 125
Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 -130- 146452-序列表.doc 201042041
Ala Glu lie Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gin Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 375 <211> 495 <212> DNA <213>智人
<400> 375 tgtgatctgc ctcaaaccca atgaggagaa tctctctttt gaggagtttg gcaaccagtt cagcagatct tcaatctctt ctagacaaat tctacactga cagggggtgg gggtgacaga aaatacttcc aaagaatcac gaggttgtca gagcagaaat ttaagaagta aggaa cagcctgggt agcaggagga ccttgatgct cctggcacag 60 ctcctgcttg aaggacagac atgactttgg atttccccag 120 ccaaaaggct gaaaccatcc ctgtcctcca tgagatgatc 180 cagcacaaag gactcatctg ctgcttggga tgagaccctc 240 actctaccag cagctgaatg acctggaagc ctgtgtgata 300 gactcccctg atgaaggagg actccattct ggctgtgagg 360 tctctatctg aaagagaaga aatacagccc ttgtgcctgg 420 catgagatct ttttctttgt caacaaactt gcaagaaagt 480 495 <210> 376 <211> 25 <212> DNA <213>人工序列 Ο <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 376 gcccggatcc accggctgtg atctg 25 <210> 377 <211> 30 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 377 ggaggatgga gactgggtca tctggatgtc 30 <210> 378 <211> 30 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 378 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc <210> 379 <211> 82 <212> Wh <213>人工序列 146452·序列表,(j〇c 131 · 30 201042041 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 379 gcgcaagctt ttattaattc agatcctctt ctgagatgag tttttgttct gcggccgccc 60 gtttgatttc caccttggtc cc 82 <210> 380 <211> 56 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 380 gcccggatcc accggctgtg atctggcgca agcttttatt aattcagatc ctcttc 56 <210> 381 <211> 51 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 381 51 tgagatgagt ttttgttctg cggccgcccg tttgatttcc accttggtcc c <210> 382 <211> 1 <212> PRT <213>鼠類 <400> 382 Gly 1 <210〉 383 <211> 61 <212> DNA <213>鼠類 <400> 383 atggagaccg acaccctgct gctgtgggtg ctgctgctgt gggtgcccgg atccaccggg 60 c 61 <210> 384 <211> 293 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 384
Cys Asp Leu Pro Gin Thr His Ser Leu G]y Ser Arg Arg Thr Leu Met 15 10 15 132- 146452-序列表.doc 201042041
Leu Leu Ala Gin Met Arg Arg lie Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30
Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gin Glu Glu Phe Gly Asn Gin Phe Gin 35 40 45
Lys Ala Glu Thr lie Pro Val Leu His Glu Met lie Gin Gin lie Phe 50 55 60
Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80
Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gin Gin Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95
Ala Cys Val lie Gin Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110
Glu Asp Ser I]e Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gin Arg lie Thr Leu 115 120 125
Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140
Ala Glu lie Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gin Glu Ser 145 150 155 160
Leu Arg Ser Lys Glu Thr Val Ala Ala Pro Ser Asp lie Gin Met Thr 165 170 175
Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie 180 185 190
Thr Cys Arg Ala Ser Gin Trp lie Gly SerGln Leu Ser Trp Tyr Gin 195 200 205
Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Met Trp Arg Ser Ser 210 215 220
Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 225 230 235 240
Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr 245 250 255
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gin Ala Gly Thr His Pro Thr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 415 <211> 324 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 415 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgcctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtcg tccgattggg acgatgttaa gttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagclccl gatccttgct ttttcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtltcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgcgcgcag gctgggacgc atcctacgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 416 <211> 62 <212> m <213>人工序列 <220> <223>來泳於人類生殖系序列 <400> 416 gcaacagcgt cgacggacat ccagatgacc cagtctccat cctccctgcc tgcatctgta 60 gg 62 150- 146452-序列表.doc 201042041 <210> 417 <211> 360 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 417 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaaga gtctagagtg gcagaccccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg acgatgtttt ctcctttttt tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttagt cagtatagga tgcattgggt ccgccaggct 120 ggtctcaagt attgatacta ggggttcgtc tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagctgtg 300 tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 418 <211> 369 <212> DNA <213>人工序列 o <220> <223>來源於人類生殖系序列 <400> 418 gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg aatcggcatg gtgagtatct gtctcgagc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cacctttgct gattatggga tgcgttgggt ccgccaggct 120 ggtctcatct attacgcgga ctggtcgtgt tacatactac 180 gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatggcgg 300 tgctgatttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 369 <210> 419 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>來源於人類生瘦系序列
<400> 419 Thr Val Ala Ala Pro Ser Cys 1 5 <210> 420 <211> 6 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成連接子序列 <400> 420 Gly Gly Gly Gly Ser Cys 1 5 146452-序列表.doc 151 -

Claims (1)

  1. 201042041 七、申請專利範圍： 1 · 一種抗血清白蛋白（SA)免疫球蛋白單一可變域DOM7h-14(如圖1中所示之DOM7h-14)之變體，其中該變體與 DOM7h-14相比包含至少一個突變在CDR3區域92至96(根 據Kabat編號之位置）中，且其中該變體與DOM7h-14之胺 基酸序列相比具有1至8個變化。 2. 如請求項1之變體，其中該變體包含AQG(X1)(X2)(X3) P(X4)T基元（motif)，其中A位於位置89(根據Kabat)，且 ¢) (XI)至（X4)中至少一者表示與DOM7h-14之序列相比之胺 基酸變化。 3. 如請求項1或2之變體，其中該變體與DOM7h-14相比在 各位置92、93及94及視情況在位置96(根據Kabat編號）包 含突變。 4. 如請求項3之變體，其中該變體包含一或多個選自以下 之胺基酸殘基 位置92=L或F， ❹ 位置93=R, Μ或K， 位置94=Η或Κ，及 位置96=Κ或Μ(根據Kabat編號）。 5. 如請求項1或2之變體’該變體與DOM7h-14相比在位置 96(根據Kabat編號）包含Lys或Met。 6. 如請求項5之變體，其中該變體包含一或多個選自以下 之胺基酸殘基 位置92=L或F， 146452.doc 201042041 位置93=R，Μ或Κ，及 位置94=Η或Κ(根據Kabat編號）。 7. 如請求項1之變體，其中該變體包含與選自00^1711-14-10(SEQ ID NO: 1)、DOM7h-14-18(SEQ ID NO: 2)、 DOM7h-14-28(SEQ ID NO: 4)及 DOM7h-14-36(SEQ ID NO: 5)之單一可變域之胺基酸序列一致或與該所選胺基 酸序列相比具有多至4個變化的胺基酸序列，其中該變 體與DOM7h-14相比包含至少一個突變在CDR3區域92至 96(根據Kabat編號之位置）中。 8. 一種抗血清白蛋白（SA)結合部分，其包含如請求項1至7 中任一項之所選變體之CDR3。 9. 如請求項8之結合部分，其包含該所選變體之CDR1或與 該所選變體之CDR1至少50%—致之胺基酸序列。 I 0.如請求項8或9之結合部分，其包含該所選變體之CDR2 或與該所選變體之CDR2至少50%—致之胺基酸序列。 II _ 一種抗血清白蛋白（SA)免疫球蛋白單一可變域DOM7h- 14之變體，其中該變體與DOM7h-14相比在位置22包含 Ser且在位置42(根據Kabat編號）包含Glu，且其中該變體 與DOM7h-14之胺基酸序列相比具有〇至4個其他變化。 12·如請求項11之變體，其中該變體包含與D〇M7h-14-19(SEQ ID NO: 3)之胺基酸序列一致或與D〇M7h-14-19 之胺基酸序列相比具有多至4個變化的胺基酸序列，其 中該變體與DOM7h-14相比在位置22包含Ser且在位置 42(根據Kabat編號）包含Glu。 146452.doc 201042041 13. 14. Ο 15. 16. Ο 17. 18. 如請2項1、2、7、11及12中任一項之變體，其中該變 體包含一個結合位點以約〇J ηΜ至約1〇〇〇〇 ηΜ，視情況 約1 ηΜ至約6000 ηΜ之解離常數（KD)特異性結合二類 SA ’如表面電漿共振所測定。 如請求項1、2、7、U及12中任一項之變體，其中該變 體匕3個結合位點以約1.5χ1(Γ4 sec·1至約〇 1 sec-i，視 情況約3x10-4 secrl至約01 sec_i之解離速率常數… constant)(Kd)特異性結合人類sa，如表面電漿共振所測 定。 如請求項1、2、7、11及12中任一項之變體，其中該變體 已> 3 個結合位點以約2χ 106 M-1sec-1至約1X1 〇4 , 視情況約lx106 M'ec-i至約2xl〇4 M-lse(rl之結合速率常 數（〇n_rate constant)(Ka)特異性結合人類sa，如表面電漿 共振所測定。 如請求項1、2、7、11及12中任一項之變體，其中該變 體包含一個結合位點以約〇· i nM至約1 〇〇〇〇 nM，視情況 約1 nM至約6000 nM之解離常數（KD)特異性結合獼猴 m〇nkey) sa，如表面電漿共振所測定。 如請求項1、2、7、11及12中任一項之變體，其中該變 體包含一個結合位點以約1·5χΐ〇-4 sec-i至約〇.i se(rl，視 情況約3xl〇·4 sec·1至約〇.1 sec-i之解離速率常數（h)特異 性結合獼猴SA，如表面電漿共振所測定。 如請求項1、2、7、11及12中任一項之變體，其中該變體 包含一個結合位點以約2xl06 M'ec·1至約1χΐ〇4 , 146452.doc 201042041 視情況約lx1〇6 M'e’至約5χΐ〇3之結合速率常 19. 20. 21. 22. 23. 24. 數=a)特異性結合獼猴从，如表面電漿共振所測定。 如π求項8或9之結合部分，其中該結合部分包含一個結 〇位點以約（U nM至約1〇〇〇〇 nM，視情況約】_至約 6_爾之解離常數（KD)特異性結合人類sa，如表面電 漿共振所測定。 如”月求項8或9之結合部分，其中該結合部分包含一個結 么乂、、勺1·5><10 Secl 至約 0·1 sec.〗，視情況約 3x10-4 sec-i 至、々〇·1 sec之解離速率常數特異性結合人類 如表面電漿共振所測定。 如-月求項8或9之結合部分，其中該結合部分包含一個結 口位，以約2xl〇6 M至約卜…Μ·、」，視情況約 M sec至約2xi〇4M-isec-i之結合速率常數d)特 異性結合人類SA’如表面電聚共振所測定。 月求項8或9之結合部分，其中該結合部分包含一個結 一 ^約0· 1 nM至約1 〇〇〇〇 nM，視情況約j nM至約 6〇00 ΠΜ之解離常數（KD)特異性結合獼猴SA，如表面電 毁共振所測定。 月求項8或9之結合部分，其中該結合部分包含一個結 合位點以約1.5xl〇_4 see.丨至·i ^，視情況約3χ1〇.4 ^ 至o.l sec 1之解離速率常數（Kd)特異性結合獼猴SA， 如表面電漿共振所測定。 :請求項8或9之結合部分，其中該結合部分包含—個結 合位點以約2X106 Μ、〆至約_4 M-W1，視情況約 146452.doc 201042041 25. 26. Ο 27. 28. Ο 29. 30. IxlO6 M'ec-丨至約5χ1〇3 M-ise(^之結合速率常數（Ka)特 異性結合獼猴SA，如表面電漿共振所測定。 種多特異性配位體，其包含如請求項丨至7及丨丨至“中 任一項之抗SA變體，或如請求項8至1〇及19至24中任一 項之結合部分，及特異性結合8八以外之目標抗原的結合 部分。 一種如請求項1至7及π至18中任一項之變體的抗SA變體 單一可變域或部分，其中該可變域或部分係與藥物（視情 況NCE藥物）接合，視情況其中該可變域或部分為 DOM7h-14-10(SEQ ID NO: 1)。 一種融合蛋白，其包含多肽或肽藥物融合於如請求項工 至7及11至18中任一項之變體或如請求項8至1〇及19至24 中任一項之部分，視情況其中該變體或部分為1)〇1^711_ 14-l〇(SEQ ID NO: 1) 〇 種組合物，其包含如請求項1至7及11至18中任一項之 I體、如請求項8至1 〇及〖9至24中任一項之部分、如請 求項27之融合蛋白或如請求項25之配位體，及醫藥學上 可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或媒劑。 種核酸，其包含編碼如請求項丨至7及丨丨至丨8中任一項 之變體、或如請求項8至1〇及19至24中任一項之部分、 或如請求項25之多特異性配位體 '或如請求項27之融合 蛋白的核苷酸序列。 種核酸，其包含選自以下之D〇M7h_丨4變體之核苷酸 序列.DOM7h-14-l〇(SEQ ID NO: 1)、DOM7h-14- 146452.doc 201042041 18(SEQ ID N〇: 2)、DOM7h-14-28(SEQ ID NO: 4)、 D〇M7h_14_36(SEQ ID NO: 5)或 DOM7h-14-19(SEQ ID N〇. 3) ’或與讀所選序列至少80%—致之核苷酸序列。 31. 一種載體，其包含如請求項29或30之核酸。 32. —種經分離之宿主細胞，其包含如請求項3丨之载體。 33· —種如請求項1至7及11至18中任一項之變體或如請求 8至10及19至24中任一項之部分的用途，其係用於製造 治療或預防患者之疾病或病症之藥物。 146452.doc
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