KR101793652B1 - 말락시닉산을 이용한 피부미백개선용 약학조성물 및 화장료조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부미백개선용 조성물에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 멜라닌생성을 억제하는 말락시닉산을 포함하는 피부미백개선용 약학조성물 및 화장료조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피부미백개선용 조성물에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 멜라닌생성을 억제하는 말락시닉산을 포함하는 피부미백개선용 약학조성물 및 화장료조성물에 관한 것이다.
멜라닌은 방사능 및 자외선으로부터 인간의 피부를 보호하는 표피세포의 구성요소이다. 그러나 피부가 지나친 자외선과 같은 외부스트레스에 노출되면 멜라닌이 비이상적으로 생성되어 기미(melasma), 주근깨(freckles), 갈색반점(brown nevus), 그리고 노인흑색점(senile lentigo)과 같은 색소성질환(pigmentation disorder)의 발병 원인이 된다(Solano et al. Pigm. Cell Melanoma Res. 19, 550-571, 2006). 멜라닌합성(melanogenesis)은 표피의 기저층에 존재하는 멜라닌생성세포(melanocyte)에 의해 진행되며, 이는 타이로시나제(tyrosinase)의 활성에 의해 대부분이 조절된다(Hearing, J. Invest Dermatol. 131, 8-11, 2011). 타이로시나제는 L-타이로신을 수화하여 3,4-다이하이드록실페닐알라닌(L-DOPA)을 생성하거나, L-DOPA를 퀴논(quinone)형 화합물인 도파퀴논(dopaquinone)으로 산화시키는 반응을 촉매한다. 이어, 도파퀴논은 비효소적 반응에 의해 더 산화되어 갈색 혹은 검은색을 띄는 멜라닌을 형성, 피부변색의 원인이 된다(Jimenez-Cervantes et al. Eur. J. Biochem, 217, 549-556, 1993). 이에 따라 피부색소침착의 개선방안을 찾는 종래의 연구들은 천연자원으로부터 타이로시네이즈에 대해 우수한 저해능을 가진 화합물을 찾고자 다양한 시도들이 행해져 왔다[(Kim et al. Biochem. Bipohy. Acta. 1850, 1389-1396, 2015); (Yoon et al. J. Agric. Food Chem. 57, 4124-4129, 2009); Uchida et al. Acta Pharm. Sin. B. 4, 141-145, 2014]]. 하지만 종래의 타이로시네이즈 저해제로 제안된 화합합물들은 높은 독성, 낮은 안정성, 그리고 낮은 표피침투율 등과 같은 한계점에 직면하여 상용화되지 못하고 있다.
멜라닌 합성은 다양한 인자들에 의해 유발되나, 특히 α-melanocyte-stimulating hormone(α-MSH)에 의해 촉진된다고 보고되고 있다 (Yamaguchi et al. Biofactors, 35, 193-199, 2009). 보다 상세히 설명하면, α-MSH는 melanocortin-1 리셉터에 바인딩하여 아데닐산고리화효소(adenylate cyclase)를 활성화시켜 사이클릭 아데노신일인산(cyclic adenosinemonophosphate, cAMP)의 증가와 단백질인산화효소 A(protein kinase A, PKA)를 활성화시키게 된다. cAMP에 의해 활성화된 PKA는 핵내로 이동하여 cAMP의 주요 반응기질인 cAMP-responsive element binding protein(CREB)의 인산화를 증가시키고 이 반응은 멜라닌합성의 주요전사조절인자인 microphthalmia-associated transcription factor (MITF)의 발현을 증가시킨다. MITF의 발현의 증가는 타이로시나제, 타이로시나제 관련 단백질-1 및 -2 (tyrosinase-related protein 1 및 2)의 전사를 촉진시켜 멜라닌생성세포의 멜라닌합성을 촉진하게 된다(Bertolotto et al. J. Cell Biol. 134, 747-755, 1996). 상술한 α-MSH에 의한 멜라닌생성효소의 신호전달기전이 원활하게 진행되지 못할 경우, 과도한 색소침착으로 인해 피부질병들의 발생가능성이 높아지게 된다. 따라서, 멜라닌생성세포 내에서 α-MSH에 의한 신호기전을 효과적으로 조절할 수 있는 인자의 발굴은 기능성소재 시장의 큰 관심을 이끌어 낼 것이라 사료된다.
배는 기호성이 좋아 주로 생과 또는 잼이나 젤리 등과 같은 가공식품의 원료로도 널리 이용되는 과실류이다. 하지만 자연재해 및 상품선별과정에서 매년 다량의 배 폐기자원이 발생하고 있어 그에 대한 해결방안의 모색이 매년 이루어지고 있으나 현재까지 뚜렷한 해결책을 제시하지 못하고 있는 실정이다. 또한 재배과정 중 고품질의 배를 생산하기 위하여 한 클러스터에 7-8개의 미성숙과가 열린 것들 중 하나만을 남겨두고 모두 적과하여 폐기하고 있다(Cho et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 79, 2, 260-270).
본 발명그룹의 선행연구결과로부터 배 미성숙과에 다종ㆍ다량의 생리활성 화합물이 함유되어 있음이 확인되었으며, 특히, 말락시닉산의 존재가 배 자원으로부터 처음으로 보고된 바 있다[(Lee et al. Food Sci. Biotechnol. 20, 1539-1545, 2011); (Lee et al. Food Sci. Biotechnol. 22, 803-810, 2013)]. 또한 말락시닉산은 폐기되고 있는 배 미성숙과에 다량(1-6 mg/100 g 배 미성숙과 신선중량)이 함유되어 있음이 확인되어, 본 발명그룹은 배 폐기자원의 활용방안을 제시하기 위한 목적으로 배 미성숙과로부터 말락시닉산의 고순도 정제법을 발명한 바 있다(국내공개특허: 10-2014-0094109).
본 발명자들은 배의 미활용자원의 활용방안을 제시하기 위한 연구 중 배로부터 분리된 말락시닉산이 멜라닌생성세포의 멜라닌합성을 억제하는 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 멜라닌생성세포의 멜라닌합성을 억제하는 효과를 나타내는 말락시닉산의 활성을 확인하였을 뿐만 아니라, 이러한 말락시닉산의 새로운 용도를 통해 이전에 전혀 알려지지 않았던 멜라닌생성세포의 멜라닌합성을 억제할 수 있는 피부미백개선용 약학조성물, 건강 기능성식품 및 화장료조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 말라시닉산을 유효성분으로 포함함으로써 식용가능한 천연물에서 추출된 것이므로 자원재활용은 물론 독성에 대한 염려도 없는 피부미백개선용 약학조성물, 건강 기능성식품 및 화장료조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부 미백의 효율을 높이면서도 안정성이 우수한 미백 물질로서 말락시닉산을 포함하는 피부미백개선용 화장료조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 피부미백개선용 약학조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 멜라닌생성억제활성을 갖는 다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 microphthalmia-associated transcription factor (MITF)의 발현을 저해한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 tyrosinase, tyrosinase-related protein-1 및 tyrosinase-related protein-2 중 하나 이상의 발현을 저해한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것이다.
또한, 본 발명은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 피부미백개선용 건강기능성식품을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 건강기능성식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것이다.
또한, 본 발명은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 피부미백개선용 화장료조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 화장료조성물은 스킨로션,스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누,샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더 및 아이섀도로 구성된 그룹에서 선택된 어느 하나의 제형으로 형성된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것이다.
본 발명은 다음과 같은 우수한 효과를 갖는다.
먼저, 본 발명의 피부미백개선용 약학조성물, 건강기능성식품 및 화장료조성물은 말락시닉산이 멜라닌생성세포에서 멜라닌합성 억제활성을 가지므로 피부미백 개선에 효과를 나타내는 원인물질이 될 수 있다는 이전에 전혀 알려지지 않았던 말라시닉산의 새로운 용도를 활용한 것으로, 멜라닌생성세포에서의 멜라닌합성을 억제함으로써 피부미백 개선에 효과적이다.
또한, 본 발명의 피부미백개선용 약학조성물, 건강 기능성식품 및 화장료조성물은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 말라시닉 산을 유효성분으로 포함함으로써 식용가능한 천연물에서 추출된 것이므로 자원재활용은 물론 독성에 대한 염려 없이 활용이 가능하다.
본 발명의 이러한 기술적 효과는 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1은 선행 발명에 의해 분리 및 구조결정된 말락시닉산의 구조도이다.
도 2는 머쉬룸 타이로시나제(mushroom tyrosinase)에 대한 배 추출물, 알부틴 및 말락시닉산의 직접적인 효소저해 활성평가 그래프이다[Turkey's test에 의한 유의차 검정(*P<0.05)]. PE, pear extract; AB, arbutin; MA, malaxinic acid.
도 3은 말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포 내 멜라닌함량 변화를 나타낸 그래프이다[Turkey's test에 의한 유의차 검정(*P<0.05)]. α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone; MA, malaxinic acid; AB, arbutin.
도 5는 멜라닌생성세포 내 타이로시나제에 대한 농도의존적인 말락시닉산의 저해활성을 나타낸 그래프이다[Turkey's test에 의한 유의차 검정(*P<0.05)]. α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone; MA, malaxinic acid.
도 6은 단백질수준에서 평가한 말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포 내 MITF, TYR, TRP-1 및 -2의 발현량을 나타낸 그래프이다. MITF, microphthalmia-associated transcription factor; TYR, tyrosinase; TRP, tyrosinase-related protein.
도 2는 머쉬룸 타이로시나제(mushroom tyrosinase)에 대한 배 추출물, 알부틴 및 말락시닉산의 직접적인 효소저해 활성평가 그래프이다[Turkey's test에 의한 유의차 검정(*P<0.05)]. PE, pear extract; AB, arbutin; MA, malaxinic acid.
도 3은 말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포 내 멜라닌함량 변화를 나타낸 그래프이다[Turkey's test에 의한 유의차 검정(*P<0.05)]. α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone; MA, malaxinic acid; AB, arbutin.
도 5는 멜라닌생성세포 내 타이로시나제에 대한 농도의존적인 말락시닉산의 저해활성을 나타낸 그래프이다[Turkey's test에 의한 유의차 검정(*P<0.05)]. α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone; MA, malaxinic acid.
도 6은 단백질수준에서 평가한 말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포 내 MITF, TYR, TRP-1 및 -2의 발현량을 나타낸 그래프이다. MITF, microphthalmia-associated transcription factor; TYR, tyrosinase; TRP, tyrosinase-related protein.
본 발명에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다.
본 명세서 상에서 언급한 '포함한다', '갖는다', '이루어진다' 등이 사용되는 경우 '~만'이 사용되지 않는 이상 다른 부분이 추가될 수 있다. 구성 요소를 단수로 표현한 경우에 특별히 명시적인 기재 사항이 없는 한 복수를 포함하는 경우를 포함한다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
본 발명의 여러 구현예들 각각의 특징적인 부분들은 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합가능하고, 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 구현예들은 서로에 대하여 독립적으로 실시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시할 수도 있다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 배에 함유된 것으로 알려진 말락시닉산이 멜라닌생성세포에서 멜라닌합성을 억제하는 활성을 갖는다는 말락시닉산의 이제까지 전혀 알려지지 않은 새로운 용도를 확인한 것에 있다. 즉, 기존에 알려진 말락시닉산의 용도는 자궁경부암세포 사멸효과와 항균효과에 불과하였으나, 본 발명을 통해 말락시닉산이 멜라닌생성세포에서 멜라닌합성을 억제하는 활성을 갖는 것이 확인되었기 때문이다.
따라서, 본 발명의 피부미백개선용 약학조성물은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함한다.
말락시닉산은 상술된 바와 같이 배 및 배미성숙과를 포함한 배미활용자원에 다량 포함되어 있는 천연물질로서 화학식 1과 같은 구조[malaxinic acid; 4-(오-베타-디-글루코피나노실-3-(3'-메틸-2'-뷰테닐)벤조익산]를 갖는다.
[화학식 1]
여기서, 말락시닉산은 멜라닌생성세포에서 멜라닌합성 억제활성을 갖는데, 특히 말락시닉산은 microphthalmia-associated transcription factor (MITF), tyrosinase, tyrosinase-related protein-1 및 tyrosinase-related protein-2로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 발현을 저해하는 활성을 갖는다. 특히, 후술하는 실험예를 통해 알 수 있듯이 멜라닌생성세포의 멜라닌합성의 전사조절인자인 MITF의 발현을 억제함으로써 멜라닌합성을 조절하는 단백질인 타이로시나제. TRP-1 및 -2의 발현을 억제하여 멜라닌생성세포 내 멜라닌생성을 억제한다.
본 발명의 피부미백개선용 약학조성물은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 단독으로 포함할 수 있으며, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 혼합물로 제공되는 경우, 유효성분인 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학조성물에 0.1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다.
담체 또는 부형제로는 물, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 락토스, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀, 생리식염수, 덱스트로스, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며, 이들은 1종이상 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체 및 부형제는 모두 사용가능하다.
또한 본 발명의 피부미백개선용 약학조성물을 약제화하는 경우, 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 더 포함할 수 있다.
개별 투약 형태에서 이의 유효성분인 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 1회에 투여되는 양으로, 예컨대 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배일 수 있다.
본 발명의 피부미백개선용 약학조성물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정하는 것이 좋으며, 예컨대 1회 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 μM 내지 1 M로, 1일 1 내지 5회 투여할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 피부미백개선용 건강기능성식품은 상술된 약학조성물에 포함되는 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함함으로써 멜라닌생성세포 내 멜라닌합성 억제활성을 갖게 되므로 피부미백을 개선하는 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 '건강기능성식품'이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 건강기능성식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 첨가할 수 있는 건강 기능성 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 건강보조식품, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상술된 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 물, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 건강기능성식품은 상술된 바와 같이 다양한 제형을 갖는데, 특히 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
일 구현예로서, 본 발명의 건강기능성식품을 음료로 구현하는 경우 필수 성분으로서 본 발명의 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 피부미백 개선을 위해 멜라닌합성 억제를 목적으로 하는 건강기능성식품에서도 유효성분인 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 0.1 μM 내지 1 M의 비율로 포함될 수 있을 것이다.
다음으로, 본 발명의 피부미백개선용 화장료조성물은 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하여 멜라닌생성세포에서 멜라닌합성을 저해함으로써 효율적으로 피부미백효과를 달성할 수 있다. 즉 본 발명의 화장료조성물에 유효성분으로 포함되는 말락시닉산은 배 또는 배미성숙과와 같은 폐기되는 배미활용자원으로부터 추출된 천연물질로서 인체에 대한 독성이 없고 피부에 대한 자극성이 낮으며, 알러지를 유발하지 않고 다른 화장료성분과 배합시에도 안정성이 유지되어 화장료 원료로서 적합할 수 있기 때문이다.
본 발명의 화장료조성물은 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물로 제조되는 화장품은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 유화 제형의 화장품으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 가용화 제형의 화장품으로는 유연화장수가 있다. 또한, 본 발명의 화장료조성물 이외에도 피부 과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유함으로써 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 국소적용 또는 전신 적용할 수 있는 보조제 형태로 제조될 수 있다.
적합한 화장품의 제형으로는 예를 들면, 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱(conceal stick)의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 말락시닉산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 그리고, 상기의 성분들은 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종 크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있고, 본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.
한편, 본 발명의 피부미백개선용 약학조성물, 건강기능성식품 및 화장료조성물에 포함되는 말락시닉산은 상기 화학식1을 갖기만 하면 공지된 모든 말락시닉산이 사용가능하지만, 화학적으로 합성된 것이 아니라, 천연물유래인 것일 수 있는데, 특히 자원재활용 및 안전을 위해 배 및/또는 배 미성숙과를 포함하는 배미활용자원으로부터 분리된 것일 수 있다.
실시예
배 미성숙과는 전라남도 나주시에서 재배된 것으로 개화 후 35일이 경과된 것이며, 실험 직전까지 -70℃에서 보관하여 사용하였다. 시료로 배 미성숙과(18 kg, 신선중량)에 60% 에탄올 64 L를 가하고 실온 및 암실에서 24시간 방치한 후 여과(No. 2, Whatman)하고, 그 잔사를 60% 에탄올 60 L로 재여과(No. 2, Whatman)하였다. 얻어진 1차 및 2차 여과액을 합하여 38℃에서 감압농축하여 농축물(Solvent extraction)을 얻었다. 농축물(1081.9 g)을 물(10 L)로 용해하여 현탁액을 얻었다. 얻어진 현탁액을 1 N 염산을 이용하여 pH 3.0으로 조절하였다. 산성으로 조절된 현탁액에 대해 에틸아세테이트 10 L로 3회 반복하여 용매분획하여 물층과 에틸아세테이트층(Solvent fractionation)으로 분획하였다. 말락시닉산이 함유된 유기용매층, 즉 에틸아세테이트층(134.75 g)을 감압농축하여 정제용 농축물을 얻었다. 그 후 정제용 농축물을 대상으로 H2O/EtOH 용매계(H2O/EtOH = 100:0, 80:20, 40:60, 0:100, v/v) 각 6 L씩을 이용하여 step-wise 용출법에 의해 Amberlite XAD-2 (40-60 mesh, Bellefonte PA, USA) 컬럼(9.0 × 900 mm)에 흡착시킨 후 용출시켰다. 도 4 및 도 5에 도시된 바와 같이 대부분의 말락시닉산이 60% 에탄올 층에서 용출되므로 60% 에탄올 용출획분을 회전 감압농축기를 이용하여 1차 용출농축물(Amberlite XAD-2 C.C)을 얻었다. 얻어진 1차 용출농축물(23.8 g)로부터 유리당 등 극성화합물을 추가적으로 제거하기 위해, 소량의 물로 용해시켜 Diaion HP-20 (Mitsubishi chemical Industrial, Tokyo, Japan) 컬럼 (6.0 × 950 mm)에 흡착시킨 후, H2O/MeOH (H2O/MeOH = 100:0, 70:30, 40:60, 0:100, v/v) 각 3 L씩을 이용하여 step-wise법에 의해 용출시켰다. 얻어진 각 획분들 중 60% 에탈올 층에 대부분의 말락시닉산이 용출되므로, 60% 에탄올 용출획분을 회전 감압농축을 행하여 2차 용출농축물(Diaion HP-20)을 얻었다. 얻어진 2차 용출농축물(8.56 g)을 대상으로 H2O/MeOH = 20:80 (v/v)을 용출용매로 한 Sephadex LH-20 (70-230 mesh, Pharmacia, Sweden) 컬럼(50 × 900 mm)크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 각 획분 중 Ve/Vt (elution volume/total volume) 0.84-1.03의 용출용액(Sephadex LH-20 C.C : 1.33 g, 말락시닉산의 순도 70%)이 말락시닉산의 주요 용출위치였다. 말락시닉산의 주요 용출획분인 Ve/Vt 0.84-1.03의 용출용액으로부터 고순도의 말락시닉산을 단리하기 위해 아마이드 컬럼(10 × 250 mm, 5 μm, Supelco, Bellefonte, PA, USA)이 연결된 시스템에서, H2O/MeCN 85:15 (v/v, TFA로 pH 2.65, A)와 70:30 (v/v, B)을 이용하여 A용액을 출발 용출용매로 하여 50분 후 B가 100%가 되도록 하여 10분간 유지시키는 용출계를 이용하였다. 그리고 254 nm (SPD-M20A, Shimadzu, Japan)의 파장과 유속 4.5 mL/min (LC-6AD, Shimadzu, Japan)의 조건으로 degaser (DGU-20A3, Shimadzu, Japan)가 장착되고, Shimadzu LC Solution의 프로그램이 설치된 분취용 고속액체크로마토그래피를 행하였다. 이 용출계에 있어 21분에 용출된 피크를 분취하여 노란색 분말형태의 화합물(793 mg)인 말락시닉산을 정제하였다.
실험예 1
말락시닉산의 타이로시나제 효소저해활성.
L-3,4-dihydroxyphenylalanine(L-DOPA)를 산화기질로하여 머쉬룸 타이로시나제에 대한 말락시닉산의 효소저해활성을 다음과 같이 평가하였다. 즉, 96 well plate에 100 μL의 50 mM potassium phosphate buffer (NaH2PO4-Na2HPO4, pH 6.8)를 첨가한 다음, 적정농도가 함유된 5 μL의 시료용액을 첨가하였다. 그리고 125 μL의 5 mM L-DOPA와 20 μL의 mushroom tyrosinase (EC 1.14.18.1) 용액(1250 U/mL, Sigma-Aldrich Chemical Co. , St. Louis, MO, USA)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응개시 30분 동안 1분마다 475 nm에서 L-DOPA로부터 도파크롬(dopachrome)의 생성량을 측정하였다. 그 결과를 도 2에 제시하였다.
도 2로부터, 배추출물(0.5 mg/mL)과 알부틴(50 μM)은 머쉬룸 타이로시나제에 대한 직접적인 효소저해활성이 관찰되었다. 반면, 말락시닉산(50 μM)은 동일농도의 알부틴에 비하여 머쉬룸 타이로시나제에 대한 효소저해활성이 관찰되지 않았다.
실험예 2
멜라닌생성세포에 대한 말락시닉산의 세포독성 실험.
멜라닌생성세포에 대한 말락시닉산의 독성을 평가하기 위하여. 다음과 같이 엠티티(3-(4,5디메틸티아졸-2-일)-2,5디페닐테트라졸륨브로마이드[3-(4,5-dimethyl thiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT] 분석법을 이용하였다. 먼저, 96-웰 플레이트에 B16-F10 세포주를 seeding한 다음 24시간 동안 배양하였다. 세포주는 마우스 유래의 B16-F10 멜라닌생성세포를 사용하였으며, 배양은 10% fetal bovine serum (FBS) 및 항생제(1% 페니실린-스트렙토마이신)가 첨가된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)을 이용, 37℃ 및 5% 이산화탄소 조건에서 행하였다. 이어, 말락시닉산을 0-100 μM 농도로 각 웰에 처리한 다음, 48시간 동안 더 배양하였다. MTT (0.5 mg/mL in 디메틸설폭사이드, dimethylsulfoxide, DMSO)용액을 가한 다음, 2시간 동안 배양 후, 상층액을 제거하고 웰을 인산완충용액(phosphate buffered saline, PBS)로 세척한 다음, 각 웰에 100 μL의 DMSO를 가한 후 잘 용해하여 540 nm 파장에서 흡광도(Biotek, Wknooski, VT, USA)를 측정하였다. 세포 독성은 세포 생존률로 나타내었으며, 말락시닉산을 처리하지 않은 대조군의 세포주를 기준으로하여 백분율로 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 말락시닉산은 0-100 μM 처리농도에서 멜라닌생성세포에 대해 어떠한 독성도 관찰되지 않았다.
실험예 3
말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포 내 멜라닌함량 변화.
멜라닌생성세포를 6웰 플레이트에 세포주가 1×105 cell/mL가 되도록 seeding한 다음, 실험예 2의 조건에서 배양하였다. 배양 24시간 후, 말락시닉산을 10, 30, 그리고 50 μM씩 각 웰에 처리한 다음 24시간 더 배양한 후, α-MSH (1 μM)를 24시간 처리하여 멜라닌합성을 유도하였다. 본 실험에서는 말락시닉산과 α-MSH 양자 모두를 처리하지 않는 군을 음성대조군으로 하였으며, 말락시닉산을 처리하지 않은 α-MSH 첨가군을 양성대조군으로 하였다. 배양된 세포주로부터 멜라닌의 추출은 상층액을 제거한 다음, PBS용액으로 두 차례 세척을 행한 후, 트립신처리법(trypsinization)으로 세포주를 분리하였다. 분리된 세포주를 1.5 mL 튜브에 옮긴 후, 3000 rpm에서 4분간 원심분리를 행하여 pellet을 얻었다. Pellet의 색상을 사진으로 기록(도 3)한 후, PBS로 두 차례 세척한 다음 200 μL의 1 N NaOH로 용해하였다. 반응액은 80℃에서 1시간 동안 가열하여 멜라닌을 용해시킨 다음, 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 본 실험에서는 arbutn (50 μM)을 활성대조구로 이용하였다.
도 4에 제시한 바와 같이, 음성대조군에 비하여 양성대조군에 pellet 색상이 육안으로 구분이 될 만큼 짙어졌음이 관찰되었으며, 흡광도 분석결과로부터도 약 2.5배 가량 더 높은 멜라닌이 생성되었음이 확인되었다. 반면, 말락시닉산을 처리한 군에서는 농도의존적으로 멜라닌 함량이 감소되는 것이 확인되었다. 특히, 50 μM의 말락시닉산 처리군에서 양성대조군에 비해 약 50% 정도의 멜라닌생성이 억제되었음이 관찰되었으며, 본 활성은 동일농도의 arbutin보다 유의적으로 더 높았다. 본 결과로부터 말라시닉산은 타이로시나제 효소를 직접 저해하지 않는 기전으로 멜라닌생성색소의 멜라닌합성을 억제함이 시사되었다.
실험예 4
멜라닌생성세포 내 타이로시나제에 대한 말락시닉산의 효소저해활성.
멜라닌함량 측정을 위한 세포주의 준비는 실험예 3과 동일한 조건과 방법으로 하였다. 단, 멜라닌생성세포로부터 타이로시나제 효소활성 측정은 단백질 추출물로부터 crude enzyme활성을 측정하는 방법으로 행하였다. 즉, 배양이 끝난 각 웰을 차가운 PBS로 두 차례 세척한 다음, 원심분리(1,000 × g, 4℃, 8 분)를 행하여 pellet을 분리하였다. Pellet은 protease와 proteasom inhibitor가 첨가된 추출버퍼(radioimmunoprecipitation assay buffer)로 진탕한 다음 15분간 4℃에서 반응하고 울트라 소니케이터(UH-50, SMT Company, Tokyo, Japan)를 이용하여 30초간 균질화를 행하였다. 세포액은 20,000 × g에서 20분간 4℃에서 원심분리를 행하여 얻어진 상층액을 crude enzyme 용액으로 이용하였다. 그리고 상기 crude enzyme 용액은 하기 실험예 5의 단백질수준의 활성평가실험에서도 이용되었다. 말락시닉산을 처리한 멜라닌생성세포로부터 얻어진 crude enzyme용액을 이용하여 tyrosinase 저해활성평가를 행하였으며, 방법은 하기와 같다. 96웰 플레이트에 100 μL의 50 mM potassium phosphate buffer (NaH2PO4-Na2HPO4, pH 6.8)와 30 μL의 5 mM L-DOPA를 가하고, 100 μg의 단백질에 해당하는 crude enzyme 용액을 첨가시켜 반응을 개시하였다. 반응액의 흡광도 측정은 37℃에서 1시간 반응 후, 1시간 동안 1분에 한 차례씩 L-DOPA로부터 도파크롬(dopachrome)의 생성량을 475 nm에서 측정하였으며. 그 결과를 도 5에 제시하였다.
그 결과, 도 5에 도시된 바와 같이 말락시닉산은 배추출물과 알부틴과는 달리 타이로시나제 효소에 대한 직접적인 저해제(direct inhibitor)로 작용하지 않고, α-MSH 신호기전에 대한 조절자로 작용할 가능성이 시사되었다. 즉, 멜라닌생성세포에 α-MSH를 처리 후 급격히 상승했던 crude enzyme의 타이로시나제 활성이 말락시닉산을 처리하였을 때, 10~100 μM의 모든 수준에서 현저히 감소됨이 확인되었다. 본 결과로부터 말락시닉산은 멜라닌 세포내에서 α-MSH 신호에 의한 멜라닌합성기전을 조절할 가능성이 시사되었다.
실험예 5
말락시닉산의 처리에 따른 멜라닌생성세포 내 멜라닌합성 조절인자 변화
도 6에 제시한 바와 같이, 멜라닌생성세포에 α-MSH를 처리하였을 때, 멜라닌생성에 전사조절인자로 알려진 MITF의 발현량이 증가함이 관찰되었다. 또한, 멜라닌합성에 관여하는 효소인 TRY, TRP-1 및 TRP-2의 발현량도 α-MSH 처리에 따라 활성이 증가됨이 관찰되었다. 그리고 말락시닉산을 처리하였을 때, α-MSH 처리와 함께 증가하였던 MITF, TRY, TRP-1 및 TRP-2의 발현량이 말락시닉산의 농도 의존적으로 감소됨이 관찰되었다.
상술된 실험결과들을 통해, 화학식 1을 갖는 말락시닉산이 멜라닌생성세포 내 멜라닌생성에 관여하는 유전자들의 발현을 조절함으로써 멜라닌생성세포의 멜라닌합성을 저해하는 활성을 발현함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 말락시닉산 및/또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물, 건강기능성식품 및 화장료조성물은 멜라닌생성세포에서 멜라닌합성 억제활성을 갖는다. 그 결과 본 발명과 같이 말락시닉산 및/또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하도록 하면 멜라닌생성세포에서 멜라닌과다 합성으로 인해 발생되는 피부흑화과정을 억제할 수 있으므로, 피부미백 개선용 화장품, 약제, 식품 등 다양한 적용이 가능함을 알 수 있다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.
Claims (11)
- 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 피부미백용 식품조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 멜라닌생성억제활성을 갖는 것을 특징으로 하는 피부미백용 식품조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 microphthalmia-associated transcription factor (MITF)의 발현을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부미백용 식품조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 tyrosinase, tyrosinase-related protein-1 및 tyrosinase-related protein-2 중 하나 이상의 발현을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부미백용 식품조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 피부미백용 식품조성물.
- 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 피부미백용 건강기능성식품.
- 제 6 항에 있어서,
분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 피부미백용 건강기능성식품.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 피부미백용 건강기능성식품.
- 말락시닉산 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 피부미백용 화장료조성물.
- 제 9 항에 있어서,
상기 화장료조성물은 스킨로션,스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누,샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더 및 아이섀도로 구성된 그룹에서 선택된 어느 하나의 제형으로 형성되는 것을 특징으로 하는 피부미백용 화장료조성물.
- 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
상기 말락시닉산은 배 및 배미성숙과를 포함하는 배미활용자원 중 하나 이상으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 피부미백용 화장료조성물.
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Food Sci. Biotechnol., 2011, 제20권, 제6호, 페이지 1539-1545 |
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