KR101766701B1 - 인간 프로테아제-활성화된 수용체-2에 대한 고친화도 인간 항체들 - Google Patents

인간 프로테아제-활성화된 수용체-2에 대한 고친화도 인간 항체들 Download PDF

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로버트 알. 살즐러
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Abstract

본 발명은 프로테아제 활성화된 수용체-2(PAR-2)와 결합하는 항체 및 그것을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 본 항체들은 인간 PAR-2와 결합하는 완전한 인간 항체들이다. 본 발명은 특히 통증 질환, 염증성 질환 및 위장관 질환의 치료를 포함하는, 하나 이상의 PAR-2 생물학적 활성과 관련된 질병 및 장애의 치료에 유용하다.

Description

인간 프로테아제-활성화된 수용체-2에 대한 고친화도 인간 항체들{HIGH AFFINITY HUMAN ANTIBODIES TO HUMAN PROTEASE-ACTIVATED RECEPTOR-2}
본 발명은 프로테아제-활성화된 수용체-2(PAR-2)에 특이적인 항체들, 및 그것의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
프로테아제-활성화된 수용체("PARs")는 7개-막관통 G-단백질-연관 수용체의 패밀리이다. 7개-막관통 G-단백질-연관 수용체 중에서 PAR은 독특한 활성화 방식을 가지며; 즉, PAR은 아미노 말단에서 단백질 분해에 의해 활성화되어 "테터링(tethered) 리간드"로서 작용하는 새로운 N-말단 도메인을 만든다. 테터링 리간드는 수용체의 세포밖 루프-2와 상호작용하여 수용체 활성화를 초래한다. 현재 PAR 패밀리의 4가지의 알려진 구성요소가 있으며, PAR-1, PAR-2, PAR-3 및 PAR-4를 지정한다.
PAR-2는 또한 C140"으로서 언급되었다(US 5,874,400). 인간과 뮤린 PAR-2는 둘 다 프로테아제 분해 도메인 SKGRSLIG(SEQ ID NO:852의 잔기 6-13, 및 SEQ ID NO:856의 잔기 8-15)를 공유한다. 이 서열은 트립신뿐만 아니라 비만세포 트립타아제, 조직 인자/인자 VIIa 복합체 및 인자 Xa, 호중구 프로테이나아제 3(PR-3), 인간 백혈구 엘라스타아제, 및 병원성 유기체로부터 기원하는 프로테아제와 같은 다양한 프로테아제에 의해 R과 S 잔기 사이에서 절단된다.
PAR-2 활성은 염증성 질병, 통증, 위장관 질환, 신경질환, 및 심혈관 질환을 포함하는 몇몇 질병 및 질환과 연루 또는 관련되었다(예를 들어, Linder et al., 2000, J. Immunol. 165:6504-6510; Vergnolle et al., 2001, Nature Medicine 7:821-826; Cenac et al., 2007, J. Clin. Investigation 117:636-647; Vergnolle, 2004, British J. Pharmacol. 141:1264-1274; Knight et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 108:797-803; Schmidlin et al., 2002, J. Immunol. 169:5315-5321 참조). PAR-2와 결합하는 항체들은 생체내에서 PAR-2의 활성을 길항할 가능성을 가진다. 따라서 항-PAR-2 항체들은 다양한 질병 상태를 치료 및/또는 완화하는 것에서 잠재적으로 유용하다.
PAR-2와 결합하는 항체, 및 그것의 어떤 치료적 사용은 US 5,874,400, US 2007/0237759, WO 2009/005726, 및 US 2010/0119506에서 언급된다. 그럼에도 불구하고, 당업계에서 PAR-2-매개 질병 및 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 항-PAR-2 항체를 포함하는 신규한 PAR-2 조절제에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 인간 PAR-2와 결합하는 인간 항체들을 제공한다. 본 발명의 항체들은 특히 PAR-2-매개 신호전달을 억제하는데, 및 PAR-2 활성화에 의해 야기되는 또는 관련된 질병 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 PAR-2의 N-말단 영역과 상호작용하고, 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리(본원에서 정의되는 바와 같음)에서 단백질 분해 절단을 차단하지만 하나 이상의 비-활성화 프로테아제 절단 자리에서 단백질 분해 절단을 차단하지 않는 항체들을 포함한다. 특정 구체예에 따라서, 이러한 단백질 분해 절단 차단 특성을 나타내는 항-PAR-2 항체들은 활성화 PAR-2 단백질 분해 절단 자리의 부근에서 특정 아미노산과 상호작용한다. 예를 들어, 본 발명은 프로테아제 분해 차단 활성을 가지는 항-PAR-2 항체를 제공하는데, 이것은 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 Val-42 및 Asp-43과 상호작용하고, Ser-37, Leu-38, Ile-39, Gly-40, 및 Gly-44로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인간 PAR-2 잔기와 추가로 상호작용할 수 있다.
다른 구체예에 따라서, 본 발명의 항-PAR-2 항체는 인간 PAR-2 및 원숭이 PAR-2와 특이적으로 결합하지만, 마우스, 래트, 토끼, 개 및 돼지 PAR-2으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성요소에 결합하지 않는다. 본 발명은 또한 PAR-2의 단백질 분해 활성화를 억제하거나 약화시킬 수 있지만 PAR-2의 단백질 분해 절단을 차단하지 않는 항체들을 포함한다. PAR-2 절단 또는 단백질 분해 활성화를 차단하는 항체의 능력을 측정/평가하는 예시적인 방법이 본원에서 설명된다.
본 발명의 항체들은 전장(예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수도 있고, 또는 단지 항원-결합 부분(예를 들어, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)을 포함할 수도 있고, 관능성에 영향을 미치도록, 예를 들어 잔여 이펙터 작용을 제거하도록 변형될 수도 있다(Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164:1925-1933).
본 발명은 SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738, 742, 746, 762, 766, 770, 786, 790, 794, 810, 814, 818, 834, 및 838로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가지는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에 따라서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 98, 146, 338, 및 714로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가지는 HCVR을 포함한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740, 744, 754, 764, 768, 778, 788, 792, 802, 812, 816, 826, 836, 및 840으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가지는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에 따라서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 106, 154, 346, 및 692로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가지는 LCVR을 포함한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 714/692, 718/720, 722/730, 738/740, 742/744, 746/754, 762/764, 766/768, 770/778, 786/788, 790/792, 794/802, 810/812, 814/816, 818/826, 834/836, 및 838/840로 구성되는 군으로부터 선택되는 HCVR 및 LCVR (HCVR/LCVR) 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에 따라서, 항체 또는 그것의 단편은 SEQ ID NO: 98/106, 146/154, 338/346, 및 714/692의 아미노산 서열 쌍으로부터 선택되는 HCVR 및 LCVR을 포함한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704, 728, 752, 776, 800, 및 824로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가지는 중쇄 CDR3 (HCDR3) 도메인; 및 SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 640, 664, 688, 712, 736, 760, 784, 808, 및 832로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가지는 경쇄 CDR3 (LCDR3) 도메인을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다.
특정 구체예에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 8/16, 32/40, 56/64, 80/88, 104/112, 128/136, 152/160, 176/184, 200/208, 224/232, 248/256, 272/280, 296/304, 320/328, 344/352, 368/376, 392/400, 416/424, 440/448, 464/472, 488/496, 512/520, 536/544, 560/568, 584/592, 608/616, 632/640, 656/664, 680/688, 704/712, 728/736, 752/760, 776/784, 800/808, 및 824/832로 구성되는 군으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 특정 구체예에 따라서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 104/112, 152/160, 344/352 및 704/712로 구성되는 군으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함한다. 이 HCDR3/LCDR3 쌍을 가지는 항-PAR-2 항체의 비-제한적 예는 각각 설계된 항체 H4H588N, H4H591N, H4H618N, 및 H4H581P이다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 508, 532, 556, 580, 604, 628, 652, 676, 700, 724, 748, 772, 796, 및 820로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 가지는 중쇄 CDR1 (HCDR1) 도메인; SEQ ID NO: 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 510, 534, 558, 582, 606, 630, 654, 678, 702, 726, 750, 774, 798, 및 822로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실절적으로 유사한 서열을 가지는 중쇄 CDR2 (HCDR2) 도메인; SEQ ID NO: 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 492, 516, 540, 564, 588, 612, 636, 660, 684, 708, 732, 756, 780, 804, 및 828로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실절적으로 유사한 서열을 가지는 경쇄 CDR1 (LCDR1) 도메인; 및 SEQ ID NO: 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 494, 518, 542, 566, 590, 614, 638, 662, 686, 710, 734, 758, 782, 806, 및 830로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실절적으로 유사한 서열을 가지는 경쇄 CDR2 (LCDR2) 도메인을 더 포함하는 항체 또는 그것의 단편을 제공한다.
본 발명의 어떤 비-제한적인, 예시적 항체 및 항원-결합 단편은 (i) SEQ ID NO: 100, 102, 104, 108, 110 및 112 (예를 들어, H4H588N); (ii) SEQ ID NO: 148, 150, 152, 156, 158 및 160 (예를 들어, H4H591N); (iii) SEQ ID NO: 340, 342, 344, 348, 350 및 352 (예를 들어, H4H618N); 및 (iv) SEQ ID NO: 700, 702, 704, 708, 710 및 712 (예를 들어, H4H581P)로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다. 이 예시적인 CDR의 아미노산 서열은 도 2 및 도 3에서 도시한다.
관련 구체예에서, 본 발명은 PAR-2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하며, 항체 또는 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 714/692, 718/720, 722/730, 738/740, 742/744, 746/754, 762/764, 766/768, 770/778, 786/788, 790/792, 794/802, 810/812, 814/816, 818/826, 834/836, 및 838/840로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 서열 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. 어떤 구체예에 따라서, 항체 또는 그것의 단편은 SEQ ID NO: 98/106, 146/154, 338/346, 및 714/692의 아미노산 서열 쌍으로부터 선택되는 HCVR 및 LCVR 내에 함유된 CDR 서열을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 본원에서 개시되는 특정된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계선을 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 관습은, 예를 들어 Kabat 한정, Chothia 한정, 및 AbM 한정을 포함한다. 일반적 용어에서, Kabat 한정은 가변성을 기준으로 하며, Chothia 한정은 구조적 루프 영역의 위치를 기준으로 하고, AbM 한정은 Kabat과 Chothia 접근 사이의 절충이다. 예를 들어, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al ., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)를 참조. 공공의 데이터베이스는 또한 항체 내에서 CDR 서열을 확인하기 위해 이용가능하다.
다른 양태에서, 본 발명은 항-PAR-2 항체 또는 그것의 단편을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산을 운반하는 재조합 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입되는 숙주 세포가 또한 본 발명에 의해 포함되며, 항체의 생성을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양함으로써 항체를 생성하고, 생성된 항체들을 회수하는 방법도 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 473, 477, 481, 497, 501, 505, 521, 525, 529, 545, 549, 553, 569, 573, 577, 593, 597, 601, 617, 621, 625, 641, 645, 649, 665, 669, 673, 689, 693, 697, 713, 717, 721, 737, 741, 745, 761, 765, 769, 785, 789, 793, 809, 813, 817, 833, 및 837로 구성되는 군으로부터 선택되는 핵산 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 HCVR을 포함하는 항체 또는 그것의 단편을 제공한다. 특정 구체예에 따라서, 항체 또는 그것의 단편은 SEQ ID NO: 97, 145, 337, 및 713으로 구성되는 군으로부터 선택되는 핵산 서열에 의해 암호화되는 HCVR을 포함한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451, 455, 465, 475, 479, 489, 499, 503, 513, 523, 527, 537, 547, 551, 561, 571, 575, 585, 595, 599, 609, 619, 623, 633, 643, 647, 657, 667, 671, 681, 691, 695, 705, 715, 719, 729, 739, 743, 753, 763, 767, 777, 787, 791, 801, 811, 815, 825, 835, 및 839로 구성되는 군으로부터 선택되는 핵산 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 LCVR을 포함하는 항체 또는 그것의 단편을 제공한다. 어떤 구체예에 따라서, 항체 또는 그것의 단편은 SEQ ID NO: 105, 153, 345, 및 715로 구성되는 군으로부터 선택되는 핵산 서열에 의해 암호화되는 LCVR을 포함한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439, 463, 487, 511, 535, 559, 583, 607, 631, 655, 679, 703, 727, 751, 775, 799, 및 823로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 HCDR3 도메인을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편; 및 SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423, 447, 471, 495, 519, 543, 567, 591, 615, 639, 663, 687, 711, 735, 759, 783, 807, 및 831로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 LCDR3 도메인을 제공한다. 특정 구체예에 따라서, 항체 또는 그것의 단편은 SEQ ID NO: 103/111, 151/159, 343/351, 및 703/711로 구성되는 군으로부터 선택되는 핵산 서열 쌍에 의해 암호화되는 HCDR3 및 LCDR3 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435, 459, 483, 507, 531, 555, 579, 603, 627, 651, 675, 699, 723, 747, 771, 795, 및 819로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 HCDR1 도메인; SEQ ID NO: 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437, 461, 485, 509, 533, 557, 581, 605, 629, 653, 677, 701, 725, 749, 773, 797, 및 821로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 HCDR2 도메인; SEQ ID NO: 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419, 443, 467, 491, 515, 539, 563, 587, 611, 635, 659, 683, 707, 731, 755, 779, 803, 및 827로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 LCDR1 도메인; 및 SEQ ID NO: 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421, 445, 469, 493, 517, 541, 565, 589, 613, 637, 661, 685, 709, 733, 757, 781, 805, 829로 구성되는 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열, 또는 그것의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동체를 가지는 실질적으로 동일한 서열에 의해 암호화되는 LCDR2 도메인을 추가로 포함하는 항체 또는 그것의 단편을 제공한다.
특정 구체예에 따라서, 항체 또는 그것의 단편은 SEQ ID NO: 97 및 105; SEQ ID NO: 145 및 153; SEQ ID NO: 337 및 345; 또는 SEQ ID NO: 713 및 715의 핵산 서열에 의해 암호화되는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCDR3 및 LCDR3을 포함하는 PAR-2에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공하며, HCDR3은 화학식 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (SEQ ID NO:843)의 아미노산 서열을 포함하며, X1은 Ala 또는 Val이고, X2는 Lys이고, X3은 Gly 또는 Glu이고, X4는 Asp 또는 Gly이고, X5는 Phe 또는 Asp이고, X6은 Trp 또는 Ser이고, X7은 Ser 또는 Gly이고, X8은 Gly 또는 Tyr이고, X9는 Tyr 또는 Asp, X10은 Phe 또는 Leu이고, X11은 Asp 또는 Ala이고, X12는 Tyr이고; LCDR3은 화학식 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO:846)의 아미노산 서열을 포함하며, X1은 Met 또는 Gln이며, X2는 Gln이며, X3은 Ala 또는 Tyr이고, X4는 Thr 또는 Lys이고, X5는 Gln, Ser 또는 Ile이고, X6은 Phe 또는 Ser이고, X7은 Pro이고, X8은 Thr 또는 Leu이고, X9는 Thr 또는 없다.
더 특이적인 구체예에서, 본 발명은, 화학식 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 의 HCDR1 서열(SEQ ID NO:841)(X1은 Gly이고, X2는 Phe이고, X3은 Thr이고, X4는 Phe이고, X5는 Ser 또는 Arg이고, X6은 Ser 또는 Arg이고, X7은 Tyr이고, X8은 Gly, Ala 또는 Thr이다); 화학식 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8의 HCDR2 서열(SEQ ID NO:842), (X1은 Ile이고, X2는 Ser, Gly 또는 Thr이고, X3은 Tyr, Gly 또는 Asp이고, X4는 Asp, Gly 또는 Ser이고, X5는 Gly 또는 Arg이고, X6은 Ile, Gly 또는 Ala이고, X7은 Asn, Ser, Arg 또는 Gly이고, X8은 Lys, Ala 또는 Thr이다); 화학식 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12의 HCDR3 서열(SEQ ID NO:843) (X1은 Ala 또는 Val이고, X2는 Lys이고, X3은 Gly 또는 Glu이고, X4는 Asp 또는 Gly이고, X5는 Phe 또는 Asp, X6은 Trp 또는 Ser이고, X7은 Ser 또는 Gly이고, X8은 Gly 또는 Tyr이고, X9는 Tyr 또는 Asp이고, X10은 Phe 또는 Leu이고, X11은 Asp 또는 Ala이고, X12는 Tyr이다); 화학식 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11의 LCDR1 서열(SEQ ID NO:844) (X1은 Gln이고, X2는 Ser 또는 Gly이고, X3은 Leu 또는 Ile이고, X4는 Val 또는 Ser이고, X5는 His, Asn 또는 Thr이고, X6는 Ser, Asn 또는 Tyr, X7은 Asp 또는 없고; X8은 Gly 또는 없고, X9는 Asn 또는 없고, X10은 Thr 또는 없고, X11은 Tyr 또는 없다); 화학식 X1-X2-X3 의 LCDR2 서열(SEQ ID NO:845)(X1은 Lys 또는 Ala이고, X2는 Ile, Ala 또는 Thr이고, X3은 Ser이다); 화학식 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9의 아미노산 서열 (SEQ ID NO:846)을 포함하는 LCDR3(X1은 Met 또는 Gln이고, X2는 Gln이고, X3은 Ala 또는 Tyr이고, X4는 Thr 또는 Lys이고, X5는 Gln, Ser 또는 Ile이고, X6은 Phe 또는 Ser이고, X7은 Pro이고, X8은 Thr 또는 Leu이고, X9는 Thr 또는 없다)을 포함하는 PAR-2와 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 그것의 단편을 특징으로 한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 가지는 항-PAR-2 항체들을 포함한다. 일부 적용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 자리를 제거하기 위한 변형은 유용할 수 있고, 또는 푸코오스 모이어티가 없는 항체는, 예를 들어 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 작용을 증가시키기 위해 올리고당 사슬에 존재한다(Shield et al. (2002) JBC 277:26733 참조). 다른 적용에서, 갈락토실화의 변형은 보체 의존성 세포독성(CDC)을 변형시키도록 만들어질 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 PAR-2와 특이적으로 결합하는 재조합 인간 항체 또는 그것의 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 PAR-2 억제제 및 제2 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 한 구체예에서, PAR-2 억제제는 항체 또는 그것의 단편이다. 한 구체예에서, 제2 치료제는 PAR-2 억제제와 유리하게 조합되는 임의의 약제이다. PAR-2 억제제와 유리하게 조합될 수 있는 예시적인 약제는, 제한 없이, PAR-2 활성 (다른 항체들 또는 그것의 항원-결합 단편, 펩티드 억제제, 소분자 길항제 등)을 억제하는 다른 약제, 및/또는 PAR-2 상류 또는 하류의 신호전달을 방해하는 약제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항-PAR-2 항체 또는 항원-결합 부분을 사용하여 PAR-2 활성을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 치료 방법은 본 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함한다. 치료되는 장애는 PAR-2 활성의 제거, 억제 또는 감소에 의해 개선되고, 완화되고, 억제되거나 또는 예방되는 임의의 질병 또는 질환이다. 본 발명의 항-PAR-2 항체 또는 항체 단편은 PAR-2와 프로테아제(예를 들어, 트립신 또는 트립신-유사 세린 프로테아제)사이의 상호작용을 차단하거나 또는 달리 PAR-2의 프로테아제-매개 활성화를 억제하도록 작용을 할 수 있다. 또 다르게는, 또는 추가적으로, 본 발명의 항-PAR-2 항체는 PAR-2 테터링 리간드와 하나 이상의 PAR-2 세포밖 루프 사이의 상호작용을 방해할 수 있다(예를 들어, PAR-2 단백질분해 절단 및 활성화의 일반적 논의에 대해 MacFarlane et al., 2001, Pharmacological Reviews 53:245-282 참조). 항체 또는 항체 단편은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 환자에서 PAR-2 활성과 관련된 또는 PAR-2 활성에 의해 야기되는 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 항-PAR-2 항체 또는 항체의 항원 결합 부분의 사용을 포함한다.
다른 구체예는 다음의 상세한 설명의 검토로부터 명백하게 될 것이다.
도 1. 항체 H4H581P, H4H588N, H4H591N 및 H4H618N의 중쇄 가변 영역 및 CDR의 서열 비교 표.
도 2. 항체 H4H581P, H4H588N, H4H591N 및 H4H618N의 경쇄 가변 영역 및 CDR의 서열 비교표.
도 3. 상부 패널(A)는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리 주변의 서열(GTNRSSKGRSLIGKVDGT; SEQ ID NO:852)에 대응하는 C- 및 N-말단의 비오틴 표지 펩티드를 나타낸다. 프로테아제 절단 자리는 숫자 1(상류의, 비-활성화 프로테아제 절단 자리) 및 숫자 2(활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리)로써 지정된다. 비절단 및 절단된 단편의 예상되는 크기는 상부의 표에서 나타낸다. 하부 패널(B)는 항-PAR-2 항체 또는 음성 대조군의 존재하에서 트립신 처리 0, 5, 및 15분 후 관찰한 단편 크기를 나타낸다.
도 4. 상부 패널 (A)는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리 주변의 서열 (각각 SEQ ID NO:883, 858 및 852)에 대응하는 마우스, 래트 및 인간 펩티드를 나타낸다. 프로테아제 절단 자리는 숫자 1 및 2(상류의, 비-활성화 프로테아제 절단 자리) 및 숫자 3(활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리)으로써 지정된다. 비절단 및 절단된 단편의 예상되는 크기는 상부 표에서 나타낸다. 하부 패널 (B)는 항-PAR-2 항체 또는 음성 대조군의 존재하에서 트립신 처리 0 및 5분 후 관찰한 단편 크기를 나타낸다.
도 5. PAR-2 활성화 프로테아제 절단 자리 주변의 서열(SEQ ID NO:852)에 결합하는 항체에 대한 알라닌 스캐닝 에피토프 맵핑 결과의 도시. 빈 삼각형은 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리의 상류에 위치된 프로테아제 절단 자리를 나타낸다. 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리는 채워진 삼각형에 의해 지정된다. 괄호 안의 숫자는 전장 인간 PAR-2 서열 (SEQ ID NO:851)에서 아미노산 넘버링을 표시한다. 아미노산 잔기 아래쪽의 원 안의 숫자는 표 24-26 및 28에서 나타내는 바와 같이 야생형 펩티드에 결합하는 항체의 T½에 대한 알라닌-스캔 돌연변이체 펩티드에 결합하는 항체의 T½의 백분율을 나타낸다. 중복 실험이 수행되었다면, 평균 T½ 백분율은 원 안에 나타낸다. 흰색 숫자가 있는 검정색 원은 알라닌으로 바뀌었을 때, 항체 결합의 T½을 야생형 펩티드에서 항체 결합의 T½의 30% 또는 그 미만으로 감소시키는 아미노산을 나타낸다. 이러한 아미노산은 항체와 상호작용하는 잔기로서 본원에서 정의된다.
본 발명을 설명하기 전에, 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있는 것과 같이, 설명되는 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 범주가 후술하는 특허청구범위에 의해 제한될 것이기 때문에, 본원에서 사용되는 전문용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이고, 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술에서 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은 구체적으로 인용된 수치적 값에 대해 사용될 때, 1%이하에 의해 인용값을 다양하게 할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 표현 "약 100"은 99 및 101 및 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에서 설명되는 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 이제 설명한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "프로테이나아제-활성화된 수용체-2", "프로테아제-활성화된 수용체-2" 및 "PAR-2"는 전장 "PAR-2" 단백질을 말한다. 인간 PAR-2는 SEQ ID NO:850에서 나타내는 핵산 서열에 의해 암호화되고, SEQ ID NO:851의 아미노산 서열을 가진다. 비-인간 종으로부터 PAR-2 분자의 아미노산 서열(예를 들어, 마우스, 원숭이, 토끼, 개, 돼지 등)은 공중의 공급원으로부터 이용가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "PAR-2 단편"은 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리(본원의 하기에서 정의)로부터 상류에 위치된(즉, N-말단) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 연속하는 아미노산 및/또는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 하류에 위치된(즉, C-말단) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 연속하는 아미노산을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 대표적인 PAR-2 단편은 실시예 2, 표 2에서 예시한다("A" 내지 "J"로 지정된 펩티드; 즉, 각각 SEQ ID NO:852 내지 861).
본원에서 사용되는 발현 "PAR-2" 및 "PAR-2 단편"은 비-인간 종으로부터 달리 특정되지 않는다면 인간 PAR-2 단백질 또는 단편을 말한다(예를 들어, "마우스 PAR-2", 마우스 PAR-2 단편", "원숭이 PAR-2", "원숭이 PAR-2 단편" 등).
본 명세서의 본문에서 사용되는, 표현 "활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리"는 인간 PAR-2(SEQ ID NO:851)의 잔기 Arg-36 및 Ser-37의 연결 지점을 의미한다. 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리는 절단될 때, 자연적으로 발생하는 단백질에서 PAR-2 테터링 리간드의 형성을 초래하는 자리이다.
본원에서 사용되는 용어 "PAR-2 프로테아제"는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리에서 PAR-2 또는 PAR-2 단편을 절단할 수 있는 효소를 의미한다. 예시적인 PAR-2 프로테아제는 트립신, 카텝신 G, 아크로신, 조직 인자 VIIa, 조직 인자 Xa, 인간 기도 트립신-유사 프로테아제, 트립타아제, 막형 세린 프로테아제-1(MT-SP1), TMPRSS2, 프로테아제-3, 엘라스타아제, 칼리크레인-5, 칼리크레인-6, 칼리크레인-14, 활성화된 단백질 C, 듀오데나아제, 진지페인-R, Der p1, Der p3, Der p9, 서몰리신, 세르알리신, 및 T. 덴티클라(denticla) 프로테아제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 4개의 폴리펩티드 사슬, 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 그것의 멀티머(예를 들어, IgM)를 말하는 것으로 의도된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3가지의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 상보적 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 과가변성 영역으로 더 세분되고, 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더 보존적인 영역으로 배치될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음의 순서로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단까지 배열되는 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 다른 구체예에서, 항-Ang-2 항체의 FR(또는 그것의 항원-결합 부분)은 인간 생식세포계열 서열과 동일할 수 있고, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통서열은 2이상의 CDR의 단계적 분석을 기준으로 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 임의의 자연적으로 발생하는, 효소적으로 얻을 수 있고, 합성, 또는 유전자 조작된 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 폴리펩티드 또는 글리코단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 DNA 암호화 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적당한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 용이하게 이용가능하고, 또는 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적당한 배치로 배열하는 것, 또는 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 만들고, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 것 등에 의해 시퀀싱 및 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인식 단위(예를 들어, 분리된 상보적 결정 영역(CDR))을 포함한다. 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody) 및 미니바이(minibody)와 같은 다른 유전자 조작된 분자들이 또한 본원에서 사용되는 표현 "항원-결합 단편"내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성물을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열과 함께 프레임에 인접하여 또는 프레임에서 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VL 도메인과 관련되는 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적당한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 다이머일 수도 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수도 있다. 대안으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구체예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유결합으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 비-제한적인 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 예시적인 배치는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거한 예시적인 임의의 배치를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수도 있고, 또는 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수도 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연성 또는 준-유연성의 결합을 초래하는 적어도 2(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 또는 그 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다.
게다가, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로서로 및/또는 하나 이상의 모노머 VH 또는 VL 도메인(예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해)과 비-공유적 결합으로 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 배치의 호모-다이머 또는 헤테로-다이머(또는 다른 멀티머)를 포함할 수 있다.
전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이성 또는 다중특이성(예를 들어, 이중특이성)일 수 있다. 항체의 다중특이성 항원-결합 단편은 적어도 2개의 다른 가변 도메인을 전형적으로 포함할 것이며, 각각의 가변 도메인은 동일한 항원 상의 별개의 항원 또는 다른 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에서 개시되는 예시적인 이중특이성 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이성 항체 포맷은 당업계에서 이용가능한 통상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 내용의 용도에 적합하게 될 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 이소형은 세포독성을 매개하는 항체에 대해 바람직한지 여부의 기준으로 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 가지는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 자리-특이적 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식세포계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 연결 지점된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포에 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에서 추가로 설명), 재조합체로부터 분리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(하기에서 추가로 설명), 인간 면역글로불린 유전자로 유전자 이식한 동물들(예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체(Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참조)와 같이 재조합 수단에 의해 제조되고, 발현되고, 만들어지거나 또는 분리된 모든 인간 항체들 또는 다른 DNA 서열로 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플리이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되고, 발현되고, 만들어지거나 또는 분리된 항체들을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다. 그러나 특정 구체예에서, 이러한 재조합 인간 항체들은 시험관내 돌연변이를 받고(또는, 인간 Ig 서열에 대해 동물 유전자이식이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이), 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 VH 및 VL로부터 유래되고 관련되는 서열인 한편, 생체내 인간 항체 생식세포서열 레퍼토리 내에서 자연적으로 존재하지 않을 수도 있다.
인간 항체들은 힌지 이질성과 관련된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 다이머가 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 보유되는 대략 150-160 kDa의 안정한 4개의 사슬 구성체를 포함한다. 제2 형태에서, 다이머는 사슬간 이황화결합을 통해 연결되지 않고, 약 75-80 kDa의 분자는 공유적으로 결합된 경쇄 및 중쇄(절반의 항체)로 구성되도록 형성된다. 이 형태는 친화도 정제 후 조차 분리하는 것이 극도로 어려웠다.
다양한 무결함 IgG 이소형에서 제2 형태의 출현 빈도는, 제한되는 것은 아니지만, 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이에 기인한다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서 하나의 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준까지 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은, 예를 들어 생성 시 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키는데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 가지는 항체들을 포함한다.
본원에서 사용되는 "분리된 항체"는 그것의 천연 환경의 적어도 하나의 구성요소로부터 확인되고 분리되고 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 항체가 자연적으로 존재하거나, 자연적으로 생성된 유기체, 조직 또는 세포의 적어도 한 구성요소로부터 분리 또는 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위한 "분리된 항체"이다. 분리된 항체는 또한 재조합 세포 내에서 인시츄 항체뿐만 아니라 적어도 한번의 정제 또는 분리 단계를 받는 항체를 포함한다. 특정 구체예에서, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "특이적으로 결합하는" 등은 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 의미한다. 특이적 결합은 1x10-6 M 또는 그 미만의 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어평형투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 내용에서 사용되는 인간 PAR-2와 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석으로 측정되는 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD으로 인간 PAR-2 또는 그것의 부분(예를 들어 활성화 프로테아제 절단 자리를 포함하는 PAR-2 단편)을 포함한다(예를 들어, 본원의 실시예 4를 참조). 그러나 인간 PAR-2와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종들로부터 PAR-2 분자와 같은 다른 항원과 교차-반응성을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "중화" 또는 "차단" 항체는 (i) PAR-2 또는 PAR-2 단편과 하나 이상의 프로테아제 사이의 상호작용을 방해하고, (ii) PAR-2 프로테아제에 의해 PAR-2 또는 PAR-2 단편의 절단을 방지하고, (iii) PAR-2 테터링 리간드와 PAR-2 세포밖 루프 사이의 상호작용을 억제하고, 및/또는 (iv) PAR-2의 적어도 하나의 생물학적 작용의 억제를 초래하는 PAR-2와 항체의 결합을 말하는 것으로 의도된다. PAR-2 중화 또는 차단 항체에 의해 야기되는 억제는 적절한 분석을 사용하여 분석가능하다면 완전할 필요는 없다. PAR-2 억제를 검출하기 위한 예시적인 분석은 본원에서 설명된다.
본원에서 개시되는 전체-인간 항-PAR-2 항체는 대응하는 생식세포계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는, 예를 들어 공중의 항체 서열 데이터베이스로부터 이용가능한 생식세포계열 서열과 본원에서 개시되는 아미노산 서열을 비교하는 것에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에서 개시되는 임의의 아미노산 서열로부터 유래되는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함하며, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 하나 이상의 아미노산은 대응하는 생식세포계열 잔기(들) 또는 대응하는 생식세포계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환 (천연 또는 비-천연)으로 복귀 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 "생식세포계열 복귀-돌연변이"로서 언급된다). 본원에서 개시되는 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열로 출발하여, 당업자는 하나 이상의 개개의 생식세포계열 복귀-돌연변이 또는 그것의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 만들 수 있다. 특정 구체예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내에서 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 생식세포계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 다른 구체예에서, 특정의 잔기만이, 예를 들어 FR1의 처음 8개의 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 생식세포계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 더 나아가, 본 발명의 항체들은 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 2이상의 생식세포계열 복귀-돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 즉 특정 개개의 잔기들은 생식세포계열 서열로 복귀 돌연변이되는 한편, 생식세포계열 서열과 다른 특정의 다른 잔기들은 유지된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식세포계열 복귀-돌연변이를 함유하는 항체들 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 바람직한 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선된 또는 향상된 길항의 또는 작용의 생물학적 특성(이 경우가 있을 수 있기 때문에), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이 일반적 방식으로 획득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 가지는 본원에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어떤 변이체를 포함하는 항-PAR-2 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어떤 것에 대해, 예를 들어 10개 또는 그 미만, 8개 또는 그 미만, 6개 또는 그 미만, 4개 또는 그 미만 등의 보존적 아미노산 치환이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-PAR-2 항체를 포함한다. 한 구체예에서, 항체는 8개 또는 그 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:698의 아미노산 서열을 가지는 HCVR을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 6개 또는 그 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:698의 아미노산 서열을 가지는 HCVR을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 4개 또는 그 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:698의 아미노산 서열을 가지는 HCVR을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 2개 또는 그 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:698의 아미노산 서열을 가지는 HCVR을 포함한다. 한 구체예에서, 항체는 8개 또는 그 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:706의 아미노산 서열을 가지는 LCVR을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 6개 또는 그 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:706의 아미노산 서열을 가지는 LCVR을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 4개 또는 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:706의 아미노산 서열을 가지는 LCVR을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 2개 또는 미만의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:706의 아미노산 서열을 가지는 LCVR을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리상수를 말하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 자리와 상호작용하는 항원 결정소를 말한다. 하나의 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 다른 항체들은 항원의 다른 영역과 결합할 수 있고, 다른 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형 중 하나일 수 있다. 입체형태의 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 다른 절편으로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 만들어진다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 만들어지는 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상에서 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 그것의 단편을 말할 때, 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 다른 핵산(또는 그것의 상보적 가닥)에 의해 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실을 가지고 최적으로 배열될 때, 하기 논의되는 바와 같이 FASTA, BLAST 보는 Gap과 같은 임의의 잘-알려진 서열 동일성의 알고리즘에 의해 측정되는 적어도 약 95%, 및 더 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오티드 서열 동일성이 있다. 특정 예에서 기준 핵산 분자와 실질적인 동일성을 가지는 핵산 분자는 기준 핵산 분자에 의해 암호화되는 폴리펩티드로서 동일한 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 가지는 폴리펩티드를 암호화한다.
폴리펩티드에 적용되는 바와 같은 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 디폴트 갭 중량을 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의하는 것과 같이 최상으로 배열될 때, 2개의 펩티드 서열이 적어도 95% 서열 동일성, 심지어 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 다르다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성이 있는 측쇄(R기)를 가지는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다(예를 들어, 전하 또는 소수성). 일반적으로, 상보적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 다른 경우, 서열 동일성% 또는 유사도는 상향 조절되어 치환의 보존적 특성을 수정할 수 있다. 이 조절을 만들기 위한 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331를 참조. 유사한 화학적 특성이 있는 측쇄를 가지는 아미노산 기의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안으로, 보존적 대체물은 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445에서 개시되는 PAM250 대수-가능성(log-likelihood) 행렬에서 양의 값을 가지는 임의의 변화이다. "적당히 보존적인" 대체물은 PAM250 대수-가능성 행렬에서 음이아닌 값을 가지는 임의의 변화이다.
또한 서열 동일성으로서 언급되는 폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 다양한 치환, 결실 및 다른 변형으로 부여된 유사성의 측정을 사용하여 유사한 서열을 매칭한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성, 예컨대 다른 종의 유기체로부터 또는 야생형 단백질과 그것의 돌연변이단백질 사이의 상동 폴리펩티드 를 결정하기 위해 디폴트 변수와 함께 사용될 수 있는 Gap and Bestfit와 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG Version 6.1 참조. 폴리펩티드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 변수를 사용하는 FASTA를 사용하여 비교될 수 있고, GCG Version 6.1. FASTA (예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)의 프로그램은 의문(query) 서열과 조사(search) 서열 사이에서 가장 많이 중복되는 영역의 배열 및 서열 동일성%를 제공한다(Pearson (2000) supra). 다른 유기체로부터 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 변수를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, Altschul et al . (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402 참조.
인간 항체의 제조
완전한 인간 단클론성 항체를 포함하는 단클론성 항체를 만드는 방법은 당업계에 알려져 있다. 임의의 이러한 공지 방법은 본 발명의 내용에서 사용되어 인간 PAR-2와 특이적으로 결합하는 인간 항체들을 만들 수 있다.
단클론성 항체, PAR-2에 대한 고친화도 키메라 항체를 만들기 위해 VELOCIMMUNE™ 기법 또는 임의의 다른 알려진 방법을 사용하는 것은 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가지는 것을 처음에 분리시킨다. 하기 실험 섹션과 마찬가지로, 항체들은 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성을 특징으로 하고 선택된다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 완전한 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 만들기 위해 원하는 인간 불변 영역으로 대체된다. 선택된 불변 영역이 특정 사용에 따라서 다양할 수 있지만, 고친화도 항원-결합 및 표적 특이적 특징들은 가변 영역에 존재한다.
생물학적 동등물
본 발명의 항-PAR-2 항체 및 항체 단편은 설명한 항체들마다 다르지만, 인간 PAR-2와 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 가지는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체들 및 항체 단편은 모 서열과 비교할 때, 하나 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 설명한 항체들과 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항-PAR-2 항체 암호화 DNA 서열은 개시된 서열과 비교할 때 뉴클레오티드의 하나 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-PAR-2 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생물학적 등가물인 항-PAR-2 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다. 이러한 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 상기 논의된다.
2가지의 항원-결합 단백질, 또는 항체들은, 예를 들어 그것들이 유사한 실험 조건, 1회 용량 또는 다수회 용량하에서 동일몰의 용량으로 투여될 때, 흡수율 및 흡수 정도가 유의한 차이를 나타내지 않는 약제학적 동등물 또는 약제학적 대체물이라면, 생물학적 동등물로 고려된다. 일부 항체는 그것들이 흡수 정도가 동일하지만 그것의 흡수율이 동일하지 않다면 동등물 또는 약제학적 대체물로 고려될 것이며, 흡수율의 이러한 차이는 의도적이며, 예를 들어 만성적 사용에서 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않고, 연구되는 특정 약물 생성물에 대해 의학적으로 중요하지 않은 것으로 고려되는 표지로 반영되기 때문에 여전히 생물학적 동등물로 고려될 수 있다.
한 구체예에서, 2개의 항원-결합 단백질은 그것의 안전성, 순도, 및 효능에서 임상적으로 의미 있는 차이가 없다면 생물학적 동등물이다.
한 구체예에서, 2개의 항원-결합 단백질은 임상적으로 유의한 면역원성의 변화, 또는 감소된 효능을 포함하여, 예상되는 부작용 위험의 증가 없이 환자가 기준 생성물과 생물학적 생성물 간에 1회 이상 교환할 수 있다면, 이러한 교환이 없는 지속적인 치료와 비교할 때 생물학적 동등물이다.
한 구체예에서, 2개의 항원-결합 단백질은 그것들이 둘 다 사용 조건 또는 조건들에 대해, 이러한 메커니즘이 알려진 정도로 작용의 통상적인 메커니즘 또는 메커니즘들로써 작용한다면 생물학적 동등물이다.
생물학적 동등물은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 증명될 수 있다. 생물학적 동등물 측정은, 예를 들어 (a) 인간 또는 다른 포유동물에서 생체내 시험, 여기서 항체 또는 그것의 대사물질의 농도는 혈액, 혈장, 혈청, 또는 다른 생물학적 유체 중에서 시간의 작용으로서 측정된다; (b) 인간의 생체내 생물학적 이용가능성 데이터와 관련되고, 합리적으로 예측되는 시험관내 시험; (c) 항체 (또는 그것의 표적)의 적절한 중대한 약리학적 효과가 시간의 작용에 따라 측정되는 인간 또는 다른 포유동물에서 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생물학적 이용가능성 또는 생물학적 동등물을 확립하는 잘-제어된 임상적 시도를 포함한다.
본 발명의 항-PAR-2 항체의 생물학적 동등물 변이체는, 예를 들어 생물학적 활성에 필요하지 않은 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 만드는 것에 의해, 또는 말단 또는 내부의 잔기 또는 서열을 결실시키는 것에 의해 구성될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 다른 아미노산으로 결실 또는 치환되어 복원시 불필요한 또는 잘못된 분자내 이황화 브릿지의 형성을 방지할 수 있다. 다른 내용에서, 생물학적 동등물 항체는 항체의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어 글리코실화를 없애거나 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 항-PAR-2 항체 변이체를 포함할 수 있다.
항체의 생물학적 특성
본 발명의 항체는 보체-의존성 세포독성(CDC) 또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)를 통해 작용할 수 있다. 보체-의존성 세포독성(CDC)은 보체의 존재하에서 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 용해를 말한다. "항원-의존성 세포-매개 세포독성" (ADCC)은 Fc 수용체(FcRs)를 발현시키는 비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 자연살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포)가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고, 따라서 표적 세포의 용혈을 유발하는 세포-매개 반응을 말한다. CDC 및 ADCC는 당업계에서 잘 알려지고 이용가능한 분석을 사용하여 측정될 수 있다(예를 들어, U.S. 5,500,362 및 5,821,337, 및 Clynes et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656 참조).
대안으로 또는 추가적으로, 본 발명의 항체는 PAR-2 상호작용을 차단하고 또는 수용체 구성요소 상호작용을 억제하는데 치료적으로 유용할 수 있다. 본 발명의 PAR-2 항체의 경우에, 항체들은 특히 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리를 차단하거나 보이지 않게 하는 것에 의해 작용할 수 있다. 대안으로, 본 발명의 항체는 테터링 리간드와 하나 이상의 세포밖 루프(예를 들어, 루프-1, 루프-2 및/또는 루프-3) 사이의 상호작용을 방해하는 것에 의해 작용할 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명의 항-PAR-2 항체는 다음의 특징 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: (1) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편 및 비-인간(예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-2 또는 PAR-2 단편에 결합하는 능력; (2) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편에 결합하지만 비-인간(예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-2 또는 PAR-2 단편에 결합하지 않는 능력; (3) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편 및 원숭이 PAR-2 또는 원숭이 PAR-2 단편과 결합하지만, 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 돼지 PAR-2 또는 PAR-2 단편과 결합하지 않는 능력; (4) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편 및 인간 PAR-1, PAR-3 또는 PAR-4 또는 그것의 단편과 결합하는 능력; (5) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2와 결합하지만 인간 PAR-1, PAR-3, 또는 PAR-4 또는 그것의 단편과 결합하지 않는 능력; (6) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편 및 비-인간(예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-1, PAR-3 또는 PAR-4 또는 그것의 단편과 결합하는 능력; (7) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편과 결합하지만 비-인간 (예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-1, PAR-3 또는 PAR-4 또는 그것의 단편과 결합하지 않는 능력; (8) PAR-2 또는 PAR-2 단편의 단백질 분해를 차단하는 능력; (9) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편 및 비-인간(예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-2 또는 PAR-2 단편의 단백질분해를 차단하는 능력; (10) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편의 단백질 분해를 차단하지만 비-인간(예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-2 또는 PAR-2 단편의 단백질 분해는 차단하지 않는 능력; (11) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편 및 인간 PAR-1, PAR-3 또는 PAR-4 또는 그것의 단편의 단백질 분해를 차단하는 능력; (12) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편의 단백질 분해를 차단하지만 인간 PAR-1, PAR-3 또는 PAR-4 또는 그것의 단편의 단백질 분해를 차단하지 않는 능력; (13) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편 및 비-인간(예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-1, PAR-3 또는 PAR-4 또는 그것의 단편의 단백질 분해를 차단하는 능력; 및/또는 (14) 인간 PAR-2 또는 인간 PAR-2 단편의 단백질 분해를 차단하지만, 비-인간(예를 들어, 마우스, 원숭이, 래트, 토끼, 개, 돼지 등) PAR-1, PAR-3 또는 PAR-4 또는 그것의 단편의 단백질 분해를 차단하지 않는 능력.
상기 항목 (8) 내지 (14)에서 사용하는 용어 "단백질 분해"는 활성화 PAR-2 프로테아제 분해 자리에서 PAR-2를 절단할 수 있는 PAR-2 프로테아제 또는 다른 효소에 의한 PAR 분자(PAR-1, PAR-2, PAR-3 또는 PAR-4) 또는 그것의 단편의 분해를 의미한다.
인간 PAR-2의 N-말단 영역은 적어도 2개의 "비-활성화" 프로테아제 절단 자리, 즉, 트립신에 의해 절단될 수 있지만 수용체의 활성화를 초래하지 않는 자리를 가진다. N-말단의 비-활성화 프로테아제 절단 자리는 (a) 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 잔기 Arg-31 및 Ser-32의 연결 지점; 및 (b) 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 잔기 Lys-34 및 Gly-35의 연결 지점에 위치된다. PAR-2의 N-말단에서 활성화 및 비-활성화 절단 자리는 도 5에서 예시된다(흰색 삼각형은 비-활성화 프로테아제 절단 자리를 나타내고, 검정색 삼각형은 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리를 나타낸다); 또한 도 4를 참조. 본 발명은 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리를 차단하지만 비-활성화 프로테아제 절단 자리 중 하나 또는 둘 다를 차단하지 않는 항-PAR-2 항체를 포함한다. 후보자 항체가 차단하든 차단하지 않든, 특정 프로테아제 절단 자리는 본원의 실시예 8에서 설명하는 예시적인 시험관내 차단 분석과 같은 임의의 적당한 분석을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 실시예 8에서 예시하는 바와 같이, 예시적인 항체 H4H581P는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리에서 및 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 잔기 Lys-34 및 Gly-35의 연결 지점에 위치되는 비-활성화 프로테아제 절단 자리에서 트립신 절단을 차단하지만, 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 잔기 Arg-31 및 Ser-32의 연결 지점에 위치되는 비-활성화 프로테아제 절단 자리에서 절단을 차단하지 않은 것으로 나타났다. 대조적으로 실시예 8에서 사용되는 비교기 항체는 활성화 PAR-2 프로테아제 분할 자리에서 및 비-활성화 자리 둘 다에서 절단을 차단하였다. 이 예시적인 항-PAR-2 항체들의 차별적인 차단 능력은 이 항체들이 결합하는 PAR-2 분자의 특정 영역의 차이를 반영한다(예를 들어, 본원의 실시예 9).
표면 플라즈몬 공명 분석으로 25℃에서 표적 분자와 결합을 위해 시험될 때, 항체가 500 nM 초과의 KD를 나타낸다면, 또는 효소-결합 면역흡수 분석(ELISA)으로 25℃에서 표적 분자와 결합을 위해 시험될 때, 항체가 50 nM 초과의 EC50을 나타낸다면, 또는 분석 종류 또는 그것의 동등물과 임의의 결합을 나타내지 않는다면, 본원에서 사용되는 항체는 특정된 표적 분자(예를 들어 마우스 PAR-2, 래트 PAR-2, 토끼 PAR-2, 개 PAR-2, 돼지 PAR-2, 또는 그것의 단편)와 "결합하지 않는다".
본 발명의 특정 항-PAR-2 항체는 시험관내 세포 분석에서 PAR-2 활성화를 억제 또는 약화시킬 수 있다. PAR-2 활성화를 위한 비-제한적이고 예시적인 시험관내 세포 분석이 본원의 실시예 6에서 예시된다. 이 실시예에서, 세포는 PAR-2를 발현시키고, 수용체 분자(예를 들어, 루시페라아제)에 융합된 NF-κB를 포함하는 구성체를 숨기기 위해 사용된다. 간단하게, 이러한 세포들은 항-PAR-2 항체와 결합한 후, PAR-2 프로테아제로 처리된다. 억제 항-PAR-2 항체의 존재하에서 프로테아제로 처리된 세포는 억제 항-PAR-2 항체가 없는 프로테아제로 처리되는 세포와 비교할 때 상당히 적은 또는 없는 수용체 신호를 나타낼 것이다. 수용체 신호의 절반-최대 억제(IC50)를 이루기 위해 필요한 항체의 농도는 이러한 분석을 사용하여 계산될 수 있다. 본 발명은 상기 설명한 PAR-2 활성화를 위한 시험관내 세포 분석에서 시험될 때 300nM 미만의 IC50을 나타내는 억제 항-PAR-2 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 설명한 PAR-2 활성화를 위한 시험관내 세포 분석으로 시험될 때, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 nM 미만의 IC50으로 항-PAR-2 항체를 포함하며, 이때 세포들은 1시간 동안 37℃에서 항체와 함께 인큐베이션한 후 5시간 동안 37℃에서 20nM 트립신(또는 다른 PAR-2 프로테아제)으로 처리한다.
본 발명은 다음의 펩티드 중 하나 이상과 결합하는 항-PAR-2 항체 및 그것의 항원 결합 단편을 포함한다: 펩티드 A (GTNRSSKGRSLIGKVDGT, SEQ ID NO:852); 펩티드 B (SLIGKVDGTSHVTG, SEQ ID NO:853); 펩티드 C (SLIGKV, SEQ ID NO:854); 펩티드 D (인간 PAR-2-마우스 IgG의 N-말단 도메인, SEQ ID NO:855); 펩티드 E (LAPGRNNSKGRSLIGRLETQ, SEQ ID NO:856); 펩티드 F (GTNRSSKGRSLIGRVDGT, SEQ ID NO:857); 펩티드 G (GPNSKGRSLIGRLDTP, SEQ ID NO:858); 펩티드 H (GTNKTSKGRSLIGRNTGS, SEQ ID NO:859); 펩티드 I (GTNRTSKGRSLIGKTDSS, SEQ ID NO:860); 펩티드 J (GTSRPSKGRSLIGKADNT, SEQ ID NO:861); 펩티드 K (ATNATLDPRSFLLRNPND, SEQ ID NO:862); 펩티드 L (DTNNLAKPTLPIKTFRGA, SEQ ID NO:863); 또는 펩티드 M (ESGSTGGGDDSTPSILPAP, SEQ ID NO:864). 이 펩티드과 관한 추가적인 정보는 본원의 실시예 3에서 찾을 수 있다. 이 펩티드는 추가적인 표지 또는 모이어티를 함유하지 않을 수도 있고, 또는 그것들은 N-말단 또는 C-말단의 표지 또는 모이어티를 함유할 수도 있다. 한 구체예에서, 표지 또는 모이어티는 비오틴이다. 결합 분석에서, 표지의 위치는(만약에 있다면) 펩티드가 결합되는 표면에 대한 펩티드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅된다면, N-말단 비오틴을 함유하는 펩티드는 펩티드의 C-말단 부분이 표면의 말단이 되도록 배향될 것이다.
앞서 언급한 펩티드에 관해서, 본 발명은 다음의 결합 프로필 중 하나 이상을 가지는 항-PAR-2 항체를 포함한다: (1) 펩티드 A 및 B와 결합하지만 펩티드 C와 비결합; (2) 펩티드 A, B 및 D와 결합하지만 펩티드 C와 비결합; (3) 펩티드 A, B, D 및 F와 결합하지만, 펩티드 C와 비결합; (4) 펩티드 A, B, D 및 F와 결합하지만 펩티드 C 또는 E 중 하나와 비결합; (5) 펩티드 A, B 및 D와 결합하지만, 펩티드 K, L 또는 M 중 어떤 것과 비결합; (6) 펩티드 A, B 및 F와 결합하지만, 펩티드 K, L 또는 M 중 어떤 것과 비결합; (7) 펩티드 A, B, D 및 F와 결합하지만, 펩티드 K, L 또는 M 중 어떤 것과 비결합; 및/또는 (8) 펩티드 A, B, C, D, E, F, G, I 및 J 중 적어도 3개와 결합하지만 펩티드 H와 비결합. 본 발명의 항체의 다른 결합 프로필은 본원의 실시예로부터 분명할 것이다.
에피토프 맵핑 및 관련 기술
특정 에피토프와 결합하는 항체들에 대한 스크리닝을 위해, 설명한 Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)과 같은 통상적인 교차-차단 분석이 수행될 수 있다. 다른 방법들은 알라닌 스캐닝 돌연변이체, 펩티드 블롯(Reineke, 2004, Methods Mol Biol 248:443-463), 또는 펩티드 절단 분석을 포함한다. 게다가, 에피토프 삭제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 사용될 수 있다(Tomer, 2000, Protein Science 9:487-496).
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원의 자리를 말한다. B-세포 에피토프는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 연속적 아미노산 또는 비연속적아미노산으로부터 형성될 수 있다. 연속적 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변형 용매에 노출에서 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변형 용매에 의한 처리로 상실된다. 에피토프는 독특한 공간 배치에서 전형적으로 적어도 3, 및 더 보통으로는, 적어도 5 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
항원 구조-기반 항체 프로파일링(ASAP)으로서 또한 알려진 변형-보조 프로파일링(MAP)은 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면과 각 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따르는 동일 항원에 대해 지시된 다수의 단클론성 항체(mAbs)를 범주화하는 방법이다(US 2004/0101920). 각 범주는 다른 범주에 의해 표시되는 에피토프와 명백하게 다른 또는 부분적으로 중복되는 독특한 에피토프를 반영할 수 있다. 이 기법은 유전적으로 동일한 항체의 빠른 필터링을 허용하며, 특징은 유전적으로 별개인 항체에 집중될 수 있다. 하이브리도마 스크리닝에 사용될 때, MAP는 원하는 특징을 갖는 mAbs를 만드는 드문 하이브리도마 클론의 확인을 용이하게 할 수 있다. MAP는 본 발명의 항-PAR-2 항체를 다른 에피토프와 결합하는 항체의 군으로 분류하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리에서 또는 근처에서(예를 들어, 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리의 5, 10, 15 또는 20개 아미노산 이내에서) 에피토프와 결합하는 항-PAR-2 항체를 포함한다. 특정 구체예에서, 항-PAR-2 항체는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 상류에(즉, N-말단) 위치되는 에피토프와 결합한다. 본 발명의 특정 다른 구체예에서, 항-PAR-2 항체는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 하류에(즉, C-말단) 위치되는 에피토프와 결합한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항-PAR-2 항체는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 상류에 위치되는 아미노산 서열과 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 하류에 위치되는 아미노산 서열을 둘 다 포함하는 에피토프와 결합할 수 있다.
대안으로 특정 구체예에서, 본 발명의 항-PAR-2 항체는 PAR-2 단백질의 하나 이상의 세포밖 루프에 위치되는 에피토프와 결합한다(예를 들어, 세포밖 루프 1, 세포밖 루프 2 및/또는 세포밖 루프 3).
본 발명은 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 하류에 위치되는 특정 아미노산 잔기와 상호작용하는 분리된 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 Val-42 및 Asp-43과 상호작용하는 분리된 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 이 두 잔기에 더하여, 분리된 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 또한 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 하류에 위치되는 다음의 잔기 중 하나 이상과 상호작용할 수 있다: 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 Ser-37, Leu-38, Ile-39, Gly-40 또는 Gly-44. 특정 구체예에서, 분리된 인간 항체 또는 그것의 항원 결합 단편은 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 Lys-41과 상호작용하지 않는다. 예를 들어, 본 발명은 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 Ser-37, Leu-38, Ile-39, Gly-40, Val-42 및 Asp-43과 상호작용하고, 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 Lys-41과 상호작용하지 않는 분리된 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 실시예 9에서 예시되는 실험 과정은 후보자 항-PAR-2 항체가 PAR-2의 특정 아미노산 잔기와 상호작용하거나 또는 상호작용하지 않는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 후보자 항체가 실시예 9의 과정을 사용하여 SEQ ID NO:879 (PAR-2의 Val-42이 알라닌으로 돌연변이되는 PAR-2의 N-말단 영역과 대응, 예를 들어, 표 24-28 참조)를 가지는 펩티드와 결합을 위해 시험된다면, 그리고 후보자 항체가 야생형 펩티드(SEQ ID NO:871)에 결합을 위해 시험될 때, 항체의 T1/2가 관찰된 T1/2의 30% 미만이라면, 본 명세서의 목적을 위해, 후보자 항체는 알라닌으로(이 경우에, Val-42) 돌연변이된 아미노산과 "상호작용하는" 것으로 여겨지고; 즉, 후보자 항체의 결합은 Val-42에 대응하는 아미노산이 알라닌으로 돌연변이될 때 실질적으로 감소된다(이러한 잔기는 도 5의 검정색 원에 의해 도시된다). 한편으로, 후보자 항체가 실시예 9의 과정을 사용하여 SEQ ID NO:878(PAR-2의 Lys-41이 알라닌으로 돌연변이되는 PAR-2의 N-말단 영역과 대응, 예를 들어, 표 24-28 참조)을 가지는 펩티드와 결합을 위해 시험된다면, 그리고 후보자 항체가 야생형 펩티드(SEQ ID NO:871)에 결합을 위해 시험될 때, 항체의 T1/2가 관찰된 T1/2의 30% 이상이라면, 본 명세서의 목적을 위해, 후보자 항체는 알라닌으로(이 경우에, Lys-41) 돌연변이된 아미노산과 "상호작용하지 않는" 것으로 여겨지고; 즉, 후보자 항체의 결합은 Lys-41에 대응하는 아미노산이 알라닌으로 돌연변이될 때 실질적으로 감소된다(이러한 잔기는 도 5의 흰색 원에 의해 도시된다).
본 발명은 본원에서 설명되는 특이적인 예시적 항체(예를 들어, H4H581P, H4H588N, H4H591N 또는 H4H618N) 중 어떤 것과 동일한 에피토프와 결합하는 항-PAR-2 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 본원에서 설명되는 특이적인 예시적 항체(예를 들어, H4H581P, H4H588N, H4H591N 또는 H4H618N) 중 어떤 것과 PAR-2 또는 PAR-2 단편과 결합을 위해 상호-경쟁하는 항-PAR-2 항체를 포함한다.
항체가 당업계에 공지된 통상적인 방법을 사용함으로써 기준 항-PAR-2 항체로서 동일한 에피토프와 결합하는지, 또는 기준 항-PAR-2 항체와 결합을 위해 경쟁하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 기준 항-PAR-2 항체로서 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위해서, 기준 항체는 포화 조건 하에서 PAR-2 단백질 또는 펩티드와 결합하도록 한다. 다음에, PAR-2 분자와 결합하는 시험 항체의 능력이 평가된다. 시험 항체가 기준 항-PAR-2 항체와 포화 결합 후 PAR-2와 결합할 수 있다면, 시험 항체는 기준 항-PAR-2 항체보다 다른 에피토프에 결합하는 것으로 결론지어질 수 있다. 반면에, 시험 항체가 기준 항-PAR-2 항체와 포화 결합 후 PAR-2 분자와 결합할 수 없다면, 시험 항체는 본 발명의 기준 항-PAR-2 항체에 의해 결합되는 에피토프로서 동일한 에피토프와 결합할 수 있다. 추가적인 통상적 실험(예를 들어, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)이 그 다음에 수행되어, 시험 항체의 관찰된 결합의 결여가 사실 동일한 에피토프에서 기준 항체와 결합에서 기인하는지 여부 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여를 초래하는지 여부를 확인할 수 있다. 이 종류의 실험은 당업계에서 이용가능한 ELISA, RIA, Biacore, 유세포분석기 또는 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 예를 들어, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 한 항체가 경쟁적 결합 분석에서 측정되는 바와 같이 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%로써 다른 항체에 결합을 억제한다면, 동일한(또는 중복되는) 에피토프에 2개의 항체가 결합한다(예를 들어, Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502).
대안으로, 본질적으로 한 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 항원의 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거한다면, 2개의 항체는 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 여겨진다. 2개의 항체는 한 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 아미노산 돌연변이의 서브셋트만이 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거한다면 2개의 항체는 "중복 에피토프"를 가지는 것으로 여겨진다.
항체가 기준 항-PAR-2 항체와 결합을 위해 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해서, 상기 설명한 결합 방법은 2가지의 경향으로 수행될 수 있다: 제1 경향에서, 기준 항체는 포화 조건 하에서 PAR-2 분자와 결합한 후 PAR-2 분자와 시험 항체의 결합을 평가한다. 제2 경향에서, 시험 항체는 포화 조건 하에서 PAR-2 분자와 결합한 후, PAR-2 분자와 기준 항체의 결합을 평가한다. 두 경향에서, 제1(포화) 항체만이 PAR-2 분자와 결합할 수 있다면, 시험 항체 및 기준 항체는 PAR-2와 결합을 위해 경쟁하는 것으로 결론지어진다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 기준 항체와 결합에 대해 경쟁하는 항체는 필수적으로 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합할 필요는 없지만, 중복하는 또는 인접한 에피토프와 결합에 의해 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 특정 구체예에 따라서, 항-PAR-2 항체는 인간 PAR-2와 결합하지만 다른 종의 PAR-2와 결합하지 않는다. 또 다르게는, 특정 구체예에서 본 발명의 항-PAR-2 항체는 인간 PAR-2와 결합하고 하나 이상의 비-인간 종의 PAR-2와 결합한다. 예를 들어, 본 발명의 항-PAR-2 항체는 인간 PAR-2와 결합할 수 있고, 경우에 따라서 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 게르빌루스쥐, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 사이노몰거스 원숭이, 마모셋, 레서스 원숭이 또는 침팬지 PAR-2 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다.
면역접합체
본 발명은 세포독소, 화학치료제, 면역억제제 또는 방사성 동위원소와 같은 치료적 모이어티에 콘쥬게이트된 항-PAR-2 단클로성 항체("면역접합체")를 포함한다. 세포독성 약제는 세포에 해로운 임의의 약제를 포함한다. 면역접합체를 형성하기 위한 적당한 세포독성 약제 및 화학치료제의 예는 당업계에 알려져 있다, 예를 들어 WO 05/103081 참조.
다중특이성 항체
본 발명의 항체는 1특이성, 2-특이성, 또는 다중특이성일 수 있다. 다중특이성 항체는 하나의 표적 폴리펩티드의 다른 에피토프에 대해 특이적일 수 있고, 또는 하나 이상의 표적 폴리펩티드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al ., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244 참조. 본 발명의 항-PAR-2 항체는 다른 기능적 분자, 예를 들어 다른 펩티드 또는 단백질에 결합될 수 있고 또는 공동-발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 그것의 단편은 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 다른 분자 독립체에 기능적으로(예를 들어, 화학적 결합, 유전적 융합, 비공유적 결합 또는 기타) 연결되어 제2 결합 특이성을 가지는 이중특이성 또는 다중특이성 항체를 만들 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 면역글로불린의 하나의 암(arm)이 인간 PAR-2 또는 그것의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 나머지 암은 제2 치료제에 특이적이거나 또는 트립신 억제제와 같은 치료적 모이어티에 콘쥬게이트되는, 이중특이성 항체를 포함한다.
본 발명의 내용에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이성 항체 포맷은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하며, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산에 의해 서로 다르고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 없는 이중특이성 항체와 비교하여 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 한 구체예에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A와 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형과 같은 단백질 A 결합을 감소 또는 없애는 돌연변이를 함유한다(IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의해 H435R). 제2 CH3는 Y96F 변형을 더 포함할 수 있다(IMGT에 의함; EU에 의해 Y436F). 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가 변형은 IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I (IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)를 포함한다. 상기 설명된 이중특이성 항체 포맷의 변형은 본 발명의 범주 내에서 생각된다.
치료 조제물 및 투여
본 발명은 본 발명의 항-PAR-2 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르는 치료 조성물의 투여는 적당한 담체, 부형체 및 개선된 운반, 전달, 내성 등을 제공하기 위해 조제물에 포함되는 다른 약제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 조제물을 모든 약제학적 화학자에게 알려진 의약품집에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이 조제물은, 예를 들어 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포를 함유하는 지질(양이온성 또는 음이온성)(예컨대 LIPOFECTIN™), DNA 콘쥬게이트, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311 참조.
항체의 투여량은 투여되는 피험자의 연령 및 크기, 표적 질병, 질환, 투여 경로 등에 의존하여 다양할 수 있다. 바람직한 투여량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라서 계산된다. 본 발명의 항체가 성인 환자에서 PAR-2 활성과 관련된 질환 또는 질병을 치료하기 위해 사용될 때, 본 발명의 항체를 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 더 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중의 1회 투여량으로 정맥주사로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 질환의 중증도에 의존하여, 치료 빈도 및 지속기간이 조절될 수 있다. PAR-2 항체를 투여하기 위한 효과적인 투약량 및 스케줄은 경험에 의거하여 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 진척 상태는 정기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 따라서 용량은 조절된다. 그러나, 투약량의 이종간 조정은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti et al ., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
다양한 전달 시스템이 알려져 있고, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 엔도시토시스(예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조). 도입 방법은, 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함한다. 본 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 인퓨전 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝을 통한 흡착에 의해(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등) 투여될 수 있고, 다른 생물학적으로 활성인 약제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 니들 및 주사기에 의해 피하 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 게다가 피하 전달에 대해서, 펜형 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는 용도를 용이하게 가진다. 이러한 펜형 전달 장치는 재사용 가능할 수 있고 또는 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜형 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되어, 카트리지가 비어 있다면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기될 수 있고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그 다음에 펜형 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜형 전달 장치에서, 재사용가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용의 펜형 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 사전에 채워진다. 저장소의 약제학적 조성물이 일단 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.
많은 재사용가능한 펜형 및 자동주사 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서 용도를 가진다. 제한되는 것은 아니지만, 예는 몇 개만 언급하자면 AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서 일회용 펜형 전달 장치의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 단지 몇 개만 언급하자면, SOLOSTAR™ 펜 (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICKTM 자동주사기 (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.), 및 HUMIRATM 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)을 포함한다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 다른 구체예에서, 폴리머 재료가 사용될 수 있다; Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida 참조. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 표적의 근처에 위치되고, 따라서 전신 투여의 부분만을 필요로 한다(예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 참조). 다른 제어된 방출 시스템은 Langer, 1990, Science 249:1527-1533에 의한 검토에서 논의된다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하내, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 제형을 포함할 수 있다. 이 주사가능한 제제는 공공연하게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사가능한 제제는 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에서 상기 설명한 항체 또는 그것의 염을, 예를 들어 용해, 현탁 또는 에멀젼화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코오스 및 다른 보조제 등을 함유하는 등장 용액이 있으며, 이것은 알코올(예컨대, 에탄올), 폴리알코올(예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 피마자 오일의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어 참깨 오일, 대두 오일 등이 사용되며, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사액은 바람직하게는 적절한 앰플에 채워진다.
유리하게는, 상기 설명한 경구 또는 비경구를 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 적합하게 하기에 적당한 단위 용량의 제형으로 조제된다. 단위 용량의 이러한 제형은, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 주사(앰플), 좌약 등을 포함한다. 앞서 언급한 항체의 함유된 양은 일반적으로 단위 용량에서 제형 당 약 5 내지 약 500 mg이며; 특히 주사 형태에서, 앞서 언급한 항체는 다른 제형에 대해 약 5 내지 약 100 mg 및 약10 내지 약 250 mg로 함유되는 것이 바람직하다.
항체의 치료적 사용
본 발명의 항체는, 특히 PAR-2의 단백질 분해 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 포함하는 PAR-2 활성화 관련된 임의의 질병 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다. 본 발명의 항-PAR-2 항체로 처리될 수 있는 질병 및 장애는 침해성 통증 및 내장성 통증과 같은 통증 질환뿐만 아니라 염증, 수술후 절개, 신경통, 골절, 화상, 골다공증성 골절, 뼈암, 통풍, 편두통, 섬유근육통 등과 같은 질환과 관련된 통증을 포함한다. 본 발명의 항체는 또한 염증 질환, 예컨대 관절 염증, 기도 염증(예를 들어, 천식), 피부 염증, 피부염(예를 들어, 아토피 피부염, 알레르기 접촉성 피부염 등), 염증성 장질환(IBD), 사구체신염, 간질성방광염, 방광염, 통각 과민증, 류마티스 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 항인지질증후군, 알파-1-항트립신 결핍 등을 치료, 예방 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 항체는, 예를 들어 경피증, 담즙성 경화, 이식후 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 췌장 섬유증, 고환 섬유증, 비후성 반흔 및 피부 켈로이드를 포함하는 섬유증 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 위장관 질환(예를 들어, 셀리악병, 크론병, 궤양성 대장염, 특발성 위마비증, 췌장염, 과민성 대장증후군(IBS) 및 궤양(위 및 십이지장궤양)); 급성 폐 손상; 급성 산장외상; 및 패혈증의 치료에 유용하다. 본 발명의 항-PAR-2 항체는 또한 가려움증; 예를 들어 피부/프루리토셉티드(pruritoceptive), 신경병증, 신경성, 및 심인성 가려움증 뿐만 아니라 아토피 피부염 관련 소양증, 건선, 화상 흉터(화상-관련 가려움증), 비후성 반흔, 켈로이드, 신부전 및 간부전의 치료에 유용하다. 본 발명의 항-PAR-2 항체의 치료적 사용은 알츠하이머병, 어린선양 홍피증(Netherton's disease), 병리적 혈관신생, 만성 두드러기, 혈관부종, 비만세포증, 자궁내막증, 불임(예를 들어, 고환 섬유증과 관련된 남성 불임), 비만세포-매개 질병, 클로스트리듐 디피실리균(Clostidium difficile) 독소-A 유발 장염, 및 암(예를 들어, 혈액세포암, 뇌암, 유방암, 결장암, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위암 등)의 치료, 예방 및/또는 완화를 포함한다.
조합 치료
본 발명은 적어도 하나의 부가적인 치료적 활성 성분과 조합하여 본 발명의 항-PAR-2 항체를 투여하는 단계를 포함하는 치료적 투여 섭생을 포함한다. 이러한 부가적인 치료적으로 활성인 성분의 비제한적 예는 다른 PAR-2 길항제 (예를 들어, 항-PAR-2 항체 또는 PAR-2의 소분자 억제제(예를 들어, N1-3-메틸부티릴-N4-6-아미노헥사노일-피페라진; ENMD-1068)), 사이토킨 억제제(예를 들어, 인터류킨-1-(IL-1) 억제제 (예컨대, 릴로나셉트 또는 아나킨라, 소분자 IL-1 길항제, 또는 항-IL-1 항체); IL-18 억제제 (예컨대 소분자 IL-18 길항제 또는 항-IL-18 항체); IL-4 억제제 (예컨대 소분자 IL-4 길항제, 항-IL-4 항체 또는 항-IL-4 수용체 항체); IL-6 억제제 (예컨대 소분자 IL-6 길항제, 항-IL-6 항체 또는 항-IL-6 수용체 항체); 항간질약(예를 들어, 가바펜틴); 신경 성장 인자 (NGF) 억제제(예를 들어, 소분자 NGF 길항제 또는 항-NGF 항체); 저용량 콜키신; 아스피린; NSAID; 스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메토트렉세이트 등); 저용량 시클로스포린 A; 종양 괴사 인자(TNF) 또는 TNF 수용체 억제제(예를 들어, 소분자 TNF 또는 TNFR 길항제 또는 항-TNF 또는 TNFR 항체); 요산 합성 억제제(예를 들어, 알로퓨리놀); 요산 배설 프로모터(예를 들어, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론 등); 기타 염증성 억제제(예를 들어, 카파아제-1, p38, IKK1/2, CTLA-4Ig 등); 및/또는 코르티코스테로이드를 포함한다. 부가적인 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-PAR-2 항체의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
항체의 진단적 사용
본 발명의 항-PAR-2 항체는 또한, 예를 들어 진단적 목적을 위해 샘플 중의 PAR-2를 검출 및/또는 측정하기 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-PAR-2 항체 또는 그것의 단편은 PAR-2의 비정상적 발현(예를 들어, 과발현, 저발현, 발현의 결핍 등)을 특징으로 하는 질환 또는 질병을 진단하기 위해서 사용될 수 있다. PAR-2에 대한 예시적인 진단 분석은, 예를 들어 환자로부터 얻은 샘플을 본 발명의 항-PAR-2 항체와 접촉하는 단계를 포함하며, 항-PAR-2 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지된다. 대안으로, 비표지 항-PAR-2 항체는 그자체가 검출가능하게 표지된 2차 항체와 조합하여 진단 용도로 사용될 수 있다. 검출가능한 표지 또는 수용체 분자는 방사성동위원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 형광성 또는 화학발광성 모이어티, 예컨대 플루오레세인이소티오시안산염, 또는 로다민; 또는 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 겨자무과산화효소, 또는 루시퍼라아제일 수 있다. 샘플 중의 PAR-2를 검출 또는 측정하기 위해서 사용될 수 있는 구체적인 예시적 분석은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사면역측정법(RIA), 및 형광활성화세포분류(FACS)를 포함한다.
본 발명에 따르는 PAR-2 진단 분석에서 사용될 수 있는 샘플은 정상적 또는 병리학적 조건하에서 PAR-2 단백질, 또는 그것의 단편의 검출가능한 양을 함유하는 환자로부터 얻을 수 있는 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자(예를 들어, 비정상적 PAR-2 수준 또는 활성과 관련된 질병 또는 질환의 피해를 입지 않은 환자)로부터 얻은 특정 샘플 중의 PAR-2 수준은 PAR-2의 수준의 기준 또는 표준을 처음에 확립하기 위해 측정될 수 있다. PAR-2의 기준 수준은 이후에 PAR-2 관련 질병 또는 질환을 가지는 것으로 의심되는 개체로부터 얻은 샘플에서 측정된 PAR-2의 수준과 비교될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 법의 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 존재하며, 본 발명자들이 그것의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 의도는 아니다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대해서 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 표시되지 않는다면, 부분은 중량부이고, 분자량은 평균분자량이고, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1. 인간 PAR -2에 대한 인간 항체의 생성
인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 VELOCIMMUNE® 마우스에서 아미노산 서열 GTNRSSKGRSLIGKVDGT (SEQ ID NO:852)를 가지는 인간 PAR-2 펩티드를 포함하는 면역원을 면역 반응을 자극하기 위해 애주번트와 함께 직접 투여하였다. 항체 면역 반응을 PAR-2-특이적 면역분석에 의해 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성되었을 때, 비장세포를 수확하였고 마우스 골수종 세포와 융합하여 그것의 생존력을 유지하고 하이브리도마 셀라인을 형성하였다. 하이브리도마 셀라인을 스크리닝하고, 선택하여 PAR-2-특이적 항체를 만드는 셀라인을 확인하였다. 이 기법을 사용하여 몇몇 항-PAR-2 키메라 항체들(즉, 인간 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 소유하는 항체들)을 얻었고; 이 방법으로 생성된 예시적인 항체들은 다음과 같이 지정하였다: H2M588, H2M589, H1M590, H2M591, H1M592, H1M595, H2M609, H2M610, H2M611, H1M612, H1M613, H2M614, H1M615, H1M616, H3M617, H2M618, H1M619, 및 H3M620.
항-PAR-2 항체를 또한 미국 2007/0280945A1에서 설명되는 바와 같은 골수종 세포와 융합하지 않고 항원-양성 B 세포로부터 직접 분리하였다. 이 방법을 사용하여, 몇몇의 완전한 인간 항-PAR-2 항체들(즉, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 소유하는 항체들)을 얻었고; 이 방법으로 만들어진 항체들을 다음과 같이 지정하였다: H1H571, H1H572, H1H573, H1H574, H1H575, H1H576, H1H577, H1H578, H1H579, H1H580, H1H581, H1H583, H1H584, H1H585, H1H586, 및 H1H587.
이 실시예의 방법에 따라서 만들어진 예시적인 항-PAR-2 항체의 생물학적 특정은 하기 설명하는 실시예에서 상세하게 설명한다.
실시예 2. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열
표 1은 선택된 항-PAR-2 항체 및 그것의 대응하는 항체 식별자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍을 설명한다. N, P 및 G 지정은 동일한 CDR 서열이지만, CDR 서열의 바깥쪽에 속하는 영역에서(즉, 프레임워크 영역에서) 서열 변형이 있는 중쇄 및 경쇄를 가지는 항체를 말한다. 따라서, 특정 항체의 N, P 및 G 변이체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 동일한 CDR 서열을 가지지만, 그것의 프레임워크 영역 내에서 서로 다르다.
Figure 112012026846485-pct00001
실시예 3. PAR -2 펩티드와 항체 결합
PAR-2 및 PAR-2 관련 서열의 합성 펩티드(Celtek Bioscience, Nashville, TN)를 항-PAR-2 항체의 결합 프로필을 특징으로 하도록 만들었다. 다양한 펩티드에 대해 비오틴화되고 비오틴화되지 않은 두 형태를 하기 설명하는 실시예를 위해 말들었다. 비오틴화된 형태에 대해, 비오틴 모이어티를 G4S 링커를 통해 C-말단 또는 N-말단 중 하나에서 펩티드에 공유적으로 부착하였다. 표 2는 이 펩티드의 서열 및 유도체화를 설명한다.
Figure 112012026846485-pct00002
항-PAR-2 항체를 PAR-2 펩티드와 결합하는 그것의 능력에 대해 시험하였다. 다양한 PAR-2 펩티드 (표 3)를 2 μg/ml의 농도로 96-웰 플레이트에 코팅하였고, 밤새 인큐베이션한 다음 한 시간 동안 적당한 차단제로 차단하였다. 유사한 방식으로, 비오틴화된 펩티드에 대해(N-Term: N-말단의 비오틴화된; C-Term: C-말단의 비오틴화된), 2 μg/ml로 플레이트에 아비딘을 코팅한 다음, 0.2 μg/ml의 농도로 비오틴화된 PAR-2 펩티드와 함께 인큐베이션하고 한 시간 동안 인큐베이션하였다. 정제된 항-PAR-2 항체를 0.2 내지 2.0 μg/ml 범위의 최종 농도로 PAR-2 펩티드로 코팅된 플레이트에 첨가하였고, 한 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 결합된 항체의 검출을 겨자무과산화효소(HRP) 콘쥬게이트된 항-마우스 또는 인간 IgG (Jackson Immuno Research Lab, West Grove, PA)로 결정하였고, 테트라메틸벤지딘(TMB) 기질을 사용하여 표준 비색 반응에 의해 진행하였다. 흡광도를 0.1초 동안 OD450에서 판독하였다.
관찰한 OD450값(각각 1.0-4.0, 0.50-0.99, 0.1-0.49, 0.0-0.09)에 따라서 시험한 각각의 항-PAR-2 항체에 대해, 결합 없음(-)과 비교하여 비오틴화되지 않은(비오틴 없음) 또는 비오틴화된 펩티드 A, B 및 C에서 상대적 결합(+++, ++, +)을 표 3에 나타낸다. 대조군: "Sam11"은 인간 PAR-2와 결합하는 상업적으로 이용가능한 마우스 단클론성 항체(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA).
Figure 112012026846485-pct00003
유사한 실험에서, 돌연변이체 인간 IgG4 (SEQ ID NO:849)로 클로닝한 선택된 항-PAR-2 항체를 인간 PAR-2 펩티드의 비오틴화되지 않은 및 비오틴화된 형태에 결합하는 그것의 능력을 시험하였다(상기 설명함). 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112012026846485-pct00004
다른 실험에서, 선택한 항-PAR-2 항체를 비오틴화되지 않은 펩티드 D, K, L 및 M에 결합을 위해 시험하였다(상기 설명함). 키메라 항체(예를 들어, H2M588N) 및 완전한 인간 항체(예를 들어, H4H572P)에 대한 결과를 각각 표 5 및 표 6에 나타낸다. 펩티드 D에 대해서 결합 항체의 검출을 겨자무과산화효소 (HRP) 콘쥬게이트된 항-마우스κ(Southern Biotech, Birmingham, AL)로 결정하였다.
Figure 112012026846485-pct00005
Figure 112012026846485-pct00006
다른 실시예에서, 선택된 항-PAR-2 항체를 N-말단의 비오틴화된 마우스(펩티드 E N-Term) 및 원숭이(펩티드 F N-Term) PAR-2 펩티드와 결합을 위해 시험하였다(상기 설명함).
Figure 112012026846485-pct00007
다른 실시예에서, 인간 IgG4로 클로닝된 선택된 항-PAR-2 항체를 펩티드 E 내지 J의 비오틴화된 및 비오틴화되지 않은 형태에 결합을 위해 시험하였다(상기 설명함). 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure 112012026846485-pct00008
다른 실험에서, 인간 IgG4로 클로닝된 선택된 항-PAR-2 항체를 PAR-2 펩티드의 비오틴화되지 않은 및 비오틴화된 형태와 결합을 위해 시험하였다(펩티드 A, E, F 및 G; 상기 설명함). 이 실험에서, 13.3 nM 내지 0.22 pM로 3배 연속 희석된 항-PAR-2 항체를 실온에서 한 시간 동안 펩티드-코팅 플레이트에서 인큐베이션하였다. 450 nm에서 흡광도 값을 GraphPad Prism의 S자형 투여량-반응 모델을 사용하여 분석하였고(GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) EC50 값을 기록하였다(표 9). EC50 값을 PAR-2 펩티드와 결합하는 50% 최대를 이루기 위해 필요한 항체 농도로서 정의한다.
Figure 112012026846485-pct00009
앞서 언급한 실험에 의해 나타내는 바와 같이, 항체 H4H581P, H4H588N, H4H591N 또는 H4H618N는 모두 서열 SLIGKVDGT (SEQ ID NO:852의 아미노산 10-18)를 포함하는 인간 펩티드 A, B 및 D 뿐만 아니라 서열 SLIGRVDGT (SEQ ID NO:857의 아미노산 10-18)를 포함하는 원숭이 펩티드 F와 실질적인 결합을 보여준다. 항체 H4H588N, H4H591N 및 H4H618N에 대해, 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리로부터 하류에 위치되는 서열 VDGT는 결합에 특히 중요한 것으로 나타나는데, 이 서열에서 변화가 이 항체들에 의해 실질적으로 감소되거나 또는 결합 없음을 초래하기 때문이다(예를 들어, 펩티드 E (마우스), G (래트), H (토끼), I (개) 및 J (돼지)에 대한 결합 데이터를 참조).
실시예 4. 항원 결합 친화도 결정
선택된 정제 PAR-2 항체에 항원 결합을 위해 실시간 표면 플라즈몬 공명 바이오센서 분석을 사용하여 표면 역학에 의해 평형 해리상수(KD 값)을 결정하였다.
BIACORE™CM5 센서칩과 직접적인 아민 화학적 커플링을 통해 만들어진 토끼 항-마우스 IgG 다클론성 항체(GE Healthcare, Piscataway, NJ) 표면 또는 염소 항-인간 IgG 다클론성 항체(Jackson Immuno Research Lab, West Grove, PA) 표면 중 하나에서 항체를 포획하여 포획 항체 표면을 형성하였다. 모노머 인간 PAR-2 펩티드 (펩티드 A 및 B)의 다양한 농도(15.6 내지 250 nM의 범위)를 90초 동안 포획한 항체 표면에 걸쳐 100 μl/분의 속도로 주입하였다. 항원-항체 결합 및 해리를 실온에서 실시간으로 모니터링하였다. 역학 분석을 수행하여 항원/항체 복합체 해리의 KD 및 반감기를 계산하였다(표 10). 그 항체들에 대해, T1/2 값이 나타나지 않는 경우, 안정된 상태 분석을 사용하여 KD 값을 계산하였다. NB: 현재 실험 조건 하에서 결합이 관찰되지 않음. ND: 결정되지 않음.
Figure 112012026846485-pct00010
유사한 실험에서, 인간 IgG4로 클로닝된 선택 항체의 비오틴화되지 않은 모노머 마우스(펩티드 E) 및 N-말단의 비오틴화된 원숭이(펩티드 F N-Term) PAR-2 펩티드와 결합을 위한 KD 값을 결정하였다(상기 설명함)(표 11). 항체 H4H588N, H4H591N, 및 H4H618N은 펩티드 E와 결합하지 않은 반면, 대조군 항체는 펩티드 E 또는 F 중 하나와 결합하지 않았다.
Figure 112012026846485-pct00011
다른 일련의 실험에서, PAR-2 펩티드의 선택된 비오틴화 및 비오틴화되지 않는 형태와 결합하는 정제된 항체에 대한 평형 해리 상수(KD 값)를 실시간 표면 플라즈몬 공명 바이오센서 분석을 사용하여 표면 역학에 의해 결정하였다. Neutravidin (Pierce, Rockford, IL)를 아민 커플링 화학을 사용하여 Biacore™ C1 칩 또는 CM5 칩의 표면에 공유적으로 결합하였다. 비오틴화된(N-Term 또는 C-Term) PAR-2 펩티드 (펩티드 A 및 B)를 비오틴과 아민 커플링된 뉴트라비딘 사이의 고친화성 결합 상호작용을 통해 표면에 고정하였다.
이 포맷을 사용하는 제1 실험에서, 다양한 농도(5 내지 100 μg/ml의 범위)의 정제된 항체를 저밀도(<1RU)에서 300초 동안 고정된 펩티드로 코팅된 표면에서 50 μl/분의 속도로 주입하였다. 항체-펩티드 결합 및 해리를 실시간으로 25℃에서 모니터링하였다(표 12).
Figure 112012026846485-pct00012
다른 유사한 실험에서, 인간 IgG4로 클로닝된 선택 항체의 펩티드 A, B, C, E, F 및 G의 비오틴화된 형태의 저밀도 표면(<1RU)에 결합을 위한 KD 값을 결정하였다(상기 설명함). C-말단 및 N-말단의 비오틴화된 PAR-2 펩티드와 결합에 대한 결과를 각각 표 13-14에 나타낸다. 이 실험에서, 항체 H4H581P만이 N-말단의 비오틴화된 펩티드 C에 대한 친화도를 증명한 반면(>100 nM의 KD), 대조군을 포함하는 모든 다른 시험 항체들은 이 펩티드에 대해 결합이 없었다.
Figure 112012026846485-pct00013
Figure 112012026846485-pct00014
유사한 실험에서, 인간 IgG4로 클로닝된 선택 항체에 대한 PAR-2 펩티드의 모노머 비오틴화된 및 비오틴화되지 않은 형태와 결합을 위한 KD 값을 결정하였다(포획한 항체 표면에 대해 상기 설명함). 결과를 표 15-16에 나타낸다. 시험한 항체들은 펩티드 K, L 또는 M에 대해 결합을 나타내지 않았다.
Figure 112012026846485-pct00015
Figure 112012026846485-pct00016
실시예 5. PAR -2를 발현시키기 위해 유전자 조작된 세포와 결합하는 항체
항-PAR-2 항체를 추가로 특징화하기 위해, 인간 태아 신장 293 셀 라인(HEK293)의 세포를 유전자 조작하여 전장 인간(SEQ ID NO:851) 또는 마우스(SEQ ID NO:866) PAR-2 중 하나로 과발현시켰다.
HEK293 세포를 NF-κB-루시퍼라아제-IRES-eGFP 수용체 플라스미드로 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션한 세포의 안정성을 유세포 분석기 및 루시페라아제 활성을 통해 eGFP 발현에 의해 검출되는 IL-1β에 대한 반응으로써 증명하였다. 낮은 배경 수준의 루시페라아제 활성 및 IL-1β으로 유발될 때 높은 수준의 eGFP를 가지며, D9로 칭해지는 클론의 셀라인을 유세포 분석기를 사용하여 세포 집단의 일련의 연속적인 분류에 의해 만들었다. 이어서 293/D9 셀라인을 인간 PAR-2 또는 마우스 PAR-2로 개별적으로 트랜스펙션하여 각각 안정한 셀 라인 293/D9/hPAR-2rec 및 293/D9/mPAR-2rec를 만들었다.
항-PAR-2 항체와 293/D9/hPAR-2rec 세포의 결합을 ELISA에 의해 결정하였다. 293/D9 및 293/D9/hPAR-2rec 세포를 배지 중에서 5 X 104 세포/웰의 밀도로 두었고 37℃, 5% CO2로 밤새 인큐베이션하였다. 정제한 항체를 최종 10 μg/ml의 농도로 세포에 첨가하였고, 한 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 고정하였고 세척한 다음 HRP 콘쥬게이트된 항-마우스 IgG가 있는 결합 항체를 검출하고, TMB 기질을 사용하여 표준 비색 반응에 의해 진행시켰다. 흡광도를 0.1초 동안 OD450에서 판독하였다. 293/D9 세포와 비교하여 293/D9/hPAR-2rec 세포에 대한 항체 결합의 A450 비율을 표 17에 나타낸다.
Figure 112012026846485-pct00017
유사한 실험에서, 전기-화학발광 기술(Meso Scale Discovery, MSD, Gaithersburg, MD)을 사용하여 293/D9, 293/D9/hPAR-2rec 및 293/D9/mPAR-2rec 세포와 결합에 대해 항-PAR-2 항체를 시험하였다. 세포를 PBS 중에서 4 X 104 세포/웰의 밀도로 MSD 고-결합 96 웰 플레이트 상에서 플레이팅하고, 실온에서 한 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 2% BSA로 PBS 중에서 차단하였고 실온에서 한 시간 동안 인큐베이션하였다. 항-PAR-2 항체(100 nM 내지 0.098 nM의 범위)를 0.5% BSA로 PBS 중에서 2배 연속 희석하였고, 실온에서 한 시간 동안 세포와 함께 인큐베이션한 다음 0.5% BSA로 PBS 중에서 세척하였다. 0.1 μg/ml의 농도로 술포-태그된 항-인간 IgG 항체(MSD)를 이어서 세포/항체 혼합물에 첨가하였고 실온에서 추가 시간 동안 인큐베이션하였다. 다른 세척 후, 리드 버퍼를 함유하는 1X 비-계면활성제를 첨가하였고, 전기-화학발광 신호를 MSD Sector Imager에서 판독하였다. 293/D9 세포와 항체 결합의 신호를 293/D9/hPAR-2rec 또는 293/D9/mPAR-2rec 세포에 대한 신호로부터 차감하였다. 차감한 데이터를 GraphPad Prism에서 S자형 투여량-반응 모델을 사용하여 분석하였고, EC50 및 Bmax 값을 기록하였다(표 18). EC50 값을 세포와 50% 최대 결합 (Bmax)을 이루기 위해 필요로 되는 항체 농도로서 정의하였다.
Figure 112012026846485-pct00018
실시예 6. 항- PAR -2 항체에 의한 인간 PAR -2 활성화의 시험관내 차단
PAR-2 활성화(신호전달)의 차단을 루시페라아제 분석에 의해 293/D9/hPAR-2rec 세포에 선택된 정제 항-PAR-2 항체의 결합에 의해 결정하였다. 293/D9/hPAR-2rec 세포를 저혈청 배지 중의 96 웰 플레이트 중에서 5 X 104 내지 105 세포/웰 범위의 농도에서 플레이팅하였고, 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 배지를 제거하였고, 정제한 항-PAR-2 항체를 다양한 농도로 세포에 첨가하였고(51 pM 내지 1 μM의 범위), 한 시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션하였다. 다른 세린 프로테아제(트립신, 인간 트립신 1, 인자 Xa 및 폐 트립타아제)의 다양한 농도를 개별적으로 세포/항체 혼합물에 첨가하였고, 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션하였다. 이 분석에서 PAR-2의 단백질 분해 절단은 NF-κB-루시퍼라아제 리포터 구성체의 발현을 유발하는 한편, 루시페라아제 신호의 감소된 또는 약화된 수준은 PAR-2 절단의 억제를 나타낸다. IC50 값을 표 19에 나타낸다. ND: 결정되지 않음.
Figure 112012026846485-pct00019
표 20에서 나타내는 바와 같이, 항체 H4H581P, H4H588N, H4H591N 및 H4H618N는 리포터 세포 중에서 PAR-2의 프로테아제 활성화를 상당히 차단할 수 있다. 대조적으로, 항-PAR-2 항체 H4H592N, H4H595N, H4H611N, H4H613N, H4H614N, H4H615N, H4H616N, H4H617N 및 H4H619N는 이 분석에서 PAR-2 절단/활성화(데이터 미제시)의 임의의 측정가능한 차단을 증명하지 않았다.
Figure 112012026846485-pct00020
이 실시예에서 사용되는 실험 조건 하에서, H4H572P, H4H573P, H4H576P, H4H578P 또는 H587P에 대해 PAR-2 신호전달의 차단이 없다는 것을 관찰한 반면, 항체 H4H579P, H4H580P, H4H581P, H4H583P, H4H584P, H4H585P, H4H588N, H4H591N 및 H4H618N에 의해 상당한 차단(다양한 정도로)을 관찰하였다.
다른 유사한 실험에서, 인간 트립신 1, 인자 Xa 및 폐 트립타아제에 의해 매개되는 PAR-2 신호전달의 항체 차단을 인간 IgG4로 클로닝된 선택된 정제 항-PAR-2 항체에 대해 결정하였다. 결과를 표 21에 나타낸다.
Figure 112012026846485-pct00021
인간, 원숭이, 마우스 또는 래트 PAR-2를 발현시키는 HEK293/NFκB-루시페라아제 세포를
증가하는 양의 항-PAR-2 항체 H4H581P로 사전 인큐베이션한 후 다양한 프로테아제로 처리하였고, IC50을 결정하였다. 결과를 표 22에 요약한다.
Figure 112012026846485-pct00022
사용한 특정 실험 조건 하에서, H4H581P 항체는 인간 및 원숭이 PAR-2의 프로테아제-활성화를 효과적으로 억제하였지만, 마우스 또는 래트 PAR-2는 그렇지 않았다.
실시예 7. 인간 PAR -2 의존성 칼슘 가동화( Mobilization )의 시험관내 항체 차단
트립신-자극된 PAR-2 활성화(신호전달)의 차단을 칼슘 가동화 FLIPR 분석(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 인간 IgG4로 클로닝된 선택된 정제 항-PAR-2 항체로 HEK293 세포를 처리하는 것에 의해 결정하였다. 또한 이 분석에서 비-PAR-2 특이적 대조군 항체를 시험하였다.
간단하게, 8 X 104 HEK293 세포를 저혈청 배지(DME with 0.5% FBS) 중에서 폴리-D-리신 플레이트(BD Biosciences, San Jose, CA)에 플레이팅하였고, 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 세포를 다양한 농도(0 내지 1μM 범위)의 선택 항-PAR-2 항체, 또는 대조군 항체와 함께 인큐베이션한 후, 트립신을 첨가하였다. PAR-2의 트립신-매개된 활성화를 칼슘 가동화에 의해 나타낸다. 칼슘 신호전달의 세포 중 측정을 FlexStation 3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상의 Fluo-4 NW Calcium Assay Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA) 를 사용하여 측정하였다. 트립신-매개 칼슘 신호전달의 절반-최대 억제를 야기하는데 필요한 항체 농도를 각 실험 및 대조군 항체에 대해 측정하였다. 결과를 IC50 (nM)으로서 표 23에 나타낸다.
Figure 112012026846485-pct00023
이 실시예에서 나타내는 바와 같이, 항체 H4H581P 및 H4H588N는 각각 대조군 항체와 비교하여 상당한 정도로 트립신-자극된 칼슘 신호전달을 억제하였다.
실시예 8. PAR -2 펩티드의 트립신-매개 절단의 시험관내 차단
MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight) 분석을 진행하여 인간 PAR-2 펩티드 (펩티드 A, SEQ ID NO:852)의 트립신-매개 절단을 차단하기 위해 선택된 정제 항-PAR-2 항체의 능력을 결정하였다. 펩티드 A의 비오틴화된 형태(C-말단 또는 N-말단의 비오틴을 함유)를 항-PAR-2 항체와 혼합하여 항체 대 펩티드의 3:1 몰 비율을 이룬 다음, 트립신을 펩티드 항체 혼합물에 첨가하였다. 비오틴화된 펩티드를 모노-아비딘을 통해 면역-침전(IP)에 의해 회수하였고, MALDI-TOF에 의해 분석하였다.
전형적인 실험에서, 인간 IgG4 (H4H581P 및 H4H588N)로 클로닝한 선택된 정제 항-PAR-2 항체를 비오틴화된 PAR-2 펩티드의 트립신-매개 절단을 차단하는 그것의 능력에 대해 시험하였다. 동일한 이소형의 비-PAR-2-특이적 항체를 음성 대조군(도 3의 "Neg Ctrl")으로서 사용하였다. H4H581P 및 음성 대조군 항체에 대해, 비오틴화된 펩티드를 4.75 μM의 최종 농도에서 사용하였고, 항체를 14.25 μM에서 사용하였다. H4H588N에 대해, 비오틴화된 펩티드를 2.45 μM의 최종 농도에서 사용하였고, 항체를 7.35 μM에서 사용하였다. 펩티드 및 항체를 PBS 중에서 혼합하였고, 1시간 동안 실온에서 평형상태가 되도록 하였다. 이어서 트립신(96 ng)을 첨가하였고, 혼합물을 37℃에서 0, 5, 10 및 15분 동안 인큐베이션하였다. 각 시점에 100 ng의 비오틴화된 펩티드와 동일한 알리쿼트를 제거하였고, 1분 동안 10 μl의 모노머 아비딘 수지(Pierce)와 혼합하였다. 결합한 펩티드를 200 μl의 PBS로 3X 린스한 다음, 20 μl의 100 mM 글리신으로 pH 2.5에서 용리하였다. ZipTips (Millipore)을 사용하여 용리된 펩티드 혼합물로부터 염을 제거하였다. MALDI-TOF 분석에 의해 나타나는 바와 같이 트립신 절단 후 생성된 주된 비오틴화된 PAR-2 펩티드의 분자량을 도 3에 요약한다.
이 실험에서 사용한 PAR-2 펩티드는 2개의 R/S 프로테아제 절단 자리를 함유한다. 제1 자리(도 3의 지정 자리 "(1)")는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리에서 N-말단에 위치된 "상류의" 절단 자리이다. 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리(도 3의 지정 자리 "(2)")는 절단될 때, 자연적으로 발생하는 단백질에서 PAR-2 테터링 리간드의 형성을 초래하는 자리이다. 다른 자리에서 절단 후 검출된 펩티드의 크기는 도 2의 상부에 나타낸다(패널 A).
이소형-매치된 대조군 항체로 처리한 다음 트립신 인큐베이션될 때, 도 3에서 나타내는(패널 B), C-말단의 비오틴 PAR-2 펩티드는 1558 Da의 절단 단편을 생성하였다(SEQ ID NO:852의 잔기 10-18을 함유). 1558 Da 단편은 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리(2)에서 절단의 결과이다. 이 절단 패턴을 또한 H4H588N 항-PAR-2 항체를 사용하는 실험에서 관찰하였다. 따라서, 이 분석에 따라서, 대조군 항체도 H4H588N 항체도 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리(2)에서 트립신 절단을 억제하지 않는다.
대조적으로, H4H581P 항체로 처리한 다음 트립신 인큐베이션 할 때, 2073 Da의 절단 단편을 만들었다(SEQ ID NO:852의 잔기 5-18을 함유). 2073 Da 단편은 단지 상류의 절단 자리 (1)에서 절단에 의해 만들어진다. 따라서, 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리 (2)의 절단을 H4H581P 항체에 의해 분명히 차단하였다.
N-말단의 비오틴 PAR-2 펩티드에 의한 실험은 상류의 절단 자리 (1)에서 트립신 절단을 나타내었고, 따라서 시험한 모든 항체의 존재하에서 988 Da N-비오틴화된 단편(SEQ ID NO:852의 잔기 1-4를 함유)를 만들었다. 따라서, 시험한 항체들은 이 실험 조건 하에서 상류의 절단 자리(1)에서 절단을 차단하였다.
상기 실시예 6 및 7에서 나타낸 바와 같이, H4H581P와 H4H588N는 둘 다 세포-기반 분석에서 트립신에 의한 PAR-2 활성화를 차단하였다. 그러나 본 실시예에서, H4H581P만이 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리에서 트립신 절단을 차단하였다. 임의의 기계론적 이론과 결합할 필요 없이, 따라서 H4H588N는 PAR-2의 테터링 리간드와 하나 이상의 세포밖 루프(예를 들어, 루프 1, 루프 2 및/또는 루프 3) 사이의 상호작용을 방해함으로써 억제 효과(들)을 발휘할 수 있는 것으로 나타났다. 반면에, H4H581P는 우선적으로 프로테아제 절단을 차단함으로써 PAR-2 활성을 억제할 수 있지만, 또한 테터링 리간드 상호작용도 방해할 수 있다.
항 PAR-2 항체의 프로테아제 절단-차단 특성을 더 조사하기 위해서, 추가적인 MALDI-TOF 실험을 C-말단의 비오틴화된 마우스, 래트 및 인간 PAR-2 펩티드를 사용하여 수행하였다. (도 4 참조). 이 실험에서 시험한 항체는 H4H581P, H4H588N, WO 2009/005726에서 "1A1"로서 언급한 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역을 가지는 비교기 항체(도 5에서 "Comp. Ab"로서 언급), 및 음성 대조군 항체(도 4에서 "Neg Ctrl"로서 언급)였다. 이전의 MALD-TOF 실험(상기 설명)에서 설명한 동일한 실험 과정을 이 실험에서도 사용하였다.
이 실험 각각에서 사용한 펩티는 트립신에 의해 절단될 수 있는 다수의 자리를 소유한다(도 5에서 지정된 "(1)," "(2)," 및 "(3)"). 각 펩티드에 대해 자리 (3)은 활성화 프로테아제 절단 자리이다. 다른 자리에서 절단 후 만들어진 펩티드의 크기를 도 4의 상부(패널 A)에 나타낸다.
도 4에서 요약하는 바와 같이, H4H581P로 처리 후, 및 트립신 인큐베이션 후 비오틴화된 인간 PAR-2 펩티드는 단지 자리 (1)에서 절단에 대응하는 2074 kDa 펩티드를 만들었다. 따라서, H4H581P는 자리 (2) 및 자리 (3) 둘 다에서 절단을 차단한다. 대조적으로, 비교기 항체로 처리 후, 및 트립신 인큐베이션 후 인간 PAR-2 펩티드는 절단이 없음을 나타내는 2502 kDa으로 남아있었다. 따라서, 비교기 항체는 이 분석에서 N-말단의 대부분의 자리 (1)을 포함하여 모두 3개의 프로테아제 절단 자리를 차단한다. 항체 H4H588N로 사전-처리할 때, 인간 PAR-2 펩티드는 트립신 절단 후 1772 kDa와 1558 kDa 단편을 둘 다 만든다. 이 절단 패턴은 H4H588N이 활성화 자리 (3)에서 절단을 부분적으로 차단하지만 중간 자리 (2)는 완전히 차단한다는 것을 제안한다.
이 실험을 또한 Sam-11로서 언급되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 가지는 비교기 항체를 사용하여 수행하였다(Molino et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 18:825-832 (1998)). 예상한 바와 같이, 이 특정 비교기 항체는 임의의 프로테아제 절단 자리에서 절단을 차단하지 않았다(데이터 미제시).
실시예 9. PAR -2 펩티드의 알라닌 스캐닝 돌연변이에 의한 에피토프 맵핑
PAR-2 항체와 상호작용하는 PAR-2의 아미노산을 더 구체적으로 확인하기 위해서, 알라닌 스캐닝 연구를 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리를 포함하는 펩티드를 사용하여 수행하였다. 이 실험 동안, 11개의 별개의 C-말단 비오틴화된 펩티드를 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)의 위치 35 내지 45의 각 아미노산이 개별적으로 알라닌으로 치환되도록 합성하였다(SEQ ID NOs: 871-882). C-말단의 비오틴화된 펩티드의 추가 세트를 또한 사용하였으며, 이는 Val-42 및/또는 Asp-43이 알라닌으로 바뀌는 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리에서 C-말단의 바로 옆에 위치된 14개의 아미노산을 포함한다(SEQ ID NOs: 884-887).
PAR-2 항체와 결합하는 각 펩티드 돌연변이체의 능력을 생물막 간섭측정(biolayer interferometry)(Octet Red; ForteBio)을 사용하여 측정하였다. 각 펩티드(2.5μg/ml)를 스트렙타비딘 코팅된 바이오센서 팁(Octet SA sensor) 에서 10초 동안 포획하였다. 각 펩티드와 PAR-2 항체 사이의 결합 및 해리를 측정하기 위해서, 펩티드-코팅된 바이오센서를 5분 동안 PAR-2 항체의 200nM 용액과 접촉시킨 후(결합), 10분 동안 항체가 없는 완충제에 옮겼다(해리). 각 펩티드와 PAR-2 항체의 결합을 개개의 항체 결합 신호를 그 펩티드에 대해 관찰한 원래 펩티드 부하 신호로 나눈 후 원래 신호%로서 표시하여 개개의 바이오센서에서 펩티드 부하의 약간의 변형을 수정하였다. 해리 반감기(T1/2)를 Scrubber version 2.0a 커브-적합화 소프트웨어를 사용하여 결합 곡선으로부터 계산하였고, 개개의 펩티드에 대해 관찰한 반감기를 본래 펩티드의 반감기로 나누어서 상대적인 반감기를 계산하였다. 결과를 WT 펩티드에 대해 결합% 및 T1/2 %로서 표시하였다(표 24-28). [비교기 1 = WO 2009/005726에서 "1A1"로서 언급되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 가지는 항체; 비교기 2 = Sam-11로서 언급되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 가지는 항체(Molino et al ., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 18:825-832 (1998)); 및 비교기 3 = US 2010/0119506에서 "PAR-B"로서 언급되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역을 가지는 항체]. 어떤 경우에, 결합 실험을 반복하였다(컬럼 제목 Exp1 및 Exp2하에서 표시함). NB = 관찰한 결합 없음.
Figure 112012026846485-pct00024
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Figure 112012026846485-pct00026
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Figure 112012026846485-pct00028
알라닌 스캐닝 실험으로부터의 결과를 도 5에 요약하였으며, 검정색 원은 알라닌으로 변경될 때 대응하는 항체에 의한 결합을 실질적으로 감소시키는 PAR-2의 아미노산을 표시한다(즉, 돌연변이되는 펩티드와 항체 결합의 T½은 야생형 펩티드와 항체 결합의 T½의 30% 미만이다). (도 5의 빈 삼각형은 상류의 비-활성화 프로테아제 절단 자리를 표시하고, 검정색 삼각형은 활성화 프로테아제 절단 자리를 표시한다). 도 5에서 예시하는 바와 같이, 비교기 1 및 3은 활성화 프로테아제 절단 자리의 자리 둘 다의 잔기에서 돌연변이에 민감하였다. 대조적으로 항체 H4H581P 및 H4H588N는 단지 활성화 프로테아제 절단 자리에서 C-말단에서 발견되는 잔기의 돌연변이에 민감하다. 따라서, PAR-2의 H4H581P 결합 자리는 비교기 1 및 3개의 항체의 결합 자리에 대해서 C-말단의 방향으로 약 2-4개의 아미노산에 의해 이동되는 것으로 나타났고, H4H588N 결합 자리는 H4H581P 결합 자리로부터 C-말단 방향으로 약 2-4개의 아미노산에 의해 이동되었다. 비교기 2 항체는 단지 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리, 즉 SLIGKVDGTSHVTG(SEQ ID NO:884의 잔기 1-14)로부터 하류의 14개 아미노산을 포함하는 펩티드에 결합되고, 아스파르트산 잔기에서 돌연변이에 민감하였지만(SEQ ID NO:851의 Asp-43), 발린 잔기의 돌연변이에는 민감하지 않았다(SEQ ID NO:851의 Val-42).
유의하게, 이 실험은 항체 H4H581P와 H4H588N는 둘 다 활성화 PAR-2 프로테아제 절단 자리에서 C-말단에 위치된 첫번째 V 및 D 잔기와 상호작용한다는 것을 나타내는 한편(즉, SEQ ID NO:851의 Val-42 및 Asp-43), 비교기 1 및 3 항체는 이 잔기 중 하나와 상호작용하지 않고, 비교기 2 항체는 Asp-43과 상호작용하지만 Val-42와 상호작용하지 않는다. 비교기 항체와 비교하여 PAR-2의 H4H581P의 이동된 결합은 하기 생체내 실시예에서 증명하는 바와 같은 비교기에서 H4H581P의 기능적 우수성을 설명할 수 있다.
실시예 10. 소양증 모델에서 항- PAR -2 항체의 투여 반응
이 실험에서, 2가지의 다른 프로테아제-유발된 소양증 모델에서 가려움증을 약화시키는 항-PAR-2 항체 H4H581P의 능력을 평가하였다. 인간 PAR-2 (hPAR2+/+)를 발현시키는 유전자이식 마우스를 이 실험에서 모든 코호트에 대해 사용하였다. 마우스의 개개의 코호트는 150 mg/kg (s.c.)의 이소형 대조군 mAb 또는 10, 25, 50, 75, 100, 및 150 mg/kg (s.c.)의 H4H581P를 투여받았다. 항체를 투여하고 24시간 후, 모든 코호드는 150 μg의 돼지 트립신, 또는 10 μg 재조합 인간 베타 트립타아제(s.c., 견갑골 사이)를 투여하였고, 30 내지 60분 동안 한바탕 긁는 거동을 나타내었다. 용량-반응 관계를 25 mg/kg의 추정 ED50을 가지는 트리신 주사 전 H4H581P를 받은 마우스에서 관찰하였다. 트립신 투여 후 30분의 기간에 걸쳐, 또는 트립타아제 투여 후 60분의 기간에 걸쳐 한바탕 긁는 총 횟수의 변화%에 대해 표시한 이 실험의 결과를 표 29에 나타낸다(모든 데이터는 평균-SEM으로서 나타낸다; ND = 결정되지 않음; 이소형 대조군과 비교하여 * = p<0.05).
Figure 112012026846485-pct00029
이 실시예에서 나타내는 바와 같이, mAb H4H581P는 2가지의 다른 프로테아제-유발 가려움증 모델을 사용하는 용량 의존적 방식에서 프로테아제-유발 소양증 거동을 차단할 수 있다.
실시예 11. 합텐 -유발 만성 피부염 모델에서 항- PAR -2 항체의 투여에 의한 소양증 거동의 감소
생리적으로 적절한 질병 상태에서 소양증 거동을 감소시키는 항-PAR-2 항체 H4H581P의 능력을 추가로 평가하기 위해서, 만성 피부염의 마우스 모델을 사용하였다. 이 모델에서, 마우스는 합텐화 약제, 옥사졸론의 반복된 피부 적용을 투여받았다. 이 만성 옥사졸론-유발 피부염 모델은 인간 아토피 피부염의 다수의 임상적, 병리학적, 및 면역학적 특징을 개괄하는 것으로 나타났다(Man et al., 2008, J. Invest. Dermatol . 128(1):79-86).
마우스를 왼쪽 귀에서 1% 옥사졸론 또는 비히클(100 mg/kg, s.c.)의 1회 피부 적용으로 민감하게 만들었다. 그 다음에 마우스를 민감화 적용 7일 후에 시작하는 견갑골 사이에서 0.6% 옥사졸론의 총 9회 피부 적용을 받도록 하였다(시험감염). H4H581P 항-PAR2 항체의 매주 투여(총 3회)를 제1 옥사졸론 시험감염 24시간 전에 시작하였다(100 mg/kg, s.c.). 이런 투여량 패러다임은 최종 옥사졸론 시험감염에 의해 유발되는 한바탕 긁는 것이 감소되는 것으로 측정되는 바와 같이 가려움증 거동을 상당히 감소시켰다. 모든 데이터는 n=6 마우스/군에 대해 한바탕 긁는 것의 평균 횟수 ± SEM로서 나타낸다; 옥사졸론 + IgG 대조군과 비교하여 Tukey post-hoc test에 의해 * = p<0.05; 비히클 + IgG 대조군과 비교하여 Tukey post-hoc test에 의해# = p<0.05.
Figure 112012026846485-pct00030
조직학적 분석은 옥사졸론-시험감염된 동물에서 표피과다 형성의 상당한 증가 및 면역세포 잠입을 나타내었다(데이터 미제시). H4H581P 항-PAR2 항체외 이소형 대조군 사이의 임의의 이 변수들에서 상당한 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 12. mAb H4H581P 의 가려움증 억제 활성의 비교
이 실시예에서, 마우스 소양증 모델에서 한바탕 가려움증을 약화시키는 mAb H4H581P의 능력을 비교기 항-PAR-2 mAb의 능력과 비교하였다(WO 2009/005726에서 설명되는 비교기 "1A1").
인간 PAR-2를 발현시키는 유전자이식 마우스(hPAR2+/+)를 3개의 코호트로 나누었다. 코호트 A는 50 mg/kg (s.c.)의 이소형 대조군 mAb를 받았고, 코호트 B는 50 mg/kg (s.c.)의 H4H581P를 받았고, 코호트 C는 50 mg/kg (s.c.)의 비교기 항-PAR-2 항체를 받았다. 항체 투여 24시간 후, 모든 코호트는 150 μg의 트립신(s.c., 견갑골사이)을 받았고, 30분 동안 한바탕 긁는 거동을 나타내었다. 대조군-처리 마우스와 비교하여 처리 마우스에 대해 관찰된 한바탕 긁는 횟수의 변화%를 표 29에서 나타낸다(모든 데이터는 평균-SEM으로서 나타낸다).
Figure 112012026846485-pct00031
이 실시예에서 나타내는 바와 같이, mAb H4H581P는 본원에서 사용되는 트립신-유발 가려움증 모델의 소양증 거동을 감소시키는 것에서 비교기 mAb보다 실질적으로 더 효과적이다.
본 발명은 본원에서 설명되는 특정 구체예에 의한 범주에서 제한되지 않는다. 게다가, 본원에서 설명되는 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명 및 수반하는 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 후술하는 특허청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Parmaceuticals, Inc. <120> High Affinity Human Antibodies to Human Protease Activated Receptor-2 <130> 6110A-WO <140> To be assigned <141> Filed herewith <150> 61/240,783 <151> 2009-09-09 <150> 61/242,821 <151> 2009-09-16 <150> 61/317,839 <151> 2010-03-26 <160> 887 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctagagtg ggtctcaggt attacttgga atagtggtaa catggcctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttat attactgtgc aaaagaaaac 300 tgggcctttg actactgggg ccagggaacc cgggtcatcg tctcctca 348 <210> 2 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 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ccggcaagtt 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attacttgga atagtggtag catagactat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttct attattgtgt aaaagaagat 300 gaggcttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348 <210> 330 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 330 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Thr Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Glu Asp Glu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 331 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 331 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180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaattga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagaagac 300 tatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcctca 348 <210> 506 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 506 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Gly Gly Ser Ala Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Asp Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 507 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 507 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 508 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 538 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 538 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 539 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 539 cagggtatta acagttgg 18 <210> 540 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 540 Gln Gly Ile Asn Ser Trp 1 5 <210> 541 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 541 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180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag acgtgaggac acggccttgt attactgtgt aaaagaggac 300 tgggcgtttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348 <210> 554 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 554 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Arg Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Glu Asp Trp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 555 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 555 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 556 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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ttactgtcag cagtatggta gctcaccgtg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaac 325 <210> 840 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 840 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 841 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Gly <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Phe <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Thr <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Phe <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = 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Val or Ser <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = His, Asn, or Thr <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Ser, Asn, or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Asp or absent <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Gly or absent <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = Asn or absent <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Thr or absent <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = Tyr or absent <400> 844 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 845 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Lys or Ala <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Ile, Ala, or Thr <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ser <400> 845 Xaa Xaa Xaa 1 <210> 846 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Met or Gln <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Gln <220> <221> VARIANT 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cctcggtctc ctgcagccgg accgagaacc 180 ttgcaccggg acgcaacaac agtaaaggaa gaagtcttat tggcagattg gaaacccagc 240 ctccaatcac tgggaaaggg gttccggtag aaccaggctt ttccatcgat gagttctctg 300 cgtccatcct caccgggaag ctgaccactg tctttcttcc ggtcgtctac attattgtgt 360 ttgtgattgg tttgcccagt aatggcatgg ccctctggat cttccttttc cgaacgaaga 420 agaaacaccc cgccgtgatt tacatggcca acctggcctt ggctgacctc ctctctgtca 480 tctggttccc cctggccatt gcctaccacc tacatggcaa caactgggtc tatggggagg 540 ccctgtgcaa ggtgctcatt ggctttttct atggcaacat gtattgctcc atcctcttca 600 tgacctgcct cagcgtgcag aggtactggg tgatcgtgaa ccccatgggg caccccagga 660 agaaggcaaa catcgccgtt ggcgtctcct tggcaatctg gctcctgatt tttctggtca 720 ccatcccttt gtatgtcatg aagcagacca tctacattcc agccttgaac atcaccacct 780 gccacgatgt gctgcctgag gaggtattgg tgggggacat gttcaattac ttcctctcac 840 tggccattgg agtcttcctg ttcccggcca tccttactgc atctgcctac gtgctcatga 900 tcaagacgct ccgctcttct gctatggatg aacactcaga gaagaaaagg cagagggcta 960 tccgactcat catcaccgtg ctggccatgt acttcatctg ctttgctcct agcaaccttc 1020 tgctcgtagt gcattatttc ctaatcaaaa cccagaggca gagccacgtc tacgccctct 1080 acctcgtcgc cctctgcctg tcgactctca acagctgcat agaccccttt gtctattact 1140 ttgtctcaaa agatttcagg gatcacgcca ggaacgcgct cctctgccga agtgtccgca 1200 ctgtgaatcg catgcaaatc tccctcagct ccaacaagtt ctccaggaag tccggctcct 1260 actcttcaag ctcaaccagt gttaaaacct cctactgagc tgtacctgag gatgtcaagc 1320 ctgcttgatg atgatgatga tgatgatgat gatgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 1380 tgtgcacccg tgtgtgagag cgtagtagga atgcaccaac atgcatgagg ctgtcatttc 1440 ctatccaagc tgctggtctc tgcaccaatc acaagcatgc agctctcccc aagatcgcca 1500 gaagcctcct cctttgcatg agaacagtct tccactctga tgaaaagcat cagtatcaga 1560 aactgaaaca aactgagagg agcatgtttt gtggaagtga agagaggatg gagggtcagt 1620 gacttgcaaa aaaaacccaa ccaaacaaaa acgacacctg gcaagaaggc taagactctc 1680 tgaaatgctt ccttttccat ctggagttcg tcacggcttt gttcaggacc tgaggccctg 1740 gtagagcttc agtccagttg attgacttta cagacttgag agaggaatga atgaggagtg 1800 aatgcggctc ctggcggcat cctaaccggc taacagtggc cttgctggac aataggattc 1860 agatggctgg agttacattc tcacaccatt tcatcagaac tattggggat cttgatcaat 1920 gtgcaggtcc cttagcgtca gtaaccctgg gagctcagac acgatggggg tgagggtggg 1980 ggtgggggtg ggggtgaggc tctacaaacc ttagtgatga ctgcagacac agaaccatgg 2040 agctgagcct gcttctgctt gccagggcac cactgtaatg ttggcaaaga aaaaccaaca 2100 gcagtgtttt gagcctcttt ttttggtcag tttatgatga atttgcctat tggtttattg 2160 ggattttcag ttcctttatt actttgttgt aattttgtgt gtttattagt caagaaaaag 2220 aagatgaggc tcttaaaaat gtaaataaaa tttttggttt tttggttttt taacttgggc 2280 caactacaaa tactgcttag gtttttttct aacttaattt ttaactacat catgtgaact 2340 taagacattt tcatgataaa gcattactgt agtgtcagtt ttccctcatc ctcgatcata 2400 gtccttccca tgaagcaggg cccttcccct cccccccctt tgccgtttcc ctccccacca 2460 gatagtcccc tgtctgcttt aacctaccag ttagtatttt ataaaaactg atcattggaa 2520 tatttattat cagttttgtt cactgttatc agttttgttc actaatttgt ccaataatgg 2580 aattaacgtc ttctcatctg tttgagaaag atctgaaaca aggggccatt gcaggagtac 2640 atggctccag gcttacttta tatactgcct gtatttgtgg ctttaaaaaa atgacctttg 2700 ttatatgaat gctttataaa taaataatgc atgaactttt ttaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2760 aaaaaaaaaa aa 2772 <210> 866 <211> 399 <212> PRT <213> Mouse <400> 866 Met Arg Ser Leu Ser Leu Ala Trp Leu Leu Gly Gly Ile Thr Leu Leu 1 5 10 15 Ala Ala Ser Val Ser Cys Ser Arg Thr Glu Asn Leu Ala Pro Gly Arg 20 25 30 Asn Asn Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Arg Leu Glu Thr Gln Pro 35 40 45 Pro Ile Thr Gly Lys Gly Val Pro Val Glu Pro Gly Phe Ser Ile Asp 50 55 60 Glu Phe Ser Ala Ser Ile Leu Thr Gly Lys Leu Thr Thr Val Phe Leu 65 70 75 80 Pro Val Val Tyr Ile Ile Val Phe Val Ile Gly Leu Pro Ser Asn Gly 85 90 95 Met Ala Leu Trp Ile Phe Leu Phe Arg Thr Lys Lys Lys His Pro Ala 100 105 110 Val Ile Tyr Met Ala Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu Ser Val Ile 115 120 125 Trp Phe Pro Leu Ala Ile Ala Tyr His Leu His Gly Asn Asn Trp Val 130 135 140 Tyr Gly Glu Ala Leu Cys Lys Val Leu Ile Gly Phe Phe Tyr Gly Asn 145 150 155 160 Met Tyr Cys Ser Ile Leu Phe Met Thr Cys Leu Ser Val Gln Arg Tyr 165 170 175 Trp Val Ile Val Asn Pro Met Gly His Pro Arg Lys Lys Ala Asn Ile 180 185 190 Ala Val Gly Val Ser Leu Ala Ile Trp Leu Leu Ile Phe Leu Val Thr 195 200 205 Ile Pro Leu Tyr Val Met Lys Gln Thr Ile Tyr Ile Pro Ala Leu Asn 210 215 220 Ile Thr Thr Cys His Asp Val Leu Pro Glu Glu Val Leu Val Gly Asp 225 230 235 240 Met Phe Asn Tyr Phe Leu Ser Leu Ala Ile Gly Val Phe Leu Phe Pro 245 250 255 Ala Ile Leu Thr Ala Ser Ala Tyr Val Leu Met Ile Lys Thr Leu Arg 260 265 270 Ser Ser Ala Met Asp Glu His Ser Glu Lys Lys Arg Gln Arg Ala Ile 275 280 285 Arg Leu Ile Ile Thr Val Leu Ala Met Tyr Phe Ile Cys Phe Ala Pro 290 295 300 Ser Asn Leu Leu Leu Val Val His Tyr Phe Leu Ile Lys Thr Gln Arg 305 310 315 320 Gln Ser His Val Tyr Ala Leu Tyr Leu Val Ala Leu Cys Leu Ser Thr 325 330 335 Leu Asn Ser Cys Ile Asp Pro Phe Val Tyr Tyr Phe Val Ser Lys Asp 340 345 350 Phe Arg Asp His Ala Arg Asn Ala Leu Leu Cys Arg Ser Val Arg Thr 355 360 365 Val Asn Arg Met Gln Ile Ser Leu Ser Ser Asn Lys Phe Ser Arg Lys 370 375 380 Ser Gly Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Ser Val Lys Thr Ser Tyr 385 390 395 <210> 867 <211> 3011 <212> DNA <213> Rat <400> 867 gttaaaggaa ggggacccgg tactccgagt ggggctcgga gtttcgaacc actggtggcg 60 gattgcccgc ccgtcccacg tccggggatg cgaagtctca gcctggcgtg gctgctggga 120 ggtatcaccc ttctggcggc ctcggcctcc tgcaaccgga ccgtgaatgc accgggaccc 180 aacagtaaag ggagaagtct gattggcaga ttggacacgc cgcctcccat cactgggaaa 240 ggggctccag ttgaaccagg cttttccgtt gatgaattct ctgcatccgt cctcaccggg 300 aagctgacca ccgtctttct cccggtcatc tacatcattg tctttgtaat tggtttgccc 360 agtaatggta tggccctctg ggtcttcttc ttccgaacga agaagaagca ccctgctgtg 420 atttacatgg ccaacctggc cttggcagac ctcctctctg tcatctggtt ccccctgaag 480 atctcctacc acctccatgg caacgactgg acctatgggg atgcgctctg caaggtgctc 540 attggctttt tctacggcaa tatgtactgc tccatccttt tcatgacctg cctcagcgtg 600 cagaggtact gggtgatcgt gaaccccatg ggacactcca ggaagagggc caacatcgct 660 gttggcgtct ccctggccat ctggctcctg atttttctgg tcaccatccc tctgtacgtc 720 atgaggcaga ccatctacat tccagccttg aacatcacca cctgtcacga cgtgctgccc 780 gaggaggtcc tggtggggga catgttcagt tacttcctct ccctggccat tggagtcttt 840 ctgttcccag ccctccttac tgcgtctgcc tacgtgctca tgatcaaaac gctccgttcc 900 tccgccatgg acgagcactc ggagaagaaa aggcggaggg ctatccgcct catcatcacg 960 gtgctgtcca tgtacttcat ctgcttcgct cccagcaacg tgctgctcgt cgtgcattat 1020 ttcctcatca aaagccagag gcagagccac gtctacgccc tctacctcgt cgccctctgc 1080 ctgtccaccc tcaacagctg catagacccc tttgtctact actttgtttc gaaagatttc 1140 agggaccagg ccagaaacgc gctcctctgc cgaagcgtcc gcaccgtgaa acgcatgcag 1200 atatcgctca cctccaacaa gttctccagg aaatccagct cttactcctc cagctcaacc 1260 agtgttaaaa cctcctactg agctgggtct gaggatatgg agccagcttg atgatgatgc 1320 tggtgatgat gatgatgatg atgatggtga tgatgctgat gatgctgatg atgctgatga 1380 tgctgatgat gatgatgtat gtgtgtgcat atgtgcgtgc atgcgtgtgt gtgtgtgtgt 1440 gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt tagggatgca ccacaacgca cggggctgtc atttcctatc 1500 caagttgcta gtctctgtac cagtcacaag aatgatggac gtcagcgtcc gaaactgaag 1560 gaaccgagag gaacatgctt tgcagaagtg aggaaggaaa ttcgttgacc tgcagagaac 1620 tacacctggc aagaaagtta agaccccccc gaaatgcttt cttgttcatc tggagtccgt 1680 catggctttg tcaggatctg agatccttgt agagcttcag tccagctgat aatgactcta 1740 tagacttgga agatgtgtct gcgaatgagg ctcctggccg gcattccaac tggttaacac 1800 tgagcttgct ggacgacagg attcaaatgg ccacagtggt tccgttctcg catggtttca 1860 tcagaactac tggggatctt gttcaatgtg caggtccctc agcctcagtg cccagggagc 1920 tcggatacga gggggccgct ctacaaactt cagtgatgtc tgcatacaca gaaccgcaga 1980 ggcgagcccc gttccgcttg ccagggcacc gtagtgacgt tggcaaagaa aaaccaacag 2040 cagtgtttga gcctcctttt ggtcaattta tgatgaattt ccctatgggt taactgggat 2100 ttctggttcc tttattaccc ctttgtagtt ttatatgtct gtaagtcaac aaaatgaggc 2160 tcctaaacat gtaaataaaa attttgttta ttttttttaa ttttacataa gtcagtgtgg 2220 gtaatagagt attaggccga ctgcaaatac tgcttagttt ttttctaagt taatttttaa 2280 atacatcatg caaacttaag acattttcat gataaagcac tattacagtg tcagttccct 2340 tctccctcag tcatatgcct tcccgggatg ctggcccttc ccctcctctc cttcccccct 2400 tgccttcccc ctccccccag atagccagtg tgccttcatg taccatttag tattttataa 2460 aaaccgtcgt tgaaatattt attatcagtt ttgttcacct tttaccgtcc attgaatgaa 2520 cgtcttctcg tctgtttggg caagagcagg aacaagaggc tacggccatt gcaggggtac 2580 gtggttccag acttacttta tataccgcct ggatctgcgg cttgagaaat taccttgtac 2640 gaaggctttc taaataatgt ataacccttg accttttttt ttttaaacaa cttctttcca 2700 gctgtgtgtt cttttgtaga aggaggagga gaagggaatc cccctgttgt agatacagtg 2760 atctgatcac cctatcctgt tctgttcttt cttcctttct tctttaacac agtgcgatgc 2820 ccaccccacc actttccagt ccttccttct tccttctttc cttcctttct tctctttcca 2880 caacactagg gatctaaacc tagccttgtg aatttacact ttttccccca cactagtttt 2940 tctaataaac aaaatgtagt tcacgttgct ccacaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3000 aaaaaaaaaa a 3011 <210> 868 <211> 397 <212> PRT <213> Rat <400> 868 Met Arg Ser Leu Ser Leu Ala Trp Leu Leu Gly Gly Ile Thr Leu Leu 1 5 10 15 Ala Ala Ser Ala Ser Cys Asn Arg Thr Val Asn Ala Pro Gly Pro Asn 20 25 30 Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Arg Leu Asp Thr Pro Pro Pro Ile 35 40 45 Thr Gly Lys Gly Ala Pro Val Glu Pro Gly Phe Ser Val Asp Glu Phe 50 55 60 Ser Ala Ser Val Leu Thr Gly Lys Leu Thr Thr Val Phe Leu Pro Val 65 70 75 80 Ile Tyr Ile Ile Val Phe Val Ile Gly Leu Pro Ser Asn Gly Met Ala 85 90 95 Leu Trp Val Phe Phe Phe Arg Thr Lys Lys Lys His Pro Ala Val Ile 100 105 110 Tyr Met Ala Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu Ser Val Ile Trp Phe 115 120 125 Pro Leu Lys Ile Ser Tyr His Leu His Gly Asn Asp Trp Thr Tyr Gly 130 135 140 Asp Ala Leu Cys Lys Val Leu Ile Gly Phe Phe Tyr Gly Asn Met Tyr 145 150 155 160 Cys Ser Ile Leu Phe Met Thr Cys Leu Ser Val Gln Arg Tyr Trp Val 165 170 175 Ile Val Asn Pro Met Gly His Ser Arg Lys Arg Ala Asn Ile Ala Val 180 185 190 Gly Val Ser Leu Ala Ile Trp Leu Leu Ile Phe Leu Val Thr Ile Pro 195 200 205 Leu Tyr Val Met Arg Gln Thr Ile Tyr Ile Pro Ala Leu Asn Ile Thr 210 215 220 Thr Cys His Asp Val Leu Pro Glu Glu Val Leu Val Gly Asp Met Phe 225 230 235 240 Ser Tyr Phe Leu Ser Leu Ala Ile Gly Val Phe Leu Phe Pro Ala Leu 245 250 255 Leu Thr Ala Ser Ala Tyr Val Leu Met Ile Lys Thr Leu Arg Ser Ser 260 265 270 Ala Met Asp Glu His Ser Glu Lys Lys Arg Arg Arg Ala Ile Arg Leu 275 280 285 Ile Ile Thr Val Leu Ser Met Tyr Phe Ile Cys Phe Ala Pro Ser Asn 290 295 300 Val Leu Leu Val Val His Tyr Phe Leu Ile Lys Ser Gln Arg Gln Ser 305 310 315 320 His Val Tyr Ala Leu Tyr Leu Val Ala Leu Cys Leu Ser Thr Leu Asn 325 330 335 Ser Cys Ile Asp Pro Phe Val Tyr Tyr Phe Val Ser Lys Asp Phe Arg 340 345 350 Asp Gln Ala Arg Asn Ala Leu Leu Cys Arg Ser Val Arg Thr Val Lys 355 360 365 Arg Met Gln Ile Ser Leu Thr Ser Asn Lys Phe Ser Arg Lys Ser Ser 370 375 380 Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Ser Val Lys Thr Ser Tyr 385 390 395 <210> 869 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 869 Gly Pro Asn Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Arg Leu Asp Thr Pro 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 870 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 870 Gly Arg Asn Asn Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Arg Leu Glu Thr 1 5 10 15 Gln Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 871 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 871 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 872 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 872 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Ala Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 873 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 873 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Ala Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 874 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 874 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ala Leu Ile Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 875 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 875 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Ala Ile Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 876 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 876 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ala Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 877 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 877 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Ala Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 878 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 878 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Ala Val Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 879 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 879 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Ala Asp 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 880 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 880 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Ala 1 5 10 15 Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 881 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 881 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Ala Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 882 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 882 Gly Thr Asn Arg Ser Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp 1 5 10 15 Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Lys 20 <210> 883 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 883 Gly Arg Asn Asn Ser Lys Gly Arg Ser Leu Ile Gly Arg Leu Glu Thr 1 5 10 15 Gln Pro Pro Ile 20 <210> 884 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 884 Ser Leu Ile Gly Lys Val Asp Gly Thr Ser His Val Thr Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Lys 20 <210> 885 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 885 Ser Leu Ile Gly Lys Ala Asp Gly Thr Ser His Val Thr Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Lys 20 <210> 886 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 886 Ser Leu Ile Gly Lys Val Ala Gly Thr Ser His Val Thr Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Lys 20 <210> 887 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 887 Ser Leu Ile Gly Lys Ala Ala Gly Thr Ser His Val Thr Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Lys 20

Claims (16)

  1. 인간 PAR-2 (SEQ ID NO:851)와 특이적으로 결합하고 인간 PAR-2의 Val-42 및 Asp-43과 상호작용하는 분리된 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편으로서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) SEQ ID NO:100-102-104 / 108-110-112; 및 (b) SEQ ID NO:700-702-704 / 708-710-712로 구성되는 군으로부터 선택되는 HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 분리된 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 인간 PAR-2의 Ser-37, Leu-38, Ile-39, Gly-40, 및 Gly-44로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기와 상호작용하는 것을 특징으로 하는 분리된 인간 항체 또는 항원-결합 단편.
  3. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 PAR-2의 Lys-41과 상호작용하지 않는 것을 특징으로 하는 분리된 인간 항체 또는 항원-결합 단편.
  4. 제3항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 PAR-2의 Ser-37, Leu-38, Ile-39, Gly-40, Val-42 및 Asp-43과 상호작용하지만, 인간 PAR-2의 Lys-41과 상호작용하지 않는 것을 특징으로 하는 분리된 인간 항체 또는 항원-결합 단편.
  5. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:98/106 및 SEQ ID NO:714/692로 구성되는 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것을 특징으로 하는 분리된 인간 항체 또는 항원-결합 단편.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 PAR-2의 Arg-36 및 Ser-37의 연결 지점에 위치된 활성화 절단 자리에서 인간 PAR-2의 트립신 절단을 차단하는 것을 특징으로 하는 분리된 인간 항체 또는 항원 결합 단편.
  8. 제7항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 PAR-2의 잔기 Arg-31 및 Ser-32의 연결 지점에 위치된 비-활성화 절단 자리 및 인간 PAR-2의 잔기 Lys-34 및 Gly-35의 연결 지점에 위치되는 비-활성화 절단 자리로부터 선택되는 하나 이상의 비-활성화 절단 자리에서 인간 PAR-2의 트립신 절단을 차단하지 않는 것을 특징으로 하는 분리된 인간 항체 또는 항원-결합 단편.
  9. 제1항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 PAR-2의 Ser-37, Leu-38, Ile-39, Gly-40, Val-42 및 Asp-43과 상호작용하지만, 인간 PAR-2의 Lys-41과 상호작용하지 않고, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 PAR-2의 잔기 Arg-36 및 Ser-37의 연결 지점에 위치되는 활성화 절단 자리에서 인간 PAR-2의 트립신 절단을 차단하지만, 인간 PAR-2의 잔기 Arg-31 및 Ser-32의 연결 지점에 위치된 비-활성화 절단 자리에서 인간 PAR-2의 트립신 절단을 차단하지 않는 것을 특징으로 하는 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
  10. (a) SEQ ID NO:714의 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 및 SEQ ID NO:692의 아미노산을 가지는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 항체; 및 (b) SEQ ID NO:98의 아미노산 서열을 가지는 HCVR 및 SEQ ID NO:106의 아미노산 서열을 가지는 LCVR을 포함하는 항체로 구성되는 군으로부터 선택되는 기준 항체와 인간 PAR-2 상의 동일한 에피토프에 결합하는 분리된 인간 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
  11. 제1항 내지 제5항 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, PAR-2 활성에 의해 야기되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내는 환자를 치료하는 것에서 사용을 위한 약제학적 조성물로서, PAR-2 활성에 의해 야기되는 질병 또는 장애는 통증, 소양증, 천식, 류마티스 관절염, 섬유증, 아토피 피부염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 췌장염, 궤양, 크론병, 암, 및 어린선양 홍피증(Netherton's disease)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애인 약제학적 조성물.
  12. PAR-2 활성에 의해 야기되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내는 인간을 제외한 대상체에게 제11항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, PAR-2 활성에 의해 야기되는 질병 또는 장애는 통증, 소양증, 천식, 류마티스 관절염, 섬유증, 아토피 피부염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 췌장염, 궤양, 크론병, 암, 및 어린선양 홍피증(Netherton's disease)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  14. 제12항에 있어서, IL-1 억제제, IL-18 억제제, IL-4 억제제, IL-4 수용체 억제제, IL-6 억제제, IL-6 수용체 억제제, 신경 성장 인자 (NGF) 억제제, 종양 괴사 인자(TNF) 억제제, TNF 수용체 억제제, 요산 합성 억제제 및 코르티코스테로이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료적 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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