KR101751282B1 - 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물 - Google Patents

위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 점막 부착성 중합체; 및 특정 흡습제를 포함하는, 분말 형태의 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물을 제공한다.

Description

위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for protecting wounds, providing hemostasis, or preventing adhesion in the gastrointestinal tract}
본 발명은 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 특정 점막 부착성 중합체; 및 특정 흡습제를 포함하는, 분말 형태의 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물에 관한 것이다.
위장관 출혈은 임상에서 흔히 접하는 질환으로서, 위궤양 환자의 약 50% 정도는 출혈성 위궤양으로 진단되고 있다. 위장관 출혈의 80% 이상은 상부위장관에서 발생하며, 상부위장관 출혈이란 식도, 위, 십이지장의 병변에서 출혈되어 피를 토하거나 혈변이 발생하는 질환이다. 상부위장관 출혈은 내시경 검사를 통해 90% 이상 출혈 병소를 확인할 수 있다. 최근에는, 위나 대장의 용종절제술, 조기 위암이나 대장암의 치료를 위한 점막절제술, 치료 내시경 시술이 다양하게 시술되고 있으며, 이러한 시술 도중 또는 시술 후에 출혈이 되어 응급수술을 해야 하거나 심지어는 사망에 이르는 경우도 발생한다.
위장관 출혈의 치료 방법으로서 최근에는 내시경을 이용한 지혈법이 행해지고 있다. 이러한 내시경적 지혈법으로서, 고장성 식염수, 에피네프린 혹은 알코올 등을 궤양에 직접 국소주사하는 방법, 전기열, 아르곤 혹은 레이저를 이용한 응고요법을 이용하는 방법, 클립을 이용한 지혈법 등이 사용되어 왔다. 그러나 상기와 같은 종래기술의 치료법은 궤양이 노출된 혈관 주위에 액체 상의 약을 주입하여 혈관을 압박하거나 혈관 자체를 결찰함으로써 출혈을 감소시키는 방법으로서, 상처부위의 궤양은 점막이 탈락된 상태로 방치되게 된다. 따라서 내시경적 지혈을 시술하였음에도 불구하고 지혈이 되지 않은 경우가 자주 발생하며, 연구에 따르면 종래의 내시경적 지혈법을 사용하는 경우 70∼80% 정도만이 지혈되는 것으로 보고된 바 있다. 또한 일단 지혈이 된 후라도 3∼4일 후에 재출혈이 발생하는 경우도 20∼25%에 이르고 있다. 재출혈이란 궤양 부위의 조직의 재생이 일어나 궤양을 치유하기 전에 혈관에서 출혈이 발생되는 것으로, 궤양의 점막이 탈락되어 노출된 상태를 유지하면서 지혈을 하는 종래의 내시경적 치료법으로는 해결되기 어려운 문제점을 안고 있다. 즉, 기존의 내시경적 치료법은　상처부위의 치유속도가 느리고 재출혈의 가능성이 공존하는 단점이 있다. 이러한 문제점을 개선하기 위하여, 대한민국 특허공개 제10-2006-0040329호는 고분자 용액 형태의 코팅제를 내시경을 통하여 체내의 궤양 부위에 분산 및 코팅함으로써 지혈을 유도하고 재출혈의 가능성을 최소화한 체내 지혈제 및 그 도포 방법을 개시한 바 있다.
한편, 상처부위의 치유속도를 높이고 재출혈의 가능성을 최소화하기 위해서는, 출혈 방지(즉, 지혈) 뿐만 아니라, 상처부위를 효과적으로 보호하며 나아가 유착을 방지할 수 있는 다기능성 제제가 요구된다. 즉, 내시경의 카테터를 통하여 위장관의 상처 부위에 투여(주입)되어, 상처 보호, 출혈 방지, 및/또는 유착 방지의 역할을 수행할 수 있는 제제가 요구되고 있다. 위장관 내 국소 도포를 위해서는, 적합한 점도 조건, 적합한 점막 부착성을 가져야 하며, 표적 부위에 물리적인 방어막을 형성하여 물리적인 출혈 방지를 제공하는 것이 필요하다.
시술 부위의 유착 방지를 위하여 종래에는 주로 겔 형태, 졸-겔 형태의 제제가 개발된 바 있다. 저점도 겔 형태의 제제는 상부위장관에 도포시 손실이 많아 물리적 방어막 형성이 제한적이고, 고점도 겔 형태의 제제는 점막부착성은 우수하지만 고압의 약액 분출장치가 요구되며, 역시 적지 않은 손실이 수반되는 단점이 있다. 졸-겔 형태의 제제는 체내 주입전 졸(sol) 상태에서 일정 온도(체온)에 의해 겔화 되는 제제로서, 졸-겔 전이(sol-gel transition) 구간이 작아 체내 도포 전 카테터 내에서 겔화되는 문제가 있으며, 역시 적지않은 손실이 수반된다.
본 발명자들은 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 및/또는 유착 방지를 위한 약학적 제제로서 특히 내시경을 통하여 위장관 내로 투여(즉, 주입)될 수 있는 약학적 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 특정 점막 부착성 중합체 및 특정 흡습제를 조합하여 분말 형태로 제제화할 경우, 적절한 유동성을 가짐으로써 카테터의 통과 및 도포가 용이하며, 도포 부위에서 순간적인 겔화를 통하여 장벽을 형성함으로써 손실이 최소화될 뿐만 아니라, 신속한 상처 보호, 출혈 방지, 및 유착 방지 효과를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 점막 부착성 중합체 및 특정 흡습제의 조합을 포함하는, 분말 형태의 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 및/또는 유착 방지를 위한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 히드록시에틸 셀룰로오즈 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 점막 부착성 중합체; 및 크로스카멜로스 소듐, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 흡습제를 포함하는, 분말 형태의 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 염화칼슘, 인산칼슘, 수산화칼슘, 칼슘 실리케이트, 및 황산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 무기물을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 약학 조성물은 내시경을 통하여 위장관 내로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 점막 부착성 중합체 및 흡습제의 함량은, 조성물 총 중량에 대하여, 각각 70 ∼ 95 중량% 및 5 ∼ 30 중량%의 범위일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 점막 부착성 중합체, 흡습제, 및 무기물의 함량은, 조성물 총 중량에 대하여, 각각 40 ∼ 75 중량% 및 5 ∼ 30 중량%, 및 10 ∼ 40 중량%의 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 각각 50 ∼ 70 중량% 및 10 ∼ 20 중량%, 및 10 ∼ 30 중량%의 범위일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 표피성장인자(epidermal growth factor), 각질세포성장인자(keratinocyte growth factor), 및 섬유아세포 성장인자(basic fibroblast growth factor)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 상처치료제를 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 표피성장인자를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 분말 형태의 제제로서 종래의 용액, 겔, 졸-겔 형태의 제제에 있어서의 문제점을 회피할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 분말 형태의 약학 조성물은 적절한 유동성을 가짐으로써 카테터의 통과 및 도포가 용이하며, 도포 부위에서 순간적인 겔화를 통하여 높은 점막 부착성을 나타내면서 장벽을 형성함으로써 손실이 최소화될 뿐만 아니라, 신속한 상처 보호, 출혈 방지, 및 유착 방지 효과를 제공할 수 있다. 특히, 상기 순간적인 겔화는 출혈 부위에 단순히 흡착되는 지혈제에 비하여 우수한 지혈능 및 유착방지능을 제공한다.
도 1 내지 도 22는 본 발명에 따른 분말 제제의 지혈 능력을 평가하여 얻어진 사진이다.
도 23은 래빗의 점막절제-유도 위출혈 모델에 대한 본 발명의 분말 제제의 출혈 방지 작용을 나타낸다.
도 24는 미니-피그의 내시경적 점막절제-유도 위출혈 모델에 대한 본 발명의 분말 제제의 출혈 방지 작용을 나타낸다. A) 처리전 위 출혈, B) 처리 3분 후의 위궤양의 내시경 이미지, 및 C) 처리 6분 후의 위궤양의 내시경 이미지
도 25는 본 발명의 분말 제제의 처리 후, 감소된 궤양 면적(촉진된 궤양 치유)를 나타낸다(**** p<0.0001).
도 26은 래빗 위궤양 및 출혈 모델에 대한 본 발명의 분말 제제의 처리 후 촉진된 점막 치유(두께)에 대한 조직학적 관찰결과를 나타낸다(** p<0.01 ).
도 27은 미니-피그 모델의 내시경적-점막절제 위출혈에 대한, 본 발명의 분말 제제의 지속적인 궤양 보호(ulcer covering) 및 출혈방지 작용을 내시경으로 72시간 동안 관찰한 결과를 나타낸다.
도 28은 미니-피그에서 대조군(비-처리) 및 본 발명의 분말 제제-처리된 점막의 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H&E) 염색 이미지를 나타낸다.
본 발명은 히드록시에틸 셀룰로오즈 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 점막 부착성 중합체; 및 크로스카멜로스 소듐, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 흡습제를 포함하는, 분말 형태의 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "분말 형태"라 함은 모든 형태의 분말을 포함하며, 예를 들어 통상의 제제화 방법을 통하여 얻어지는 약제학적 산제 형태 및 약제학적 과립 형태(즉, 과립)를 포함한다.
본 발명자들은 다양한 점막 부착성 중합체 및 흡습성 물질을 조합하여, 순간 겔화를 통한 방어막 형성능, 겔 강도, 및 지혈능을 포함한 다양한 항목을 평가하였다. 놀랍게도 특정 점막 부착성 중합체 및 흡습성 물질을 조합하여 분말 형태로 제제화할 경우, 적절한 유동성을 가짐으로써 카테터의 통과 및 도포가 용이하며, 도포 부위에서 순간적인 겔화를 통하여 높은 점막 부착성을 나타내면서 장벽을 형성함으로써 손실이 최소화될 뿐만 아니라, 신속한 상처 보호, 출혈 방지, 및 유착 방지 효과를 제공할 수 있음이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
본 발명의 약학 조성물은 내시경(즉, 내시경의 카테터)을 통하여 위장관 내로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 점막 부착성 중합체 및 흡습제를 포함하는 조성물일 수 있으며, 상기 점막 부착성 중합체 및 흡습제의 함량은, 조성물 총 중량에 대하여, 각각 70 ∼ 95 중량% 및 5 ∼ 30 중량%의 범위일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 점막 부착성 중합체 및 흡습제에 추가하여 염화칼슘, 인산칼슘, 수산화칼슘, 칼슘 실리케이트, 및 황산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 무기물을 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 점막 부착성 중합체, 흡습제, 및 무기물의 함량은, 조성물 총 중량에 대하여, 각각 40 ∼ 75 중량% 및 5 ∼ 30 중량%, 및 10 ∼ 40 중량%의 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 각각 50 ∼ 70 중량% 및 10 ∼ 20 중량%, 및 10 ∼ 30 중량%의 범위일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 위장관 내 상처의 치유를 촉진하기 위하여 상처 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 표피성장인자(epidermal growth factor), 각질세포성장인자(keratinocyte growth factor), 및 섬유아세포 성장인자(basic fibroblast growth factor)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 상처치료제를 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 표피성장인자를 추가로 포함할 수 있다. 상기 상처치료제는 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 크로스카멜로스 소듐, 및 전분 글리콜산 나트륨으로 구성된 약학 조성물이 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 히드록시에틸 셀룰로오즈 90 중량%, 크로스카멜로스 소듐 5 중량%, 및 전분 글리콜산 나트륨 5 중량%로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 히드록시에틸 셀룰로오즈 85 중량%, 크로스카멜로스 소듐 7.5 중량%, 및 전분 글리콜산 나트륨 7.5 중량%로 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 크로스카멜로스 소듐, 전분 글리콜산 나트륨, 및 표피성장인자로 구성된 약학 조성물이 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 히드록시에틸 셀룰로오즈 89.99 중량%, 크로스카멜로스 소듐 5 중량%, 전분 글리콜산 나트륨 5 중량%, 및 표피성장인자 0.01 중량%로 구성될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 히드록시에틸 셀룰로오즈 및 전분 글리콜산 나트륨으로 구성된 약학 조성물이 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 히드록시에틸 셀룰로오즈 90 중량% 및 전분 글리콜산 나트륨 10 중량%로 구성될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 전분 글리콜산 나트륨, 및 염화칼슘으로 구성된 약학 조성물이 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 히드록시에틸 셀룰로오즈 30 중량%, 폴리에틸렌 옥사이드 20 중량%, 전분 글리콜산 나트륨 20 중량%, 및 염화칼슘 30 중량%로 구성될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 분말 제제의 제조 및 평가
(1) 분말제제의 제조
다양한 종류의 점막 부착성 중합체에 대하여 점막 부착성에 대한 예비시험을 수행하였으며, 또한 흡습성 물질로서 알려져 있는 다양한 물질에 대하여 수분 흡수능에 대한 예비시험을 수행하였다. 예비시험 결과, 히드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 소듐 알지네이트, 키토산, 히드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 및 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)가 우수한 점막 부착성을 나타내었으며, 크로스카멜로스 소듐(Ac-di-sol), 전분 글리콜산 나트륨, 칼슘 실리케이트, 및 크로스포비돈이 특히 우수한 흡습성을 나타내었다.
예비시험 결과 선별된 점막 부착성 중합체 및 흡습성 물질을, 선택적으로 지혈 효과가 알려져 있는 무기물(염화칼슘)과 함께, 혼합하여 하기 표 1에 따른 분말 제제를 제조하였다. 표 1에서 단위는 중량%를 나타낸다.
시료 점막부착성 중합체 흡습성 물질 무기물
HEC 소듐
알지네이트		 키토산 HPC PEO Ac-di-sol 전분 글리콜산 나트륨 크로스포비돈 염화칼슘
S1 - - - - - 50 50 - -
S2 90 - - - - 5 5 - -
S2-1 85 - - - - 7.5 7.5 - -
S2-2 80 - - - - 10 10 - -
S2-3 75 - - - - 12.5 12.5 - -
S2-4 70 - - - - 15 15 - -
S2-5 65 - - - - 17.5 17.5 - -
S2-6 60 - - - - 20 20 - -
S2-7 90 - - - - - 10 - -
S2-8 85 - - - - - 15 - -
S3 - 33.3 - - - 33.3 33.3 - -
S4 - - 33.3 - - 33.3 33.3 - -
S5 - - - 33.3 - 33.3 33.3 - -
S6 30 - - - 20 - 20 - 30
S6-1 50 - - - 20 - 20 - 10
S6-2 30 - - - 45 - 20 - 5
S6-3 30 - - - 20 - - 20 30
S7 40 - - - 20 - 10 - 30
S8 30 - - - 20 10 10 - 30
S8-1 45 - - - 20 10 10 - 15
S8-2 30 - - - 45 10 10 - 5
S9 50 - - - 20 - - - 30
(2) 물성 평가 및 결과
상기 샘플에 대한 방어막-형성 시간, 지혈능력, 및 겔강도를 평가한 결과는 하기 표 2와 같다. 표 2에서, "O"는 적합을 나타내고, "X"는 부적합을 나타낸다.
시료 방어막-형성 시간 겔 강도 지혈 능력
최대하중 (N) 인장강도
(MPa = kgf/cm2)		 사진 O / X
S1 방어막 비-형성 2.4 0.19 (X) 도 1 X
S2 즉시 방어막 형성 13.93 1.11 (O) 도 2 O
S2-1 즉시 방어막 형성 7.94 0.64 (O) 도 3 O
S2-2 즉시 방어막 형성 5.88 0.48 (O) 도 4 O
S2-3 즉시 방어막 형성 5.1 0.41 (O) 도 5 O
S2-4 즉시 방어막 형성 4.9 0.40 (O) 도 6 O
S2-5 즉시 방어막 형성 4.41 0.36 (△) 도 7 △
S2-6 즉시 방어막 형성 4.61 0.37 (△) 도 8 X
S2-7 즉시 방어막 형성 7.35 0.59 (O) 도 9 O
S2-8 즉시 방어막 형성 5.10 0.41 (O) 도 10 O
S3 600 초 0.9 0.07 (X) 도 11 O
S4 방어막 비-형성 0.6 0.05 (X) 도 12 X
S5 방어막 비-형성 3.1 0.24 (X) 도 13 X
S6 60 초 12.41 0.99 (O) 도 14 O
S6-1 5 초 5.98 0.49 (O) 도 15 O
S6-2 180 초 1.96 0.16 (X) 도 16 O
S6-3 150 초 10.01 0.78 (O) 도 17 O
S7 70 초 6.52 0.52 (O) 도 18 O
S8 120 초 6.67 0.53 (O) 도 19 O
S8-1 10 초 5.68 0.46 (O) 도 20 O
S8-2 120 초 1.57 0.13 (X) 도 21 O
S9 45 초 1.39 0.11 (X) 도 22 △
(2-1) 지혈능력
각 시료와 혈액을 1:1로 페트리 디쉬 상에서 반응시켜, 1분후 과량(10 mL)의 물을 뿌려 지혈 유지 여부 관찰하였다. 혈액응고 과정에 관여하는 염화칼슘을 함유하는 S6 내지 S9는 우수한 지혈작용을 나타내었다. 염화칼슘을 함유하지 않은 S2, S2-1 내지 S2-4, S2-7, S2-8, 및 S3는 순간적인 겔화로 형성된 방어벽에 의해 물리적인 지혈효과를 나타내었다. 그러나, S2-5 및 S2-6는 화학적인 지혈인자 부재로 지혈효과를 나타내지 않았으며, S1, S4, 및 S5은 물리적 방어막 형성이 되지 않아 역시 지혈효과를 나타내지 않았다.
(2-2)　겔강도
각 시료와 물의 비율을 1:10의 중량비로 반응시켜 겔화시킨 후, 레오미터를 사용하여 하기 조건으로 겔 강도를 측정하였다.
- 스핀들: No. 25
- 로드셀 최대하중 : 20 N
- 진입(인장)거리 : 5 mm
- 테이블 이동속도 : 120.0 mm/min
각 시료를 물과 반응시켜 형성된 겔이 외부 스트레스에 견디는 정도를 비교하기 위해, 시험편이 견딜 수 있는 최대하중을 시험편의 단면적으로 나눈 인장강도를 측정하였다. 　인장강도는 하기 식에 의해 계산하였다: 인장강도(MPa) = 최대하중(N) / 시험편의 단면적 (A)
그 결과, 순간적인 겔화능이 가장 우수한 것으로 평가된 S2 시료에서 가장 큰 인장강도 값을 나타내었고, S2-1 내지 S2-4, S2-7, S2-8, S6, S6-1, S6-3, S7, S8, 및 S8-1의 시료에서도 비교적 높은 인장강도를 나타내었다. 흡습성 물질 없이 점막 부착성 고분자 및 지혈 무기물로만 구성된 S9 시료는 급격히 인장강도가 떨어졌으며, 흡습성 물질과 점막 부착성 고분자를 모두 포함하더라도 점막 부착성 고분자로서 소듐 알지네이트 또는 키토산을 함유하는 시료는 겔강도가 거의 0에 가깝에 측정되었다.
실시예 2: 생체내(( in - vivo ) 시험
(1) 분말 제제의 제조
생체내 시험을 위하여, 점막 부착성 중합체(히드록시에틸 셀룰로오즈) 및 흡습제(크로스카멜로스 소듐 및 전분 글리콜산 나트륨)와 상처치료제로서 표피성장인자(EFG)로 구성된 분말 제제를 제조하였다. 상기 분말 제제는 분말 제제 1 g에 대하여 히드록시에틸 셀룰로오즈 899.99 mg, 크로스카멜로스 소듐 50 mg, 전분 글리콜산 나트륨 50 mg, 및 EGF 10 ㎍을 혼합하여 제조하였다. 상기 분말 제제를 본 실시예 2에서 "제제"라 칭한다.
(2) 시험방법
<1> 시험동물
체중 35 내지 40 kg의 6마리의 자성(female) 미니-피그(Micro-pig® 메디 키네틱스(Medi Kinetics), 평택, 대한민국) 및 체중 2 내지 2.5 kg의 46마리의 웅성(male) 래빗(New Zealand White; 오리엔트 바이오(Orient Bio), 성남, 대한민국)을 시험에 사용하였다. 모든 동물 사육 및 시험 과정은 인하 대학교의 실험동물연구위원회(Experimental Animal Research Committee)의 지침에 따라 수행하였다.
<2> 위 출혈(gastric hemorrhage) 동물 모델
본 시험에서 위 출혈 모델은 래빗 및 미니-피그에 대하여 제작하였다. 래빗의 점막절제(mucosectomy)-유도 위출혈 모델은 다음과 같이 제작하였다. 수술전 24시간 동안 래빗을 절식시키고, 케타민(4.2 mg/kg) 및 실라진(11.7 mg/kg)의 혼합물을 근육주사하여 마취시켰다. 래빗을 무작위로 비-처리군, 에피네프린-주사군, 제제-처리군으로 나누었다. 위를 노출시키고, 대만(greater curvature)을 따라 개복하였다. 등장 생리식염수 200 ㎕를 위의 점막하 층(submucosal layer)에 주사하였다. 팽윤된 위 점막을 수술가위를 사용하여 절제하였다. 절제된 부위의 직경은 약 7-10 mm 이었다. 각각의 처리 후, 출혈 시간을 측정하였다.
미니-피그의 내시경적 점막절제-유도 위출혈 모델은 다음과 같이 제작하였다. 먼저, 내시경 시술전 36시간 동안 미니-피그를 절식시켰다. 틸레타민(tiletamine)/졸라제팜(zolazepam)(Zoletil® 한국 비르박(Virbac Korea), 서울, 대한민국) 및 실라진(Narcoxyl-2® 한국 인터베트(Intervet Korea Ltd.), 서울, 대한민국)을 근육주사하여 마취를 유도하였으며, 시술 동안 이소플루란((Ifran®; 하나제약, 경기도, 대한민국)을 흡입시켜 마취를 유지하였다. 내시경(GIF-Q260; Olympus Medical Systems, 도쿄, 일본)을 와위(lateral decubitus) 위치로 삽입하였다. 표적 부위를 아르곤 플라즈마 응고제(argon plasma coagulator, APC)로 표시하고, 등장 생리식염수를 점막하 층(submucosal layer)으로 주입하였다. 내시경 점막하 박리술(endoscopic submucosal dissection)을 수행하여 위장의 전벽(anterior wall) 및 후벽(posterior wall)에 직경 2.0-3.0 cm의 급성 궤양을 유발하였다.
<3> 제제의 출혈 방지 및 궤양-치유(ulcer-healing) 작용
위 점막-절제 래빗 모델에 대한 제제의 출혈방지 작용을 평가하였다. 위점막의 복강경 절제(laparoscopic resection) 후, 출혈 부위를 상기 제제로 덮었으며, 평균 출혈 시간을 측정하여 다른 종래의 처리 즉, 에피네프린 국소-주사와 비교하였다. 미니-피그 모델에 있어서, 점막-절제는 내시경을 통하여 수행한 후, 출혈 부위를 상기 제제로 덮었다. 급성 출혈 및 처리후-재출혈에 대한 상기 제제의 출혈 방지 작용을 24시간 동안 내시경을 통하여 관찰하였다. 1차 처리후 3분 이내에 출혈이 계속될 경우, 1차 처리와 동일한 방법으로 상처에 대하여 2차 처리를 수행하였다. 상기 처리 후, 동물을 24시간 동안 관찰하였다.
상기 제제의 궤양 치유 효과는 조직학적 평가를 통하여 주로 관찰하였다. 처리후 1일 후에, 위장을 회수하고, 궤양 면적을 초기 궤양 면적으로 나누어 관련 궤양 면적을 계산하였다. 미니-피그 모델에 대하여는, 궤양을 내시경을 통하여 관찰하였다. 처리후 3일 후에, 미니-피그를 치사시키고, 조직을 수확하여 조직학적 평가를 위한 염색을 수행하였다.
<4> 조직학적 시험
회수된 점막 조직을 4% 포르말린에 고정하고, 파라핀 블록에 끼워(embedded), 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H&E) 염색을 수행하였다. H&E-염색 절편을 분석하여 위선 구조(gastric glandular structures)를 평가하고, 궤양 부위에서 재생된 위점막의 두께를 현미경하에서 측정하였다.
<5> 통계 분석
모든 데이터는 평균±SEM으로 나타내었다. 시험 결과는 T-test, 일원분산분석(One-way ANOVA) 후 Tukey 사후 검정(Tukey's post-hoc test) 또는 이원분산분석(Two-way ANOVA) 후 Bonferroni 다중 비교(Bonferroni multiple comparisons)에 의해, PRISM 5 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. P-값 <0.05, <0.01, <0.001, 또는 <0.0001 을 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
(3) 시험결과
<1> 제제의 출혈방지 기능
래빗 및 미니-피그의 위 점막절제-유도 출혈에 대한 제제의 출혈방지 기능을 관찰하였다. 래빗 모델에 있어서, 각 처리에 따른 평균 출혈시간은 도 23에 나타낸 바와 같다. 비-처리 및 에피네프린 국소-주사는 각각 약 548 초 및 약 393 초의 출혈 시간을 나타내었다. 대조적으로, 상기 제제의 처리는 유의성 있게 감소된 출혈시간을 나나타내었다(104 초, p<0.001). 상기 제제는 또한 출혈 부위를 덮으면서, 즉각적인 출혈 방지 기능을 나타내었다. 출혈은 12분 내지 26분 내에 멈추었으며, 제제의 1차 처리 후 72시간 동안 출혈이 멈추어 있었다 (도 24). 본 시험에서 2차 처리는 필요하지 않았다.
<2> 제제의 궤양 치유 활성
1일 동안 치유되도록 한 후, 래빗을 케타민/실라진(10/3 mg/kg)의 근육주사로 치사시켰다. 위 조직을 수확하여, 조직학 분석을 수행하였다. 위점막을 시각화(direction visualization)한 결과, 궤양 치유는 제제의 처리에 의해 촉진되었다(도 25). 상대적인 궤양의 크기는 비-처리군에 비하여 유의성 있게 감소하였다(56.8% vs 26.0%, p<0.00001). 조직학적 분석 결과는 또한 상기 제제에 의한 위점막 구조의 회복 촉진을 뒷받침하였다. 미니-피그에서의 내시경적 점막절제-유도 궤양은 또한 제제의 처리에 의해 더욱 증진된 궤양-치유 및 회복된 점막 구조를 나타내었다(도 26 내지 28). 상기 제제는 궤양 병변 상에 보호-하이드로겔(covering hydrogel)을 형성하였다(도 28).

Claims (9)

  1. 히드록시에틸 셀룰로오즈 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 점막 부착성 중합체; 크로스카멜로스 소듐, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 흡습제; 및 염화칼슘, 인산칼슘, 수산화칼슘, 칼슘 실리케이트, 및 황산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 무기물로 필수적으로 구성되고, 상기 점막 부착성 중합체, 흡습제, 및 무기물의 함량이, 조성물 총 중량에 대하여, 각각 40 ∼ 75 중량%, 5 ∼ 30 중량%, 및 10 ∼ 40 중량%의 범위인, 분말 형태의 위장관 내 출혈 방지용 약학 조성물.
  2. 히드록시에틸 셀룰로오즈 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 점막 부착성 중합체; 크로스카멜로스 소듐, 전분 글리콜산 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 흡습제; 및 염화칼슘, 인산칼슘, 수산화칼슘, 칼슘 실리케이트, 및 황산칼슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 무기물로 필수적으로 구성되고, 상기 점막 부착성 중합체, 흡습제, 및 무기물의 함량이, 조성물 총 중량에 대하여, 각각 40 ∼ 75 중량%, 5 ∼ 30 중량%, 및 10 ∼ 40 중량%의 범위인, 분말 형태의 위장관 내 상처 보호용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 조성물이 내시경을 통하여 위장관 내로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 점막 부착성 중합체, 흡습제, 및 무기물의 함량이, 조성물 총 중량에 대하여, 각각 50 ∼ 70 중량%, 10 ∼ 20 중량%, 및 10 ∼ 30 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 표피성장인자(epidermal growth factor), 각질세포성장인자(keratinocyte growth factor), 및 섬유아세포 성장인자(basic fibroblast growth factor)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 상처치료 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 상처치료 성분이 표피성장인자(epidermal growth factor)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 전분 글리콜산 나트륨, 및 염화칼슘으로 구성된 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 히드록시에틸 셀룰로오즈 30 중량%, 폴리에틸렌 옥사이드 20 중량%, 전분 글리콜산 나트륨 20 중량%, 및 염화칼슘 30 중량%로 구성된 약학 조성물.
KR1020150187563A 2013-01-30 2015-12-28 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물 KR101751282B1 (ko)

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