KR101746959B1

KR101746959B1 - 원하는 저임계 용액온도(lcst)를 나타내는 이온성 열감응성 공중합체의 제조방법

Info

Publication number: KR101746959B1
Application number: KR1020150157652A
Authority: KR
Inventors: 신원상; 서재원
Original assignee: 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
Priority date: 2015-06-05
Filing date: 2015-11-10
Publication date: 2017-06-15
Also published as: KR101763482B1; KR20160144010A; KR20160144011A

Abstract

본 발명은 저임계 용액온도(lower critical solution temperature; LCST)가 39℃ 내지 52℃인, N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 이미다졸륨(imidazolium)계 이온성 액체(ionic liquid; IL)의 열감응성 공중합체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 열감응성 공중합체는 다양한 타입의 음이온을 도입함으로써 넓은 범위의 저임계 용액 온도(LCST)를 나타낼 수 있으며, 원하는 LCST를 제공하는 음이온을 도입하여 LCST를 조절할 수 있다.

Description

원하는 저임계 용액온도(LCST)를 나타내는 이온성 열감응성 공중합체의 제조방법{Preparation method of ionic thermo-responsive copolymer exhibiting desired multi-LCST value}

본 발명은 원하는 저임계 용액온도(LCST)를 나타내는 이온성 열감응성 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.

다양한 질병 또는 외부 요인에 의한 국부적인 체온의 변화에 의해 발생하는 in vivo 온도 변화에 민감하게 반응성을 나타내는 열감응성 공중합체(thermo-responsive copolymer)를 개발하여 열민감성(thermo-sensitive)으로 발생하는 세포 전달 및 약물 전달 시스템에 적용하는 연구가 주목받고 있다.

대표적인 열감응성 공중합체로 알려진 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(poly(N-isopropylacrylamide; p-NIPAAm) 이외에, 키토산, 젤라틴 및 히아루론산(hyaluronic acid)을 포함한 다양한 천연 고분자 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리에스테르를 포함한 합성 고분자로 이루어진 열감응성 운반체(thermo-responsive carrier)가 개발되어 왔다(Wei H et al., J. Phys. Chem. C, 2008, 112, 15329; Tan H et al., Biomaterials, 2009, 30, 6844). 특히, 체내에 주입가능한 하이드로겔(hydrogel) 형태로 제조하여 조직 공학 분야에서 세포 전달을 위해 사용하거나, 나노하이드로겔(nanohydrogel) 및 미셀(micelle)로서 생체 의약 분야의 약물 전달에 적용하는 연구들이 보고되었다(Chena JP et al., Colloids and Surface B; Biointerface, 2013, 110, 120; Wei X et al., Acta Biomaterialia, 2013, 9, 6953).

일반적으로 열감응성 공중합체는, 저임계 용액 온도(lower critical solution temperature; LCST) 이상의 온도에서 수화된 불규칙한 코일형태(hydrated ramdon coil)(또는 부풀어오른 구형체; swelled globule)로부터 응축된 구형체(deswelled compact globule)로 가역적인 열감응성 상전이(phase transition)가 일어난다. 이에 따라 열감응성 공중합체가 체온보다 낮은 LCST를 나타낼 경우, 주입가능한 하이드로겔로 적용되는 반면, LCST가 체온보다 높은 경우에는 약물 전달 시스템에 적합한 특징을 나타낸다.

대표적인 열감응성 공중합체로 알려진 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)[p-NIPAAm]의 경우, 32℃ 부근의 온도에서 LCST를 나타내어 32℃ 이하에서는 물에 용해되는 반면, 32℃ 이상에서는 소수성 특성이 증가하여 빠르게 응축하는 특성을 나타낸다. 이에 p-NIPAAm는 주입가능한 하이드로겔을 제조하는데 적합한 구성요소로 보고되어 있으나, p-NIPAAm를 약물 전달 시스템에 적용하기 위해서는 중합체의 개질이 필수적이며, 또한, 개질된 중합체의 저임계 용액온도(LCST)를 타켓 온도 범위 내로 조절하는 것도 중요하다.

한편, 열감응성 공중합체의 저임계 용액 온도(LCST)는 공중합체 사슬 내의 소수성 부분 및 친수성 부분 사이의 극성 차이를 조절하여 변화시킬 수 있다. 소수성이 강한 공중합체를 보다 친수성이 높은(또는 보다 극성이 강한) 단량체 요소와 공중합함으로써 저임계 용액 온도(LCST)를 증가시킬 수 있으며, 반면에 보다 소수성을 띠는(또는 보다 비극성의) 요소들을 도입함으로써 LCST를 감소시킬 수 있다(Fei R et al., Soft Matter, 2013, 9, 2912)

이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 저임계 용액온도(LCST)를 타켓 온도 범위 내로 조절할 수 있는 열감응성 공중합체를 개발하기 위해, 상대적으로 소수성을 띠는 N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 친수성(또는 이온성)을 띠는 이미다졸륨(imidazolium) 계 이온성 액체(ionic liquid; IL)를 공중합 반응시켜 이온성 액체(IL)가 도핑된 열감응성 공중합체를 제조하고, 제조된 공중합체의 카운터 음이온 타입을 변화함으로써 저임계용액온도(LCST)를 효과적으로 조절할 수 있으며, 원하는 저임계 용액온도(LCST)가 제공가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 저임계 용액온도(LCST)가 39℃ 내지 52℃인, N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 이미다졸륨(imidazolium)계 이온성 액체(ionic liquid; IL)의 열감응성 공중합체의 제조방법을 제공하는 것이다.

상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 제1양태는 저임계 용액온도(lower critical solution temperature; LCST)가 39℃ 내지 52℃인, N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 이미다졸륨(imidazolium)계 이온성 액체(ionic liquid; IL)의 열감응성 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 열감응성 공중합체에 원하는 저임계 용액온도(LCST)를 제공하는 이미다졸륨(imidazolium)계 제1 이온성 액체를 선정하는 제1단계; N-이소프로필아크릴아미드 및 이미다졸륨(imidazolium)계 제2 이온성 액체를 공중합 반응시켜 이온성 액체(IL)가 도핑된 열감응성 공중합체를 제조하는 제2단계; 및 상기 열감응성 공중합체 중 제2 이온성 액체(IL)의 음이온을 상기 선정된 제1 이온성 액체의 음이온으로 교환하는 제3단계를 포함하는 것이 특징인, 열감응성 공중합체의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제2양태는 N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 이미다졸륨(imidazolium)계 이온성 액체(ionic liquid; IL)의 열감응성 공중합체에 있어서, 상기 이온성 액체의 음이온은 Cl^-, AcO^-, HCO₃ ^-, BF₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, PF₆ ^-및 SbF₆ ^-로 구성된 군에서 선택된 것이 특징인 열감응성 공중합체를 제공한다.

본 발명의 제3양태는 상기 제2양태에 기재된 열감응성 공중합체를 함유하는 약물전달체를 제공한다.

이하 본 발명을 자세히 설명한다.

본 발명은 상대적으로 소수성을 띠는 NIPAAm 구성요소를 주요 부분으로 하고, 부수적인 부분으로 친수성(또는 이온성)을 띠는 이미다졸륨 계 이온성 액체를 도입하여 이온성 액체(IL)가 도핑된 열감응성 공중합체를 제조하고, 상기 공중합체의 음이온을 교환함으로써 39℃로부터 52℃에 이르는 폭넓은 저임계 용액 온도(LCST) 스펙트럼을 얻을 수 있으며, 원하는 LCST를 제공하는 음이온으로의 교환을 통해 저임계 용액 온도(LCST)의 미세조정이 가능함을 발견하였다. 본 발명은 이에 기초한다.

상기 제1단계는, 열감응성 공중합체에 원하는 저임계 용액온도(LCST)를 제공하는 이미다졸륨(imidazolium)계 제1 이온성 액체를 선정하는 단계이다.

본 발명의 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)는 39℃ 내지 52℃의 저임계 용액온도(LCST)를 갖도록 조절가능한 것이 특징이다.

특히, 열감응성 공중합체에 적용된 음이온의 타입에 따라, 각각 상이한 LCST 범위를 나타낼 수 있다. (i) 가장 높은 전하 밀도를 가진 Cl 및 Br은 38 내지 39℃의 LCST 범위를, (ii) 중간 정도의 전하 밀도를 가진 AcO, HCO₃및 BF₄는 42 내지 44℃ 및 47 내지 48℃의 LCST 범위를, (iii) 가장 낮은 전하 밀도를 가진 CF₃SO₃, PF₆및 SbF₆는 49 내지 52℃의 LCST 범위를 나타낼 수 있다(실험예 2). 이와 같이 폭넓은 범위의 LCST를 갖는 열감응성 공중합체는 이온성 액체의 음이온을 원하는 LCST를 제공하는 타입의 음이온으로 교환할 수 있다.

상기 제2단계는, 이온성 액체(IL)가 도핑된 열감응성 공중합체를 제조하기 위하여 N-이소프로필아크릴아미드[NIPAAm] 및 이미다졸륨(imidazolium)계 제2 이온성 액체를 공중합 반응시키는 단계이다.

상기 N-이소프로필아크릴아미드[NIPAAm]는 대표적인 열감응성 공중합체로 알려진 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)를 구성하는 단량체로서, 모노머 자체로는 독성을 지니지만, 자체로서 형성된 중합체 및 다른 물질을 추가로 포함하여 형성된 공중합체는 비독성이다.

상기 이미다졸륨 계 이온성 액체(IL)는 2개의 질소원자를 포함하는 5각 고리형 구조에 2개의 이중결합을 포함하는 이미다졸에 비닐기와 알킬기가 치환된 화합물인 알킬비닐이미다졸륨으로부터 유래한 화합물일 수 있다. 특히 알킬기가 치환된 질소원자는 양이온을 형성하여 카운터 음이온(counter anion)과 공존하는 이온성 화합물의 형태로 존재할 수 있으며, 비닐기를 통해 중합화할 수 있으므로 이를 기본 골격으로 하여 측쇄에 알킬이미다졸리움 화합물을 포함하는 고분자를 형성할 수 있다. 본 발명의 이미다졸륨 계 이온성 액체(IL)의 비제한적인 예로, 1-부틸-3-비닐이미다졸륨 브로마이드(1-butyl-3-vinylimidazolium bromide; [BVIm]⁺[Br]^-)가 있다.

상기 제2단계의 제2 이온성 액체는 전체 공중합체를 구성하는 단량체에 대해 1 내지 50 몰% 포함할 수 있다.

이때, 전체 공중합체 내에서 이미다졸륨 계 제2 이온성 액체의 공급 함량이 증가하여 50 몰%를 초과하면 공중합체는 온도에 대한 감응성이 떨어지게 될 수 있다. 또한 상대적으로 양이온성 부분이 많아져 고온에서도 용매 중에 용해되어 마이셀 등과 같은 약물 운반체를 형성하기 못할 수 있다. 한편, 이미다졸륨 계 제2 이온성 액체의 공급 함량이 1 몰% 미만일 경우에는 p-NIPAAm 자체의 LCST인 32℃에 가까운 값을 가지므로, 정상체온 이상의 고체온 온도에서의 약물 전달 효능을 나타내기 어려울 수 있다.

상기 제2단계의 공중합 반응은 개시제의 존재 하에 개시되는 반응일 수 있으며, 이때 상기 개시제로는 유기과산화물, 산화환원제, 퍼설페이트 또는 아조화합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 공중합화 반응에 사용될 수 있는 개시제를 사용할 수 있다.

또한, 상기 공중합 반응은 활성제를 추가로 포함하여 수행할 수 있다. 상기 활성제의 비제한적인 예는 테트라메틸에틸렌디아민(TEMED), 암모늄설페이트, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 2-히드록시-2-메틸프로파논 및 2,2-디에톡시아세토페논 또는 이의 혼합물이 있다.

상기 제3단계는 열감응성 공중합체 중 제2 이온성 액체(IL)의 음이온을 원하는 LCST를 제공하는, 제1단계에서 선정된 제1 이온성 액체의 음이온으로 교환하는 단계이다.

상기 제3단계에서 제1 이온성 액체의 음이온은 할라이드, AcO^-, HCO₃ ^-, BF₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, PF₆ ^-, SbF₆ ^-, CH₃OSO₃ ^-, C₂H₅OSO₃ ^-, AlCl₄ ^-, NO₂ ^-, NO₃ ^-, H₂PO₄ ^-, HSO₃ ^-, CuCl₂ ^-, HCF₂CF₂SO₃ ^-, CF₃HFCCF₂SO₃ ^-, HCClFCF₂SO₃ ^-, (CF₃SO₂)₂N^-, (CF₃CF₂SO₂)₂N^-, (CF₃SO₂)₃C^-, CF₃CO₂ ^-, 및 CF₃OCFHCF₂SO₃ ^-일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이때, 상기 음이온은 해당 음이온의 나트륨염 또는 칼륨염으로부터 제공될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 제3단계는 음이온 교환 반응을 통해 수행할 수 있으며 수회 반복하여 수행할 수 있다. 또한 반응 종료 후, 투석(dialysis) 과정을 통해 불순물 및 과잉의 무기 물질을 제거할 수 있다.

또 다른 양태로서 본 발명은 N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 이미다졸륨(imidazolium)계 이온성 액체(ionic liquid; IL)의 열감응성 공중합체에 있어서, 상기 이온성 액체의 음이온은 Cl^-, AcO^-, HCO₃ ^-, BF₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, PF₆ ^-및 SbF₆ ^-로 구성된 군에서 선택된 것이 특징인 열감응성 공중합체를 제공한다.

본 발명의 열감응성 공중합체는 음이온 교환을 통해 LCST의 조절이 가능한 것이 특징이다. 예컨대, 상기 열감응성 공중합체는 LCST를 39℃ 내지 52℃로 조절할 수 있다.

또한 본 발명은 열감응성 공중합체를 함유하는 약물전달체를 제공한다. 이때, 상기 약물전달체는 열감응성 공중합체를 마이셀 형태로 함유할 수 있다.

열감응성 공중합체는 물에 용해 또는 팽윤될 수 있는 친수성 그룹을 중합체 내에 도입하게 되면 그 중합체는 물에 의해 용해 또는 팽윤될 수 있으며, 온도 증가에 따라 물에 대한 용해성은 증가하게 된다. 반면에 친수성과 소수성 부분으로 구성된 중합체는 온도 증가에 따라 물에 대한 용해성이 감소하는 저임계 용액온도(LCST)를 갖게 된다. 친수성과 소수성 부분으로 구성된 중합체는 낮은 온도에서 중합체의 친수기와 물분자 사이의 수소결합력이 우세하여 물에 용해되나, 온도를 증가시키면 중합체의 소수기 부분의 결합력이 수소 결합력보다 우세하게 되어 소수기 부분의 응집이 일어나게 된다.

본 발명의 열감응성 공중합체는 상대적으로 소수성을 나타내는 NIPAAm을 주요 부분으로 하고, 부수적인 부분으로 친수성을 띠는 이미다졸륨 계 이온성 액체를 포함하여 소수성인 부분 및 친수성인 부분을 동시에 포함하고 있다. 상기 이미다졸륨 계 이온성 액체 부분의 카운터 음이온을 다른 타입의 음이온으로 교환함으로써 공중합체 내의 이온성 부분의 전하 밀도 또는 습윤성(wettability)이 변화할 수 있으며 이에 따라 LCST값도 조절될 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서의 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^-에 도입된 카운터 음이온은 Cl≒Br<AcO≒HCO₃<BF₄<PF₆≒SbF₆<CF₃SO₃의 순서로 친수성 및 전하 밀도가 감소함에 따라 공중합체의 LCST가 높은 온도로 이동하였다(실험예 2).

또한, 본 발명의 열감응성 공중합체는 이미다졸륨 계 이온성 액체 부분의 카운터 음이온 타입에 따라 외부의 pH 변화에 의해 발생하는 표면 전하의 변이 정도가 상이하게 나타날 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서의 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^-에 도입된 카운터 음이온이 높은 전자 밀도를 가지는 경우(X=Cl>Br>AcO>HCO₃), 이미다졸륨 고리의 전자-결핍된 탄소 원자(C2)에 결합된 수소와 카운터 음이온(X-) 사이에 강한 수소결합(C2-H…X^-)이 형성되어 외부의 pH 변화에 크게 영향을 받지 않았으나, 상기 음이온 그룹(Cl, Br, AcO 및 HCO₃)에 비해 낮은 친수성을 띠는 음이온(PF₆,SbF₆및CF₃SO₃)을 포함한 공중합체에서는 pH 7 내지 8에서 등전점(isoelectric point)이 관찰되었으며 C2-수소와 음이온 사이의 수소결합의 강도가 감소하여 제타전위의 변이폭이 증가하는 양상을 나타내었다(실험예 4).

본 발명의 열감응성 공중합체는 다양한 타입의 카운터 음이온 교환을 통해, 체온보다 낮은 온도(36.5℃ 이하), 체온보다 높고 물리적 고체온(고열) 온도보다 낮은 온도(36.5℃ 이상 42℃ 이하) 및 물리적 고체온 온도보다 높은 온도(42℃ 이상) 등의 적정온도로 LCST를 변화시킬 수 있다. 친수성으로부터 소수성에 이르는 다양한 타입의 음이온을 적용함으로써 넓은 온도 범위 내의 LCST를 갖도록 조절가능하므로 이로부터 제조한 약물 전달체는 정상 체온보다 높은 온도를 나타내는 병변까지 전달되어 약물을 방출할 수 있다.

본 발명에 따른 열감응성 공중합체 제조방법은 다양한 타입의 음이온을 도입함으로써 넓은 범위의 저임계 용액 온도(LCST)를 나타낼 수 있으며, 원하는 LCST를 제공하는 음이온을 도입하여 LCST를 조절할 수 있다. 또한 LCST의 미세조정에 의해 정확한 타겟 부위로의 보다 효과적인 약물 전달을 가능하게 하고 타겟 온도 범위 내에서 약물 방출이 가능한 약물 전달체로 적용할 수 있다.

도 1은 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 제조방법을 나타낸 개략도이다.
도 2는 [p-NIBIm]⁺[Br]^-의 ¹H-NMR 스펙트럼(d6-DMSO)을 나타낸 도이다: (ppm) 0.95 (bt, 3H-9), 0.97~1.17 (bd, 6H-e), 1.28~1.39 (bm + bd, 2H-8 + 2H-11), 1.40~1.71 (bd, 2H-a), 1.73~1.88 (bm + bt, 2H-7 + 1H-10), 1.89~2.15 (bt, 1H-b), 3.84 (bm, 1H-d), 4.05~4.35 (bt, 2H-6), 6.90~7.5 (bt, 1H-c or 1NH), 7.5~7.89 (bd + bd, 1H-4 + 1H-5), 9.80 (bs, 1H-2).
도 3은 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 ¹H-NMR 스펙트럼(d6-DMSO)을 나타낸 도이다.
도 4는 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 ¹H-NMR 스펙트럼(d6-DMSO)을 나타낸 도이다. 공중합체 내에서의 NIPAAm의 N-H 양성자 및 BVIm의 C4- 및 C5-H 양성자에 대한 피크가 나타나는 6.0~9.0 ppm 범위의 스펙트럼을 나타내었다.
도 5는 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 6은 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 XPS 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 7은 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 열중량분석(TGA)결과를 나타낸 도이다.
도 8은 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 각각 상이한 상분리 온도(clouding temperature)를 나타낸 도이다. 30℃ 에서 55℃로 1℃/5 min의 승온속도로 가열하여 수행하였으며, (a) 30-34℃, (b) 35-39℃, (c) 40-44℃, (d) 45-49℃ 및 (e) 50-55℃에서 관찰하였다.
도 9는 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 제타전위값을 나타낸 도이다. 0.1 M의 아세트산 및 0.2 M의 아세트산 나트륨의 완충 시스템에서 측정하였으며, pH 조절은 염산(HCl) 및 수산화나트륨(NaOH)을 이용하여 수행하였다.
도 11은 이온성 열감응성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 미셀 크기에 있어서의 습한 조건하에서의 온도-의존적인 변화양상을 나타낸 도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

이하, 하기 이온성 공중합체 제조에 사용된 N-이소프로필아크릴아미드(NIPAAm)는 ACROS에서 구입하였으며 헥산(HPLC급, Sigma-Aldrich, USA)으로 재결정하여 사용하였다. N-비닐이미다졸(N-vinylimidazole; NVIm), 1-브로모부탄(1-bromobutane), 암모늄 과황산염(ammonium persulfate; APS) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine; TEMED)은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. 음이온원(anion source)으로 사용한 염화칼륨(potassium chloride; KCl), 아세트산나트륨(sodium acetate; NaOAc), 중탄산칼륨(potassium bicarbonate; KHCO₃), 포타슘 테트라플루오로보레이트(potassium tetrafluoroborate; KBF₄), 포타슘 트리플루오로메탄설포네이트(potassium trifluoromethanesulfonate; KSO₃CF₃), 포타슘 헥사플루오로포스페이트(potassium hexafluorophosphate; KPF₆) 및 포타슘 헥사플루오로안티모네이트(potassium hexafluoroantimonate; KSbF₆)은 Sigma-Aldrich에서 구입하여 정제 과정 없이 그대로 사용하였다. 그 외의 모든 시약 및 용매는 분석용 등급으로 구입하여 정제 과정 없이 그대로 사용하였다.

실시예 1: 다양한 음이온을 함유한 이온성 열감응성 공중합체([p-NIBIm] ⁺ [X] ^- )의 제조

1-1. 이온성 공중합체, [p-NIBIm] ⁺ [Br] ^- 의 제조

1.13 g(10 mmol) NIPAAm 및 0.30 g(1 mmol) 1-부틸-3-비닐이미다졸륨 브로마이드([BVIm]⁺[Br]^-)를 40 mL 증류수에 용해시킨 후 개시제(initiator)로서 10 μL(0.5 mmol)의 암모늄 과황산염(APS) 용액(10 (w/v)%)을 첨가하였으며, 활성제(activator)로서 15 μL(0.1 mmol) 테트라메틸에틸렌디아민(TEMED)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 반응을 종료하고 다음의 3단계를 통해 불순물을 제거하였다: (i) MC에 의한 수용액으로부터의 추출 단계, (ii) 3일간의 증류수를 이용한 투석(dialysis) 단계(멤브레인 튜빙, 분자량 컷오프 12,000 내지 14,000 Da, Spectrum Laboratories, Savannah, GA, USA), 및 (iii) 4℃ 및 60℃ 사이의 온도변화를 통한 수용액 상에서의 반복적인 침전 단계. 불순물 제거 후, 동결 건조하여 백색의 탈지면(cotton wool) 형상의 공중합체를 수득하였다(약 96.5 중량% 수율).

1-2. 음이온 교환에 의한 다양한 음이온을 함유한 이온성 공중합체([p-NIBIm] ⁺ [X] ^- , X=Cl, AcO, HCO ₃ , BF ₄ , CF ₃ SO ₃ , PF ₆ , SbF ₆ )의 제조

1 g의 염화칼륨(potassium chloride; KCl), 아세트산나트륨(sodium acetate; NaOAc), 중탄산칼륨(potassium bicarbonate; KHCO₃), 포타슘 테트라플루오로보레이트(potassium tetrafluoroborate; KBF₄), 포타슘 트리플루오로메탄설포네이트(potassium trifluoromethanesulfonate; KSO₃CF₃), 포타슘 헥사플루오로포스페이트(potassium hexafluorophosphate; KPF₆) 및 포타슘 헥사플루오로안티모네이트(potassium hexafluoroantimonate; KSbF₆)를 50% 에탄올 용액에 용해된 0.2 중량%의 p-[NIBIm]⁺[Br]^- 용액 10 mL에 각각 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 각 반응은 2번 이상 반복하여 음이온 교환이 완벽하게 일어나도록 하였다. 반응 종료 후, 불순물 및 과잉 무기 물질을 3일 동안의 투석과정을 통해 제거하였으며 수득한 고분자 수용액을 동결 건조하였다. 음이온 교환을 통한 이온성 공중합체([p-NIBIm]⁺[X]^-, X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 제조과정을 도 1에 나타내었다.

실험예 1 : 이온성 공중합체([p-NIBIm] ⁺ [X] ^- , X=Cl, AcO, HCO ₃ , BF ₄ , CF ₃ SO ₃ , PF ₆ , SbF ₆ )의 특성 분석

상기 실시예 1에서 제조한 이온성 공중합체의 화학적 특성을 FT-IR 분광기(Nicolet 380, Thermo Fisher, USA), ¹H-NMR(Bruker, Ultrashield 500 PLUS, USA) 및 X-선 광전자 분광기(XPS, SPECS Surface Nano Analysis GmbH, Germany)를 이용하여 분석하였다. FT-IR 분석은 이온성 공중합체를 포함한 KBr 펠렛을 제조하여 수행하였으며, ¹H-NMR은 d₆-디메틸설폭사이드(d₆-DMSO)에 용해된 시료를 500 MHz에서 분석하였다. XPS는 모노크롬산화된 알루미늄 K_α양극선(240 W, 12 kV, 20 mA)으로 SPECS SurfaceNano Analysis 시스템을 이용하여 분석하였다.

다양한 음이온을 함유한 이온성 공중합체의 ¹H-NMR 분석 결과, NIPAAm 및 1-부틸-3-비닐이미다졸륨 브로마이드([BVIm]Br)의 양성자에 해당하는 특정 피크를 나타내었다(도 2 및 도 3). 공중합체 사슬을 구성하는 두 단량체의 몰비(molar ratio)를 확인하기 위하여, 넓은 시그널의 적분(integral)을 비교하여 계산하였다(NIPAAm의 이소프로필 CH 양성자에 대한 3.84 ppm 및 BVIm의 N-CH₂양성자에 대한 4.15 ppm에서의 적분). 스펙트럼에서 각각의 적분값은 10 및 2이었으며, 이 결과로부터 p-NIBIm 공중합체가 10 NIPAAm 단위 당 약 1 BVIm 단위를 포함하고 있음을 확인하였다.

다양한 카운터 음이온 타입을 함유하고 있는 양이온성 이미다졸륨 고리 양성자의 화학적 이동 값(chemical shift value) (도 4에서, C_ring-H = C2-H, C4-H, C5-H)을 분석하여 카운터 음이온(X^-)의 변화를 분석하였다. 화학적 이동 값은 카운터 이온(X^-)과의 수소 결합 정도(C_ring-H…X^-)에 영향을 받으며, 이것은 C2, C4 및 C5 (C2 > C4 ≒ C5)의 전자-결핍 특성 및 음이온의 상이한 염기도(또는 전하 밀도)에 의해 발생한다. 분석 결과, 이온성 공중합체의 ¹H-NMR 스펙트럼에서 9.0 ppm 부근에 나타나는 C2-H 관련 피크는 관찰되지 않았다. 일반적으로 C2-H 관련 피크는 중합체(단량체에서도)의 ¹H-NMR 스펙트럼에서 넓은 피크를 나타내거나 사라진다. 이 현상은 음이온, 중합체 사슬의 별도의 기능기 및 용매 분자와 같은 주위 요소들과의 복잡한 상호작용에 의한 결과이다. 이에 따라 이미다졸륨 고리에서 C2-H 피크 대신, 주위 요소들의 변화에 상대적으로 적게 영향을 받는 C4-H 피크 및 C5-H 피크로 음이온 교환을 확인하였다.

음이온 교환 후, 낮은 필드(lower field) 방향으로 0.1 내지 0.2 ppm 정도 피크가 이동하였다(도 4). 상기에서 관찰된 이미다졸륨 고리 양성자 피크의 다운필드(downfield)로의 이동은 (AcO≥HCO₃≥BF₄≥Cl)>(CF₃SO₃≥PF₆≒SbF₆)의 순서로 나타났다. 이론적으로, 이미다졸륨 양이온과 교환된 음이온 사이의 이온 상호작용 및 교환된 음이온의 전하 밀도를 고려하면, 컨쥬게이트된 π-전자 시스템의 전방향성 효과(isotropic effect)로 인해 (Cl≥AcO≥HCO₃≥BF₄)>(CF₃SO₃≥PF₆≒SbF₆)의 순서로 C4-H 피크 및 C5-H 피크가 더 강하게 벗김효과(deshield)가 나타난다.

또한, 음이온 교환에 의한 특성 변화를 FT-IR을 이용하여 분석한 결과, 이미다졸륨 고리 및 음이온성 물질의 밴드가 확연하게 관찰되었다(도 5). 상대적으로 낮은 염기성을 띠는 음이온을 포함한 공중합체에서([p-NIBIm]⁺[X]^- (X= BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)), C=C 및 C=N의 신축운동 관련 밴드가 1500 cm^-1에서 관찰되었다. 이와 같은 다운필드(downfield)로의 이동은 음이온의 배위효능이 약하거나 효능을 나타내지 않음으로 인해 발생할 수 있으며 이미다졸륨 고리의 방향성(aromaticity) 향상으로 인해 생길 수 있다. 또한, 중합체에 새롭게 도입된 음이온은 FT-IR 스펙트럼의 1000 cm^-1 이하의 영역에서 특정 흡수 밴드를 나타내었다. FT-IR 스펙트럼에서 관찰된 모든 밴드는 하기와 같다:

3030~2850 cm^-1 (BVIm의 sp² C-H 신축(streching); NIPAAm 및 BVIm의 sp³ C-H 신축), 1770~1670 cm^-1 (아세테이트의 C=O 신축), 1670~1580 cm^-1 (NIPAAm의 C=O 신축 및 BVIm의 C=C 및 C=N 신축), 1535 cm^-1(NIPAAm의 C(=O)-N-H 굽힘(bending)), 1458 cm^-1 (NIPAAm 및 BVIm의 CH₂굽힘), 1366 cm^-1 (NIPAAm 및 BVIm의 CH₃굽힘) 및 1030~1300 cm^-1 (NIPAAm 및 BVIm의 C-N 신축).

한편, 음이온 교환에 의해 제조된 이온성 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^-의 음이온-관련 피크를 XPS 스펙트럼을 통해 확인하였다(도 6). [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, Br)과 같은 원자 음이온을 포함하는 공중합체는 200 (Cl 2p) 및 180 (Br 3p) eV에서 음이온 관련 피크가 관찰되었으며, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X= BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)와 같은 불소를 함유하는 분자 음이온으로 이루어진 공중합체는 하기와 같은 관련 피크가 나타났다: BF₄ ^-의 193 (B 1s) 및 686 (F 1s) eV, CF₃SO₃ ^-의 169 (S 2p) 및 689 (F 1s) eV, PF₆ ^-의 137 (P 2p) 및 688 (F 1s) eV, 및 SbF₆ ^-의 531 (Sb 3d) 및 686 (F 1s) eV. [p-NIBIm]⁺[X]^- (X= AcO, HCO₃)와 같이 독특한 특성이 나타나지 않는 원자를 포함하는 공중합체에서는 특정 피크가 관찰되지 않았다.

실험예 2 : 이온성 공중합체([p-NIBIm] ⁺ [X] ^- )의 음이온-의존적인 LCST(anion-dependent lower critical solution temperature) 분석

상기 실시예 1에서 제조한 이온성 공중합체의 열적 양상(LCST 값)은 온도가 고정된 자외선-적외선 분광기(UV-Vis spectrometer, EVOLUTION 300, Thermo Scientific, USA)를 이용하여 측정하였다. 이온성 공중합체를 1xPBS 용액(pH=7.4)에 용해하여 0.1 중량%의 이온성 공중합체 수용액을 제조하였으며, 셀 홀더에 구비된 교반용 막대(stirring bar)를 이용하여 상기 수용액 4 mL를 UV 셀에 첨가하였다. 각 시료의 894 nm에서의 빛의 퍼센트 투과율(percentagetransmittance)은 30 및 55℃ 사이의 승온과정(승온 속도 1℃/min) 동안 측정하였다. 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)은 열중량 분석기(TGA N-1500, SCINCO, Korea)를 이용하여 수행하였으며, 5 mg의 시료를 25℃에서 900℃로 10℃/min의 승온 속도로 가열하면서 공기 조건하에서 분석하였다.

음이온 교환된 p-NIBIm 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 열적 양상을 대조군으로 사용한 [p-NIBIm]⁺[Br]^-의 열적 양상과 비교분석한 결과, LCST는 교환된 카운터 음이온의 타입(또는 전하 밀도)에 따라 38~39℃에서 51~52℃로 변화하였다(도 7). 적용된 음이온은 크게 세 그룹으로 분류된다: (i) 가장 높은 전하 밀도를 가지는 Cl^-및 Br^-는 38 내지 39℃의 LCST 범위를 나타내었으며, (ii) 중간 전하 밀도를 가지는 AcO^-, HCO₃ ^-및 BF₄ ^-는 41 내지 44℃의 LCST 범위를 나타내었고, (iii) 가장 낮은 전하 밀도를 가지는 CF₃SO₃ ^-, PF₆ ^-, 및 SbF₆ ^-는 49 내지 52℃의 LCST 범위를 나타내었다.

또한, 음이온 교환된 중합체의 열적으로 유도되는 상전이 현상을 광학적 관찰을 통해 확인하였다(도 8). 상기 세그룹에 속하는 공중합체들은, 30℃에서 55℃로 1℃/5min의 속도로 가열하는 과정에서 각각 상이한 상분리 온도(clouding temperature)(LCST와 거의 유사한 온도)를 나타내었다.

열감응 특성은 이온성 공중합체 사슬 내에 상대적으로 소수성(비이온성)인 부분 및 친수성(이온성)인 부분을 동시에 포함하여 생기는 결과로 알려져 있다. 음이온 교환 후에 관찰되는 [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 LCST 변화는 공중합체 사슬 내의 이온성 부분의 전하 밀도(또는 습윤성)의 변화와 관련되어 나타났으며, 이미다졸륨 고리의 전자-결핍된 C2 탄소에 결합된 수소(C2-H)와 카운터 음이온(X-)간의 수소 결합(C2-H…X^-)의 강도에 영향을 받아 나타난 결과이다. Cl^-및 Br^-과 같은 높은 전하 밀도를 가진 작은 음이온들은 C2-H와 강하게 배위결합을 형성하는 반면, SbF₆ ^-및 NTf₂ ^-와 같은 낮은 전하 밀도를 가진 큰 음이온들은 약하게 상호작용한다. 이에 따라, C2-H 및 음이온 사이의 배위 형성 능력은 공중합체 백본 내의 양이온성 유닛(unit)의 전하 밀도에 영향을 주는 것으로 여겨진다. PF₆ ^-, SbF₆ ^- and NTf₂ ^-와 같은 큰 음이온과 C2-H 사이의 약한 배위 결합은 공중합체 분자의 양이온성 유닛들(이미다졸륨 유닛) 간의 반발을 증가시키고, 이로 인해 [p-NIBIm]⁺[X]^-의 LCST는 전구체인 [p-NIBIm]⁺[Br]^-의 LCST보다 더 높은 온도로 이동하였다.

실험예 3 : 이온성 공중합체([p-NIBIm] ⁺ [X] ^- )의 음이온-의존적인 열적 안정성(anion-dependent thermal stability) 분석

상기 실시예 1에서 제조한 이온성 공중합체의 열중량 거동(thermogravimetric behavior)을 열중량 분석기(TGA N-1500, SCINCO, Korea)를 이용하여 분석하였으며 전구체로 사용된 [p-NIBIm]⁺[Br]^-의 열중량 거동과 비교하였다(도 9).

그 결과, 다양한 타입의 음이온으로 교환된 공중합체는 모두 전구체 공중합체와 유사한 열적 분해 양상(thermal degradation pattern)을 나타내었으며, 이와 같은 유사한 양상은 공중합체의 주요 부분인 유기 백본 사슬(organic backbone chain)과의 유사성에서 비롯된 결과이다. 상기 공중합체는 272℃ 이하의 온도에서 5 내지 15 중량%의 제1의 중량 손실이 나타났으며, 272℃에서 430℃ 사이에서 65 내지 85 중량%의 제2의 중량 손실이 나타났다. 430℃로부터 800℃ 사이에 나타난 제3의 분해 곡선(tertiary decomposition curve)은 완만한 기울기를 나타내었으며, 이 곡선은 [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)에서만 관찰되었다. 상기 결과는 붕소, 불소, 인 및 안티몬과 같은 헤테로원자를 포함한 음이온 구성성분의 열적 분해가 느리게 진행되어 나타난 결과이다. 유기 백본에서 집중적으로 열분해가 발생하는 온도는 대략 375℃이며, 상기 음이온 교환된 공중합체에서 유사한 결과가 관찰되었다.

실험예 4 : 이온성 공중합체([p-NIBIm] ⁺ [X] ^- )의 음이온-의존적인 표면 전하(anion-dependent surface charge) 분석

상기 실시예 1에서 제조한 이온성 공중합체의 표면 전하를 비교하기 위하여, Zeta sizer nano ZS90 (Malvern, France)를 이용하여 제타전위(Zeta potential)를 측정하였다. 상기 측정은 0.1 M의 아세트산 및 0.2 M의 아세트산 나트륨의 완충 시스템에서 pH(4-10)를 기반으로 수행하였다(도 10).

그 결과, 전자 밀도가 높은 음이온을 함유한 고친수성(이온성) 공중합체인 [p-NIBIm]⁺[X]^- (X= Cl>Br>AcO>HCO₃)의 제타 전위는 +15.3 내지 +13.5 mV에서 +7.5 내지 +6.3 mV로 감소하여 약 7.5 mV의 변화 레벨을 나타내었다. 이 때, 등전점(isoelectric point; IEP)은 관찰되지 않았으며 외부의 pH(4-10)에 영향을 받지 않았다. 상기 결과는, 이미다졸륨 고리의 전자-결핍된 탄소 원자(C2)에 결합된 수소와 카운터 음이온(X-) 사이에 강한 수소결합(C2-H…X^-)이 형성됨으로써 외부의 pH 변화에 크게 영향을 받지 않아 나타난 결과로 여겨진다. 상기 음이온 그룹(Cl, Br, AcO, HCO₃)에 비해 낮은 친수성을 띠는 음이온(BF₄)이 포함된 [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=BF₄) 공중합체는 +11.2 mV에서 +2.8 mV로 등전점 없이 8.4 mV의 제타 전위 변화를 나타내었다. 반면에 소수성 음이온(CF₃SO₃)을 포함한 [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=CF₃SO₃) 공중합체는 pH 8.4에서 첫번째 등전점이 관찰되었으며 제타전위는 +8.3 mV에서 -3.0 mV로 11.3 mV의 변화를 나타내었다. [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=PF₆, SbF₆)의 경우, 각각의 등전점은 pH 7.5에서 유사하게 나타났으며 상기 pH는 실시예 1에서 제조한 모든 공중합체 중에서 가장 낮은 레벨이었다. 상기 결과는 가장 소수성을 띠는 카운터 음이온이 포함되어 나타난 결과이다. [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=PF₆, SbF₆)의 제타 전위는 외부의 pH(4-10) 변화에 따라 +6.6 mV에서 -2.8 mV로 변화하여 대략 9.4 mV의 변이를 나타내었다.

또한, [p-NIBIm]⁺[X]^-(X=Cl≒Br<AcO≒HCO₃<BF₄<PF_6≒SbF₆<CF₃SO₃)의 순서로 제타 전위의 변화폭이 증가하는 양상을 나타내었다. 상기 결과는 염산(HCl) 및 수산화나트륨(NaOH)을 이용하여 pH를 4 내지 10으로 조절할 경우, 다양한 음이온에 의해 C2-수소와 카운터 음이온 사이의 수소 결합의 강도가 변화하여 생기는 결과이다. 또한, pH 7에서의 [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 제타전위값은 모두 양성(positive)이었다. [p-NIBIm]⁺[X]^-(X= Cl≒Br)의 제타전위값은 +9.7 mV이었으며, [p-NIBIm]⁺[X]^-(X= PF₆≒SbF₆)는 +2.0 mV로 감소되는 양상을 나타내었다. 상기 결과로부터, 음이온 타입을 변화시킴으로써 열감응성 공중합체의 이온성의 강도를 효과적으로 조절할 수 있으며, 이로 인해 공중합체의 습윤성 및 LCST가 효과적으로 조절될 수 있음을 확인하였다.

실험예 5 : 이온성 공중합체([p-NIBIm] ⁺ [X] ^- )의 음이온-의존적인 마이셀 크기(anion-dependent micelle size) 분석

상기 실시예 1에서 제조한 이온성 공중합체의 평균 크기를 Zeta sizer nano ZS90 (Malvern, France)을 이용하여 측정하였다. 상기 측정은 습윤 조건하에서 수행하였으며 25℃ 및 60℃ 사이에서 3℃ 간격의 승온 과정 하에서 분석하였다.

상기 분석은 4℃에서 제조된 0.1 중량%의 이온성 공중합체 수용액 1 mL를 이용하여 수행하였으며, 상기 수용액은 0.1 M의 아세트산 및 0.2 M의 아세트산 나트륨을 버퍼용액으로 이용하여 제조하였다. 크기 분포 곡선은 가우시안 곡선(Gaussian curve)을 나타내었으며, 모든 경우에 최대값을 기준으로 나타낸 직선에 거의 대칭을 이루었다.

마이셀 크기 측정 결과를 표 1 및 도 11에 나타내었다.

크기가 작아지는 온도 범위에 따라 4개의 그룹으로 분류하였다. 제1그룹에 속하는 [p-NIBIm]⁺[Br]^-및 [p-NIBIm]⁺[Cl]^-는 가장 낮은 온도인 37 내지 43℃의 온도범위에서 180 nm에서 90 nm로 현저하게 크기가 감소하였으며(도 11a), 제2그룹에 속하는 [p-NIBIm]⁺[AcO]^-및 [p-NIBIm]⁺[HCO₃]^-는 더 높은 온도범위인 42 내지 50℃에서 190 nm에서 90 nm로 크기가 감소하였다(도 11b). 크기가 더 작고 보다 친수성이 강한 음이온은 37℃에서 더 작은 초기 마이셀 크기(약 181-207 nm)를 나타내었으며 55℃에서의 최종 마이셀의 크기도 더 작게 나타났다(87 nm이하). 제3그룹에 속하는 [p-NIBIm]⁺[BF₄]^-는 제2그룹보다 높은 온도범위인 45.5 내지 52.5℃에서 180 nm에서 90 nm로 크기가 감소하였으며(도 11c), 제4그룹에 속하는 [p-NIBIm]⁺[SbF₆]^-, [p-NIBIm]⁺[PF₆]^-및 [p-NIBIm]⁺[CF₃SO₃]^-는 가장 높은 온도범위인 47.5 내지 55℃에서 185 nm에서 90 nm로 크기가 감소하였다(도 11d). 제4그룹에 속하는 세종류의 공중합체는 상대적으로 크고 소수성을 띠는 음이온을 포함하고 있어, 37℃에서 더 큰 초기 마이셀 크기(약 205-229 nm)를 나타내었으며 55℃에서의 최종 마이셀의 크기도 크게 나타났다(90 nm 이상). 중합체 마이셀의 최종 크기가 86 내지 94 nm의 좁은 범위 내에서 작은 차이를 나타내는 양상은, 카운터 음이온의 전하 밀도 차이가 공중합체 체인의 양전하 밀도에 영향을 줌으로써 양이온성 유닛들(이미다졸륨 유닛) 사이의 반발력에 작은 차이가 생겼음을 나타낸다.

다양한 음이온을 포함한 공중합체, [p-NIBIm]⁺[X]^- (X=Cl, AcO, HCO₃, BF₄, CF₃SO₃, PF₆, SbF₆)의 마이셀 크기는 37℃에서 181.2 nm([p-NIBIm]⁺[Br]^-)로부터 229.2 nm([p-NIBIm]⁺[CF₃SO₃]^-)로 점차적으로 증가하였으며, 상기 결과로부터 체온(37℃)에서 나타나는 마이셀 크기에 있어서의 음이온의 효과가 명확하게 나타남을 확인하였다. 마이셀 크기의 증가는 음이온 크기의 증가(Cl<Br<AcO<HCO₃<BF₄<CF₃SO₃<PF₆≒SbF₆의 순서)와 밀접하게 관련이 있으며, 다음의 3가지 원인에 의해 나타난다: (i) 일련의 음이온에 있어서의 전하 밀도의 점차적인 감소, (ii)공중합체 마이셀 내에서의, C2에 결합된 수소(또는 고리의 수소)와 카운터 음이온(X-) 사이의 수소결합(C2-H…X^-) 강도의 점차적인 감소, 및 (iii) 양으로 전하된 이미다졸륨 고리간의 반발력의 점차적인 증가에 의해 나타난다. 상기 결과는 체온에서 나타나는 마이셀 크기에 있어서의 음이온의 효과를 명확하게 나타낸다.

중합체	마이셀 크기(nm)
	부풀어오른 구형체(swollen globule) (37℃)	응축된 구형체(de-swollen compact globule) (55℃)
[p-NIBIm]⁺[Br]^-	181.2 ±12.7	86.7±4.2
[p-NIBIm]⁺[Cl]^-	184.3±8.2	87.5±7.2
[p-NIBIm]⁺[HCO₃]^-	192.1±7.1	90.2±5.8
[p-NIBIm]⁺[BF₄]^-	201.2±5.3	89.7±8.7
[p-NIBIm]⁺[AcO]^-	203.2±20.2	92.7±9.1
[p-NIBIm]⁺[PF₆]^-	214.3±9.7	87.2±10.2
[p-NIBIm]⁺[SbF₆]^-	228.8±8.4	92.6±7.4
[p-NIBIm]⁺[CF₃SO₃]^-	229.2±7.7	94.8±6.3

Claims

저임계 용액온도(lower critical solution temperature; LCST)가 39℃ 내지 52℃인, N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 알킬비닐이미다졸륨(alkylvinylimidazolium)계 이온성 액체(ionic liquid; IL)의 열감응성 공중합체의 제조방법에 있어서,
상기 열감응성 공중합체에 원하는 저임계 용액온도(LCST)를 제공하는 알킬비닐이미다졸륨(alkylvinylimidazolium)계 이온성 액체로서, 음이온이 Cl^-, AcO^-, HCO₃ ^-, BF₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, PF₆ ^-, SbF₆ ^-, CH₃OSO₃ ^-, C₂H₅OSO₃ ^-, AlCl₄ ^-, NO₂ ^-, NO₃ ^-, H₂PO₄ ^-, HSO₃ ^-, CuCl₂ ^-, HCF₂CF₂SO₃ ^-, CF₃HFCCF₂SO₃ ^-, HCClFCF₂SO₃ ^-, (CF₃SO₂)₂N^-, (CF₃CF₂SO₂)₂N^-, (CF₃SO₂)₃C^-, CF₃CO₂ ^- 및 CF₃OCFHCF₂SO₃ ^-로 이루어진 군에서 선택된 제1 이온성 액체를 선정하는 제1단계;
N-이소프로필아크릴아미드 및 알킬비닐이미다졸륨(alkylvinylimidazolium)계 제2 이온성 액체를 공중합 반응시켜 이온성 액체(IL)가 도핑된 열감응성 공중합체를 제조하는 제2단계; 및
상기 열감응성 공중합체 중 제2 이온성 액체(IL)의 음이온을 상기 선정된 제1 이온성 액체의 음이온으로 교환하는 제3단계를 포함하는 것이 특징인, 열감응성 공중합체의 제조방법.
제1항에 있어서, 제2 이온성 액체(IL)는 1-부틸-3-비닐이미다졸륨 브로마이드(1-butyl-3-vinylimidazolium bromide; [BVIm]⁺[Br]^-)인 것인 열감응성 공중합체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제2단계의 제2 이온성 액체는 전체 공중합체를 구성하는 단량체에 대해 1 내지 50 몰%를 포함하는 것인 열감응성 공중합체의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서, 제3단계에서 상기 선정된 제1 이온성 액체의 음이온은 해당 음이온의 나트륨염 또는 칼륨염으로부터 제공되는 것인 열감응성 공중합체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 열감응성 공중합체는 음이온 교환을 통해 LCST의 조절이 가능한 것이 특징인 열감응성 공중합체의 제조방법.
N-이소프로필아크릴아미드[(N-isopropylacrylamide); NIPAAm] 및 알킬비닐이미다졸륨(alkylvinylimidazolium)계 이온성 액체(ionic liquid; IL)의 열감응성 공중합체에 있어서,
상기 이온성 액체의 음이온은 Cl^-, AcO^-, HCO₃ ^-, BF₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, PF₆ ^-및 SbF₆ ^-로 구성된 군에서 선택되고, 상기 열감응성 공중합체의 저임계 용액온도(lower critical solution temperature; LCST)가 39℃ 내지 52℃인 것이 특징인 열감응성 공중합체.
제7항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 제조방법에 의해 제조된 것이 특징인 열감응성 공중합체.
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제7항 또는 제8항에 기재된 열감응성 공중합체를 함유하는 약물전달체.
제10항에 있어서, 상기 열감응성 공중합체를 마이셀 형태로 함유하는 약물전달체.