KR101742328B1

KR101742328B1 - 위산의 분비를 억제하는 이미다조피리딘 유도체

Info

Publication number: KR101742328B1
Application number: KR1020117015341A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 달스트롬
Original assignee: 미카엘 달스트롬
Priority date: 2008-12-03
Filing date: 2009-10-27
Publication date: 2017-06-01
Also published as: PT2365975E; ZA201104838B; CN102239167B; EP2365975A1; IL213242A; US20140235666A1; CA2744647C; CA2744647A1; KR20110096146A; RU2011124169A; JP2012510505A; WO2010063876A1; JP2015063548A; US20110237619A1; HK1164277A1; US8993589B2; SI2365975T1; JP5702295B2; IL213242A0; RU2509771C2

Abstract

본 발명은 화학식 1의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘과 관련이 있고, 이 때 R은 -CH₂COOH 또는 COOH이며, 상기 화학식 1은 외부 또는 내부적 원인으로 촉진되는 위산 분비를 억제하여, 위산 관련 질병 및 위장관 염증 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

Description

위산의 분비를 억제하는 이미다조피리딘 유도체{IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES WHICH INHIBIT THE SECRETION OF GASTRIC ACID}

본 발명은 외부 또는 내부 원인으로 촉진된 위산 분비를 억제하는 신규한 이미다조피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있다. 상기 화합물은 위장관 염증 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 구체적인 양태로, 본 발명은 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 활성물질로써 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그리고 상술한 의료용 약제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 것과 관련이 있다.

위궤양 질병의 치료에 유용한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 EP003094, US4450164, EP0204285, US4725601, WO99/55706, WO99/55705, WO03/018582 및 WO2006/100119, 그리고 J.J. Kaminski 등에 의해 공개된 문헌[The Jounal of Medicinal Chemistry vol 28., 876-892, 1985 및 vol 34. 533-541, 1991]에 알려져 있다.
위산 펌프(H+, K+-ATPase)의 약리학적 검토는 문헌[Sachs 등, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. Vol. 35, 277-305, 1995]에서 나타난다.
WO9955706은 페닐의 일부분이 치환되고 이미다조의 일부분이 카복스아미드기의 6번 위치에서 치환되는 이미다조 피리딘 유도체를 개시한다. 상기 개시된 유도체는 위장관 H⁺/K⁺-ATPasse의 억제제로써 효과적이다.
WO2007039464는 위장관 H⁺/K⁺-ATPasse 억제제로써 효과적인 치환된 이미다조피리딘 유도체를 개시한다.
WO2005058895는 메실레이트염 및 피리딘 유도체의 결정형을 개시하고, 위장관 장애를 치료하기 위한 상기 화합물의 사용에 대하여 개시한다.
WO2005041961은 위식도역류를 치료하기 위한 피리딘 유도체를 개시한다.
WO2004113338은 위궤양 질병을 치료하는데 H⁺/K⁺-ATPasse 억제제로써 유용한 치환된 이미다조피리딘 화합물을 개시한다.
WO2004113340은 위궤양 질병을 치료하는데 H⁺/K⁺-ATPasse 억제제로써 유용한 이미다조 피리딘 유도체를 개시한다.

본 발명의 목적은 위산의 분비를 억제하는 이미다조피리딘 유도체을 제공함에 있다.

위장관 염증 질병의 치료에 유용하며, 특히 위궤양 질병의 치료에 유용한 신규한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘류가 발견되었다. 상기 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘류는 빠른 개시, 체내에서의 높은 효능 및/또는 작용의 긴 지속시간, 높은 용해도 및 높은 용해 속도와 같은 몇몇의 유리한 성질을 보인다. 이들의 양성 이온 특징으로 인하여, 이러한 화합물은 산성 용액과 알칼리 용액 모두에서 녹는 염을 형성한다.

화학식 1의 신규한 이미다조[1,2-a]피리딘이 위산 분비의 억제제로써 특히 효과적이라는 것이 놀랍게도 발견되었다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있으며, 이때 치환기 R은 -CH₂COOH 또는 -COOH이다.

방법 조건에 따라서, 화학식 1에 따른 상기 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 중성 또는 염의 형태 중 어느 하나로 얻어진다. 이러한 화합물의 중성의 형태 및 염의 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.

제조방법

또한, 본 발명은 화학식 1에 따른 상기 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘의 제조 방법을 또한 제공한다.

상기 화학식 1에 따른 상기 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘의 제조 방법은 하기에서 구체적으로 설명된다.

시작물질인 화학식 2의 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드는 이 분야에 공지된 적절한 방법, 예를 들어 WO02/20523에 개시된 방법을 사용하여 수득 될 수 있으며, 상기 WO02/20523에서는

a) 상업적으로 구입가능한 화학식 3의 6-클로로-5-니트로니코티노일 클로라이를 식 R¹-OH의 알콜과 반응시켜 하기 화학식 4에 해당하는 에스테르를 수득하며,

상기 R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필 등과 같은 알킬기이다. 상기 반응은 표준 조건에서 일반적으로 수행된다.

b) 화학식 4 화합물을 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 5 화합물 수득하며,

c) 화학식 5 화합물을 예를 들어, 수소 기체 및 Pd/C와 같은 수소화 촉매를 사용하여 수소화시켜 화학식 6 화합물을 수득하며,

상기 R¹은 메틸, 에틸 이소프로필 등과 같은 알킬기이다. 상기 반응은 비활성 용매 중의 표준 조건에서 일반적으로 수행된다.

d) 화학식 7의 이미다조[1,2]피리딘 화합물은, 표준 조건하에서 아세톤, 아세토니트릴, 시클로헥산온 및 디메틸포름아미드 등과 같은 비활성 용매에서, 선택적으로는 염기의 존재 하에서, 화학식 6 화합물을 3-클로로-2-부탄온 또는 3-브로모-2-부타논과 반응시켜 제조되며, 이 때 R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필 등과 같은 알킬기이다.

e) 다음으로, 화학식 7의 이미다조[1,2]피리딘 화합물은 화학식 8 화합물과 반응시키며,

상기 X는, 화학식 9 화합물을 얻기 위한 브롬(Br) 또는 염소(Cl)이며, 상기 R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필 등과 같은 알킬기이다. 이 반응은 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 에탄올 및 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서, 선택적으로는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민과 같은 염기의 존재 하에서 일반적으로 수행된다.

f) 화학식 9 화합물를 에탄올아민과 반응시켜서 시작물질인 화학식 2의 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 수득한다. 상기 반응은 순수한 에탄올아민에서 반응물을 가열하거나, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매(들)에서 반응물을 40 내지 80 ℃와 같이 고온으로 가열함으로써 일반적으로 수행된다. 상기 반응은 시아나이드 염 및 메톡사이드나트륨, 에톡사이드칼륨 및 1,8-디아카비시클로(5.4.0)운데크-7-엔(DBU)와 같은 강염기에 의해 촉진된다.

상기 화학식 1의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘(R은 -CH₂COOH 또는 -COOH임)의 제조를 위한 본 발명의 방법은, 화학식 1의 요구되는 화합물을 얻기 위하여, 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 시작 물질을 글루타르산 무수물 및 숙신산 무수물로부터 선택되는 무수물의 1 내지 4 당량과 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 반응은 비활성 용매 또는 이의 혼합물에서 반응물을 고온으로 가열함으로써 수행된다. 적합한 비활성 용매는 예를 들어, DMF(디메틸포름아미드), DMA(디메필아세트아미드), NMP(N-메틸피롤리돈), THF(테트라히드로퓨란), 시클로헥산온과 같은 시클릭케톤 및 아세톤과 메틸에틸케톤과 같은 알리시클릭케톤이 있다. 적합한 반응 온도는 40 내지 130 ℃이며, 바람직하게는 60 내지 120 ℃이다. 상기 압력은 대기압 내지 5 x 10² KPa이다. 상기 반응 이후에, 상기 생성물은 예를 들어, 반응 혼합물로부터의 결정화를 하거나, 아세톤과 같은 적절한 용매를 사용하여 침전시켜서 분리된다.

상기 방법 조건에 따라서, 상기 화학식 1에 따른 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 중성 또는 염의 형태 중 하나로 얻어진다. 양성이온 성질 때문에, 상기 화학식 1 화합물은 pH ≤ 4에서 염산염과 같이 양으로 대전된 양이온의 형태이며, pH ≥ 8에서는 카복실산 염 음이온과 같이 음으로 대전된 음이온의 형태이며, 상기 화합물의 등점점이 pH 5 내지 7 근방에서 발견될 수 있기 때문에 pH 범위가 약 5 내지 7일 때 화합물의 중성 형태가 존재할 것이다.

상기 화학식 1의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘의 염의 제조에서, 구체적으로 산 부가염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 산이 사용된다. 적합한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 질산 및 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 히드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산)이 있다.

나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리염의 제조에서, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 염기가 사용된다. 이러한 염은 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 이탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 이탄산 칼륨, 수산화 칼슘, 아세트산 칼슘, 수산화 마그네슘 및 아세트산 마그네슘과 같은 염기를 사용하여 제조될 수 있다.

의학적 용도

추가적인 양태에서, 본 발명은 치료에서 상기 화학식 1의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하는 것과 관련이 있다. 특히, 본 발명은 위산 분비의 억제 및 위장관 염증 질병, 특히 위궤양의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 화학식 1의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘의 사용을 제공한다.

본 발명에 따른 상기 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 상당한 치료적 효과를 가진다고 밝혀졌다. 쥐를 가지고 한 실험에서, 본 발명에 따른 화합물을 쥐에게 1 μmol/kg 투여했으며, 실시예 1에서 100 %의 최대 산 분비의 억제가 관찰됐고 실시예 2에서는 70 %로 관찰되었다. 따라서, 이러한 화합물은 위장관 염증 질병 및 위염, 미란성 식도염, 졸린거-엘리슨증후군과 같은 위산 관련 질병, 그리고 인간을 포함는 포유동물에서 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함하는 위궤양 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 나아가, 상기 화합물은 위산 분비 억제 효과가 요구되는 다른 위장관 장애 예를 들어, 가스트리노마를 앓는 환자 및 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 속쓰림 및 다른 위식도역류 질병(GERD) 증상, 구토, 위산역류질병의 단기 및 장기 관리, 및 구역(nausea)의 효과적인 조절 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 위산흡입 및 스트레스성 궤양을 예방하기 위하여 집중 케어(care) 상황에 있는 환자에서 그리고 수술 전과 후에 사용될 수 있다.

상기 양성 이온 특징은 본 발명의 화합물에 특히 좋은 물리적 성질을 제공한다. 이러한 성질은 상기 화합물이 다양한 약학 조성물에 적합하게 한다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 산성 매체(예, 위)에서 좋은 용해도를 가지며, 이는 즉시 방출(IR)형 제제에 이롭다. 중성 pH에서 본 발명에 따른 화합물 예를 들어, 상기 양성 이온은 낮은 용해도를 가지며, 이는 서방정(ER) 제제에 활용될 수 있다. 염기성 pH에서 본 발명에 따른 화합물은 음이온 형태이며, 이는 좋은 용해도를 가져 정맥주사용 제제에 특히 접합하다.

생체 내 투여 이후에, 본 발명에 따른 상기 화합물은 대사 산물로써 리나프라잔(linaprazan)을 생성한다. 리나프라잔은 알려진 위산 분비 억제제이다. 따라서, 본 발명의 상기 화합물은 리나프라잔에 대한 프로-드러그(pro-drug)로써 또한 작용한다.

약제학적 활성 물질으로써, 본 발명에 따른 화합물의 일반적인 일일 투여량은 광범위하게 변하고, 다양한 인자 예를 들어, 개개의 환자의 필요, 투여 경로 및 치료되는 질병에 의해 결정된다. 일반적으로, 구강 및 비경구 일일 투여량은 하루에 5 내지 500 mg의 활성 물질이며, 바람직하게는 10 내지 60 mg이며, 예를 들어 40 mg이다.

본 발명의 상기 화합물은 계속적인 치료뿐만 아니라 개인의 요구 및 질병에 따라 맞춤식 치료에서도 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해서 위산과 관련된 질병 및/또는 위장관 염증 질병으로 고통받는 개개에 대한 삶의 질이 개선될 가능성이 있다.

본 발명의 화합물은 인간 환자 또는 말, 개 고양이 등과 같은 인간이 아닌 포유류 환자에게 계속적인 치료뿐만 아니라 개인의 요구 및 질병에 따라 맞춤식 치료에서도 투여될 수 있다.

약학 조성물

또 추가적인 양태로, 본 발명은 본 발명의 상기 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘 또는 활성 성분으로써 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물과 관련이 있다.

치료적으로 사용하기 위해, 본 발명의 상기 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 투여의 다른 방식용 약학 조성물로 제형화된다. 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 성분/첨가물과 함께 상기 본 발명의 물질을 함유한다. 상기 약학 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 희석재인 담체(diluent)를 포함할 수 있으며, 즉, 약학 조성물은 캡슐에 함유될 수 있다.

이러한 약학적 제제는 본 발명의 추가적인 목적이다. 일반적으로 약학 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 0.1 내지 90 중량%이며, 구강 투여를 위한 제제에 서는 0.1 내지 20 중량%이 바람직하다.

구강 투여를 위한 투여량 단위의 형태에 있어서, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조는 본 발명에 따른 화합물이 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적합한 성분과 같은 선행문헌에 알려진 고체, 분말형 성분과 혼합되는 단계뿐만 아니라 마그네슘 스테아르산염, 칼슘 스테아르산염, 나트륨 스테아릴 푸마르산염 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 혼합되는 단계도 포함한다. 이후에, 상기 혼합물은 선행문헌에서 알려진 임의의 적합한 방법을 사용하여 과립형으로 가공되거나 정제로 압축된다.

연질 젤라틴 정제는 본 발명의 화합물, 식물성 오일, 지방 또는 다른 젤라틴 정제를 위한 다른 적합한 부형제를 함유하는 정제를 갖도록 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 정제는 본 발명의 상기 화합물의 과립형을 함유할 수 있다. 또한, 경질 젤라틴 캡슐은 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 녹말, 옥수수녹말, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 파우더형 성분과 함께 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.

직장 투여를 위한 투여 형태 단위는 (i) 중성 지방 염기와 혼합된 본 발명의 화합물을 함유하는 좌약의 형태; (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장 정제를 위한 다른 적합한 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 젤라틴 직장 정제의 형태; (iii) 이미 만들어진(ready-made) 미세 관장제의 형태; (iv) 투여 직전에 적절한 용매에서 원래의 형태로 복원될 수 있는 건조한 미세 관장제 제제의 형태로 제조될 수 있다.

구강 투여를 위한 조제용 액체는 시럽 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있는데, 예를 들어 본 발명의 화합물을 1 내지 20 중량%로 함유하고 나머지는 당 또는 당 알콜 그리고 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성되는 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 만일 원한다면, 어떤 조제용 액체는 착색제, 향미제, 사카린 그리고 카복시메틸셀룰로오스 또는 다른 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 구강 투여를 위한 조제용 액체는 사용하기 전에 적절한 용매에서 원래의 형태로 복원될 수 있는 건조한 파우더 형태로 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 용액은 약학적으로 허용가능한 용매 중 본 발명의 화합물의 용액으로써 제조될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량% 농도이다. 또한, 이러한 용액은 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있고, 단위 투여량만큼이 앰플 또는 바이알의 형태로 분배된다. 또한, 비경구 투여를 위한 용액은 즉석에서 사용하기 전에 적절한 용매에서 원래의 형태로 복원될 수 있는 건조한 조제용 물질로써 제조될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 다른 활성 성분과 함께 예를 들어, 인간의 위점막에 있는 헬리코박터 파일로리균에 의한 감염을 포함하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제제에 사용될 수 있다. 어떤 다른 활성 성분은 항미생물제 일 수 있고 특히:

- 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 세팔로틴(cephalothin), 세파클러(cefaclor) 또는 세픽심(cefixime)과 같은 B-락탐 항생제;

- 에리트로마이신(erythromycin) 또는 클래리트로마이신(clarithromycin)과 같은 마크로라이드(macrolides);
- 겐타마이신(gentamycin), 카나마이신(kanamycin) 또는 아미카신(amikacin)과 같은 아미노글리코시드(aminoglycosides);

- 노플락신(norfloxacin), 시프로플록삭신(ciprofloxacin) 또는 에녹사신(enoxacin)과 같은 퀴놀론;

- 메트로니다졸(metronidazole), 니트로퓨란토인(nitrofurantoin) 또는 클로람페니콜(chloramphenicol)과 같은 다른 것; 또는

- 비스머스 차시트르산염(bismuth subcitrate), 비스머스 차살리실산염(bismuth subsalicylate), 비스머스 차탄산염(bismuth subcarbonat), 비스머스 차질산염(bismuth subnitrate) 또는 비스머스 차갈산염(bismuth subgallate)과 같은 비스머스염(bismuth salts)을 함유하는 조제용 물질일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 수산화 알루미늄, 탄산 마그네슘 및 수산화 마그네슘 또는 알긴산과 같은 제산제와 함께 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위하여, 또는 H2-차단제(예를 들어, 시메티딘, 라니티딘), H⁺K⁺-ATPase 억제제(예를 들어, 오메프라졸(omeprazole), 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 또는 테나토프라졸)와 같은 산 분비를 억제하는 제약과 함께 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위하여, 또는 위연동촉진제(예를 들어, 시사프라이드(cisapride) 또는 모사프라이드(mosapride))와 함께 동시에, 별개로 도는 순차적으로 사용하기 위하여 함께 또는 병용하여 사용될 수 있다.

또한, 상기 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 위궤양을 유발하는 약제를 포함하는 질환의 치료 또는 예방을 위해 다른 활성 성분과 함께 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위하여 함께 또는 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 활성 성분은 NSAID, NO-방출 NSAID, COX-2-억제제 또는 비스포스포네이트일 수 있다.

또한, 상기 본 발명에 따른 화합물은 CCK2 길항제와 같은 가스트린 길항제와 함께 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위해 함께 또는 조합으로 사용될 수 있다.

상기 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 인간이 아닌 포유류의 위산 관련 질병, 위장관 염증 질병, 속쓰림, 위식도역류 질병(GERD), 미란성 식도염, 위궤양, 구토, 위산 역류 질병 또는 구역의 치료 및/또는 예방 방법에 적절히 사용되며, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 인간 또는 인간이 아닌 포유류에게 필요한 만큼 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 다음의 실시예로 더 자세히 설명될 것이다.

5-{2-[({8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}카보닐)아미노}에톡시}-5-옥소펜탄산의 제조

2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드(WO02/20523에 따른 방법을 통해 얻음)(2.0 g, 5.46 mmol) 및 글루타르산 무수물(0.95 g, 8.33 mmol)을 DMF(10 ml)에 첨가했다. 상기 혼합물을 80 ℃로 가열하였고 상기 온도에서 16 시간 교반하였다. 아세톤(20 ml)을 반응 혼합물에 첨가했고, 이에 의하여 생성물이 결정화되기 시작했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 4시간 이후에 생성을 여과했고 아세톤(20 ml)으로 씻었다. 2.25 g(86 %)의 표제 생성물을 얻었다. 상기 화합물의 구조는 ¹H-NMR 스펙트럼으로 확인하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.73 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 16H), 3.52 (m,2H), 4.18 (t, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 12.10 (bs, 1H).

4-{2-[({8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}카보닐)아미노]에톡시}-4-옥소부탄산의 제조

2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드(WO02/20523에 따른 방법을 통해 얻음)(250 mg, 0.680 mmol) 및 숙신산 무수물(150 mg, 1.50 mmol)을 DMF(2 ml)에 첨가했다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 아세톤(7 ml)을 반응 혼합물에 첨가했고, 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 몇 시간 동안 교반한 이후에 침전물을 여과했고 아세톤(10 ml)으로 씻었다. 280 mg(88 %)의 표제 생성물을 얻었다. 상기 화합물의 구조는 ¹H-NMR 스펙트럼으로 확인하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.22 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.0- 7.2 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 3.55 (t, 1H), 12.21 (s, 1H).

2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드의 제조

이소프로필 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산염(WO02/20523에서 설명한 방법을 통해 얻음)(5 g, 14 mmol), 에탄올아민(2.0 g, 33 mmol) 및 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔(DBU)(1.5 g, 10 mmol)을 메탄올(25 ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물은 밤새도록 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과시켰고 메탄올(15 ml)로 씻었다. 4.2 g(84 %)의 백색 고체인 표제 생성물을 얻었다. 상기 화합물의 구조는 ¹H-NMR 스펙트럼으로 확인하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.37 (s, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.97 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.0- 7.2 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (t, 1H).

생물학적 효과

상기 화합물의 생물학적 효과를 확인하기 위한 상기 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 시험은 생체 내 실험으로써 수행되었다.

암쥐에서 산 분비 억제 효과

Sprague-Dawley계의 암쥐가 사용됐다. 상기 암쥐는 개별적인 위액 분비의 수집 및 시험 물질의 투여를 위해서 위(루멘) 및 십이지장 상부의 누공(fistulae)에 캐뉼레이터가 삽입시켰다. 수술 후 14 일의 회복 기간이 시험을 시작하기 전에 주어졌다.

분비 시험 전에, 상기 동물은 음식을 주지 않았고 또, 20 시간 동안 물도 주지 않았다. 상기 위를 위의 캐뉼라를 통하여 수돗물(+37 ℃)로 반복적으로 씻었고, 위의 캐뉼라를 통하여 6 ml 링거액 포도당을 피하에 제공했다. 산 분비는 펜타가스트린 및 카바콜(각각 20 및 110 nmol/kg·h)의 2.5 내지 4 시간(피하에서는 1.2 ml/h) 동안의 주입으로 자극되며, 위액 분비액를 주입시간 중 30 분 마다 수집했다. 시험 물질 또는 부형제는 자극이 시작된 지 60 분 후에(정맥 내로 그리고 십이지장 내로 투여함, 1 ml/kg) 또는 자극이 시작되기 2 시간 전(구강 투여함, 5 ml/kg, 위의 캐뉼라는 폐쇄됨) 중 어느 한 시점에 제공됐다. 투여와 자극 사이의 시간 간격은 작용의 지속시간을 연구하기 위해서 증가 될 수 있다. 위액 시료는 0.1 M NaOH를 사용하여 pH 가 7.0이 될 때까지 적정했고, 산 분비량은 생성물의 적정 부피 및 농도로써 계산되었다.

추가적인 계산은 4 내지 6개의 쥐로부터의 그룹 평균 반응을 이용했다. 투여하기 30 분 이전에 상기 산 분비량을 1.0으로 할 때, 자극 도중에 투여하는 경우, 시험 물질 또는 부형제의 투여 이후의 기간 동안의 산 분비량은 각 물질에 대한 반응의 비율로 나타냈다. 억제율 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제에 의해 유도되는 반응의 비율로부터 계산되었다. 자극 이전의 투여의 경우에서, 억제율 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제 이후에 기록된 산 분비량으로부터 직접 계산되었다. 산 분비를 촉진하는 펜타가스트린은, 쥐에서 본 발명의 화합물 둘 다에 의해 구강 투여 당 1 μmol/kg의 투여가 있은 후에 70 %를 초과하여 억제되었다.

Claims

화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

상기 식에서, R은 -CH₂COOH 또는 -COOH이다.
제 1 항에 있어서,
화학식 1의 화합물은 5-{2-[({8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}카보닐)-아미노]에톡시}-5-옥소펜탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
제 1 항에 있어서,
화학식 1의 화합물은 4-{2-[({8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}카보닐)-아미노]에톡시}-4-옥소부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체.
40 내지 130 ℃ 온도의 용매에서, 화학식 2의 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 글루타르산 무수물 및 숙신산 무수물로부터 선택되는 무수물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조 방법:
[화학식 2]

.
제 4 항에 있어서,
상기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로퓨란, 시클릭케톤 및 알리시클릭케톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
상기 방법은 대기압 내지 5 x 10² Kpa의 압력하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
약학적으로 허용가능한 희석액 또는 담체와 함께 제 1 항에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 포함하는, 미란성 식도염, 위궤양, 속쓰림, 구토 및 구역(nausea)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질병의 치료 및 예방용 약학 조성물.
삭제