PT2365975E - Derivados de imidazopiridina que inibem a secreção do ácido gástrico - Google Patents

Derivados de imidazopiridina que inibem a secreção do ácido gástrico Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDINA QUE INIBEM A SECREÇÃO DO ÁCIDO GÁSTRICO"
Area técnica A presente invenção relaciona-se com novos derivados de imidazopiridina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais inibem a secreção do ácido gástrico exogenamente ou endogenamente estimulada. Os referidos compostos são úteis na prevenção e tratamento de doenças gastrointestinais inflamatórias. Em aspetos adicionais, a invenção relaciona-se particularmente com imidazo[l,2-ajpiridinas substituídas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas contendo os referidos compostos como ingredientes ativos, e com o uso dos referidos compostos no fabrico de medicamentos para o uso médico indicado acima.
Estado da técnica
Imidazo[1,2-a]piridinas substituídas, úteis no tratamento de doenças da úlcera péptica, são conhecidas a partir da EP0033094, da US4450164, da EP0204285, da US4725601, da WO99/55706, da WO99/55705, da WO03/018582 e da W02006/100119, e a partir de publicações por J.J. Kaminski et al. no Journal of Medicinal Chemistry vol. 28, 876-892, 1985 e vol. 34, 533-541, 1991.
Uma revisão da farmacologia da bomba de ácido gástrico (a H+, K+-ATPase) é apresentada por Sachs et al. na Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. vol. 35, 277-305, 1995. 2
Sumário da invenção
Foram agora descobertas novas imidazo[1,2-a]piridinas substituídas, úteis no tratamento de doenças gastrointestinais inflamatórias, particularmente no tratamento de doenças da úlcera péptica. As referidas imidazo[1,2-a]piridinas substituídas exibem várias propriedades vantajosas, tais como início rápido, elevada potência in vivo e/ou longa duração de ação, elevada solubilidade e elevada taxa de dissolução. Devido ao seu carácter zwitteriónico, estes compostos formam sais solúveis tanto em soluções ácidas como alcalinas.
Divulgação da invenção
Foi surpreendentemente descoberto que novas imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula geral I são particularmente eficazes como inibidoras da secreção do ácido gástrico. Particularmente, a presente invenção relaciona-se com imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula geral I onde o substituinte R é -CH2COOH ou -COOH, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. o
I 3
Dependendo das condições do processo, as imidazo[1,2-a]piridinas substituídas de acordo com a fórmula I são obtidas tanto na forma neutra como de sal. Tanto as formas neutras como as formas de sal destes compostos estão dentro do âmbito da presente invenção.
Processo A presente invenção proporciona também um processo para o fabrico das imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I. 0 processo para fabrico das imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I é descrito em detalhe a seguir. 0 material de partida 2,3-dimetilo-8-(2, 6- dimetilobenziloamino)-N-hidroxietilo-imidazo-[1,2-a]piridina-β-carboxamida da fórmula II é obtenível usando qualquer método adequado conhecido na técnica, por exemplo de acordo com o processo divulgado na W002/20523, onde
a) Se permite que o cloreto de 6-cloro-5-nitronicotinoílo comercialmente disponível da fórmula III
O
o 111 reaja com um álcool da fórmula í^-OH em que R1 é um grupo alquilo tal como metilo, etilo, isopropilo etc. para dar o éster correspondente da seguinte fórmula IV. 4 Ο
Cl
IV A reação é tipicamente levada a cabo em condições padrão.
b) Se permite que o composto da fórmula IV reaja com amónia para dar o seguinte composto da fórmula V
O
2
V onde R1 é um grupo alquilo tal como metilo, etilo, isopropilo etc.. A reação é tipicamente levada a cabo em condições padrão.
c) 0 composto da fórmula V é hidrogenado e.g. pelo uso de gás de hidrogénio e um catalisador de hidrogenação tal como Pd/C para dar um composto da fórmula VI 5 Ο Λ
'2 ΜΗ '2 ΝΗ
VI onde R1 é um grupo alquilo tal como metilo, etilo, isopropilo etc.. A reação é tipicamente levada a cabo em condições padrão num solvente inerte. d) 0 composto de imidazo[1,2]piridina da fórmula VII onde R1 é um grupo alquilo tal como metilo, etilo, isopropilo etc. é preparado permitindo que o composto da fórmula VI reaja com 3-cloro-2-butanona ou 3-bromo-2-butanona sob condições padrão num solvente inerte tal como acetona, acetonitrilo, ciclohexanona e dimetiloformamida etc. opcionalmente na presença de uma base. 0
e) Se permite que o composto de imidazo[1,2]piridina da fórmula VII reaja depois com um composto da fórmula VIII 6
VIII onde X é bromo (Br) ou cloro (Cl) para dar o composto da fórmula IX em que R1 é um grupo alquilo tal como metilo, etilo, isopropilo etc.. Esta reação é tipicamente levada a cabo num solvente inerte tal como acetona, acetonitrilo, dimetoxietano, etanol ou dimetiloformamida opcionalmente na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou uma amina orgânica, tal como trietiloamina.
f) Se permite que o composto da fórmula IX reaja com etanolamina para dar o material de partida 2,3-dimetilo-8-(2,6-dimetilobenziloamino)-N-hidroxietilo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida da fórmula II. A reação é tipicamente levada a cabo por aquecimento dos reagentes 7 em etanolamina puro ou num(em) solvente (s) tais como metanol ou etanol a temperatura elevada, tal como de 40 a 80°C. A reação é catalisada por sais de cianeto e bases fortes, tais como metóxido de sódio, etóxido de potássio e 1,8-diacabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU).
O processo de acordo com a invenção para fabrico das imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I em que R é -CH2COOH ou -COOH compreende os seguintes passos onde se permite que o material de partida 2,3-dimetilo-8-(2,6-dimetilobenziloamino)-N-hidroxietilo-imidazo[1,2— a] piridina-6-carboxamida reaja com 1-4 eq. de um anidrido selecionado de anidrido glutárico e anidrido succínico para dar o composto desejado da fórmula I. A reação é levada a cabo a um temperatura elevada por aquecimento dos reagentes num solvente inerte ou uma sua mistura. Solventes inertes adequados são por exemplo DMF (dimetiloformamida), DMA (dimetiloacetamida), NMP (N-metilopirrolidona) , THF (tetrahidrofurano), cetonas cíclicas tais como ciclohexanona e cetonas alicíclicas tais como acetona e cetona de metiloetilo. A temperatura de reação adequada 8 varia de 40 a 130°C, preferencialmente entre 60 a 120°C. A pressão pode variar da pressão atmosférica a 5 x 102 kPa. Após a reação, o produto é isolado por exemplo usando cristalização a partir da mistura reacional ou precipitado usando um solvente adequado, tal como acetona.
Dependendo das condições do processo, as imidazo[l,2-ajpiridinas substituidas de acordo com a fórmula I são obtidas tanto nas formas neutra como de sal. Devido à sua natureza zwitteriónica, o composto da fórmula I está na forma de catião positivamente carregado a pH < 4, tal como sal de hidrocloreto, a pH á 8 está na forma de anião negativamente carregado, tal como anião de carboxilato, ao passo que a pH variando aprox. entre 5 e 7 a forma neutra do composto pode existir pois o ponto dielétrico do composto pode ser encontrado à volta da gama de pH de 5-7.
Na preparação de sais das imidazo[1,2-a]piridinas substituidas da fórmula I, particularmente sais de adição ácida, são usados preferencialmente ácidos capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados são ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácidos sulfónicos, tais como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido toluenosulfónico e ácido naftalenosulfónico.
Na preparação de sais alcalinos, tais como sais de sódio, de potássio, de cálcio e de magnésio, são usadas preferencialmente bases capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser preparados pelo uso de bases tais como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de 9 sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, hidróxido de magnésio e acetato de magnésio.
Uso médico
Num aspeto adicional, a invenção relaciona-se com o uso das imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I em terapia. Em particular, a invenção proporciona o uso das imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I no fabrico de um medicamento para a inibição da secreção do ácido gástrico e para o tratamento de doenças gastrointestinais inflamatórias, particularmente doenças da úlcera péptica.
Foi revelado que as imidazo[1,2-a]piridinas substituídas de acordo com a invenção têm efeito terapêutico significativo. Em estudos com ratos, onde aos ratos foi administrado 1 pmol/kg dos compostos de acordo com a invenção, foi observada uma inibição máxima de secreção do ácido de 100% para o Exemplo 1 e de 70% para o Exemplo 2. Assim sendo, estes compostos podem ser usados para a prevenção e tratamento de doenças gastrointestinais inflamatórias e doenças relacionadas com o ácido gástrico, tais como gastrite, esofagite de refluxo, síndrome de Zollinger-Ellison e doença da úlcera péptica incluindo úlcera gástrica e úlcera duodenal em mamíferos incluindo o homem. Além do mais, os compostos podem ser usados para o tratamento de outras desordens gastrointestinais onde o efeito antisecretor gástrico é desejável, e.g. em pacientes com gastrinomas e em pacientes com hemorragia gastrointestinal superior aguda. Os compostos podem ser também usados para o controlo e tratamento eficaz da azia e de outros sintomas da doença de refluxo gastroesofágico 10 (DRGE), regurgitação, gestão a curto e longo prazo da doença de refluxo ácido e náusea. Eles podem ser também usados em pacientes em situações de cuidado intensivo e no pré- e pós-operatório para prevenir a aspiração do ácido e ulceração de stress. 0 carácter zwitteriónico dá aos compostos da invenção propriedades fisicas particularmente favoráveis. Estas propriedades tornam os compostos adequados para diferentes composições farmacêuticas. Os compostos de acordo com a invenção têm boa solubilidade em meios ácidos (e.g. no estômago), a qual é benéfica para uma formulação de libertação instantânea (LI) . A pH neutro, os compostos de acordo com a invenção e.g. os zwitteriões têm baixa solubilidade, a qual pode ser utilizada numa formulação de libertação prolongada (LP) . A pH básico, os compostos de acordo com a invenção estão nas formas aniónicas, as quais têm boa solubilidade e são especialmente adequadas para formulações i.v.
Após administração in vivo, os compostos de acordo com a invenção geram linaprazan como o principal metabolito. O linaprazan é um conhecido inibidor da secreção do ácido gástrico. Assim sendo, os compostos da invenção atuam também como pró-fármacos para o linaprazan. A dose diária tipica dos compostos de acordo com a invenção, como substâncias farmaceuticamente ativas, varia dentro de uma ampla gama e dependerá de vários fatores tais como por exemplo os requisitos individuais de cada paciente, a rota de administração e a doença a ser tratada. Em geral, as dosagens orais e parenterais estarão na gama 11 de 5 a 500 mg por dia de substância ativa, preferencialmente na gama de 10 a 60 mg, por exemplo 40 mg.
Os compostos da invenção podem ser administrados ao paciente num tratamento continuo bem como tratamento a pedido, dependendo dos requisitos e doença individuais. Pelos compostos da invenção são dadas possibilidades para melhorar a qualidade de vida para os indivíduos sofrendo de doenças relacionadas com o ácido gástrico e/ou doenças gastrointestinais inflamatórias.
Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente humano ou a um paciente mamífero não humano, tal como cavalo, cão, gato etc. num tratamento contínuo bem como tratamento a pedido, dependendo dos requisitos e doença individuais.
Composições farmacêuticas
Ainda num aspeto adicional, a invenção relaciona-se com composições farmacêuticas compreendendo as imidazo[l,2-a]piridinas substituídas da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como ingredientes ativos.
Para uso terapêutico, os compostos da invenção são formuladas em composições farmacêuticas para administração oral, retal, parenteral ou outro modo. As composições farmacêuticas contêm a substância da invenção em combinação com um ou mais ingredientes/excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem compreender um transportador na forma de um diluente sólido, semissólido ou liquido, ou a composição farmacêutica pode estar contida numa cápsula. 12
Estas composições farmacêuticas são um objeto adicional da invenção. Tipicamente, a quantidade do composto da invenção na composição farmacêutica é entre 0,1 e 90% por peso, preferencialmente entre 0,1 e 20% por peso em preparações para administração oral. A preparação das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, na forma de unidades de dosagem para administração oral, compreende os passos onde o composto de acordo com a invenção é misturado com ingredientes sólidos, pulverizados conhecidos na técnica, tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina, ou outro ingrediente adequado, bem como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearilo de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura é depois processada em grânulos ou comprimida em comprimidos usando qualquer método adequado conhecido na técnica.
Podem ser preparadas cápsulas de gelatina mole com cápsulas contendo os compostos da invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veiculo adequado para cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos compostos da invenção. As cápsulas de gelatina dura podem também conter compostos da invenção em combinação com ingredientes sólidos pulverizados tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.
As unidades de forma de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios, os quais contêm os compostos da invenção misturados com uma base de 13 gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula de gelatina retal, a qual contém os compostos da invenção numa mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veiculo adequado para cápsulas de gelatina retais; (iii) na forma de um microenema pré-fabricado; ou (iv) na forma de uma formulação de microenema seco a ser reconstituída num solvente adequado imediatamente antes da administração.
Podem ser preparadas preparações liquidas para administração oral na forma de xaropes ou suspensões, e.g. soluções ou suspensões contendo de 0,1% a 20% por peso do composto da invenção e o restante consistindo em açúcar ou álcoois do açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, tais preparações liquidas podem conter agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e celulose de carboximetilo ou outro agente espessante. Podem ser também preparadas preparações liquidas para administração oral na forma de pó seco a ser reconstituído com um solvente adequado antes do uso.
Podem ser preparadas soluções de administração parenteral como uma solução dos compostos da invenção num solvente farmaceuticamente aceitável, preferencialmente numa concentração de 0,1% a 10% por peso. Estas soluções podem também conter ingredientes estabilizantes e/ou ingredientes tamponantes e são dispensadas em doses unitárias na forma de ampolas ou frascos. Podem ser também preparadas soluções para administração parenteral como uma preparação seca a ser reconstituída com um solvente adequado extemporaneamente antes do uso. 14
Os compostos de acordo com a invenção podem ser também usados em formulações em conjunto com outros ingredientes ativos, e.g. para o tratamento ou profilaxia de condições envolvendo infeção pela Helícobacter pylori da mucose gástrica humana. Tais outros ingredientes ativos podem ser agentes antimicrobianos e em particular: • antibióticos B-lactâmicos tais como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor ou cefixima; • macrolideos tais como eritromicina ou claritromicina; • aminoglicosideos tais como gentamicina, canamicina ou amicacina; • quinolonas tais como norfloxacina, ciprofloxacina ou enoxacina; • outros, tais como metronidazol, nitrofurantoina ou cloramfenicol; ou • preparações contendo sais de bismuto tais como subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto ou subgalato de bismuto.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser também usados em conjunto ou em combinação para uso simultâneo, separado ou sequencial com antácidos tais como hidróxido de aluminio, carbonato de magnésio e hidróxido de magnésio ou ácido alginico, ou em conjunto ou em combinação para uso simultâneo, separado ou sequencial com farmacêuticos que inibem a secreção do ácido, tais como bloqueadores da H2 (e.g. cimetidina, ranitidina), inibidores da H“K+-ATPase (e.g. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol ou tenatoprazol), ou em conjunto ou em combinação para uso 15 simultâneo, separado ou sequencial com gastroprocinéticos (e.g. cisaprida ou mosaprida).
Os compostos de acordo com a invenção podem ser também usados em conjunto ou em combinação para uso simultâneo, separado ou sequencial com outros ingredientes ativos, e.g. para o tratamento ou profilaxia de condições envolvendo úlcera gástrica induzida por medicamentos. Tais outros ingredientes ativos podem ser um FAINE, um FAINE que liberta NO, um inibidor da COX-2 ou um bifosfonato.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser também usados em conjunto ou em combinação para uso simultâneo, separado ou sequencial com um antagonista da gastrina tal como um antagonista da CCK2.
Os compostos de acordo com a invenção são adequadamente usados num método de tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com o ácido gástrico, doenças gastrointestinais inflamatórias, azia, DRGE sintomática, esofagite erosiva, doença da úlcera péptica, regurgitação, doenças de refluxo ácido ou náusea num mamífero humano ou não humano, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção a um mamífero humano ou não humano com necessidade dele. A invenção é ilustrada em mais detalhe com os seguintes exemplos não limitantes. 16
Exemplos
Exemplo 1
Preparação do ácido 5-{2-[ {18-[ (2,6-dimetilobenzilo)amino]-2,3-dimetiloimidazo[l,2-a]piridin-6-ilo}carbonilo)amino]etoxi}-5-oxopentanoico
Foram adicionados 2,3-dimetilo-8-(2,6- dimetilobenziloamino)-N-hidroxietilo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (obtida usando o processo de acordo com a W002/20523) (2,0 g, 5,46 mmol) e anidrido glutárico (0,95 g, 8,33 mmol) a DMF (10 mL). A mistura foi aquecida até 80°C e agitada 16 h a esta temperatura. Foi adicionada acetona (20 mL) à mistura reacional após o que o produto começou a cristalizar. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Após 4 h, o produto foi filtrado e lavado com acetona (20 mL). Foram obtidos 2,25 g (86%) do composto do titulo. A estrutura do composto foi confirmada com espetro de 1H-RMN. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 1,73 (m, 2 H) , 2,2 - 2,4 (m, 16 H), 3,52 (m, 2 H) , 4,18 (t, 2 H) , 4,36 (d, 2 H) , 4,99 (t, 1 17 Η), 6,67 (s, 1 Η), 7,0 - 7,2 (m, 3 Η), 8,04 (s, 1 Η), 8,56 (t, 1 Η), 12,10 (sla, 1 Η) .
Exemplo 2
Preparação do ácido 4-{2-[({8-[(2,6-dimetilobenzilo)amino]- 2,3-dimetiloimidazo[l,2-a]piridin-6- ilo}carbonilo)amino]etoxi}-4-oxobutanoico
Foram adicionados 2,3-dimetilo-8-(2,6- dimetilobenziloamino)-N-hidroxietilo-imidazo[1,2— a]piridina-6-carboxamida (obtida usando o processo de acordo com a W002/20523) (250 mg, 0,680 mmol) e anidrido succinico (150 mg, 1,50 mmol) a DMF (2 mL). A mistura foi agitada durante 16 h a 70°C. Foi adicionada acetona (7 mL) e a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. Após algumas horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitado formado foi filtrado e lavado com acetona (10 mL) . Foram obtidos 280 mg (88%) do composto do titulo. A estrutura do composto foi confirmada com espetro de 1H-RMN. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 2,22 (s, 3 H) , 2,33 (s, 6 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,45 - 2,50 (m, 4 H) , 3,51 (m, 2 H) , 4,16 (t, 2 H) , 4,36 (d, 2 H) , 4,99 (t, 1 H) , 6,67 (s, 1 H) , 7,0 18 - 7,2 (m, 3 Η), 8,04 (s, 1 Η), 3,55 (t, 1 Η), 12,21 (s, 1 Η) .
Exemplo 3
Preparação do material de partida 2,3-dimetilo-8-(2,6-dimetilobenziloamino)-N-hidroxietilo-imidazo[1,2— a]piridina-6-carboxamida 8-[(2,6-dimetilobenzilo)amino]-2.3-dimetiloimidazo[1,2— a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (obtido como descrito na W002/20523) (5 g, 14 mmol), etanolamina (2,0 g, 33 mmol) e 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-3-eno (DBU) (1,5 g, 10 mmol) foram dissolvidos em metanol (25 mL). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida até 5°C. O produto sólido foi filtrado e lavado com metanol (15 mL) . Foram obtidos 4,2 g (84%) do composto do titulo como um sólido branco. A estrutura do composto foi confirmada com espetro de ^-RMN. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 2,23 (s, 3 H) , 2,34 (s, 6 H) , 2,37 (s, 2 H) , 3,3 - 3,4 (m, 2 H) , 3,5 - 3,6 (m, 2 H) , 4,37 (d, 2 H) , 4,77 (t, 1 H), 4,97 (t, 1 H), 6,71 (s, 1 H) , 7,0 - 7,2 (m, 3 H), 8,08 (s, 1 H), 8,44 (t, 1 H) .
Efeito biológico
Foram levados a cabo testes biológicos dos compostos de acordo com a invenção de modo a confirmar o efeito biológico dos compostos como experiências in vivo.
Efeito inibidor na secreção do ácido em ratos fémeas
Foram usados ratos fémeas da estirpe Sprague-Dawley. Eles foram equipados com fistulas canuladas no estômago (lúmen) 19 e na parte superior do duodeno, para recolha das secreções gástricas e administração das substâncias de teste, respetivamente. Permitiu-se um periodo de recuperação de 14 dias após cirurgia antes do teste começar.
Antes dos testes secretores, os animais foram privados de comida mas não de água durante 20 h. O estômago foi repetidamente lavado através da cânula gástrica com água da torneira ( + 37°C), e 6 mL de Glucose-Ringer dados subcutaneamente. A secreção do ácido foi estimulada com infusão durante 2,5-4 h (1,2 mL/h, subcutaneamente) de pentagastrina e carbachol (20 e 110 nmol/kg-h, respetivamente) durante as quais as secreções do ácido foram recolhidas em frações de 30 min. A substância ou veiculo de teste foi dado quer 60 min após começo da estimulação (dosagem intravenosa e intraduodenal, 1 mL/kg), quer 2 h antes do começo da estimulação (dosagem oral, 5 mL/kg, cânula gástrica fechada). O intervalo de tempo entre dosagem e estimulação pode ser aumentado de modo a estudar a duração da ação. Amostras de suco gástrico foram tituladas até pH 7,0 com NaOH, 0,1 M, e a saida do ácido calculada como o produto do volume de titulante e da concentração. Cálculos adicionais foram baseados nas respostas médias do grupo de 4-6 ratos. No caso da administração durante a estimulação, a saida do ácido durante os períodos após administração da substância ou veículo de teste foi expressa como respostas fracionárias, definindo a saída do ácido no período de 30 min precedendo a administração como 1,0. A percentagem de inibição foi calculada a partir das respostas fracionárias provocadas pelo composto e veículo de teste. No caso da administração antes da estimulação, a 20 percentagem de inibição foi calculada diretamente a partir da sarda do ácido registada após o composto e veiculo de teste. A secreção do ácido estimulada pela pentagastrina foi inibida no rato com ambos os compostos da invenção em mais do que 70% após administração de 1 ymol/kg por via oral.

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma imidazo[1,2-a]piridina substituída da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
onde R é -CH2COOH ou -COOH.
2. Uma imidazo[1,2-a]piridina substituída de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto da fórmula I ser ácido 5—{2—[({8—[(2,6— dimetilobenzilo)amino]-2,3-dimetiloimidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}carbonilo)-amino]etoxi}-5-oxopentanoico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Uma imidazo[1,2-a]piridina substituída de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto da fórmula I ser ácido 4—{2—[({8—[(2,6— dimetilobenzilo)amino]-2,3-dimetiloimidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]carbonilo)-amino]etoxi}-4-oxobutanoico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Um processo para a preparação da imidazo[1,2-a]piridina substituída de acordo com a reivindicação 1, 2 caracterizado por se permitir que a 2,3-dimetilo-8-(2,6-dimetilobenziloamino)-N-hidroxietilo-imidazo[1,2— a]piridina-6-carboxamida da fórmula II 2
N
ΪΪ reaja com um anidrido selecionado de anidrido glutárico e anidrido succinico num solvente a uma temperatura variando entre 40 e 130°C.
5. O processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o solvente ser selecionado de dimetiloformamida, dimetiloacetamida, N- metilopirrolidona, tetrahidrofurano, cetonas cíclicas e cetonas aliciclicas.
6. O processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por o processo ser levado a cabo sob a pressão variando da pressão atmosférica a 5 x 102 kPa.
7. Uma composição farmacêutica compreendendo a imidazo[1,2-a]piridina substituída de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. 3
8. Uso da imidazo[1,2-a]piridina substituída de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento e prevenção de doenças relacionadas com o ácido gástrico, doenças gastrointestinais inflamatórias, DRGE sintomática, esofagite erosiva, doença da úlcera péptica, azia, regurgitação, doenças de refluxo ácido e náusea.
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