CN102239167B - 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶，其中R是-CH2COOH或-COOH，其抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌，并可以被用于与胃酸有关的疾病和胃肠炎性疾病的预防和治疗。

Description

抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌的新的咪唑并吡啶衍生物和其药学上可接受的盐。所述化合物可用于预防和治疗胃肠炎性疾病。在进一步的方面，本发明具体涉及取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和其药学上可接受的盐，涉及用于制备其的方法，涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及涉及所述化合物在制备用于上面指出的医学用途的药物中的用途。
背景技术
可用于消化性溃疡疾病的治疗的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶，从EP0033094、US4450164、EP0204285、US4725601、WO99/55706、WO99/55705、WO03/018582和WO2006/100119和从J.J.Kaminski等人于Journal of Medicinal Chemistry第28卷，876-892，1985和第34卷，533-541，1991的出版物中获知。
胃酸泵(H+、K+-ATP酶)的药理学综述由Sachs等人在Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol，第35卷，277-305，1995中提出。
WO9955706公开了咪唑并吡啶衍生物，其中苯基部分被取代，并且其中咪唑部分的6位被羧酰胺基团取代。公开的衍生物有效作为胃肠H+/K+-ATP酶的抑制剂。
WO2007039464公开了有效作为H+/K+-ATP酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。
WO2005058895公开了吡啶衍生物的甲磺酸盐形式和结晶形式，以及所述化合物用于治疗胃肠病症的用途。
WO2005041961公开了用于治疗胃食管返流的吡啶衍生物。
WO2004113338公开了在治疗消化性溃疡疾病中可用作H+/K+-ATP酶抑制剂的取代的咪唑并吡啶化合物。
WO2004113340公开了在治疗消化性溃疡疾病中可用作H+/K+-ATP酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。
发明概述
现在已经发现可用于治疗胃肠炎性疾病，特别是可用于治疗消化性溃疡疾病的新的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶。所述取代的咪唑并[1，2-a]吡啶显示了几种有利的性质，如快速起效，高体内效力和/或长的作用持续时间，高溶解度和高溶解速率。由于它们的两性离子特性，这些化合物在酸性和碱性溶液中都形成可溶的盐。
本发明提供了式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐
其中R是-CH2COOH或-COOH。
优选地，所述式I的化合物是5-{2-[({8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸，或其药学上可接受的盐。
优选地，所述式I的化合物是4-{2-[({8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-4-氧代丁酸，或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于制备上述的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的方法：使式II的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
与选自戊二酸酐和琥珀酸酐的酐在溶剂中在40℃与130℃之间的温度范围内反应。
优选地，溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、环酮和脂环酮。
优选地，所述方法可在大气压至5×102Kpa的压力范围内进行。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的上述取代的咪唑并[1，2-a]吡啶。
本发明还提供了上述取代的咪唑并[1，2-a]吡啶用于制备用于治疗或预防与胃酸有关的疾病、胃肠炎性疾病、症状性GERD、腐蚀性食管炎、消化性溃疡疾病、胃灼热、反胃、酸返流疾病和恶心的药物的用途。
本发明的公开内容
已经令人惊奇地发现新的通式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶作为胃酸分泌的抑制剂是特别地有效的。特别地，本发明涉及通式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶及其药学上可接受的盐，其中取代基R是-CH2COOH或-COOH。
取决于过程条件，获得中性形式或盐形式的根据式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶。这些化合物的中性形式和盐形式都属于本发明的范围。
方法
本发明还提供了用于制备式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的方法。
用于制备式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的方法在下文被详细描述。
使用本领域已知的任何适合的方法，例如根据WO02/20523中公开的方法，可获得式II的起始材料2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，其中
a)使商业上可获得的式III的6-氯-5-硝基烟酰氯
与式R1-OH的醇(其中R1是烷基，如甲基、乙基、异丙基等)反应以得到下式IV的相应的酯。
反应通常在标准条件下进行。
b)使式IV的化合物与氨反应以得到以下式V的化合物
其中R1是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。反应通常在标准条件下进行。
c)式V的化合物例如通过使用氢气和氢化催化剂如Pd/C来氢化，以得到式VI的化合物
其中R1是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。反应通常在标准条件下在惰性溶剂中进行。
d)通过使式VI的化合物与3-氯-2-丁酮或3-溴-2-丁酮在标准条件下在惰性溶剂(如丙酮、乙腈、环己酮和二甲基甲酰胺等)中任选地在碱的存在下反应来制备式VII的咪唑并[1，2]吡啶化合物，其中R1是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。
e)然后使式VII的咪唑并[1，2]吡啶化合物与式VIII的化合物反应
其中X是溴(Br)或氯(Cl)，以得到式IX的化合物，其中R1是烷基，如甲基、乙基、异丙基等。这一反应通常在惰性溶剂(如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、乙醇或二甲基甲酰胺)中任选地在碱(如碳酸钾、碳酸钠或有机胺，如三乙胺)的存在下进行。
f)使式IX的化合物与乙醇胺反应以得到式II的起始材料2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺。通常通过在纯乙醇胺中或在溶剂(如甲醇或乙醇)中在升高的温度(如从40℃至80℃)下加热反应物进行反应。该反应通过氰化物盐和强碱(如甲醇钠、乙醇钾和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU))催化。
用于制备式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶(其中R是-CH2COOH或-COOH)的根据本发明的方法包括以下步骤，其中使起始材料2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺与1-4当量的选自戊二酸酐和琥珀酸酐的酐反应以得到期望的式I的化合物。在升高的温度下通过在惰性溶剂或其混合物中加热反应物进行反应。适合的惰性溶剂是例如DMF(二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、THF(四氢呋喃)、环酮(如环己酮)和脂环酮(如丙酮和甲基乙基酮)。适合的反应温度范围在40℃与130℃之间，优选地在60℃至120℃之间。压力范围可以在从大气压至5×102KPa。反应之后，例如使用从反应混合物中结晶来分离产物，或使用适合的溶剂如丙酮来沉淀产物。
取决于过程条件，获得中性形式或盐形式的根据式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶。由于两性离子性质，式I的化合物在pH≤4呈带正电荷的阳离子的形式，如盐酸盐，在pH≥8其呈带负电荷的阴离子的形式，如羧酸阴离子，而在pH在约5与7之间的范围时，化合物的中性形式可以存在，因为可发现化合物的电介质点(dielectric point)在5-7的pH范围附近。
在式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的盐，特别地酸加成盐的制备中，优选地使用能够形成药学上可接受的盐的酸。适合的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。
在碱性盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐的制备中，优选地使用能够形成药学上可接受的盐的碱。这些盐可通过使用诸如以下的碱制备：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙、乙酸钙、氢氧化镁和乙酸镁。
医学用途
在进一步的方面，本发明涉及式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶在治疗中的用途。特别地，本发明提供了式I的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶在制备用于抑制胃酸分泌和用于治疗胃肠炎性疾病，特别是消化性溃疡疾病的药物中的用途。
已显示，根据本发明的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶具有显著的治疗效果。在大鼠研究中，如果向大鼠施用1μmol/kg的根据本发明的化合物，对于实施例1，观察到100％的酸分泌的最大抑制，且对于实施例2为70％。因此，这些化合物可以被用于预防和治疗包括人的哺乳动物中的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病，如胃炎、反流性食管炎、佐-埃综合征和消化性溃疡疾病，包括胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，化合物可以被用于例如在患有胃泌素瘤的患者中和在患有急性上消化道出血的患者中治疗其中期望胃的抑制分泌作用的其它胃肠道病症。化合物也可以被用于有效控制和治疗胃灼热和其它胃食管返流疾病(GERD)症状、反胃、酸返流疾病的短期和长期管理以及恶心。它们还可以在处于重症监护状态的患者中使用，并在手术前和手术后使用，以预防酸吸入(acid aspiration)和应激性溃疡。
两性离子特性给予本发明的化合物特别有利的物理性质。这些性质使得该化合物适合不同的药物组合物。根据本发明的化合物在酸性介质中(例如，在胃中)具有好的溶解性，其有利于速释(instant release)(IR)制剂。在中性pH时，根据本发明的化合物例如两性离子具有低的溶解性，其可以被用于缓释(ER)制剂。在碱性pH时，根据本发明的化合物呈阴离子形式，其具有好的溶解性且尤其适合静脉内制剂。
体内施用之后，根据本发明的化合物产生linaprazan作为主要的代谢物。linaprazan是已知胃酸分泌抑制剂。因此，本发明的化合物也作为用于linaprazan的前药。
根据本发明的化合物作为药学活性物质的典型的日剂量在宽的范围内变化，且将取决于各种因素，如例如每位患者的个体需要、施用途径和待治疗的疾病。一般，口服和肠胃外剂量将在每天5mg至500mg的活性物质的范围，优选地在10mg至60mg的范围，例如40mg。
取决于个体需要和疾病，可以将本发明的化合物以连续的治疗以及按需要治疗施用到患者。给出了通过本发明的化合物提高遭受与胃酸相关的疾病和/或胃肠炎性疾病的个体的生活质量的可能性。
取决于个体需要和疾病，可以将本发明的化合物以连续治疗以及按需要治疗施用到人患者或施用到非人哺乳动物患者，如马、狗、猫等。
药物组合物
在又进一步的方面，本发明涉及包含本发明的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
为了治疗用途，本发明的化合物被配制成用于口服、直肠、肠胃外或其它施用模式的药物组合物。该药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的成分/赋形剂结合的本发明的物质。药物组合物可以包括处于固体、半固体或液体稀释剂形式的载体，或药物组合物可以被包含在胶囊中。
这些药物制品是本发明进一步的目的。通常在用于口服施用的制品中，药物组合物中本发明的化合物的量在按重量计0.1％与90％之间，优选地在按重量计0.1％与20％之间。
呈用于口服施用的剂量单位形式的根据本发明的药物组合物的制备包括以下步骤：其中将根据本发明的化合物与本领域已知的固体、粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适合的成分混合，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后，使用本领域中已知的任何适合的方法，将混合物加工成颗粒或压成片剂。
用包含本发明的化合物、植物油、脂肪或用于软明胶胶囊的其它适合的媒介物的胶囊可以制备软明胶胶囊。硬明胶胶囊可以包含本发明的化合物的颗粒。硬明胶胶囊还可以包含与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶结合的本发明的化合物。
可以制备用于直肠施用的剂型单位呈如下形式：(i)呈栓剂的形式，其包含与中性的脂肪碱(fat base)混合的本发明的化合物；(ii)呈明胶直肠胶囊形式，其包含本发明的化合物与植物油、石蜡油或用于明胶直肠胶囊的其它适合的媒介物的混合物；(iii)呈预制的微型灌肠剂的形式；或(iv)呈干的微型灌肠制剂的形式以恰恰在施用之前在适合的溶剂中被重新构成。
可以制备用于口服施用的液体制品呈糖浆剂或悬浮剂的形式，例如，包含按重量计0.1％至20％的本发明的化合物且剩余物由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的溶液或悬浮液。若需要，这些液体制品可以包含着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服施用的液体制品也可以制备呈干粉末的形式，以在使用前用适合的溶剂重新构成。
可以将用于肠胃外施用的溶液制备为本发明的化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液，优选地以按重量计0.1％至10％的浓度。这些溶液还可以包含稳定成分和/或缓冲成分，且被分配到安瓿或小瓶的形式的单位剂量。用于肠胃外施用的溶液也可以被制备成干的制品，以在使用之前临时用适合的溶剂重新构成。
根据本发明的化合物还可以与其它活性成分一起被用于制剂，例如用于治疗或预防涉及由人胃粘膜的幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)感染的病况。这些其它活性成分可以是抗微生物剂且特别地是：
·B-内酰胺抗生素，如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢克肟；
·大环内酯类，如红霉素或克拉霉素；
·氨基糖苷类，如正大霉素、卡那霉素或阿米卡星；
·喹诺酮类，如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；
·其它，如甲硝哒唑、硝基呋喃妥英或氯霉素；或
·包含铋盐如次柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、次硝酸铋或次没食子酸铋的制品。
根据本发明的化合物还可以与抗酸剂如氢氧化铝、碳酸镁和氢氧化镁或海藻酸一起或结合用于同时、单独或顺序使用；或与抑制酸分泌的药物如H2-阻断剂(例如，西咪替丁、雷尼替丁)，H+K+-ATP酶抑制剂(例如，奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或替那拉唑)一起或结合用于同时、单独或顺序使用；或与促胃运动剂(gastroprokinetics)(例如，西沙必利或莫沙必利)一起或结合用于同时、单独或顺序使用。
根据本发明的化合物还可以与其它活性成分一起或结合用于同时、单独或顺序使用，例如用于治疗或预防涉及药物诱导的胃溃疡的病况。这些其它活性成分可以是NSAID、NO-释放的NSAID、COX-2-抑制剂或二磷酸盐。
根据本发明的化合物还可以与胃泌素拮抗剂如CCK2拮抗剂一起或结合用于同时、单独或顺序使用。
根据本发明的化合物被适宜地用于治疗和/或预防人或非人哺乳动物中与胃酸有关的疾病、胃肠炎性疾病、胃灼热、症状性GERD、腐蚀性食管炎、消化性溃疡疾病、反胃、酸返流疾病或恶心的方法，其包括向需要其的人或非人哺乳动物施用有效量的根据本发明的化合物。
用以下实施例更详细地说明本发明。
实施例
实施例1
5-{2-[({8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸的制备
向DMF(10ml)中加入2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(使用根据WO02/20523的方法获得)(2.0g，5.46mmol)和戊二酸酐(0.95g，8.33mmol)。将混合物加热至80℃并在这一温度搅拌16h。将丙酮(20ml)加到反应混合物中，借此产物开始结晶。将混合物冷却至室温。4h之后将产物滤出并用丙酮(20ml)洗涤。获得2.25g(86％)的标题化合物。用1H-NMR图谱确认该化合物的结构。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ1.73(m，2H)，2.2-2.4(m，16H)，3.52(m，2H)，4.18(t，2H)，4.36(d，2H)，4.99(t，1H)，6.67(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，8.04(s，1H)，8.56(t，1H)，12.10(bs，1H).
实施例2
4-{2-[({8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)氨基]乙氧基}-4-氧代丁酸的制备
向DMF(2ml)中加入2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(使用根据WO2/20523的方法获得)(250mg，0.680mmol)和琥珀酸酐(150mg，1.50mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时。加入丙酮(7ml)，并将混合物冷却至室温。在室温搅拌几小时之后，将形成的沉淀滤出，并用丙酮(10ml)洗涤。获得280mg(88％)的标题化合物。用1H-NMR图谱确认该化合物的结构。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ2.22(s，3H)，2.33(s，6H)，2,37(s，3H)，2.45-2.50(m，4H)，3.51(m，2H)，4.16(t，2H)，4.36(d，2H)，4.99(t，1H)，6.67(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，8.04(s，1H)，3.55(t，1H)，12.21(s，1H).
实施例3
起始材料2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的制备
将8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2.3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(按照WO2/20523中描述的获得)(5g，14mmol)、乙醇胺(2.0g 33mmol)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)(1.5g，10mmol)溶解在甲醇(25ml)中。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至5℃。将固体产物滤出并用甲醇(15ml)洗涤。获得4.2g(84％)的白色固体状标题化合物。用1H-NMR图谱确认该化合物的结构。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.23(s，3H)，2.34(s，6H)，2.37(s，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，4.37(d，2H)，4.77(t，1H)，4.97(t，1H)，6.71(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，8.08(s，1H)，8.44(t，1H).
生物学效应
为了确认根据本发明的化合物的生物学效应，按照体内实验进行化合物的生物学测试。
在雌性大鼠中对酸分泌的抑制效果
使用Sprague-Dawley品系的雌性大鼠。它们在胃(内腔)中和在十二指肠的上部分别被装有插入的漏管，用于收集胃分泌物和施用测试物质。手术之后在开始测试之前提供14天的恢复期。
在分泌试验之前，将动物剥夺食物，但不剥夺水，持续20h。用自来水(+37℃)通过胃导管重复洗涤胃，并皮下给予6ml Ringer葡萄糖。采用在2.5-4h期间注入(1.2ml/h，皮下地)五肽胃泌素和卡巴胆碱(分别20nmol/kg·h和110nmol/kg·h)来刺激酸分泌，期间胃分泌物以30-min级份被收集。在开始刺激之后60min(静脉内和十二指肠内给药，1ml/kg)或开始刺激之前2h(口服给药，5ml/kg，胃插管闭合)给予测试物质或媒介物。可以增加给药和刺激之间的时间间隔以研究作用持续时间。用NaOH，0.1M将胃液样品滴定至pH 7.0，并根据滴定剂体积和浓度的乘积计算酸排出。
进一步的计算基于来自4-6只大鼠的组平均应答。在刺激过程中施用的情况下，在施用测试物质或媒介物之后的期间，酸排出被表达为百分比应答，将施用前30-min期间的酸排出设置至1.0。从由测试的化合物和媒介物引起的百分比应答计算百分比抑制。在刺激之前施用的情况下，百分比抑制从测试的化合物和媒介物之后记录的酸排出直接计算。用本发明的两种化合物每次口服施用1μmol/kg之后，五肽胃泌素刺激的酸分泌在大鼠中被抑制大于70％。

Claims (11)

1.式I的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶或其药学上可接受的盐
其中R是-CH2COOH或-COOH。
2.根据权利要求1所述的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶，其特征在于所述式I的化合物是5-{2-[({8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶，其特征在于所述式I的化合物是4-{2-[({8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-4-氧代丁酸，或其药学上可接受的盐。
4.一种用于制备根据权利要求1所述的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶的方法，其特征在于使式II的2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基苄基氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
与选自戊二酸酐和琥珀酸酐的酐在溶剂中在40℃与130℃之间的温度范围内反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和环酮。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述环酮为脂环酮。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述方法在大气压至5×102Kpa的压力范围内进行。
8.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的根据权利要求1所述的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶。
9.根据权利要求1所述的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶用于制备用于治疗或预防与胃酸有关的疾病、胃肠炎性疾病和恶心的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述与胃酸相关的疾病为症状性GERD或胃灼热；所述胃肠炎性疾病为腐蚀性食管炎或消化性溃疡疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述症状性GERD为反胃或酸返流疾病。
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