KR101724142B1 - 약물 전달용 조성물, 그 제조방법, 및 이를 이용한 약물 전달 방법 - Google Patents

약물 전달용 조성물, 그 제조방법, 및 이를 이용한 약물 전달 방법 Download PDF

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Abstract

입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자 및 이를 이용한 개체에 약물을 전달하는 방법을 제공한다. 이를 이용하면, 고용량의 약물을 나노입자에 담지하고 약물의 방출 속도를 제어할 수 있다.

Description

약물 전달용 조성물, 그 제조방법, 및 이를 이용한 약물 전달 방법{Composition for drug delivery, method for the preparation thereof, and drug delivery method using the same}
입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자, 그 제조방법, 및 이를 이용한 개체에 약물을 전달하는 방법에 관한 것이다.
약물 전달 시스템은 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물, 예를 들어, 단백질, 핵산, 또는 기타 저분자를 효율적으로 전달할 수 있도록 하는 의약 기술을 의미한다. 신약 개발에 필요한 비용과 시간을 절감해 주는 상기 기술은 최근 나노기술과 결합하면서 의약계에서 새로운 부가가치를 창출하는 첨단기술의 한 분야로 자리 잡고 있다. 미국과 일본 등 기술선진국들은 지난 80년대 후반부터 제약 회사 등 기업을 중심으로 신약 개발과 함께 약물 전달 시스템의 개발에 전력을 쏟아 왔다.
나노입자는 특정 장기나 조직에 선택적으로 약물을 전달하는 약물 수용체로 사용될 수 있다. 그러나, 나노입자가 전달할 수 있는 약물의 양이 매우 적고, 나노 구조를 균일하고 정밀하게 제어하는 것이 어렵기 때문에 실제 임상 치료에 적용된 성과는 미미한 실정이다. 특히, 다량의 약물을 제어하면서 방출하는 것이 필요한 서방성 제제는 약물 전달 시스템 중에서 상업적인 활용도가 우수하지만, 나노입자의 한계로 인해 서방성 나노 전달체의 개발이 미진한 상황이다.
따라서, 다량의 약물을 담지하고 약물의 방출을 제어할 수 있는 나노입자가 여전히 요구된다. 다만, 본 발명의 배경이 되는 기술은 Zhao, D. et al., Science 1988, vol.279, p.548-552에 개시되어 있다.
약물 전달용 조성물을 제공한다.
약물 전달용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
약물 전달용 조성물을 이용하여 개체에 약물을 전달하는 방법을 제공한다.
일 양상에 따르면, 입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자 및 상기 실리카 나노입자의 기공 내부에 결합된 약물을 포함하는 약물 전달용 조성물이 제공된다.
용어 "나노입자(nano particle)"는 적어도 하나의 차원이 약 1 nm 내지 약 100 nm 인 입자를 말한다. 상기 나노입자는 구형, 막대형, 또는 무정형일 수 있다.
용어 "실리카(silica)"는 이산화규소(silicone dioxide, SiO2)를 포함하는 화합물을 말한다. 실리카 나노입자는 실리카 전구체로부터 제조된 나노입자일 수 있다. 상기 실리카 전구체는 예를 들어 테트라메틸 오소실리케이트(tetramethyl orthosilicate), 테트라에틸 오소실리케이트(tetraethyl orthosilicate), 및 테트라프로필 오소실리케이트(tetrapropyl orthosilicate)일 수 있다.
약물 전달용 조성물은 다량의 약물을 전달할수록 유리하기 때문에, 상기 약물 전달 조성물 중 약물 함량의 상한값은 특별히 제한되지 않으며, 약물 함량의 하한값이 작을수록 바람직하다. 상기 약물 전달용 조성물은 상기 실리카 나노입자 100 중량부에 대하여 약물 약 20 중량부 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 실리카 나노입자 100 중량부에 대하여 약물 약 20 내지 300 중량부, 약물 약 30 내지 200 중량부, 또는 약물 약 40 내지 150 중량부를 포함할 수 있다.
상기 약물 전달용 조성물은 상기 실리카 나노입자를 둘러싸는 고분자 다당류 층을 더 포함할 수 있다. 상기 고분자 다당류 층은 예를 들어 아가로스, 젤라틴, 덱스트란, 시클로덱스트린, 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있다. 상기 고분자 다당류 층은 체온 미만의 온도, 예를 들어 실온에서는 겔 상태인 반면에, 체온에서 졸(sol) 상태일 수 있다. 개체에 고분자 다당류 층으로 둘러싸인 실리카 나노입자를 투여하는 경우, 실온에서 겔 상태의 고분자 다당류가 체내에서 졸 상태로 변형되고, 실리카 나노입자로부터 약물이 서서히 방출될 수 있다. 예를 들어, 고분자 다당류 층의 함량 또는 두께를 조절함으로써 실리카 나노입자로부터 약물이 방출되는 속도를 제어할 수 있다. 따라서, 고분자 다당류 층으로 둘러싸인 실리카 나노입자는 서방성 제제일 수 있다.
상기 고분자 다당류 층은 상기 실리카 나노입자 100 중량부에 대하여, 약 1 내지 300 중량부, 약 3 내지 200 중량부, 약 5 내지 150 중량부, 또는 약 10 내지 100 중량부로 포함될 수 있다.
상기 실리카 나노입자는 입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 하나 이상 가질 수 있다. 상기 실리카 나노입자의 기공은 입자의 중심으로부터 방사 방향으로 배열될 수 있다. 상기 실리카 나노입자의 직경은 약 50 nm 내지 약 3000 nm, 약 100 nm 내지 약 2000 nm, 약 150 nm 내지 약 1000 nm, 약 200 nm 내지 약 900 nm, 약 300 nm 내지 약 800 nm, 약 400 nm 내지 약 700 nm, 또는 약 400 nm 내지 약 600 nm일 수 있다.
상기 실리카 나노입자에서 기공은 넓은 입구를 갖는 개방형 구조일 수 있다. 상기 실리카 나노입자에서 기공의 입구는 직경 약 1 nm 내지 약 100 nm, 약 5 nm 내지 약 90 nm, 약 10 nm 내지 약 80 nm, 약 15 nm 내지 약 70 nm, 약 20 nm 내지 약 60 nm, 약 20 nm 내지 약 50 nm, 또는 약 20 nm 내지 약 40 nm일 수 있다. 상기 실리카 나노입자의 기공이 넓은 입구를 갖기 때문에 분자의 크기가 큰 약물이 기공 내부로 용이하게 이동 또는 확산하여 담지될 수 있다. 또한, 실리카 나노입자 내부에 담지된 약물이 용이하게 외부로 방출될 수 있다.
상기 실리카 나노입자의 비표면적(specific surface area)은 약 100 ㎡/g 내지 약 1000 ㎡/g, 약 200 ㎡/g 내지 약 900 ㎡/g, 약 300 ㎡/g 내지 약 800 ㎡/g, 약 400 ㎡/g 내지 약 700 ㎡/g, 또는 약 400 ㎡/g 내지 약 600 ㎡/g일 수 있다. 상기 실리카 나노입자의 비표면적이 크기 때문에, 실리카 나노입자에 고용량의 약물이 담지될 수 있다.
상기 실리카 나노입자의 기공 내부는 양전하를 갖는 기능기, 음전하를 갖는 기능기, 또는 소수성을 갖는 기능기로 개질된(modified) 것일 수 있다. 상기 기능기(functional group)는 탄화수소(예를 들어, 알칸, 알켄, 알킨, 벤젠 유도체, 및 톨루엔 유도체), 할로겐을 함유하는 기능기, 산소를 함유하는 기능기, 질소를 함유하는 기능기, 황을 함유하는 기능기, 인을 함유하는 기능기, 또는 붕소를 함유하는 기능기일 수 있다. 상기 양전하를 갖는 기능기의 예로는 -NH3 + 기능기를 들 수 있고, 상기 음전하를 띠는 기능기의 예로는 -COO- 기능기를 들 수 있으며, 상기 소수성을 갖는 기능기의 예로는 알킬(alkyl) 기능기를 들 수 있다.
상기 기능기는 상기 실리카 나노입자 100 중량부에 대하여, 약 1 내지 100 중량부, 약 3 내지 70 중량부, 또는 약 5 내지 50 중량부로 포함될 수 있다.
상기 약물은 산성 약물, 염기성 약물, 또는 소수성(hydrophobic) 약물일 수 있다. 상기 산성 약물은 이부프로펜(Ibuprofen), 덱사메타손 소듐 포스페이트(Dexamethasone sodium phosphate), 아세타졸아미드(Acetazolamide), 아드레날린(Adrenaline), 암피실린(Ampicillin), 아스코르브산(Ascorbic acid), 아스피린(Aspirin), 바르비톤(Barbitone), 벤질페니실린(Benzylpenicillin), 클로르프로파미드(Chlorpropamide), 크로르티아지드(Chlorthiazide), 클로사실린(Cloxacillin), 도파민(Dopamine), 프루세미드(Frusemide), 레보도파(Levodopa), 메틸도파(Methyldopa), 모르핀(Morphine), 페노바르비톤(Phenobarbitone), 및 페니토인(Phenytoin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 산성 약물은 음전하를 가질 수 있다. 상기 염기성 약물은 암페타민(Amphetamine), 아트로핀(Atropine), 클로로퀸(Chloroquine), 클로르페니라민(Chlorpheniramine), 디아제펨(Diazepem), 에페드린(Ephedrine), 히드라라진(Hydralazine), 이미프라민(Imipramine), 이소프레날린(Isoprenaline), 카나마이신(Kanamycin), 노르아드레날린(Noradrenaline), 필로카르핀(Pilocarpine), 및 프로프라놀롤(Propranolol)로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 염기성 약물은 양전하를 가질 수 있다. 상기 소수성 약물은 덱사메타손(Dexamethasone), 트리암시놀론(Trimacinolone), 베클로메타손 디프로프리오네이트(Beclomethasone diproprionate), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 베타메타손 디프로프리오테이트(Bethamethasone diproprionate), 테스토스테론(Testosterone), 부데소니드(Budesonide), 17α-에티닐에스트라디올(Ethinylestradiol), 레보노르게스트렐(Levonorgestrel), 플루티카손 프로프리네이트(Fluticasone proprionate), 소라페닙(Sorafenib), 파클리탁셀(Paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel), 시클로스포린 A(Cyclosporine A), 암포테리신 B(Amphothericin B), 인디나비르(Indinavir), 라파마이신(Rapamycin), 독소루비신(Doxorubicin), 코엔자임 큐 텐(Coenzyme Q 10), 우루소데옥시콜린산(Ursodeoxycholic acid), 일라프라졸(Ilaprazole), 이마티닙 메실레이트(Imatinib Mesilate), 및 타네스피마이신(Tanespimycin)로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 결합은 정전기적 결합, 화학적 결합, 소수성 결합, 또는 흡착일 수 있다. 양전하를 띠는 기능기로 개질된 실리카 나노입자는 음전하를 띠는 약물과 결합함으로써 실리카 나노입자에 약물이 담지될 수 있다. 음전하를 띠는 기능기로 개질된 실리카 나노입자는 양전하를 띠는 약물과 결합함으로써 약물이 실리카 나노입자에 담지될 수 있다. 소수성 기능기로 개질된 실리카 나노입자는 소수성 약물과 결합함으로써 약물이 실리카 나노입자에 담지될 수 있다. 예를 들어, -NH3 + 기능기로 개질된 실리카 나노입자는 음전하를 띠는 약물(예를 들어, 덱사메타손 소듐 포스페이트 및 이부프로펜)과 정전기적으로 결합함으로써 약물이 실리카 나노입자에 담지될 수 있다.
상기 실리카 나노입자는 pH 민감성 입자, 온도 민감성 입자, 또는 이들의 조합일 수 있다. pH, 온도, 또는 이들의 조합을 변경함으로써 실리카 나노입자에 담지된 약물이 방출될 수 있다. 예를 들어, 상기 실리카 나노입자는 산성 조건(약 pH = 2.0)에서 약물을 담지하고 중성 조건(약 pH = 7.0)에서 약물을 방출할 수 있다. 예를 들어, 상기 실리카 나노입자는 실온에서 약물을 담지하고 체온에서 약물을 방출할 수 있다. 따라서, 상기 실리카 나노입자는 pH, 온도, 또는 이들의 조합을 제어함으로써 약물의 담지 및 방출을 제어할 수 있다.
상기 약물 전달용 조성물은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위로 포함되는 조성물일 수 있다.
상기 약물 전달용 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 당업계에 알려진 것일 수 있다. 상기 담체 또는 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물(예를 들면, 식염수 또는 멸균수), 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 링거액, 완충제, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 약물 전달용 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수 있고, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 수성 매질은 생리식염수 또는 PBS를 포함하는 것일 수 있다.
다른 양상에 따르면, 입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자 및 상기 실리카 나노입자의 기공 내부에 결합된 약물을 포함하는 약물 전달용 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약물 전달용 조성물의 제조방법은 실리카 전구체, 극성 용매, 비극성 용매, 이온성 계면활성제 및 염기성 화합물을 포함하는 용액을 압력 용기에서 수열 처리하여 실리카 나노입자를 제조하는 단계; 양전하, 음전하 또는 소수성의 기능기를 갖는 알콕시 실란 화합물을 이용하여 상기 실리카 나노입자를 개질하는 단계; 및 약물이 용해된 용액에 상기 개질된 실리카 나노입자를 투입하여, 약물을 실리카 나노입자에 결합시키는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 약물 전달용 조성물의 제조방법은 상기 약물이 결합된 실리카 나노입자를 고분자 다당류가 용해된 용액에 투입한 후, 용액의 온도를 낮추거나 빛을 조사하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 수열 처리는 오토클레이브(autoclave)와 같이 밀폐된 압력 용기를 이용하여, 자체적으로 발생하는 압력을 조절하지 않으면서 수행할 수 있다. 상기 수열 처리의 온도는 실리카 전구체의 가수 분해 및 축합 반응이 이루어질 수 있는 범위라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 수열 처리는 약 50℃ 내지 250℃, 약 80℃ 내지 200 ℃, 또는 약 100℃ 내지 150 ℃의 범위에서 진행할 수 있다.
상기 실리카 전구체로는 알콕시 실란(alkoxy silane) 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 실리카 전구체의 구체적인 예로는 테트라메틸 오소실리케이트(tetramethyl orthosilicate; TMOS), 테트라에틸 오소실리케이트(tetraethyl orthosilicate; TEOS), 테트라프로필 오소실리케이트(tetrapropyl orthosilicate; TPOS), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
상기 극성 용매로는 물, 알코올, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 알코올의 구체적인 예로는 프로판올(propanol), 부탄올(butanol), 펜탄올(pentanol), 헥산올(hexanol), 및 이들의 혼합물이 있다. 상기 비극성 용매는 상기 극성 용매와 작용하여 에멀젼을 형성할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않고 어느 것이나 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 비극성 용매로는 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane), 메틸시클로헥산(methylcyclohexane), 톨루엔(toluene), 헵탄(heptane), 옥탄(octane), 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 극성 용매와 비극성 용매의 사용량은 에멀젼을 구성하기에 충분한 정도라면 특별히 제한되지 않으며, 예들 들어 극성 용매와 비극성 용매를 약 0.5:1 내지 5:1, 또는 약 0.6:1 내지 3:1의 부피 비율로 사용할 수 있다.
상기 이온성 계면활성제는 상기 극성 용매와 비극성 용매 사이의 계면을 안정화시켜 에멀젼을 형성하고, 실리카 결합의 성장을 공간적으로 방해하여 기공 자기를 만드는 역할을 한다. 한편 계면활성제는 극성 머리 부분의 유효 면적(effective area)과 비극성 꼬리 부분의 길이 및 부피에 따라 다양한 구조의 미셀을 형성하게 되는데, 3차원 형태의 열린 기공 구조를 만들기 위해서는 계면활성제의 이러한 요소들을 고려하여 선택하는 것이 바람직하다. 상기 계면활성제의 구체적인 예로는 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 세틸피리디늄 브로마이드(cetylpyridinium bromide), 세틸트리메틸암모늄 클로라이드(cetyltrimetylammoniumchloride), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(cetyltrimetylammonium bromide) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 계면활성제는 미셀을 형성하기 충분한 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들어 실리카 전구체 약 1몰에 대해 약 0.1 내지 1 몰의 비율로 사용한다.
상기 염기성 화합물은 실리카 전구체의 가수 분해와 축합 반응을 촉진하는 촉매로 작용할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않고 어느 것이나 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 염기성 화합물로는 암모니아 수용액, 요소(urea) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 염기성 화합물은 실리카 전구체 약 1 몰 당 0.1 내지 2 몰의 비율로 사용할 수 있다.
상기 양전하, 음전하 또는 소수성의 기능기를 갖는 알콕시 실란 화합물은 아미노프로필 트리메톡시실란(aminopropyl trimethoxysilane), 아미노프로필 트리에톡시실란(aminopropyl triethoxysilane), 머캅토프로필 트리메톡시실란(mercaptopropyl trimethoxysilane), 머캅토프로필 트리에톡시실란(mercaptopropyl triethoxysilane), 트리에톡시실릴프로필 숙시닉 한하이드라이드(triethoxysilylpropyl succinic anhydride), 글리시독시프로필 트리메톡시실란(glycidoxypropyl trimethoxysilane), 프로필 트리메톡시실란(propyltrimethoxysilane), 및 프로필 트리에톡시실란(propyl triethoxysilane)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 기능기의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 실리카 나노입자보다 과량으로 사용할 수 있다.
상기 알콕시 실란 화합물을 이용하여 상기 실리카 나노입자를 개질하는 단계는 탄화수소로 이루어진 용매에 실리카 나노입자를 현탁하고, 여기에 알콕시 실란 화합물을 투입한 후 일정한 온도에서 일정 시간 동안 교반하는 형태로 진행할 수 있다. 상기 탄화수소로 이루어진 용매로는 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 개질 단계에서, 교반 온도와 교반 시간, 실리카 나노입자, 기능기 및 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 실리카 나노입자 약 1 g 당 탄화수소 용액 약 50 mL 내지 200 mL, 기능기 약 1 mL 내지 20 mL를 사용하고, 약 50℃ 내지 200℃에서 약 1 내지 70시간 동안 교반할 수 있다.
이때, 결합된 기능기가 양전하나 음전하를 더욱 뚜렷하게 나타내게 하기 위하여 산성 용액 또는 염기성 용액으로 처리하는 과정을 더 거칠 수 있다.
상기 약물을 결합시키는 단계는 약물이 용해된 용액에 상기 개질된 실리카를 투입하고 일정한 시간 동안 교반하는 형태로 수행할 수 있다. 이때, 교반하는 시간이 길어질수록 결합되는 약물의 양이 증가하는 경향을 보인다.
한편, 상기 약물이 결합된 실리카 나노입자를 고분자 다당류가 용해된 용액에 투입한 후, 용액의 온도를 낮추거나 빛을 조사하는 단계를 추가로 거치면, 상기 실리카 나노입자의 표면을 둘러싸는 고분자 다당류 층을 형성할 수 있다.
상기 고분자 다당류는 아가로스, 젤라틴, 덱스트란, 시클로덱스트란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 상기 고분자 다당류가 용해된 용액에서 고분자 다당류의 농도를 조절하면, 상기 실리카 나노입자를 둘러싸는 고분자 다당류 층의 두께 및 함량을 제어할 수 있다. 따라서, 고분자 다당류 용액의 농도는 특별히 제한되지 않는다.
상기 고분자 다당류로 아가로스 또는 젤라틴을 사용할 경우에는 용액의 온도를 아가로스 또는 젤리틴이 겔화되는 온도 이하로 낮추는 것이 바람직하다. 이 때, 용액의 온도를 직접 낮추거나 차가운 용액에 적가(drop-wise addition)하는 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 약물이 결합된 실리카 나노입자를 아가로스 수용액에 현탁시킨 후, 이 용액을 약 0℃ 내지 10℃로 유지되는 수용액에 조금씩 적가하여 겔화시킬 수 있다.
또 다른 양상에 따르면, 입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자 및 상기 실리카 나노입자의 기공 내부에 결합된 약물을 포함하는 약물 전달용 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에 약물을 전달하는 방법이 제공된다.
상기 실리카 나노입자, 결합, 약물, 및 약물 전달용 조성물은 전술한 바와 같다.
상기 개체는 쥐, 마우스, 개, 토끼, 말, 및 인간을 포함하는 포유동물일 수 있다.
상기 투여는 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 상기 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내 투여, 피하, 근육내, 체강내(복강, 관절, 또는 안강), 또는 직접 주사에 의하여 투여될 수 있다. 직접 주사는 병증의 부위 예를 들면, 종양 부위에 직접 주사하는 것일 수 있다. 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 투여량은 예를 들면, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏일 수 있다.
입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자 및 이를 이용한 개체에 약물을 전달하는 방법을 이용하면, 고용량의 약물을 나노입자에 담지하고 약물의 방출을 제어할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5의 나노입자에 담지된 약물의 함량을 비교한 그래프이다.
도 2는 실시예 6 내지 8의 실리카 나노입자를 둘러싸는 고분자 다당류 층의 함량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실리카 나노입자의 FE-SEM 이미지이다.
도 4는 실리카 나노입자(a), SBA-15(b), 실시예 6(c) 및 실시예 8(d)의 TEM 이미지이다(스케일 바는 500 nm를 나타냄).
도 5는 실시예 1 및 비교예 1에서 방출된 덱사메타손 소듐 포스페이트의 비율을 시간에 따라 나타낸 그래프이다
도 6은 실시예 2, 비교예 2 및 실시예 6 내지 8의 나노입자로부터 방출된 이부프로펜의 비율을 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. 실리카 나노입자의 제조
약 0.6 g의 요소(Sigma-Aldrich) 및 약 0.1 g의 세틸피리디늄 브로마이드(cetylpydinium bromide)(Sigma-Aldrich)을 증류수 약 30 mL에 용해시켜 제1 용액을 준비하였다. 약 2.5 g의 테트라에틸 오르토실리케이트(tetraethyl orthosilicate)(Sigma-Aldrich)와 약 1.5 mL의 1-펜탄올(pentanol)(삼전화학)을 약 30 mL의 시클로헥산(cyclohexane)(Sigma-Aldrich)에 용해시켜 제2 용액을 준비하였다.
준비된 제1 용액과 제2 용액을 혼합하고, 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 교반한 용액을 오토클레이브(autoclave)에 넣고 약 120℃에서 약 2시간 30분 동안 수열 처리하였다. 수열 처리한 용액을 원심 분리하고 증류수와 아세톤 혼합액으로 세척하여 실리카 나노입자를 수득하였다. 수득한 실리카 나노입자를 실온에서 건조한 다음, 약 550℃에서 약 6 시간 동안 소성하였다.
한편, 실리카 나노입자와 비교하기 위해서, 문헌(Zhao, D. et al., Science 1988, vol.279, p.548-552)에 기재된 방법을 이용하여 중형 기공성 실리카 SBA-15을 제조하였다.
2. 실리카 나노입자의 개질 및 약물의 담지
1.에서 제조한 실리카 나노입자를 -NH3 +의 작용기로 개질하고 음전하를 띠는 약물을 담지하였다.
구체적으로, 약 1 g의 실리카 나노입자를 약 80 mL의 톨루엔(Sigma-Aldrich)에 현탁시키고, 약 4 mL의 3-아미노프로필트리메톡시실란(APTMS)(Sigma-Aldrich)을 첨가하였다. 이 용액을 약 110℃에서 약 24시간 동안 교반한 뒤, 에탄올로 세척하면서 원심분리하여 기능기가 결합된 실리카 나노입자를 수득하였다. 한편, 결합된 기능기가 좀 더 뚜렷하게 양전하를 나타내게 하기 위하여, 기능기가 결합된 실리카 나노입자 약 0.3 g을 에탄올 약 20 mL에 현탁시킨 후 약 0.1 M의 염산 수용액을 이용하여 산성 조건으로 처리하는 과정을 추가로 실시하였다.
이어서, 상기 용액에 약 0.3 g의 덱사메타손 소듐 포스페이트(Sigma-Aldrich) 또는 약 0.3 g의 이부프로펜(Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 실온에서 약 12시간 동안 교반한 다음 원심분리하여 약물이 담지된 실리카 나노입자를 수득하였다.
한편, 담지 시간에 따른 약물의 담지량 변화를 확인하기 위해서, 실리카 나노입자에 이부프로펜을 약 24 시간, 약 36 시간 또는 약 48 시간 동안 담지한 샘플을 함께 제조하였다. 이때, 담지 시간을 제외한 나머지 실험 조건은 상술한 바와 같다.
약물의 담지량은 약물이 용해된 에탄올 용액의 UV 흡광도(덱사메타손 소듐 포스페이트: 약 240 nm, 이부프로펜: 약 272 nm)를 담지 전후에 측정하여 용액에서 감소된 약물의 농도를 관찰함으로써 계산하였다.
한편, SBA-15의 개질 및 약물의 담지는 상기 실리카 나노입자와 동일한 방법으로 수행하였다.
3. 약물이 담지된 실리카 나노입자의 캡슐화
약물의 방출 속도를 제어하기 위해, 약물이 결합된 실리카 나노입자를 둘러싸는 다당류 고분자인 아가로스 층을 형성하였다.
구체적으로, 약 10 mL의 증류수에 정해진 양의 아가로스(Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 열(물 중탕 또는 전자레인지 이용)을 가해 아가로스 수용액을 준비하였다. 이부프로펜을 약 12 시간 담지한 실리카 나노입자 약 0.3 g을 증류수 약 10 mL에 현탁시킨 액을 상기 아가로스 수용액에 혼합하였다. 이어서 상기 혼합액을 교반하여, 약물이 담지된 실리카 나노입자를 아가로스가 둘러싸도록 하였다. 이때, 사용한 아가로스의 농도는 증류수의 전체 부피(약 20 mL)에 대해 각각 약 1 w/v%, 3 w/v% 및 5 w/v%이다.
이후, 상기에서 제조한 용액을 약 5?로 유지되는 증류수 약 50 mL에 조금씩 적가(drop-wise addition)하여 실리카 나노입자를 둘러싼 아가로스 층이 고분자(겔화)가 되도록 유도한 후, 원심분리하여 캡슐화된 실리카 나노입자를 수득하였다
제조 조건
실시예 1 실리카 나노입자 + 덱사메타손 소듐 포스페이트 12시간 담지
비교예 1 SBA-15 + 덱사메타손 소듐 포스페이트 12시간 담지
실시예 2 실리카 나노입자 + 이부프로펜 12시간 담지
실시예 3 실리카 나노입자 + 이부프로펜 24시간 담지
실시예 4 실리카 나노입자 + 이부프로펜 36시간 담지
실시예 5 실리카 나노입자 + 이부프로펜 48시간 담지
비교예 2 SBA-15 + 이부프로펜 12시간 담지
비교예 3 SBA-15 + 이부프로펜 24시간 담지
비교예 4 SBA-15 + 이부프로펜 36시간 담지
비교예 5 SBA-15 + 이부프로펜 48시간 담지
실시예 6 실리카 나노입자 + 이부프로펜 12시간 담지 + 1 w/v% 아가로스 용액 코팅
실시예 7 실리카 나노입자 + 이부프로펜 12시간 담지 + 3 w/v% 아가로스 용액 코팅
실시예 8 실리카 나노입자 + 이부프로펜 12시간 담지 + 5 w/v% 아가로스 용액 코팅
4. 약물 담지량의 비교
실시예 1 내지 5에서 제조한 실리카 나노입자 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 SBA-15에 담지된 약물의 함량을 도 1에 표시하였다. 실시예 1 내지 5에서 제조한 실리카 나노입자는 입자 1 g당 약 0.49 g 내지 0.98 g의 약물을 담지할 수 있으며, 담지 시간이 증가할수록 약물의 결합량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 실시예 1 내지 5는 비교예 1 내지 5보다 입자 1 g 당 2 내지 3.6배 더 많은 약물을 담지하는 것으로 나타나, 본 발명에 따른 약물 전달용 조성물은 종래의 기술보다 매우 높은 용량의 약물 전달이 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
5. 기능기와 고분자 다당류 층의 함량 분석
실리카 나노입자의 기공 내부에 결합된 기능기와 실리카 나노입자를 둘러싸는 고분자 다당류(아가로스) 층의 함량을 분석하기 위해서, 열중량 분석(Thermogravimetric analysis: TGA)을 실시하였다. 열중량 분석에는 TA Instruments사의 Q-5000 IR 장비를 사용하였다. 상온부터 실리카 물질이 변화되지 않는 700℃까지 공기를 흘리면서 분당 조건에서 분당 10℃의 속도로 승온하면서, 시료의 무게 변화를 측정하였다.
먼저, 실리카 나노입자에 APTMS를 결합시킨 시료의 경우 실리카 나노입자 1 g 당 약 0.15 g의 기능기가 결합된 것으로 확인되었다. 이어서, 실시예 6 내지 8에서 제조한 실리카 나노입자에 대해 열중량 분석을 실시하였다. 700℃까지 승온하는 동안 감소한 시료 질량에서 기능기의 함량과 이부프로펜의 담지량을 뺌으로써, 아가로스(고분자 다당류) 층의 함량을 계산하였고, 그 결과를 도 2에 표시하였다.
도 2에 나타난 것처럼, 실리카 나노입자 약 1 g 당 고분자 다당류 층의 함량은 약 0.15 g 내지 0.40 g이었으며, 고분자 다당류를 만드는 용액의 농도가 증가할수록 고분자 다당류 층의 함량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
6. 물리적 특성 분석
실리카 나노입자의 구조와 표면 형태를 파악하기 위해서, 전계방충 주사 전자 현미경(FE-SEM) 및 투과 전자 현미경(TEM) 분석을 수행하였다. 실리카 나노입자의 SEM 이미지와 TEM 이미지를 각각 도 3과 도 4a에 나타내었다. 도 3 및 도 4a를 참조하면, 본 발명에 따른 실리카 나노입자는 3차원의 개방된 기공 구조를 가지며, 나노입자의 평균 지름이 약 500 nm 내지 600 nm로 매우 균일하다는 것을 확인할 수 있다. 또한 기공 입구의 평균 길이가 약 20 nm 내지 70 nm로 매우 크다는 것을 알 수 있다. 또한 TEM 사진을 참조하면, 실리카 나노입자의 기공은 입자의 중심으로부터 방사방향으로 배열되어 있으며, 입자 중심에서 표면 방향으로 갈수록 기공의 크기가 증가한다는 것을 확인할 수 있다. 아울러 기공의 평균 길이는 실리카 나노입자 반지름과 거의 동일하며, 약 250 nm 내지 300 nm인 것을 알 수 있다.
반면에 SBA-15의 경우(도 4b)에는 입자의 길이가 약 2 ㎛ 내지 3 ㎛로 매우 길며, 기공이 입자의 길이 방향으로 길게 배열되어 있으며, 실리카 나노입자에 비해 기공의 크기가 매우 작다는 것을 알 수 있다. 따라서 SBA-15은 기공 내부에서 물질 전달 저항이 크기 때문에 약물의 담지가 어렵지만, 본 발명에 따른 실리카 나노입자는 물질 전달 저항이 매우 적어 다량의 약물을 담지할 수 있다.
한편, 고분자 다당류(아가로스)로 처리한 실리카 나노입자의 TEM 사진(도 4c는 실시예 6, 도 4d는 실시예 8을 나타냄)을 참조하면, 나노입자를 둘러싼 고분자 다당류(아가로스) 층을 확인할 수 있다. 특히 실시예 8(약 5 w/v%의 아가로스 용액을 사용하여 코팅함으로써, 입자 약 1 g 당 약 0.42 g의 아가로스 층을 가짐)의 경우, 실시예 6(약 1 w/v%의 아가로스 용액을 사용하여 코팅함으로써, 입자 1 g 당 약 0.15 g의 아가로스 층을 가짐)보다 두꺼운 아가로스 층을 갖는다는 것을 명확하게 알 수 있다.
질소 흡탈착 실험(Micromertics®, ASAP-2010)을 통해 확인한 실리카 나노입자의 비표면적은 약 540 ㎡/g이고, SBA-15의 비표면적은 약 570 ㎡/g이었다.
7. 약물의 방출 실험
PBS(phosphate buffered saline) 수용액 약 200 mL에 앞에서 제조한 약물 전달용 조성물(실리카 나노입자, SBA-15 또는 아가로스 코팅된 실리카 나노입자) 약 0.3 g을 첨가하고, 용액의 온도를 36.5℃로 유지하면서 교반하였다. 일정한 시간 간격(30 분 또는 60 분)으로 상기 용액에서 약 1 mL의 시료를 채취한 후 원심분리하여 상층액을 수득하였다. 이후, 상층액의 UV 흡광도(덱사메타손 소듐 포스페이트: 240 nm, 이부프로펜: 272 nm)를 측정하여 방출된 약물의 비율을 계산하였다.
도 5는 실시예 1 및 비교예 1에서 방출된 덱사메타손 소듐 포스페이트의 비율을 시간에 따라 표시한 그래프이다. 도 5를 참조하면, 본 발명에 따른 실리카 나노입자가 종래의 기술(SBA-15)보다 더 많은 양의 덱사메타손 소듐 포스페이트를 지속적으로 방출할 수 있다는 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 2, 비교예 2 및 실시예 6 내지 8에서 방출된 이부프로펜의 비율을 나타낸 도 6을 참조하면, 실리카 나노입자를 아가로스로 코팅하면 약물의 방출 속도가 느려진다는 것을 알 수 있다. 특히, 아가로스 층의 함량이 증가할수록 약물의 방출 속도가 감소하며, 선형에 가까운 방출 속도 제어가 가능하다는 것을 확인할 수 있다. 반면, 비교예 2는 실시예보다 약물의 방출 비율도 낮고, 방출 속도의 제어가 어렵다.

Claims (26)

  1. 입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자 및 상기 실리카 나노입자의 기공 내부에 결합된 약물을 포함하는 서방성 약물 전달용 조성물로서,
    상기 기공은 입자의 중심으로부터 방사 방향으로 배열되고,
    상기 실리카 나노입자의 기공 내부는 아민 기능기로 개질되고,
    상기 실리카 나노입자는 아가로스 층으로 둘러싸인 것인 약물 전달용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카 나노입자 100 중량부에 대하여, 상기 약물 40 내지 150 중량부 및 상기 아가로스 층 10 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카 나노입자 100 중량부에 대하여, 상기 기능기 5 내지 50 중량부 및 상기 약물 40 내지 150 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카 나노입자의 평균 직경은 50 nm 내지 3000 nm인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카 나노입자에서 기공의 평균 길이는 25 nm 내지 1500 nm인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카 나노입자에서 기공 입구의 평균 직경은 5 nm 내지 100 nm인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카 나노입자의 비표면적은 100 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카 나노입자는 pH 민감성 입자, 온도 민감성 입자, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  14. 삭제
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 약물은 산성 약물, 염기성 약물 또는 소수성 약물인 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 산성 약물은 이부프로펜, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 아세타졸아미드, 아드레날린, 암피실린, 아스코르브산, 아스피린, 바르비톤, 벤질페니실린, 클로르프로파미드, 크로르티아지드, 클로사실린, 도파민, 프루세미드, 레보도파, 메틸도파, 모르핀, 페노바르비톤, 및 페니토인으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 염기성 약물은 암페타민, 아트로핀, 클로로퀸, 클로르페니라민, 디아제펨, 에페드린, 히드라라진, 이미프라민, 이소프레날린, 카나마이신, 노르아드레날린, 필로카르핀, 및 프로프라놀롤로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약물 전달용 조성물.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 소수성 약물은 덱사메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 베타메타손 디프로프리오테이트, 테스토스테론, 부데소니드, 17α-에티닐에스트라디올, 레보노르게스트렐, 플루티카손 프로프리네이트, 소라페닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시클로스포린 A, 암포테리신 B, 인디나비르, 라파마이신, 독소루비신, 코엔자임 큐 텐, 우루소데옥시콜린산, 일라프라졸, 이마티닙 메실레이트, 및 타네스피마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약물 전달용 조성물.
  19. 실리카 전구체, 극성 용매, 비극성 용매, 이온성 계면활성제, 및 염기성 화합물을 포함하는 용액을 압력 용기에서 수열 처리하여 실리카 나노입자를 제조하는 단계;
    아민 기능기를 갖는 알콕시 실란 화합물을 이용하여 상기 실리카 나노입자를 개질하는 단계;
    약물이 용해된 용액에 상기 개질된 실리카 나노입자를 투입하여, 약물을 실리카 나노입자에 결합시키는 단계; 및
    상기 약물이 결합된 실리카 나노입자를 아가로스가 용해된 용액에 투입한 후, 용액의 온도를 낮추거나 빛을 조사하는 단계를 포함하는 청구항 1의 약물 전달용 조성물을 제조하는 방법으로서,
    상기 실리카 전구체는 테트라메틸 오소실리케이트, 테트라에틸 오소실리케이트, 테트라프로필 오소실리케이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 극성 용매는 물, 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 비극성 용매는 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 톨루엔, 헵탄, 옥탄, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 이온성 계면활성제는 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 염기성 화합물은 암모니아 수용액, 요소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 청구항 19에 있어서, 상기 아민 기능기를 갖는 알콕시실란 화합물은 아미노프로필 트리메톡시실란 및 아미노프로필 트리에톡시실란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 전달용 조성물을 제조하는 방법.
  24. 삭제
  25. 입자의 중심으로부터 표면 방향으로 크기가 커지는 형태의 열린 기공을 갖는 실리카 나노입자 및 상기 실리카 나노입자의 기공 내부에 결합된 약물을 포함하는 서방성 약물 전달용 조성물을 인간을 제외한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유동물에 약물을 전달하는 방법으로서,
    상기 기공은 입자의 중심으로부터 방사 방향으로 배열되고,
    상기 실리카 나노입자의 기공 내부는 아민 기능기로 개질되고,
    상기 실리카 나노입자는 아가로스 층으로 둘러싸인 것인 방법.
  26. 삭제
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