KR101719008B1 - 약물 투여용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피험체에서 치료제의 생체이용률을 증가시키기 위한 조성물 및 방법과 편두통 경감을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이 조성물은 1종 이상의 알킬 글리코시드 및 1종 이상의 치료제, 예컨대 5-FT 수용체 효능제를 포함하며, 상기 알킬 글리코시드는 약 10∼16개의 탄소 원자를 포함하는 알킬쇄를 갖는다.

Description

약물 투여용 조성물{COMPOSITIONS FOR DRUG ADMINISTRATION}
본 발명은 일반적으로 증진된 생체이용률을 제공하는 비자극성, 비독성 조성물에 관한 것이고, 더 상세하게는 피험체에게 5-HT 수용체 효능제와 같은 치료제를 전달하기 위한 알킬 글리코시드 또는 사카라이드 알킬 에스테르 조성물, 편두통 경감을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
치료제는 종종 다양한 계면활성제와 함께 배합된다. 그러나, 계면활성제는 코, 입, 눈, 질, 직장, 식도, 장관 등에 존재하는 것과 같은 점막을 비롯하여 피부 또는 다른 조직에 자극을 주는 경우가 많다. 또, 많은 계면활성제는 단백질의 변성을 유발하여 그 생물학적 활성을 파괴한다. 이러한 제제의 개발과 사용에 있어서의 또 다른 중대한 한계점은 이러한 제제를 작용 부위에 안전하게 비침습적으로 효율적으로 안정하게 전달하는 능력이다. 따라서, 이상적인 증진성 계면활성제는 치료제를 안정화시키고, 피부 또는 점막 표면에 대해 비독성, 비자극성이며, 항균 활성을 가지고, 막의 구조적 온전성 및 생물학적 기능의 손상없이 다양한 막 장벽을 통한 치료제의 통과 또는 흡수를 증진시키고, 치료제의 생체이용률을 증가시킬 것이다.
종래에 속붕해성 또는 소위 "속분산성" 제형을 제조하기 위한 수많은 제제화법이 공지되었다. 약물은 구강에서 붕해된 후 삼켜져 전위에 흡수되고 결국 위에서 흡수된다. "전위 흡수"란 용어는 일반적으로 활성 성분이 위보다 앞에 있는 소화관의 일부로 흡수되는 것을 의미하는 것으로 사용되며, 협측, 설하, 구인두 및 식도 흡수를 포함한다. "위 흡수"란 용어는 일반적으로 위와 장에서의 활성 성분의 흡수를 의미하는 것으로 사용된다. 약물이 소화관의 전위 부분을 통과함에 따라 다양한 양의 약물이 흡수될 수 있다. 그러나, 약물 덩어리가 위 내로 들어가, 정제, 캡슐 또는 액제와 같은 장용 제형이 흡수되는 일반적인 위내 흡수 모드로 흡수된다. 약물이 장으로부터 흡수됨에 따라 약물은 바로 간으로 유입되고, 여기에서 약물은 그 특정한 화학 구조에 따라 간 세포에서 통상적인 해독 과정을 수행하는 효소에 의해 대사 및 제거될 수 있다. 이러한 제거를 간에 의한 "초회 통과" 대사 또는 "초회 통과" 효과라 칭한다. 대부분의 경우 최초 약물과 비교해서 실질적으로 또는 완전하게 비활성 상태인 생성된 대사산물이 대개 혈류로 순환되고 그 후 뇨 및/또는 변으로 제거된다. 속붕해성 또는 속분산성 제형을 제조하기 위한 제제화법은 본원에서 참고 문헌으로 포함하는 미국 특허 출원 제2006/0134194호에 제시된다.
종래에 공지된 속분산성 제형은 활성 성분의 전위 또는 위 흡수를 촉진하기 위해 제형이 구강에서 붕해 또는 용해되도록 하지만, 본 발명의 속분산성 제형은 약물 작용 개시를 촉진하고 초회 통과 효과 약물 대사를 줄이는 등의 개선된 특성을 제공한다.
본 발명은, 부분적으로, 약물의 다양한 유해 독성 효과를 방지함과 동시에 약물의 흡수성 및 생체이용률을 증가시키는 데 유용한 약물 증진제(drug enhancer)를 함유하는 치료용 조성물의 개발에 기초한 것이다. 특히, 본 발명의 약물 증진제는 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르로 이루어진 비독성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 치료용 조성물의 장점 중 하나는, 이것이 소위 "관찰 불가능한 부작용 수준"(그의 NOAEL)보다 크게 낮은 증진제 농도에서 높은 생체이용률을 갖도록 치료제의 투여 및 전달을 가능하게 한다는 점이다. 따라서, 본 발명은 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르 및 치료제(예를 들어, 소분자 유기 약물 분자, 저분자량 펩티드, 예컨대 엑세나티드, GLP-1 등, 단백질, 및 비펩티드 치료용 중합체, 예컨대 저분자량 헤파린 및 억제성 RNA)를 포함하는 조성물, 이 조성물을, 예를 들어 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 폐내, 구강(설하 또는 협측 세포) 또는 뇌척수액(CSF) 전달 경로를 통해 투여하고 사용하는 방법, 및 이러한 조성물의 투여에 의해 피험체의 질병 상태를 개선하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 1종 이상의 사카라이드 알킬 에스테르를 갖는 계면활성제 조성물에 관한 것이고, 치료제, 약물, 또는 생물학적 활성 화합물과 배합, 혼합 또는 블렌딩될 때 계면활성제가 생물학적 활성을 안정화시키고 약물의 생물학적 활성을 증가시킨다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 1종 이상의 생물학적 활성 화합물 및 1종 이상의 계면활성제를 함유하는 치료용 조성물을 제공하며, 여기서 계면활성제는 추가로 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르 또는 슈크로스 에스테르로 이루어지고, 상기 치료용 조성물은 약 4℃∼약 25℃에서 생물학적 활성 화합물을 적어도 약 6개월 또는 그 이상 동안 안정화시킨다.
본 발명은 또한 1종 이상의 치료제 또는 약물 또는 생물학적 활성 화합물과 배합, 혼합 또는 블렌딩된 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르를 비롯한 계면활성제를 함유하는 치료용 조성물을 피험체에 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 알킬은 약 10∼24, 10∼20, 10∼16, 또는 10∼14개의 탄소 원자를 가지고, 상기 계면활성제는 치료제의 안정성 및 생체이용률을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 흡수를 증가시키는 양의 적절한 계면활성제와 배합, 혼합 또는 블렌딩된 저분자량 화합물을 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 폐내, 구강(설하 또는 협측 세포), 또는 CSF 전달 경로를 통해 투여함으로써 피험체의 순환계로의 저분자량 화합물의 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 계면활성제는 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 비독성, 비이온성 소수성 알킬이다. 그러한 저분자량 화합물로는 니코틴, 인터페론, PYY, GLP-1, 합성 엑센딘-4, 부갑상선 호르몬, 인간 성장 호르몬, 또는 소형 유기 분자를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 그 밖의 저분자량 화합물로는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 간섭 RNA 분자(예를 들어, siRNA 또는 RNAi)를 포함한다.
본 발명은 또한 혈중 글루코스(혈당)를 감소시키는 양의 치료용 조성물, 예를 들어, 인크레틴 모방제 또는 이의 기능적 등가물, 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 폐내, 또는 구강(설하 또는 협측 세포)을 통해 치료가 필요한 피험체에 투여함으로써 인크레틴 모방제 또는 인슐린의 흡수를 증가시키고 피험체의 혈중 글루코스 수치를 낮추어 당뇨병을 치료하는 것을 포함하는 당뇨병 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의, GLP-1 펩티드 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 조성물, 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬을 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 경구, 안내, 비내, 비루관, 또는 흡입 전달 경로를 통해 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 피험체의 울혈성 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료적 유효량의, PYY 펩티드 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 조성물, 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬을 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 CSF 전달 경로를 통해 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 또는 비만과 관련된 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 저분자량 치료용 화합물, 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 CSF 전달 경로를 통해 피험체의 순환계로 투여함으로써 피험체의 순환계로의 상기 저분자량 치료용 화합물의 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 다만, 상기 화합물은 투여 경로가 경구, 안내, 비내 또는 비루관일 경우 인슐린, 칼시토닌, 또는 글루카곤이 아니다.
본 발명은 또한, 저분자량 치료용 화합물, 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬을 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 CSF 전달 경로를 통해 피험체의 순환계로 투여함으로써 피험체의 순환계로의 상기 저분자량 치료용 화합물의 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 약 1∼30 킬로 달톤(kD)이고, 다만, 전달 경로가 경구, 안내, 비내 또는 비루관 경로일 경우 상기 피험체는 당뇨병을 갖지 않는다.
본 발명의 일 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 엑세나티드(엑센딘-4)와 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 GLP-1과 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 니코틴과 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 인터페론과 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 PYY와 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 부갑상성 호르몬과 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 분자량 약 1∼75 kD의 펩티드와 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공하며, 단, 펩티드는 인슐린, 칼시토닌 및 글루카곤이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 에리트로포이에틴과 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 흡수를 증가시키는 양의 알킬 글리코시드와 함께 치료적 유효량의 올리고뉴클레오티드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 간섭 RNA 분자, 예컨대 siRNA 또는 RNAi일 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드 일반적으로 약 1∼20 kD의 분자량을 가지며, 약 1∼100개, 1∼50개, 1∼30개, 1∼25개 또는 15∼25개 뉴클레오티드 길이를 갖는다. 또 다른 양태에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 약 5∼10 kD의 분자량을 갖는다. 일 양태에서, 상기 알킬 글리코시드는 테트라데실-베타-D-말토시드이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 저분자량 올리고뉴클레오티드를 흡수를 증가시키는 양의 알킬 글리코시드와 함께 피험체에 투여함으로써 피험체에서의 상기 화합물의 생체이용률을 증가시킴으로써 저분자량 올리고뉴클레오티드의 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 상기 알킬 글리코시드는 테트라데실-베타-D-말토시드이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 비내 투여한 피험체의 CSF로의 화합물의 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 (1)∼(k) 중에서 선택되는 점막 전달 증진제와 함께 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 함유하는 약학 조성물을 제공한다:
(a) 응집 억제제;
(b) 전하 조절제;
(c) pH 조절제;
(d) 분해 효소 억제제;
(e) 점액 용해제 또는 점액 제거제;
(f) 섬모 운동 억제제;
(g) 하기 (i)∼(x) 중에서 선택되는 막 침투 증진제:
(i) 계면활성제; (ii) 담즙염; (ii) 인지질 첨가제, 혼합 미셀, 리포솜, 또는 담체; (iii) 알코올; (iv) 에나민; (v) NO 도너 화합물; (vi) 장쇄 양친매성 분자; (vii) 소형 소수성 침투 증진제; (viii) 나트륨 또는 살리실산 유도체; (ix) 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르; (x) 사이클로덱스트린 또는 베타-사이클로덱스트린 유도체; (xi) 중쇄 지방산; (xii) 킬레이트제; (xiii) 아미노산 또는 이의 염; (xiv) N-아세틸아미노산 또는 이의 염; (xv) 선택된 막 성분 분해성 효소; (ix) 지방산 합성 억제제; (x) 콜레스테롤 합성 억제제; 및 (xi) (i)∼(x)에 언급된 막 침투 증진제의 임의의 조합;
(h) 상피 연접부 생리 활성의 조절제;
(i) 혈관확장제;
(j) 선택적 수송 증진제; 및
(k) 안정화 전달 비이클, 담체, 점막 점착 물질, 화합물과 효과적으로 조합, 회합, 포함, 캡슐화 또는 결합되어 비점막 전달 증진을 위한 화합물을 안정화시키는 착물 형성 종 또는 지지체(여기서, 비내 전달 증진제와 화합물의 제제화는 피험체의 혈장 내에서의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다).
일 양태에서, 본 발명은 (a) 저분자량 화합물; (b) 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드; 및 (c) 점막 전달 증진제를 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 폐내, 구강(설하 또는 협측 세포) 또는 CSF 전달 경로를 통해 피험체의 순환계로 투여함으로써 피험체의 순환계로의 상기 화합물의 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 엑센딘-4, 또는 관련 GLP-1 펩티드를 유효량의 인트라베일 알킬 사카라이드와 함께 함유하는 조성물을 투여함으로써 칼로리 섭취를 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 엑센딘-4, 또는 관련 GLP-1 펩티드를 유효량의 인트라베일 알킬 사카라이드와 함께 포함하는 조성물을 피험체에 투여함으로써 피험체의 혈중 글루코스 수치를 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) (i) 1종 이상의 치료제 또는 약물;
(ii) 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르
를 포함하는 코어; 및
(b) 상기 코어를 둘러싸는 1종 이상의 막 코팅
을 포함하는 제어 방출 투여 조성물을 제공하며, 여기서 상기 코팅은 불투과성, 투과성, 반투과성 또는 다공성이고, 위장관 내용물과 지속적으로 접촉할 경우 투과성이 커지는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 치료적 유효량의, 약 12개∼약 14개 탄소 원자의 알킬쇄 길이를 갖는 1종 이상의 알킬 글리코시드, 항균 활성을 갖는 1종 이상의 사카라이드 및 1종 이상의 치료제를 투여함으로써 알킬 글리코시드 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 인슐린, PYY, 엑센딘-4 또는 다른 GLP-1 관련 펩티드, 인간 성장 호르몬, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 절두형 부갑상선 호르몬 펩티드, 예컨대 PTH 1-34, EPO, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마 및 GCSF로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약물 및 항균 활성을 갖는 1종 이상의 알킬 사카라이드로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약물을 함유하는 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 n-도데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노시드 또는 n-테트라데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노시드를 포함하는 항균 알킬 사카라이드 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 1종 이상의 약물 및 약 0.05%∼약 0.5% 농도의 1종 이상의 항균제를 함유하는 경점막 또는 경피 투여를 위한 수성 약물 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 매트릭스 물질 및 알킬 사카라이드를 포함하는 속분산성 약물 제제를 제공한다. 이 제제는 알킬 사카라이드를 함유하지 않은 동등한 제제에 대해 관찰되는 것보다 실질적으로 적은 Tmax 및 실질적으로 적은 초회 통과 효과를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 이 제제는 약 0.1%∼10%의 알킬 사카라이드를 함유할 수 있고, 실질적으로 6시간 미만의 Tmax 및 40% 미만의 초회 통과 효과를 나타낸다. 상기 알킬 글리코시드는 임의의 적절한 알킬 글리코시드일 수 있고, 바람직한 양태에서, 도데실 말토시드, 테트라데실 말토시드, 슈크로스 도데카노에이트, 또는 슈크로스 모노- 및 디-스테아레이트이다. 이 제제는 멜라토닌, 랄록시펜, 올란자펜 및 디펜하이드라민을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다종 다양한 치료제를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 위 전달과 협측 전달의 균형을 맞추기 위해 약물 제제 중의 알킬 사카라이드 농도를 줄임으로써 연장된 흡수 곡선을 제공하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 이것은 알킬 사카라이드를 함유하지 않는 동등한 제제에 대해 관찰되는 것보다 실질적으로 적은 Tmax 및 실질적으로 적은 초회 통과 효과를 갖는 매트릭스 물질 및 알킬 사카라이드 함유 약물 제제를 제공함으로써 수행한다.
일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 비스포스포네이트 유사체 또는 트립탄 유사체를 흡수를 증가시키는 양의 알킬 글리코시드와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트 유사체는 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 유사체일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트 유사체는 알렌드로네이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 유사체이다. 다양한 실시형태에서, 트립탄 유사체는 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 유사체이다. 예시적인 실시형태에서, 트립탄 유사체는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유사체이다. 다양한 실시형태에서, 알킬 글리코시드는 테트라데실-베타-D-말토시드이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비스포스포네이트 유사체 또는 트립탄 유사체를 흡수를 증가시키는 양의 알킬 글리코시드와 함께 투여함으로써 피험체에서의 상기 화합물의 생체이용률을 증가시키는 것에 의해 피험체에서의 상기 화합물의 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 5-HT 수용체 효능제 및 알킬 사카라이드를 포함하는 조성물을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 5-HT 효능제는 수마트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄, 졸미트립탄, 이들의 염, 또는 이들의 조합이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 감소된 양의, 그러나 치료적 유효량의 5-HT 효능제를 피험체에게 제공하는 방법을 제공한다. 이 방법은 비내 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 치료적 유효량의 5-HT 효능제; 및 알킬 사카라이드를 포함하며, 이때 AUC는 알킬 사카라이드 없이 더 많은 양의 치료적 유효량의 5-HT 효능제를 투여한 경우에 제공된 AUC와 비교해서 거의 동일하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료적 유효량의 5-HT 효능제 및 알킬 사카라이드를 포함하는 조성물을 투여함으로써 피험체에서 편두통 경감의 신속 작용 개시를 제공하는 것을 포함하는, 피험체에서 편두통의 신속 작용 개시를 제공하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 피험체에서 약 30분 이하의 Tmax를 나타낸다.
또 다른 양태에서 본 발명은, 치료적 유효량의 5-HT 효능제 및 알킬 사카라이드를 포함하는 조성물을 투여함으로써 피험체의 편두통 재발률을 감소시키는 것을 포함하는, 피험체에서 편두통 재발률을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 약 20분 미만의 Tmax를 제공한다.
도 1은 알킬 글리코시드 유무 하에서의 미아칼신®(연어 칼시토닌)에 대한 정맥내 주사와 비교한 비내 퍼센트 생체이용률 및 피험체간 변동 계수를 보여주는 그래프이다.
도 2는 인슐린/0.25% TDM의 비내 투여(●) 및 인슐린 단독의 비내 투여(○)가 혈중 글루코스 수치를 낮추는 데 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 엑센딘-4/0.25% TDM의 비내 주사(▲) 및 복강내(IP) 주사(●) 및 TDM을 제외한 식염수 단독의 주사(○)가 글루코스의 복강내(IP) 주사 후 혈중 글루코스 수치를 낮추는 데 미치는 효과를 보여주는 그래프(즉, 이른바 "당 부하 검사")이다.
도 4는 위관 삽입에 의한 투여 후 수컷 스위스 웹스터 마우스에 의한 0.3% 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3) 중의 1 mg 마우스 p-Leu-4]OB3의 흡수를 보여주는 그래프이다.
도 5는 경구 투여 및 직장내 투여에 있어서 개에 의한 0.5% 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3) 중의 수마트립탄의 흡수를 보여주는 그래프이다.
도 6은 수마트립탄이 비내 투여된 환자의 평균 혈장 수치를 보여주는 그래프이다.
도 7은 수마트립탄이 비내 투여된 환자의 평균 혈장 수치를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 본원에 포함된 구체적인 실시형태 및 실시예에 관한 이하의 상세한 설명을 참조하면 더 쉽게 이해될 것이다.
본 발명은, 1종 이상의 약물 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 치료용 조성물(상기 계면활성제는 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 1종 이상의 사카라이드 알킬 에스테르로 이루어짐)이 피험체에게 투여될 때 약물의 생체이용률을 증가시키고 관찰 가능한 부작용을 나타내지 않는 안정하고, 비독성이며, 비자극성이고, 항균 활성을 갖는 조성물이라는 것을 발견한 것에 기초한 것이다.
"치료용 조성물"은 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로 이루어지고, 예를 들어, 정제, 펠릿제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 에멀션제, 현탁액제 또는 사용하기에 적절한 다른 형태를 위한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 상기에 개시한 것 이외에도 담체는 글루코스, 락토스, 만노스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산마그네슘, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 요소, 중간쇄 길이의 트리글리세리드, 덱스트란 및 제제 제조에 사용하기에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 기타 담체를 포함할 수 있다. 또한, 보조적 안정화제, 증점제 또는 착색제, 예를 들어 안정화 건조제, 예컨대 트리울로스가 사용될 수 있다.
"약물"은 핵산, 소분자, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 임의의 치료용 화합물, 또는 분자, 또는 치료제, 또는 생물학적 활성 화합물이다.
"핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드"란 용어는 또한 DNA, cDNA, RNA, siRNA, RNAi, dsRNA 등을 나타내며, 이것은 번역된 영역 및 비번역 영역을 코딩하거나, 펩티드 또는 단백질 또는 조절 영역을 코딩하는 구조 유전자의 번역된 영역 또는 비번역 영역을 억제한다. 예를 들어, 본 발명의 핵산은 구조 유전자와 관련된 번역된 서열뿐만 아니라 5' 및 3' 비번역 조절 뉴클레오티드 서열도 포함할 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드" 또는 같은 표현의 용어는 공유 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 뉴클레오티드를 의미한다.
또한, "올리고뉴클레오티드"란 용어는 변형된 당 부분, 변형된 염기 부분 또는 변형된 당 연결 부분 등의 변형된 부분을 포함하는 구조를 말한다. 이러한 변형된 부분은 천연 염기, 천연 당 및 천연 포스포디에스테르 결합과 유사한 방식으로 기능한다. 따라서, 올리고뉴클레오티드는 변형된 염기 부분, 변형된 당 부분 또는 변형된 당간 결합을 가질 수 있다. 변형된 결합은, 예를 들어, 포스포아미드, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, O-메틸포스포아미다이트 결합, 또는 펩티드 핵산 골격 및 결합일 수 있다. 다른 유사체로는 양성 골격, 비이온성 골격 및 비리보스 골격을 갖는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 핵산은 DNA, 게놈 및 cDNA, RNA 또는 하이브리드일 수 있으며, 이때 핵산은 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드의 임의의 조합, 및 우라실, 아데닌, 티민, 시토신, 구아닌, 이노신, 크산틴, 하이포크산틴, 이소시토신, 이소구아닌, 할로겐화 염기 등을 비롯한 천연 염기 또는 변형 염기의 임의의 조합을 포함한다. 다른 변형으로는, 예를 들어 천연 퓨린 및 피리미딘 염기 대신에 사용되는 데아자 또는 아자 퓨린 및 피리미딘; 5번 또는 6번 위치에 치환기를 갖는 피리미딘 염기, 2번, 6번 또는 8번 위치에 변경된 또는 대체 치환기를 갖는 퓨린 염기, 또는 2'번 위치에 치환기를 갖는 당, 하나 이상의 수소가 치환된 당, 탄소환 또는 비환형 당을 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때의 "안티센스"란 용어는 특정 핵산 서열에 상보성인 핵산 서열을 포함하는 임의의 조성물을 의미한다. "안티센스 가닥"이란 용어는 "센스" 가닥에 상보성인 핵산 가닥을 지칭하는 데 사용된다. 안티센스 분자는 합성 또는 전사를 비롯한 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 세포로 도입되면, 상보성 뉴클레오티드는 그 세포에 의해 생성된 천연 서열과 결합하여 이중 가닥을 형성하여 전사 또는 번역을 차단한다.
안티센스 분자는 표적 수용체 또는 리간드 mRNA(센스) 또는 DNA(안티센스) 서열에 결합할 수 있는 단일 가닥의 핵산 서열(RNA 또는 DNA)을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 안티센스 또는 센스 올리고뉴클레오티드를 유도하는 능력은 특정 단백질을 코딩하는 cDNA 서열에 기초한다. 안티센스 또는 센스 올리고뉴클레오티드는 변형된 당-포스포디에스테르 골격을 갖는 올리고뉴클레오티드를 추가로 포함하고, 여기서 이러한 당 결합은 내인성 뉴클레아제에 대해 저항성이 있다. 당 결합에 대해 저항성이 있는 이러한 올리고뉴클레오티드는 생체내에서 안정하나(즉, 효소 분해를 견딜 수 있음), 표적 뉴클레오티드 서열에 결합할 수 있는 서열 특이성을 유지한다.
RNAi는 다양한 유기체 및 세포 유형으로 dsRNA를 도입하여 상보성 mRNA의 분해를 유발하는 현상이다. 세포 내에서, 긴 dsRNA는 리보뉴클레아제에 의해 짧은(예를 들어, 21∼25개 뉴클레오티드) 소형 간섭 RNA(siRNA)로 절단된다. 그 후, siRNA는 단백질 성분들과 함께 RNA 유도 침묵 복합체(RISC)로 어셈블링되고 이것은 프로세스 중에 풀린다. 그 후, 활성화된 RISC는 siRNA 안티센스 가닥과 mRNA 사이의 염기쌍 형성 상호작용에 의해 상보성 전사체에 결합한다. 그 후, 결합된 mRNA가 절단되고, mRNA의 서열 특이적 분해가 유전자 침묵을 초래한다. 본원에서 사용될 때, "침묵"은 세포가 염색체 DNA의 큰 부분을 침묵시켜 특정 유전자의 발현이 억제되게 하는 메커니즘을 의미한다. RNAi 기구는 내인성 전위 요소와 바이러스 감염으로부터 게놈을 보호하도록 진화된 것으로 보인다. 따라서, RNAi는 표적 mRNA가 분해되도록 이에 상보성인 핵산 분자를 도입함으로써 유도할 수 있다.
센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 다른 예로는 표적 핵산 서열에 대한 올리고뉴클레오티드의 친화력을 증가시키는 유기 잔기 및 다른 잔기(예컨대 폴리-(L-리신))에 공유 결합된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 또한 추가로, 표적 뉴클레오티드 서열에 대한 안티센스 또는 센스 올리고뉴클레오티드의 결합 특이성을 변경하기 위해 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 인터칼레이팅제, 예컨대 엘립티신, 및 알킬화제 또는 금속 착물을 부착시킬 수 있다.
본 발명의 펩티드는 임의의 의학적 또는 진단적으로 유용한, 소형 또는 중간 크기의 펩티드 또는 단백질(즉, 예를 들어, 약 15 kD, 30 kD, 40 kD, 50 kD, 60 kD, 70 kD, 80 kD, 90 kD, 100 kD까지)일 수 있다. 개선된 폴리펩티드 흡수 메커니즘은 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,661,130호에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 이러한 모든 펩티드와 혼합될 수 있으나, 펩티드 이익이 개선되는 정도는 펩티드의 분자량 및 물리적, 화학적 특성과 사용되는 특정 계면활성제에 따라 달라질 수 있다. 폴리펩티드의 예로는 바소프레신, 바소프레신 폴리펩티드 유사체, 데스모프레신, 글루카곤, 코티코트로핀(ACTH), 고나도트로핀, 칼시토닌, 인슐린의 C-펩티드, 부갑상선 호르몬(PTH), 성장 호르몬(HG), 인간 성장 호르몬(hGH), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 옥시토신, 코티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 폴리펩티드 유사체, 고나도트로핀효능제 또는 고나도트로핀 효능제 폴리펩티드 유사체, 인간 심방 나트륨 이뇨 펩티드(ANP), 인간 티록신 방출 호르몬(TRH), 난포 자극 호르몬(FSH), 프로락틴, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자-I(IGF-I), 소마토메딘-C(SM-C), 칼시토닌, 렙틴 및 렙틴 유래의 짧은 펩티드 OB-3, 멜라토닌, GLP-1 또는 글루카곤 유사 펩티드-1, GiP, 뉴로펩티드 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제, GM-1 강글리오사이드, 신경 성장 인자(NGF), 나파렐린, D-tryp6)-LHRH, FGF, VEGF 길항제, 류프롤리드, 인터페론(예를 들어, α, β, γ) 저분자량 헤파린, PYY, LHRH 길항제, 각질세포 성장 인자(KGF), 신경교 유래 신경 영양 인자(GDNF), 그렐린 및 그렐린 길항제를 들 수 있다. 추가로, 일부 양태에서는, 펩티드 또는 단백질이 성장 인자, 인터루킨, 폴리펩티드 백신, 효소, 엔돌핀, 당단백질, 지단백질, 또는 혈액 응고 캐스케이드에 관여하는 폴리펩티드 중에서 선택된다.
다른 약물 또는 치료용 화합물, 분자 및/또는 제제로는 중추 신경계에 영향을 주는 신경전달 물질 또는 신경 이온 채널의 화합물 또는 분자(즉, 항우울제(부프로피온)), 선택적 세로토닌 2c 수용체 효능제, 항발작제(토피라메이트, 조니사미드), 일부 도파민 길항제, 및 카나비노이드-1 수용체 길항제(리모나반트)); 렙틴/인슐린/중추 신경계 경로 제제(즉, 렙틴 유사체, 렙틴 수송 및/또는 렙틴 수용체 촉진제, 섬모 신경영양 인자(악소킨), 뉴로펩티드 Y 및 아구티 관련 펩티드 길항제, 프로오피오멜라노코틴, 코카인 및 암페타민 조절 전사체 프로모터, 알파-멜라노사이트 자극 호르몬 유사체, 멜라노코틴-4 수용체 효능제, 단백질-티로신 포스파타제-1B 억제제, 퍼옥시솜 증식인자 활성화 수용체-감마 수용체 길항제, 단기 작용성 브로모크립틴(에르고셋), 소마토스타틴 효능제(옥트레오타이드), 및 아디포넥틴); 위장관-신경 경로 제제(즉, 글루카곤 유사 펩티드-1 활성을 증가시키는 제제(엑스텐딘-4, 리라글루티드, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제), 단백질 YY3-36, 그렐린, 그렐린 길항제, 아밀린 유사체(프라믈린타이드)); 및 휴지 상태의 대사 속도를 증가시키는 화합물 또는 분자, "선택적" 베타-3 자극제/효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 피토스타놀 유사체, 기능성 오일, P57, 아밀라제 억제제, 성장 호르몬 단편, 데하이드로에피안드로스테론 설페이트의 합성 유사체, 지방세포 11B-하이드록시스테오리드 데하이드로게나제 타입 1 활성의 길항제, 코티코트로핀 방출 호르몬 효능제, 지방산 합성의 억제제, 카복시펩티다제 억제제, 위장관 리파제 억제제(ATL962), 멜라토닌, 랄록시펜, 올란자펜 및 디펜하이드라민을 들 수 있다.
그 밖의 약물 또는 치료용 화합물로는 비스포스포네이트 유사체와 같은 골다공증 약제를 포함한다. 디포스포네이트로도 알려진 비스포스포네이트 유사체는 골다공증, 변형성 골염(파제트 골병), 골 전이(고칼슘혈증 동반 또는 비동반), 다발성 골수종, 골형성 부전증 및 골 취약을 특징으로 하는 다른 병태 등의 병태의 치료에 임상적으로 사용되고 있다. 이들 약물류는 파골 세포 작용 및 골 흡수를 억제한다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기 위해 알킬 사카라이드와 혼합될 수 있는 비스포스포네이트로는 N 비함유 비스포스포네이트 유사체와 N 함유 비스포스포네이트 유사체를 둘 다 포함한다. N 비함유 비스포스포네이트의 예로는 에티드로네이트(디드로넬(Didronel)TM), 클로드로네이트(보네포스(Bonefos)TM, 로론(Loron)TM), 틸루드로네이트(스케리드(Skelid)TM) 및 이들의 약학적으로 허용되는 유사체를 포함한다. N 함유 비스포스포네이트의 예로는 파미드로네이트(아레디아(Aredia)TM), 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트(포사막스(Fosamax)TM 또는 포사막스+DTM), 이반드로네이트(보니바(Boniva)TM), 리세드로네이트(악토넬(Actonel)TM) 및 졸레드로네이트(조메타(Zometa)TM 또는 레클라스트(Reclast)TM) 및 이들의 약학적으로 허용되는 유사체를 포함한다.
기타 약물 또는 치료용 화합물로는 트립탄 유사체 등의 약물을 포함한다. 트립탄 유사체는 일반적으로 편두통과 두통의 치료에 사용되는 트립타민계 약물의 일종이다. 그 작용은 신경 종말과 두개 혈관에서의 세로토닌 수용체에의 결합(수축을 유발함)과 그 이후의 향염증성 뉴로펩티드 방출의 억제에 기인한다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기 위해 알킬 사카라이드와 혼합될 수 있는 트립탄의 예로는 수마트립탄(이미트렉스(Imitrex)TM 및 이미그란(Imigran)TM), 리자트립탄(막스알트(Maxalt)TM), 나라트립탄(아머지(Amerge)TM 및 나라미그(Naramig)TM), 졸미트립탄(조미그(Zomig)TM), 엘레트립탄(렐팍스(Relpax)TM), 알모트립탄(액서트(Axert)TM 및 알모그란(Almogran)TM), 프로바트립탄(프로바(Frova)TM 및 미가드(Migard)TM) 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는 하이드로클로라이드, 설페이트, 또는 벤조에이트 염, 예컨대 나라트립탄-HCl; 수마트립탄 설페이트, 및 리자트립탄 벤조에이트를 들 수 있다. 트립탄의 염 형태는 "유리 염기" 또는 비하전된 형태에 비해 증가된 수용해도를 나타내며, 따라서, 본원에서 다양한 트립탄의 수성 제제를 언급할 때 트리탄의 가용성 염 형태는 트립탄의 유리 염기 형태에 상응하는 산(염산, 황산, 벤조산 등)을 첨가하여 계내에서 첨가 또는 제조되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 치료용 조성물은 약물 및 약물 흡수 증진제, 예를 들어, 계면활성제를 포함한다. "계면활성제"란 용어는 물의 계면장력을 변경하는 임의의 표면 활성 물질이다. 전형적으로, 계면활성제는 분자 내에 하나의 친유성 기와 하나의 친수성 기를 갖고 있다. 폭넓게는, 계면활성제 그룹은 비누, 세제, 유화제, 분산 및 습윤제와 일부 그룹의 소독제를 포함한다. 더 구체적으로, 계면활성제는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 글리세린 모노스테아레이트; 및 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 계면활성제는 1종 이상의 적절한 알킬 글리코시드로 이루어진다. 본원에서 사용될 때, "알킬 글리코시드"는 당업계에 공지된 바와 같이 임의의 소수성 알킬에 결합에 의해 연결된 임의의 당을 의미한다. 임의의 "적절한" 알킬 글리코시드란 본 발명의 한정적인 특성을 충족하는 것, 즉, 알킬 글리코시드가 비독성, 비이온성인 것과, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 폐내, 구강(설하 또는 협측 세포), 또는 CSF 전달 경로를 통해 화합물과 함께 투여될 경우 그 화합물의 흡수를 증가시키는 것을 의미한다. 적절한 화합물은 본원에 기재된 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 알킬 글리코시드는 공지된 절차에 의해, 즉, 화학적으로, 예를 들어, 문헌[Rosevear et al., Biochemistry 19:4108-4115 (1980)] 또는 문헌[Koeltzow and Urfer, J. Am. Oil Chem. Soc., 61:1651-1655 (1984)], 미국 특허 제3,219,656호 및 미국 특허 제3,839,318호에 기재된 바와 같이, 또는 효소적으로, 예를 들어 문헌[Li et al., J. Biol. Chem., 266:10723-10726 (1991)] 또는 문헌[Gopalan et al., J. Biol. Chem. 267:9629-9638 (1992)]에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
본 발명의 알킬 글리코시드로는 알킬 글리코시드, 예컨대 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실- 및 옥타데실- α- 또는 β-D-말토시드, -글루코시드 또는 -슈크로시드(Koeltzow 및 Urfer의 방법에 따라 제조됨; Anatrace Inc., Maumee, Ohio; Calbiochem, San Diego, Calif.; Fluka Chemie, Switzerland); 알킬 티오말토시드, 예컨대 헵틸, 옥틸, 도데실-, 트리데실-, 및 테트라데실-β-D-티오말토시드(문헌[Defaye, J. and Pederson, C., "Hydrogen Fluoride, Solvent and Reagent for Carbohydrate Conversion Technology" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, 247-265 (F. W. Lichtenthaler, ed.) VCH Publishers, New York (1991)]; 문헌[Ferenci, T., J. Bacteriol, 144:7-11 (1980)]에 기재된 방법에 따라 합성됨); 알킬 티오글루코시드, 예컨대 헵틸- 또는 옥틸 1-티오 α- 또는 β-D-글루코피라노시드(Anatrace, Inc., Maumee, Ohio; see Saito, S. 및 Tsuchiya, T. Chem. Pharm. Bull. 33:503-508 (1985)); 알킬 티오슈크로스(예를 들어, 문헌[Binder, T. P. and Robyt, J. F., Carbohydr. Res. 140:9-20 (1985)]에 따라 합성됨); 알킬 말토트리오시드(Koeltzow 및 Urfer의 방법에 따라 합성됨); 슈크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산아미드(오스트리아 특허 382,381(1987); 문헌[Chem. Abstr., 108:114719 (1988)] 및 문헌[Gruber and Greber pp. 95-116]에 따라 합성됨); 알킬쇄에 아미드 결합에 의해 연결된 팔라티노스 및 이소말트아민(문헌[Kunz, M., "Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for the Synthesis of Surfactants 및 Polymers" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, 127-153]에 따라 합성됨); 알킬쇄에 요소에 의해 연결된 이소말트아민의 유사체(Kunz의 방법에 따라 합성됨); β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 우레이드(Gruber 및 Greber의 문헌(pp. 95-116)에 따라 합성됨); 및 슈크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드(오스트리아 특허 제382,381호(1987), 문헌[Chem. Abstr., 108:114719 (1988)] 및 Gruber 및 Greber의 문헌(pp. 95-116)에 따라 합성됨)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 계면활성제는, 실험적으로 계산 또는 결정할 수 있는, 특징적인 친수성-친유성 밸런스(HLB) 값을 갖는 알킬 글리코시드 및/또는 슈크로스 에스테르로 이루어진다(Schick, M. J. Nonionic Surfactants, p. 607 (New York: Marcel Dekker, Inc. (1967)). HLB 값은 계면활성제의 친수성 특징을 직접 반영하는 것으로, 즉, HLB 값이 클수록 화합물의 친수성이 더 크다. HLB 값은 식: (20×MW 친수성 성분)/(MW 소수성 성분+MW 친수성 성분)(여기서, MW은 분자량)에 의해 계산될 수 있다(Rosen, M. J., Surfactants and Interfacial Phenomena, pp. 242-245, John Wiley, New York (1978)). HLB 값은 계면활성제의 친수성 특징을 직접 표현하는 것으로, 즉, HLB 값이 클수록 화합물의 친수성이 크다. 바람직한 계면활성제는 HLB 값이 약 10∼20이며, 더욱 바람직한 범위는 약 11∼15이다.
따라서, 상기에 기재된 바와 같이, 소수성 알킬은 사카라이드 잔기의 원하는 소수성 및 친수성에 따라 임의의 원하는 크기로 선택될 수 있다. 예를 들어, 알킬쇄의 바람직한 범위 중 하나는 약 9개∼약 24개 탄소 원자를 갖는 것이다. 더욱 더 바람직한 범위는 약 9개∼약 16개 또는 약 14개 탄소 원자를 갖는 것이다. 마찬가지로, 몇몇 바람직한 글리코시드는 탄소 원자수 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24의 알킬쇄에 글리코시드 결합에 의해 연결된 말토스, 슈크로스 및 글루코스, 예를 들어, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 슈크로시드, 글루코시드 및 말토시드 등을 포함한다. 이러한 조성물은, 알코올 및 올리고사카라이드로 분해되기 때문에 비독성이고, 양친매성이다.
본 발명의 계면활성제는 또한 사카라이드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "사카라이드"는 사카라이드쇄를 형성하는 직쇄 또는 고리 형태의 모노사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드, 또는 이들의 조합을 포함한다. 올리고사카라이드는 2개 이상의 모노사카라이드 잔기를 갖는 사카라이드이다. 이 사카라이드는, 예를 들어, 현재 시판되는 임의의 사카라이드 종으로부터 선택될 수 있거나 합성될 수 있다. 사용될 수 있는 다수의 사카라이드 중 몇 가지 예로서 글루코스, 말토스, 말토트리오스, 말토테트라오스, 슈크로스 및 트레할로스를 들 수 있다. 바람직한 사카라이드는 말토스, 슈크로스 및 글루코스를 포함한다.
본 발명의 계면활성제는 또한 슈크로스 에스테르로 이루어질 수 있다. 본원에서 사용될 때, "슈크로스 에스테르"는 지방산의 슈크로스 에스테르이며 슈크로스와 지방산의 착물이다. 슈크로스 에스테르는, 슈크로스 내의 반응에 이용될 수 있는 8개의 하이드록실 기와 다수의 지방산 기로 인해, 아세테이트로부터 슈크로스와 반응할 수 있는 더 크고 더 벌키한 지방산에 이르기까지 여러가지 형태를 가질 수 있다. 이러한 유연성은 사용되는 지방산 잔기에 기초하여 다수의 생성물과 작용성을 조정할 수 있음을 의미한다. 슈크로스 에스테르는 식품 및 비식품 용도로, 특히 계면활성제 및 유화제로서 사용되며, 의약품, 화장품, 세제 및 식품 첨가제에서의 사용이 증가하고 있다. 슈크로스 에스테르는 생분해성, 비독성이고, 피부에 순하다.
본 발명의 계면활성제는 친수성 사카라이드에 연결된 소수성 알킬 기를 갖는다. 소수성 알킬 기와 친수성 사카라이드 사이의 결합으로는 특히 글리코시드 결합, 티오글리코시드 결합(Horton), 아미드 결합(Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W. Lichtenthaler ed., VCH Publishers, New York, 1991), 우레이드 결합(오스트리아 특허 제386,414호(1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); Gruber, H. and Greber, G., "Reactive Sucrose Derivatices" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, pp. 95-116) 또는 에스테르 결합(당 에스테르: Preparation and Application, J. C. Colbert ed., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974))를 포함한다. 추가로, 바람직한 글리코시드는 탄소 원자수 약 9∼16의 알킬쇄에 글리코시드 결합에 의해 연결된 말토스, 슈크로스 및 글루코스, 예를 들어, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 슈크로시드, 글루코시드 및 말토시드를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 양친매성이고, 알코올 및 올리고사카라이드로 분해되기 때문에 비독성이다.
상기 예는 본원에서 청구하는 방법에 사용될 수 있는 글리코시드 유형의 예시로서 망라된 리스트가 아니다. 청구범위의 기준에 맞는 상기 화합물의 유도체도 글리코시드를 선택할 때 고려되어야 한다. 모든 화합물들이 상세한 설명과 실시예에 교시된 방법에 따라 효능에 대해 스크리닝될 수 있다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 좌제, 점적제, 스프레이제, 에어로졸제 및 지속 방출형 제제 또는 지연 방출형 제제로 구성된 군에서 선택되는 형태로 투여될 수 있다. 스프레이제 및 에어로졸제는 적절한 디스펜서를 사용하여 투여할 수 있다. 지속 방출형 제제는 안내 삽입물, 침식성 마이크로입자, 팽윤성 점막 점착성 미립자, pH 민감성 마이크로입자, 나노입자/라텍스 시스템, 이온 교환 수지 및 다른 중합체 겔 및 임플란트일 수 있다(Ocusert, Alza Corp., California; Joshi, A., S. Ping and K. J. Himmelstein, 국제 출원 WO 91/19481). 이러한 시스템은 흡착성 표면에 약물을 장기간 접촉 상태로 유지하여 워시아웃(washout) 및 비생산성 약물 소실을 방지한다. 장기간의 약물 접촉은 피부 및 점막 표면에 대해 비독성이다.
본 발명의 계면활성제 조성물은 안정하다. 예를 들어, Baudys 등의 미국 특허 제5,726,154호는 SDS(나트륨 도데실 설페이트, 계면활성제) 및 유기산을 함유하는 수성 액체 조성물 중의 칼시토닌이 6개월 이상 동안 안정하다는 것을 보여준다. 유사하게, 본 발명의 계면활성제 조성물은 약물과 혼합될 때 개선된 안정화 특성을 나타낸다. 이들 제제에는 유기산이 필요하지 않다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 약 4∼25℃에서 유지될 때 단백질 및 펩티드 치료제를 약 6개월 또는 그 이상 동안 유지한다.
계면활성제 조성물의 안정성은 부분적으로 유해 효과를 감지할 수 없는 농도(no observable adverse effect level; NOAEL)가 높은 것에 기인한다. 환경 보호국(Environmental Protection Agency; EPA)은 유해 효과를 감지할 수 없는 농도(NOAEL)를 노출된 집단과 그 적절한 대조군 사이에 유해 효과의 빈도 또는 심각도에 있어서 통계적 또는 생물학적으로 유의한 증가가 없는 노출 농도로서 정의한다. 따라서, 유해 효과를 감지할 수 없는 농도(또는 NOAEL)는 규정된 조건 하에 표적 유기체의 형태, 기능적 성능, 성장, 발달 또는 수명에 검출 가능한 유해한 변화를 유발하지 않는, 실험 또는 관찰에 의해 확인되는 물질의 최고 농도 또는 양이다.
세계보건기구(WHO)의 국제연합 식량농업기구(FAO)는 일부 알킬 글리코시드는 매우 높은 NOAEL을 가져서 어떠한 악영향도 없이 이들 알킬 글리코시드를 다량 섭취해도 된다고 발표하였다. 이 보고서는 월드 와이드 웹inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v10je11.htm에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 식료품에 사용되는 슈크로스 에스테르인 슈크로스 도데카노에이트에 대한 NOAEL은 약 20∼30 g/kg/일이며, 예를 들어 체중이 70 kg(약 154 lbs.)인 사람의 경우 1일에 약 1400∼2100 g(또는 약 3∼4.6 파운드)의 슈크로스 도데카노에이트를 임의의 감지 가능한 유해 효과없이 소비할 수 있다. 일반적으로, 인간의 경우 허용 가능한 1일 섭취량은 NOAEL의 약 1%이며, 이것은 무기한으로 1일당 약 14∼21 g, 또는 14×106 ㎍∼21×106 ㎍으로 환산된다. NOAEL의 정의 및 다른 관련 정의는 월드 와이드 웹 epa.gov/OCEPAterms에서 찾아볼 수 있다. 따라서, 본 발명에서 예상되는 알킬 글리코시드 수치에 있어서 약간의 효과가 발생할 수 있다 하더라도, 그 수치는 유해한 간주되거나 유해 효과에 전조인 것으로 간주되지 않는다.
따라서, 치료 계획에 따라 1일 2회, 또는 1일 3회, 또는 그 이상, 약 0.125 중량%의 알킬 글리코시드 농도로, 1종 이상의 알킬 글리코시드, 예를 들어 테트라데실말토시드(TDM; 또는 인트라베일 A)를 함유하는 본 발명의 계면활성제 조성물로 치료되는 피험체는, 1일에 총 약 200∼300 ㎍의 TDM을 소비한다. 따라서, TDM의 유효량은 NOAEL보다 1,000배 이상 더 적으며(즉, 1/1,000), NOAEL의 1%(이것은 허용 가능한 1일 섭취량임)보다 훨씬 적거나, 이 경우 허용 가능한 1일 섭취량의 약 1/50,000이다. 다르게 말하면, 본 발명의 알킬 글리코시드는 높은 NOAEL을 가지며, 따라서 본 발명에서 사용되는 알킬 글리코시드의 양 또는 농도는 유해 효과를 유발하지 않고 임의의 유해 효과없이 안전하게 소비될 수 있다.
본 발명의 계면활성제 조성물은 생리학적으로 비독성이고 비자극성이기 때문에 또한 안정하다. "비독성"이란 용어는 알킬 글리코시드 분자가 인간 투여 및 섭취에 적절할 정도로 충분히 적은 독성을 갖는다는 것을 의미한다. 바람직한 알킬 글리코시드는 이것이 적용되는 조직에 비자극성이다. 사용되는 임의의 알킬 글리코시드는 세포에 손상을 유발하지 않을 정도로 세포에 대한 독성이 최소이거나 없어야 한다. 그러나, 임의의 주어진 알킬 글리코시드에 대한 독성은 사용되는 알킬 글리코시드의 농도에 따라 달라질 수 있다. 또한, 선택된 알킬 글리코시드가 신체에 의해 대사 또는 제거되고, 이 대사 또는 제거가 유해한 독성을 유발하지 않도록 이루어진다면, 이것은 유익하다. "비자극제"란 용어는 제제가 피부 표면 또는 점막과 순간, 장기간 또는 반복 접촉된 후 염증을 유발하지 않는다는 것을 의미한다.
또한, 계면활성제 조성물의 한 구체예, 특히 슈크로스 에스테르는 항균제로서 작용한다. 제제는 이 제제 또는 등가물이 박테리아를 파괴하거나 박테리아 생육 또는 번식을 억제할 경우 "항균"제 또는 "항균" 물질이라 한다. 슈크로스 에스테르 또는 그 지방산의 항균 활성은 이미 보고되었다(Tetsuaki et al. (1997) "Lysis of Bacillus subtilis cells by glycerol and sucrose esters of fatty acids, Applied and Environmental Microbiology, 53(3):505-508). 문헌[Watanabe et al. (2000)]은 갈락토스 및 프럭토스 라우레이트가 특히 효과적인 탄수화물 모노에스테르라고 개시한다(Watanabe et al., (2000) "Antibacterial carbohydrate monoester suppressing cell growth of Streptococcus mutan in the presence of sucros, "Curr Microbiol 41(3): 210-213). 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 슈크로스 에스테르에 한정되지 않으며, 박테리아 생육 및 번식을 억제하는 갈락토스 및 프럭토스 에스테르를 비롯한 다른 탄수화물 에스테르도 포함한다.
일반적으로, 유용한 모든 항균제가 독성 물질이다. 본원에서 그 전체를 참고로 포함하는 문헌[Sutton and Porter (2002), "Development of the antimicrobial effectiveness test as USP Chapter <51>", 56(6):300-311]을 참고할 수 있다. 예를 들어, 염화벤즈알코늄과 같은 통상적으로 사용되는 항균제는 전자 현미경 연구에서 증명되는 바와 같이 독성이 매우 크며, 전자 현미경으로 보면 비내 제제에 통상적으로 사용되는 농도보다 훨씬 적은 벤즈알코늄 농도에서 점막 섬모 표면의 유의적인 파괴가 관찰된다. 예를 들어, 문헌[Sebahattin Cureoglu, Murat Akkus, Ustun Osma, Mehmet Yaldiz, Faruk Oktay, Belgin Can, Cengiz Guven, Muhammet Tekin, and Faruk Meric (2002), "The effect of benzalkonium chloride electron microscopy study", Eur Arch Otorhinolaryngol 259:362-64]을 참조할 수 있다.
본 발명의 계면활성제 조성물은 일반적으로 약 0.01%∼20 중량%의 농도로 존재한다. 더 바람직한 배합 농도는 약 0.01%∼5 중량%, 약 0.01%∼2 중량%, 약 0.01%∼1%이고, 가장 바람직하게는 약 0.01%∼0.125 중량%이다. 계면활성제는 바람직하게는 조성물 중에 존재하는 다른 성분들과 상용성이 되도록 제제화된다. 액제 또는 겔제, 또는 캡슐제, 또는 주사제 또는 스프레이 조성물에서, 계면활성제는 이것이 이들 조성물 중의 임의의 단백질 또는 효소의 안정성을 촉진하고 적어도 분해를 유발하지 않도록 제제화되는 것이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명은 원하는 효과를 여전히 유지한 채 흡수 증진제의 농도를 가능한 한 낮게 유지함으로써 농도를 최적화한다.
본 발명의 조성물은 피험체에 투여될 때 생물학적 활성 화합물(들) 또는 약물의 점막 전달을 증진시키며, 이때 조직, 체액 또는 혈장 중의 화합물(들)의 피크 농도(또는 Cmax)가 피험체에 동등한 농도의 화합물(들)을 근육내 투여한 후의 조직(예를 들어, CNS), 체액, 또는 혈장 중의 화합물의 Cmax와 비교하여 약 15%, 20%, 또는 50% 또는 그 이상이다.
또한, 약물 또는 화합물(들)이 일정 시간(예를 들어, 24시간) 동안 얼마나 많이 혈류에 도달하는지의 척도는, 24시간 또는 그보다 긴 시간 동안 다양한 시점에 혈중 약물 농도를 플로팅한 후 0시간∼24시간 사이의 곡선 아래 면적(AUC)을 측정함으로써 계산할 수 있다. 유사하게, 약물 효능의 척도는 또한 약 0.1시간∼1.0시간 사이에 피험체의 조직(예를 들어, CNS), 체액 또는 혈장 중의 생물학적 활성 화합물(들)의 최고 농도에 도달하는 데 걸리는 시간(Tmax)으로부터 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료용 조성물은 약물 작용 개시 속도를 약 1.5배∼약 2배 증가시킨다(즉, Tmax를 감소시킨다).
또한, 본 발명의 치료용 조성물 또는 제제는 필요로 하는 피험체에게 전신 또는 국소 투여 또는 전달될 수 있다. 적절한 경로는, 예를 들어, 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 폐내, 구강(설하 또는 협측 세포), 경점막 투여, 질내, 직장내, 비경구 전달(근육내, 피하, 정맥내, 복강내, 또는 CSF 전달을 포함함)을 포함한다. 또한, 전달 방식, 예를 들어 액제, 겔제, 정제, 스프레이제 등은 피험체에 대한 전달 방법에 따라 달라질 것이다.
또한, 본 발명의 치료용 조성물은 약학적으로 허용되는 담체로 이루어질 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 수성 또는 비수성 제제, 예를 들어 알코올성 또는 유성 제제, 또는 이들의 혼합물을 포함이며, 계면활성제, 연화제, 윤활제, 안정화제, 염료, 방향제, 보존제, pH 조절을 위한 산 또는 염기, 용매, 유화제, 겔화제, 보습제, 안정화제, 습윤제, 서방제, 습윤제, 또는 약학 조성물의 특정 형태에 일반적으로 포함되는 다른 성분을 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수용액, 예컨대 물 또는 완충 생리식염수 또는 다른 용매 또는 비이클, 예컨대 글리콜, 글리세롤, 및 오일, 예컨대 올리브유 또는 주사 가능한 유기 에스테르를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어 특정 억제제의 흡수를 안정화 또는 증가시키도록 작용하는 생리학적으로 허용되는 화합물, 예를 들어, 탄수화물, 예컨대 글루코스, 슈크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 또한 증류수, 벤질 알코올, 락토스, 전분, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 콜로이드성 실리카, 이산화티탄 및 착향제와 같은 물질로부터 선택될 수 있다.
또한, 약물의 가수분해성 절단에 대한 알킬 사카라이드 또는 사카라이드 알킬 에스테르의 감수성을 줄이기 위해, 약물 내의 다양한 산소 원자를 황으로 치환할 수 있다(Defaye, J. and Gelas, J. in Studies in Natural Product Chemistry (Atta-ur-Rahman, ed.) Vol. 8, pp. 315-357, Elsevier, Amsterdam, 1991). 예를 들어, 당 고리의 이종 원자는 산소 또는 황일 수 있거나, 또는 올리고사카라이드 내의 모노사카라이드의 결합은 산소 또는 황일 수 있다(Horton, D. and Wander, J. D., "Thio Sugars and Derivatives," The Carbohydrates: Chemistry and Biochemistry, 2d. Ed. Vol. IB, (W. Reyman and D. Horton eds.), pp. 799-842, (Academic Press, New York), (1972)). 올리고사카라이드는 α(알파) 또는 β(베타) 아노머 구조를 가질 수 있다(Pacsu, E., et al. in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, et al., eds.) Vol. 2, pp. 376-385, Academic Press, New York 1963).
본 발명의 조성물은 치료제 또는 약물 및 본 발명에 따른 1종의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르와 적절한 약학 담체 또는 부형제, 예를 들어 만니톨, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 등을 혼합하고, 이 혼합물을 과립화하고, 마지막으로 이것을 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘 등의 약학적 담체 존재 하에 압축함으로써 정제 형태로 제조할 수 있다. 필요에 따라, 이렇게 제조된 제제는 당 코팅 또는 장용 코팅을 포함하거나, 활성 주성분이, 예를 들어 적절한 pH 매질 중에서 점차적으로 방출되도록 피복될 수 있다.
"장용 코팅"이란 용어는 치료용 조성물 또는 코어를 봉입하거나 둘러싸거나 그 둘레로 층 또는 막을 형성하는 중합체이다. 또한, 장용 코팅은 코팅과 상용성 또는 비상용성인 약물을 포함할 수 있다. 하나의 정제 조성물은 더 높은 pH 수치(예를 들어, 4.0보다 높거나, 4.5보다 높거나, 5.0보다 높거나 또는 그 이상 더 높은 pH)에서 약물을 용해하거나 방출하고 낮은 pH 수치(예를 들어, pH 4 이하)에서는 약물을 용해하거나 방출하지 않는(또는 그 반대) 상용성 약물을 갖는 장용 코팅을 포함할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 용량 의존적 방출 형태는
(a) (i) 치료제 또는 약물; 및 (ii) 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르를 포함하는 계면활성제; 및
(b) 코어 둘레의 1종 이상의 막 코팅(여기서, 코팅은 불투과성, 투과성, 반투과성 또는 다공성 코팅이며, 정해진 pH의 수성 환경에 접촉할 때 더 투과성 또는 다공성이 된다)
을 포함하는 정제이다.
"막"이란 용어는 "코팅" 또는 이와 동등한 용어와 동의어이다. 이 용어는 약물 영역을 확인하기 위해, 예를 들어 수용액(들) 또는 체액(들)에 불투과성, 투과성, 반투과성 또는 다공성인 정제 및/또는 그 안에 캡슐화된 치료제(들) 또는 약물(들)을 확인하기 위해 사용된다. 막이 약물에 대해 투과성, 반투과성 또는 다공성이라면, 약물은 막의 개구 또는 구멍을 통해 용액 또는 생체내로 방출될 수 있다. 다공성 막은 기계적으로 제조되거나(예를 들어, 레이저를 사용하여 막층에 미시적 구멍 또는 세공을 뚫음), 코팅 중합체(들)의 물리화학적 특성에 기인해 부여될 수 있다. 본 발명의 막 또는 코팅 중합체는 당업계에 잘 알려져 있고, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 디에스테르, 셀룰로스 트리에스테르, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르-에테르, 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함한다. 다른 적절한 중합체는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제4,008,719호, 제4,036,228호 및 제4,11,210호에 기재되어 있으며, 이들 특허 문헌은 본원에서 참고문헌으로 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 장용 코팅은 가소제, 및 용액 또는 생체내에서의 현탁액의 pH에 영향을 주거나 이를 조절할 수 있는 충분한 양의 수산화나트륨(NaOH)을 포함할 수 있다. 가소제의 예로는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸 세바케이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수산화칼륨, 탄산칼슘, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘을 비롯한 다른 알킬화제도 용액 또는 생체내에서의 현탁액의 pH에 영향을 주거나 이를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 장용 코팅은 특정 pH 또는 pH 범위를 갖는 특정 매질 중에서 특정 비율의 약물 또는 약물들을 방출하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료용 조성물은 산성 환경(예를 들어, 위)에서 화학적으로 불안정한 1종 이상의 약물을 봉입 또는 보호하는 1종 이상의 장용 코팅을 포함할 수 있다. 장용 코팅은 산성 환경(예를 들어, pH < 3)으로부터 약물을 보호하는 한편, 덜 산성인 부위, 예를 들어, pH가 3, 또는 4, 또는 5, 또는 그 이상인 소장과 대장 부위에서 약물을 방출한다. 이러한 성질의 약물은 위장관의 한 부위로부터 다른 부위로 이동하며, 예를 들어, 약물이 위로부터 소장(십이지장, 공장 및 회장)으로 이동하는 데 약 2시간∼약 4시간이 걸린다. 이러한 이동 또는 통과 중에, pH는 약 3(예를 들어, 위)에서 4, 또는 5, 또는 약 pH 6 또는 7 또는 그 이상으로 변한다. 따라서, 장용 코팅은 약물을 함유하는 코팅이 실질적으로 온전한 상태로 남게 하며, 미성숙 약물의 방출을 방지하거나 산이 약물을 침투하여 불안정화시키는 것을 막는다.
적절한 장용 중합체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 쉘락, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 말레이트, 셀룰로스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 에틸하이드록시에틸셀룰로스 프탈레이트, 쉘락, 스티렌-아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트-아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 부틸 아크릴레이트-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 모노에스테르 공중합체, 비닐 메틸 에테르-말레산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 비닐 부틸 에테르-말레산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-메틸 아크릴레이트-말레산 무수물 공중합체, 부틸 아크릴레이트-스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 폴리비닐 아세탈 프탈레이트, 폴리비닐 부틸레이트 프탈레이트 및 폴리비닐 아세토아세탈 프탈레이트, 또는 이들의 조합을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 당업자라면 다른 친수성, 소수성 및 장용 코팅 중합체도 본 발명에 따른 코팅의 전부 또는 일부로서 단독으로 또는 임의의 조합으로 용이하게 이용될 수 있음을 알 것이다.
정제 형태의 본 발명의 치료용 조성물은 복수의 코팅, 예를 들어, 친수성 코팅(예를 들어, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스), 및/또는 소수성 코팅(예를 들어, 알킬셀룰로스), 및/또는 장용 코팅을 가질 수 있다. 예를 들어, 정제 코어는 복수의 동일한 유형의 코팅, 또는 복수의 상이한 유형의 코팅(친수성 코팅, 소수성 코팅 또는 장용 코팅으로부터 선택되는 것)에 의해 봉입될 수 있다. 따라서, 정제는 약물 또는 약물들의 목적 또는 표적 조직에 따라 동일하거나 상이한 코팅으로 이루어진 적어도 하나의 층을 갖도록 디자인될 수 있으나, 한층보다 많은 층을 갖도록 디자인될 수도 있다. 예를 들어, 정제 코어층은 제1 코팅층(예를 들어, 친수성, 소수성, 또는 장용 코팅)에 의해 봉입된 제1 조성물과 제2 코팅층에 의해 봉입될 수 있는 동일하거나 상이한 투여량을 갖는 제2의 동일하거나 상이한 조성물 또는 약물 등을 가질 수 있다. 이와 같은 다양한 코팅층 구조는 동일하거나 상이한 약물 함유 조성물의 1차, 2차, 3차 또는 그 이상의 점진적인 또는 용량 의존적인 방출을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제1 조성물의 제1 투여량은 정제 코어 내에 포함되고, 그 안에 포함된 조성물을 보호하여 이것이 위에서 분해되거나 방출되는 것을 막도록 장용 코팅으로 코팅된다. 또 다른 예로서, 치료용 조성물의 제1 투여량은 제1 층에 포함되며, 이것은 제제 또는 정제 중에 포함된 총 조성물의 총량의 약 10%∼약 40%로 이루어진다. 제2 투여량의 경우, 조성물의 총 투여랑의 또 다른 비율로서 방출된다. 본 발명은 치료 계획에서 필요한 만큼의 여러 차례의 방출 투여량을 고려한다. 따라서, 특정 양태에서, 단일 코팅층 또는 복수의 코팅층은 코팅된 단위 제형의 약 2 중량%∼6 중량%, 바람직하게는 약 2 중량%∼약 5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 2 중량%∼약 3 중량%의 양으로 존재한다.
따라서, 본 발명의 조성물 제제는, 특정 부위를 위한 적절한 pH 가용성 중합체를 선택함으로써, 경질 캡슐 또는 정제의 내용물이 위장관(예를 들어, 소장 및 대장)의 더 원위부의 원하는 부위로 선택적으로 방출되도록 할 수 있다. 조성물 제제의 기계적 방출은 경질의 반투과성 캡슐 내에 물 흡수가 일어날 때 팽창되어 경질 캡슐의 개구를 통해 조성물이 배출될 수 있도록 하는 수흡수성 중합체를 포함시켜 일어나게 할 수도 있다.
용량 의존적 약물 방출에 특히 적합한 약물로는 인슐린 유사 성장 인자-I(IGF-I), 소마토메딘-C(SM-C; 당뇨병, 신경 기능, 신장 기능), 인슐린(당뇨병), 칼시토닌(골다공증), 렙틴(비만; 불임), 렙틴 유래 단쇄 펩티드(OB-3), hGH(AIDs 소모증후군, 왜소증), 인간 부갑상선 호르몬(PTH)(골다공증), 멜라토닌(수면), GLP-1 또는 글루카곤 유사 펩티드-1(당뇨병), GiP(당뇨병), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 및 도세포 기능(당뇨병), GM-1 강글리오사이드(알츠하이머), 신경 성장 인자(NGF)(알츠하이머), 나파렐린(자궁내막증), 시나렐(Synarel)®(나파렐린 아세테이트 비강 용액), (D-tryp6)-LHRH(생식력), FGF(십이지장 궤양, 황반변성, 화상, 상처, 척추 손상, 골 및 연골 손상 회복), VEGF 길항제(수용체를 차단하기 위함), VEGF(효능제)(신생아 호흡곤란 증후군; ALS), 루프롤라이드(전립선암 및 유방암), 인터페론-알파(만성 C형 간염), 저분자량 헤파린(혈액 응고, 심부 정맥 혈전증), PYY(비만), LHRH 길항제(생식력), LH(황체형성 호르몬), 그렐린 길항제(비만), KGF(파킨슨병), GDNF(파킨슨병), G-CSF(암의 적혈구생성), 이미트렉스(편두통), 인테그렐린(항응고), 나트레코(Natrecor)®(울혈성 심부전), 인간 B형 나트륨 이뇨 펩티드(hBNP), SYNAREL®(Searl; 나파렐린 아세테이트 비강 용액), 산도스타틴(성장 호르몬 대용물), 포르테오(Forteo)(골다공증), DDAVP®비강 스프레이(데스모프레신 아세테이트), 세트로타이드(Cetrotide)®(세트로렐릭스 아세테이트 주사제), 안타곤TM(가니렐릭스 아세테이트), 안지오맥스(비발리루딘; 트롬빈 억제제), 아콜레이트(Accolate)®(자피루카스트; 주사제), 엑센딘-4(엑사나티드; 당뇨병), SYMLIN®(프라믈린타이드 아세테이트; 합성 아밀린; 당뇨병), 데스모프레신, 글루카곤, ACTH(코티코트로핀), 인슐린의 C-펩티드, GHRH 및 유사체(GnRHa), 성장 호르몬 방출 호르몬, 옥시토신, 코티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 심방 나트륨 이뇨 펩티드(ANP), 티록신 방출 호르몬(TRHrh), 난포 자극 호르몬(FSH), 프로락틴, 점안용 토브라마이신(각막 감염), 바소프레신, 데스모프로신, 푸제온(로쉐; HIV 융합 억제제 MW 4492) 및 엡티피바타이드를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
추가로, 당업자라면 치료가 필요한 임의의 특정 피험체에 따라 구체적인 용량 수준 및 빈도가 달라질 수 있으며 이용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사적 안정성 및 작용 수명, 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시기, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다.
알킬 글리코시드, 특히 알킬 말토시드, 더 특히 도데실말토시드(DDM) 및 테트라데실말토시드(TDM)는 용액 중의 인슐린을 안정화시키고 펩티드의 응집을 방지하는 것으로 확인되었다(Hovgaard et al., "Insulin Stabilization and GI absorption," J. Control . Rel ., 19 (1992) 458-463, cited in Hovgaard et al., "Stabilization of insulin by alkylmaltosides: A spectroscopic evaluation," Int. J. Pharmaceutics 132 (1996) 107-113 (이하, "Hovgaard-1")). 추가로, Hovgaard-1은, 심지어 57일 후에도, DDM-인슐린 복합체가 안정한 상태로 유지되었고 거의 완전한 생물학적 활성을 보유하였음을 보여주었다. 이 복합체의 안정성은 알킬 기의 길이(탄소 원자의 수)에 기인하는 것이며 DDM 대 인슐린 비가 클수록 더 좋아지는 것으로 추정된다(예를 들어, 4:1∼16:1; Hovgaard 1의 도 1 참조). 그러나, Hovgaard-1에 따르면, DDM-인슐린 복합체가 안정함에도 불구하고, 다른 말토시드에 대해서는 동일한 안정성이 확인되지 않았다. 그러나, 관련 활성에 있어서, Hovgaard 등(1996)은 DDM-인슐린이 동물의 생체내로 경구 투여될 경우, 이 복합체의 생체이용률이 약했음(예를 들어, 0.5%∼1%의 생체이용률)을 입증하였다(Hovgaard et al., "Stabilization of insulin by alkylmaltoside. B. Oral absorption in vivo in rats," Int . J. Pharmaceutics 132 (1996) 115-121 (Hovgaard-2)). 따라서, 본 발명의 개선된 양태는, 계면활성제가 표적 조직, 장기, 계 등에 대한 약물의 생체이용률을 증가시킬 뿐만 아니라 약물 안정성도 증가시킨다는 것이다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 1종 이상의 약물 및 1종의 계면활성제를 함유하는 치료용 조성물을 제공하는 것이며, 이때 상기 계면활성제는 추가로 약물의 생체이용률을 증진시키는 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르 제제로 이루어진다. 약물 제제의 생체이용률을 결정하는 방법은 본원에 기재되어 있다. 본원에서 사용될 때, "생체이용률"은 활성 성분 또는 부분이 온전한 약물로서 전신 순환계에 도달하는 비율 및 정도를 말한다. 임의의 약물의 생체이용률은 약물이 얼마나 잘 흡수되고 간으로부터 얼마나 많이 제거되어 빠져 나오는지에 따라 달라질 것이다.
절대 생체이용률을 결정하기 위해, 테스트 약물과 투여 방식을 정맥내 참조 물질 투여량에 대해 측정한다. 정맥내 투여량의 생체이용률은 정의에 따라 100%이다. 예를 들어, 동물 또는 지원자에게 정맥내 주사 및 상응하는 경구 용량의 약물을 투여한다. 일정 시간 동안 뇨 또는 혈장 샘플을 취하여 그 일정 시간 동안의 약물의 수치를 측정한다.
정맥내 투여량과 경구 투여량 둘 다에 대해 시간 곡선에 대한 혈장 약물 농도의 곡선 아래 면적(AUC)을 플로팅하며, 양 제제에 대한 생체이용률 계산은 단비례에 의한다. 예를 들어, 동일한 정맥내 투여량과 경구 투여량을 투여하고 경구 AUC가 정맥내 AUC의 50%일 경우, 경구 제제의 생체이용률은 50%이다. 임의의 약물의 생체이용률은 불완전한 흡수, 초회 통과 클리어런스 또는 이들의 조합(이하에 더 상세히 설명함)을 비롯한 다수의 요인에 기인한다는 점에 유념해야 한다. 추가로, 같은 농도의 약물을 근육내(IM) 주사한 후의 혈장 약물 농도의 피크 농도(또는 Cmax)도 혈장 약물 농도의 피크 농도(Cmax)에 대해 측정한다. 또한, 혈장 약물의 최고 농도에 도달하는 데 걸리는 시간(또는 tmax)은 약 0.1∼1.0시간이다.
1종 이상의 약물 제제(예를 들어, 알킬 글리코시드 또는 사카라이드 알킬 에스테르 약물 제제)의 상대 생체이용률을 결정하기 위해서는, 하나 또는 양자의 약물이 초회 통과 클리어런스(이하에서 더 상세히 설명함)되어 검출되지 않을 수 있기 때문에, 제제의 생체이용률을 서로에 대해 평가한다. 예를 들어, 제1 경구 제제를 제2 경구 제제에 대해 평가한다. 제2 제제는 제1 제제의 생체이용률을 평가하기 위한 참조 제제로서 사용된다. 이러한 유형의 연구는 약물 흡수에 있어서의 두 제제의 상대적 성능의 척도를 제공한다.
약물의 생체이용률은 약물에 따라서 일관되지 않고 변동이 크다. 예를 들어, 여성의 폐경후 골다공증 치료를 위해 처방되는 약물인 미아칼신®(Novartis로부터 입수한 연어 칼시토닌) 비강 스프레이의 생체이용률은 평균 생체이용률이 약 3%(범위는 0.3%∼30.6%임; 도 1 참조)이다. 미아칼신® 제품 정보 시트는 월드 와이드 웹 miacalcin.com/info/howWorks/index.jsp 및 drugs.com/PDR/miacalcin_Nasla_Spray.html에서 찾아볼 수 있다. 상이한 방법 및 인간 대상자를 이용하여 다양한 연구를 통해 얻은 미아칼신®에 대한 데이터는 약물의 생체이용률에 있어서 큰 변동성이 있음을, 예를 들어, 정상 지원자의 경우, 근육내 주사에 의해 의해 투여된 동일한 투여량과 비교할 때 비내 투여된 투여량의 약 3%만이 생체이용률이 있다(미아칼신® 제품 삽입물)는 것을 보여준다. 이는 2자릿수 크기의 변동성에 해당하며, 소비자에게 바람직하지 않다.
약물의 불량한 생체이용률은, 근육내 비타민 B12 요법을 받은 후 완화되고 있는 환자의 혈액학적 상태의 치료 및 유지에 사용되는 나스코발(NASCOBAL)®(Nastech), 또는 시아노코발아민에서도 관찰할 수 있다. 겔 제제를 비내 투여하고, B12의 생체이용률을 근육내 B12 주사와 비교하였다. B12의 피크 농도(또는 Tmax)는 비내 투여한 지 1∼2시간 내에 도달되었으며, 근육내 주사와 비교해서 B12 비내 겔의 생체이용률은 약 8.9%였다(90% 신뢰구간, 7.1%∼11.2%).
본 발명의 알킬 글리코시드 또는 슈크로스 에스테르는 현재 알려져 있거나 앞으로 발견될 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 본 발명의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르와의 혼합물에 특히 적합한 약물은 다른 방법에 의해서는 투여하기 곤란한 약물들, 예를 들어 위장(GI)관에서 분해되는 약물, 또는 GI관으로부터 잘 흡수되지 않는 약물, 또는 주사 등의 전통적 방법 대신에 안내, 비내, 비루관, 흡입, 또는 CSF 전달 경로를 통해 자가 투여될 수 있는 약물이다. 몇몇 구체적인 예로는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 핵산 및 다른 거대분자, 예를 들어, 펩티드 호르몬, 예컨대 인슐린 및 칼시토닌, 엔케팔린, 글루카곤 및 혈당 강하제, 예컨대 톨루타마이드 및 글리부라이드, 및 장내 경로에 의해 잘 흡수되지 않는 제제, 예컨대 그리세오풀빈, 항진균제를 들 수 있다. 다른 화합물로는, 예를 들어, 니코틴, 인터페론(예를 들어, 알파, 베타, 베타), PYY, GLP-1, 합성 엑센딘-4(엑세나티드), 부갑상선 호르몬, 및 인간 성장 호르몬 또는 다른 저분자량 펩티드 및 단백질을 들 수 있다.
대안으로, 약물의 생체이용률은 간에 의한 약물의 초회 통과 클리어런스 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 비내 또는 구강(설하 또는 협측 세포)을 통해 투여되는 본 발명의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르 조성물은 간문맥계로 진입하지 못하여, 간에 의한 초회 통과 제거를 회피한다. 간에 의한 이들 제제의 초회 통과 클리어런스를 회피하는 것은 본원에 기재한다. "간에 의한 초회 통과 클리어런스"는 약물이 간을 통해 전신 순환계로 문맥에서 1차 통과하는 중에 간에 의해 제거되는 정도를 말한다. 이것을 초회 통과 대사 또는 초회 통과 추출이라 부르기도 한다.
약물이 신체로부터 제거되는 두 가지 주요 경로는 약물이 변하지 않는 신장에 의한 배설과 약물이 대사되는 간에 의한 제거이다. 이들 두 경로 간의 균형은 두 과정의 상대적 효율에 좌우된다. 본 발명은 본원에서 간에 의한 제거 또는 신장에 의한 제거를 기재한다. 간에 의한 초회 통과 클리어런스는 문헌[Birkett et al (1990 및 1991)]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 그 전체를 본원에서 참고 문헌으로 포함한다(Birkett et al., Aust Prescr, 13(1990):88-9; 및 Birkett et al., Austra Prescr 14:14-16 (1991)).
전신 순환계로부터 약물을 운반하는 혈액은 문맥을 통해 간으로 들어가고, 간에서는 특정 비율 또는 비(즉, 0.5% 또는 50%)의 그 약물을 추출한다. 남은 것(즉, 0.2% 또는 20%)은 간 정맥을 통해 전신 순환계로 재진입한다. 이러한 약물 클리어런스 비율을 간 추출률라고 한다. 이것은 간을 통한 혈액의 초회 통과 중에 비가역적으로 제거되는(또는 추출되는) 혈액 중의 약물의 비율이다. 약물이 추출되지 않을 경우, 간 추출비는 0이다. 반대로, 약물이 간을 통한 초회 통과 중에 많이 추출될 경우, 간 추출비는 100% 또는 1.0에 이를 정도로 높을 수 있다. 일반적으로, 간에 의한 약물의 클리어런스는 그 약물이 간에 전달되는 속도(또는 간의 혈류) 및 그 약물의 제거 효율(또는 추출비)에 따라 달라진다.
따라서, 간 클리어런스를 결정하는 데 사용되는 최종 식은 다음과 같다:
(간 클리어런스-혈류)=(비결합 비율×고유 클리어런스)/혈류+(비결합 비율×고유 클리어런스) (1)
약물의 "비결합 비율"은 약물이 혈액 중의 단백질 및 세포에 얼마나 단단히 결합되는지에 좌우된다. 일반적으로, 이 비결합(또는 유리) 약물만이 혈액으로부터 간 세포로의 확산에 이용될 수 있다. 간내 혈류 및 단백질 결합이 없을 경우, "고유 클리어런스"는 간이 그 약물을 제거(또는 대사)하는 능력이다. 생화학적 용어로서, 이것은 특정 약물 기질에 대한 간 효소 활성의 척도이다. 또, 고유 클리어런스가 높다고 할지라도, 약물은 간에 제공된 것보다 더 빨리 제거될 수는 없다. 간단히 말해서, 간 효소 활성이 매우 높은 상황(즉, 높은 추출비)과 간 효소 활성이 매우 낮은 상황(즉, 낮은 추출비)의 두 가지 상황이 있다.
간 효소 활성이 낮을 경우, 식은 다음과 같이 단순화된다:
간 클리어런스=비결합 비율×고유 클리어런스 (2)
클리어런스는 혈류에는 독립적이지만, 혈액 중의 단백질 결합 정도 및 약물에 대한 약물 대사 효소의 활성에 직접적으로 좌우된다.
반대로, 간 효소 활성이 높을 경우, 식은 다음과 같다:
간 클리어런스=간 혈류 (3)
이 시나리오에서, 효소는 활성이 매우 크기 때문에, 간은 간에 제공된 약물의 대부분을 제거하며 추출비는 높다. 따라서, 실제 간 클리어런스를 결정하는 유일한 인자가 간으로의 약물 공급 속도(또는 간 혈류)이다.
초회 통과 간 클리어런스는, 약물 추출에 있어서의 작은 변화라도 생체이용률이 큰 변화를 초래할 수 있기 때문에 중요하다. 예를 들어, 경구 투여에 의한 약물 A의 생체이용률이 전신 순환에 도달하는 시간까지 20%이고, 정맥내 투여에 의한 동일한 약물 A의 생체이용률이 100%이며, 다른 복잡한 인자가 없다면, 경구 투여량은, 유사한 혈장 농도에 도달하기 위한 정맥내 투여량의 5배가 될 것이다.
둘째, 간 효소 활성이 매우 높은 몇몇 경우에는, 약물이 전신 순환계로 바로 들어가 간의 초회 통과 클리어런스를 전부 회피하도록 디자인되어야 한다. 예를 들어, 비내, 설하, 협측, 직장내, 질내 등으로 투여된 약물은 전신 순환계로 들어가고, 간에 의해 부분적으로 또는 완전히 추출될 수 있는 간문맥 순환계로 들어가지 않는다. 대안으로, 약물이 상기 수단에 의해 투여될 수 없는 경우, 위(즉, 산성도가 매우 높은 환경) 내에서의 약물의 방출을 방지하기 위해 적어도 장용 코팅층을 갖는 정제가 제공된다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 대안적 경로를 이용하여 약물을 투여하는 것이다.
또한, 다수의 환자가 1종 이상의 약물 요법에 의존하고 이는 간 효소 활성을 증가 또는 감소시키는 약물 상호작용을 유발함으로써 소정의 약물의 대사를 증가 또는 감소(간의 추출비를 증가 또는 감소)시킬 수 있기 때문에, 간의 초회 통과 클리어런스는 중요한 인자이다.
따라서, 본 발명의 치료용 조성물은 전신 순환계로 바로 투여되어 간의 초회 통과 클리어런스를 피할 수 있다. 초회 통과 클리어런스를 피하는 것은 더 많은 약물이 계에 이용될 수 있게 한다. 달리 말하면, 간의 초회 통과 클리어런스를 피함으로써 약물의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 또한, 저분자량 화합물, 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬을 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 경구, 안내, 비내, 비루관, 흡입, 또는 CSF 전달 경로를 통해 투여하는 것을 포함하는, 피험체의 순환계로의 저분자량 화합물의 흡수를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
조성물 제제는 경구 투여(경구 제제), 외용 투여(예를 들어, 연고), 주사(주사용 제제) 및 점막 투여(예를 들어, 협측 제제 및 좌제) 등의 투여 경로에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 부형제(예를 들어, 전분, 락토스, 결정질 셀룰로스, 락트산칼슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 무수 실리케이트), 붕해제(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 및 칼슘 카복시메틸셀룰로스), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 탈크), 코팅제(예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로스), 및 착향제가 경구 및 점막 제제에 사용될 수 있는 한편, 수성 주사제를 형성할 수 있는 가용화제 및 보조 가용화제(예를 들어, 주사용 증류수, 생리식염수 및 프로필렌 글리콜), 현탁제(예를 들어, 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80), pH 조절제(예를 들어, 유기산 및 이의 금속염) 및 안정화제가 주사제에 사용되고; 수성 또는 유성 가용화제 및 보조 가용화제(예를 들어, 알코올 및 지방산 에스테르), 점착 부여제(예를 들어, 카복시 비닐 중합체 및 폴리사카라이드) 및 유화제(예를 들어, 계면활성제)가 외용제에 사용된다. 약물과 알킬 글리코시드는 투여 전에 상기 부형제, 붕해제, 코팅 중합체, 가용화제, 현탁제 등과 배합, 혼합 또는 블렌딩될 수 있거나 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 전에 이들을 혼합하는 것이 바람직하다.
"점막 전달 증진제"란 용어는 (예를 들어, 제제 전달 비이클로부터의) 방출 또는 가용성, 확산 속도, 침투능 및 타이밍, 흡수, 잔류 시간, 안정성, 유효 반감기, 피크 또는 유지 농도 수준, 클리어런스 및 다른 소정의 점막 전달 특성(예를 들어, 전달 부위에서, 또는 혈류 또는 중추신경계 등의 선택된 활성 표적 부위에서 측정됨)을 증진시키는 제제를 포함한다. 점막 전달의 증진은, 예를 들어, 화합물의 확산, 수송, 지속성 또는 안정성을 증가시키는 것, 막 유동성을 증가시키는 것, 세포내 또는 세포주변 투과를 조절하는 칼슘 및 다른 이온의 유용성 또는 작용을 조절하는 것, 점막 성분(예를 들어, 지질)을 가용화하는 것, 점막 조직 내의 비단백질 및 단백질 설프하이드릴 수준을 변화시키는 것, 점막 표면을 통한 물 흐름을 증가시키는 것, 상피 연접부 생리를 조절하는 것, 점막 상피 상층의 점막의 점도를 감소시키는 것, 점막 섬모 클리어런스율을 감소시키는 것 및 기타 메커니즘을 비롯한 다양한 메커니즘 중 임의의 것에 의해 얻을 수 있다.
예시적인 점막 전달 증진제로는 하기 제제 및 이들의 임의의 조합을 포함한다:
(a) 응집 억제제;
(b) 전하 조절제;
(c) pH 조절제;
(d) 분해 효소 억제제;
(e) 점액 용해제 또는 점액 제거제;
(f) 섬모 운동 억제제;
(g) 하기 (i)∼(x)로부터 선택되는 막 투과 증진제:
(i) 계면활성제; (ii) 담즙염; (ii) 인지질 첨가제, 혼합 미셀, 리포솜, 또는 담체; (iii) 알코올; (iv) 에나민; (v) NO 도너 화합물; (vi) 장쇄 양친매성 분자; (vii) 소형 소수성 침투 증진제; (viii) 나트륨 또는 살리실산 유도체; (ix) 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르; (x) 사이클로덱스트린 또는 베타-사이클로덱스트린 유도체; (xi) 중쇄 지방산; (xii) 킬레이트제; (xiii) 아미노산 또는 이들의 염; (xiv) N-아세틸아미노산 또는 이들의 염; (xv) 특정 막 성분 분해성 효소; (ix) 지방산 합성 억제제; (x) 콜레스테롤 합성 억제제; 및 (xi) (i)∼(x)에 언급된 막 투과 증진제의 임의의 조합;
(h) 상피 연접부 생리의 조절제;
(i) 혈관확장제;
(j) 선택적 수송 증진제; 및
(k) 안정화 전달 비이클, 담체, 점막 점착 물질, 화합물과 효과적으로 조합, 회합, 포함, 캡슐화 또는 결합되어 비점막 전달 증진을 위한 화합물을 안정화시키는 착물 형성 종 또는 지지체(여기서, 비내 전달 증진제와 화합물의 제제화는 피험체의 혈장 내에서의 화합물의 생체이용률을 증가시킨다).
추가적인 점막 전달 증진제로는, 예를 들어, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), 나트륨 메타비설파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 디나트륨, 벤즈알코늄 클로라이드, 수산화나트륨, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, EDTA 또는 그 염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨)이 알킬 사카라이드 보존제를 함유하는 조성물의 약 0.01 중량%∼2 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명의 치료제 또는 약물은 크기가 소형 내지 중간 크기인, 예를 들어 약 15 kD, 30 kD, 50 kD, 75 kD 등까지인 의학적 또는 진단적으로 유용한 펩티드 또는 단백질이거나, 또는 약 1∼300개 또는 그 이상의 아미노산을 갖는 단백질일 수 있다. 본 발명의 방법은, 소형 분자, 예를 들어, 분자량이 3 kD 미만, 또는 1.5 kD 미만인 유기 화합물의 사용을 고려한다.
본 발명에 따른 개선된 약물 흡수 메커니즘은 이러한 모든 펩티드 또는 단백질에 일반적으로 적용 가능하고 적용되어야 하지만, 그 흡수 개선 정도는 펩티드 또는 단백질의 분자량(MW) 및 물리화학적 특성과 사용되는 특정 증진제에 따라 달라질 수 있다. 펩티드 또는 단백질의 예로는 바소프레신, 바소프레신 폴리펩티드 유사체, 데스모프레신, 글루카곤, 코티코트로핀(ACTH), 고나도트로핀, 칼시토닌, 인슐린의 C-펩티드, 부갑상선 호르몬(PTH), 성장 호르몬(HG), 인간 성장 호르몬(hGH), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 옥시토신, 코티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 폴리펩티드 유사체, 고나도트로핀 효능제 또는 고나도트로핀 효능제 폴리펩티드 유사체, 인간 심방 나트륨 이뇨 펩티드(ANP), 인간 티록신 방출 호르몬(TRH), 난포 자극 호르몬(FSH) 및 프로락틴을 포함한다.
본 발명의 바람직한 조성물 중 하나는 펩티드 약물, 예컨대 엑세나티드(또는 엑센딘-4) 및 알킬 글리코시드이다. 엑세나티드는 엑센딘-4의 합성 형태이며, AmylinTM Pharmaceuticals에 의해 임상 시험에 사용되었다. 엑센딘-4는 인크레틴 모방 제제 또는 호르몬으로서 알려진 새로운 부류의 치료용 약물 중 첫번째인 저분자량 펩티드이다. 인크레틴 호르몬은 강력한 인슐린 분비 자극제로서 작용하는, 예를 들어 위 억제성 폴리펩티드(GIP), 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 또는 엑세나티드, 또는 엑센딘-4, 또는 이들의 등가물로서 작용하는 다양한 위장관(GI) 호르몬 및 인자 중 하나이다.
엑센딘-4는 힐라 몬스터 도마뱀(Gila Monster Lizard)의 타액선 분비물로부터 단리된 천연의 39개 아미노산 펩티드이다(Eng et al., "Isolation and characterization of exendin-4, exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas," J. Biol . Chem . 267(15):7402-7405(1992)). 엑세나티드는 글루카곤 유사 펩티드 또는 GLP-1에 대해 유사한 혈당 강하 작용을 나타낸다. 엑세나티드는 다수의 제2형 당뇨병 환자의 충족되지 못한 중요한 의학적 요구사항을 해소할 수 있는 가능성에 대해 현재 연구중에 있다. 임상 시험은 엑세나티드 치료가 혈중 글루코스를 목표 수치로 감소시키고 체중 감소와 연관되어 있음을 제시한다. 엑세나티드 치료에 의해 관찰되는 글루코스 조절에 대한 효과는 천연 인크레틴 호르몬 GLP-1의 작용과 유사한 몇 가지 작용에 기인하는 것 같다(실시예 7 참조). 이러한 작용은 높아진 혈당 수치에 반응하여 신체의 인슐린 생산 능력을 자극하는 것, 식후 글루카곤 방출을 억제하는 것 및 영양분이 혈류에 흡수되는 속도를 늦추는 것을 포함한다. 동물 연구에서, 엑세나티드 투여는, 제2형 당뇨병이 진행됨에 따라 기능이 감퇴되는 췌장 내 인슐린 생산 세포, 즉 베타 세포의 보존과 새로운 베타 세포의 형성을 유도하였다.
엑세나티드, 인크레틴 모방제 또는 이의 등가물의 사용은 불안정 당뇨병, 화학적 당뇨병 또는 내당능 장애, 임신 당뇨병, 요붕증, 중추성 요붕증, 신성 요붕증, 뇌하수체 요붕증, 잠재성 당뇨병, 지방조직 위축성 당뇨병, 소아 장기 발현형 당뇨병(MODY), 진성 당뇨병(DM), 성인형 당뇨병(2형 DM), 인슐린 의존형 당뇨병(IDDM, 또는 1형 DM), 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM), 소아 당뇨병(diabetes mellitus juvenile or juvenile-onset), 케톤증 경향 당뇨병, 케톤증 내성 당뇨병, 영양실조 관련 당뇨병(MRDM), 열대성 또는 열대성 췌장 당뇨병, 당뇨병, 전임상 당뇨병, 또는 다양한 약물에 의해 유발되는 당뇨병, 예를 들어 티아지드 당뇨병, 스테로이드 당뇨병, 또는 알록산 당뇨병 및 천자 당뇨병을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다양한 당뇨병 동물 모델을 포함하나 이들에 한정되지 않는 다양한 형태의 당뇨병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 치료용 조성물은 비만을 치료하는 데 사용된다. 비만은 성인과 청소년 둘 다에 있어서 흔한 문제이다. 예를 들어, PYY3-36(또는 AC162352)은 식욕을 감소시키는 데 중요한 역할을 하는 호르몬이다. 장내 호르몬 단편 펩티드 PYY3-36(PYY)은 정상 체중의 피험체에 주입될 경우 식욕과 음식 섭취량을 감소시킨다. 지방세포 호르몬인 렙틴과 유사하게, PYY는 시상하부에서의 식욕 회로를 조절함으로써 음식 섭취량을 감소시킨다. 그러나, 비만 환자의 경우, 렙틴 작용에 대한 내성이 있어서, 렙틴의 치료 효과를 제한한다. 또 다른 연구는, PYY가 음식 섭취량을 줄인다고 보고한다. PYY를 주사하자 평상시보다 평균 30% 적게 음식을 섭취하여 체중 감소로 이어지는 것으로 나타났다. 따라서, PYY 3-36은 비만 치료제로서 잠재성이 있다. AmylinTM Pharmaceuticals는 2003년에 PYY 3-36에 대한 임상 시험 신청서를 제출하였다.
본 발명의 방법에 의해 흡수가 증가될 수 있는 화합물은 지금까지 알려진 임의의 화합물 또는 앞으로 발견될 수 있는 임의의 화합물, 특히 다른 방법에 의해서는 투여하기 곤란한 약물, 또는 치료용 화합물, 분자 또는 제제, 예를 들어 위장(GI)관에서 분해되는 약물, 또는 GI관으로부터 잘 흡수되지 않는 약물, 또는 주사 등의 전통적 방법 대신에 안내, 비내, 비루관, 흡입 또는 폐내, 구강(설하 또는 협측), 또는 CSF 전달 경로를 통해 자가 투여될 수 있는 약물을 포함한다. 몇몇 구체적인 예로는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 핵산 및 다른 거대분자, 예를 들어, 펩티드 호르몬, 예컨대 인슐린 및 칼시토닌, 엔케팔린, 글루카곤 및 혈당 강하제, 예컨대 톨루타마이드 및 글리부라이드, 및 장내 경로에 의해 잘 흡수되지 않는 제제, 예컨대 그리세오풀빈, 항진균제를 들 수 있다. 다른 화합물로는, 예를 들어, 니코틴, 인터페론(예를 들어, 알파, 베타, 베타), PYY, GLP-1, 합성 엑센딘-4(엑세나티드), 부갑상선 호르몬, 및 인간 성장 호르몬 또는 다른 저분자량 펩티드 및 단백질을 들 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 약물이 소화관의 전위 부분인 협측, 설하, 구인두 및 식도를 통과함에 따라 다양한 양의 약물이 흡수될 수 있다. 그러나, 약물 덩어리가 위 내로 들어가, 정제, 캡슐 또는 액제와 같은 장용 제형이 흡수되는 일반적인 위내 흡수 모드로 흡수된다. 약물이 장으로부터 흡수됨에 따라 약물은 바로 간으로 유입되고, 여기에서 약물은 그 특정한 화학 구조에 따라 간 세포에서 통상적인 해독 과정을 수행하는 효소에 의해 대사 및 제거될 수 있다. 이러한 제거를 앞서 언급한 바와 같이 간에 의한 "초회 통과" 대사 또는 "초회 통과" 효과라 칭한다. 대부분의 경우 최초 약물과 비교해서 실질적으로 또는 완전하게 비활성 상태인 생성된 대사산물이 대개 혈류로 순환되고 그 후 뇨 및/또는 변으로 제거된다.
본 발명의 양태들은, 특정 알킬 사카라이드가 속분산성 제형에 포함되도록 첨가될 경우, 이것은, 초회 통과 효과에 노출되는 약물의 비율을 조절함으로써, 일정한 양의 약물이 더 큰 임상적 이익을 발휘하도록 하거나, 소량의 약물이 다른 더 많은 용량과 비교해서 유사한 임상적 이익을 나타내도록 한다는 것을 발견한 것에 기초한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태들은, 속분산성 제형에 포함된 특정 알킬 사카라이드의 양을 증가 또는 감소시키는 것이 약물의 흡수 부위를 변경 또는 조절하여, 소화관의 다른 부위에 비해 협측 조직을 통해 흡수되는 약물의 비율을 각각 증가 또는 감소시킨다는 것을 발견한 것에 기초한 것이다. 약물 작용 개시 속도를 빠르게 하되 표준 경구 정제와 관련된 정상적인 더 긴 Tmax를 유지하는 것이 바람직할 경우, 협측 흡수를 완화하도록 알킬 사카라이드 함량을 줄임으로써, 약물의 일부는 신속 개시를 위해 협측에 흡수되고, 나머지는 더 느린 장 흡수 과정을 통해 흡수되도록 할 수 있다. 이러한 방식으로, 최고 또는 최고에 가까운 협측 흡수를 유발하는 실험에 의해 확인된 알킬 사카라이드 농도보다 더 적은, 예를 들어 20% 더 적은 알킬 사카라이드 농도를 선택함으로써, 이것이 임상적으로 바람직하다고 판단되는 경우, 전반적으로 시간에 대한 "전신 약물 수치" 그래프에 있어서 더 넓은 흡수 피크를 얻을 수 있다.
하기 실시예에서 추가로 설명하는 바와 같이, 속분산성 정제에 특정 알킬쇄 길이를 갖는 특정 알킬 사카라이드를 첨가하는 것은 전위 약물 흡수의 약동학적 특성을 유익하게 변경시킨다. 구체적으로, 약 0.2%∼0.3%, 0.3%∼0.4%, 0.4%∼0.5%, 0.5%∼1.0%, 1.0%∼2.0%, 2.0%∼3.0%, 3.0%∼4.0%, 4.0%∼5.0%, 5.0%∼6.0%, 6.0%∼7.0%, 7.0%∼8.0%, 9.0%∼10.0% 및 10% 초과의 알킬 글리코시드가 전위 약물 흡수의 약동학적 특성을 유익하게 변경시킨다. 예시적인 실시형태에서, 알킬 사카라이드는 도데실 말토시드, 테트라데실 말토시드 및/또는 슈크로스 도데카노에이트이며, 이것이 속분산성 정제 형태에 혼입될 경우, 이것은 전신 순환계로 들어가는 약물을 증가시키고, 간에 의한 "초회 통과" 효과에 의해 제거되는 약물을 감소시킨다. 또한, 최고 약물 수치에 도달하는 데 걸리는 시간이 현저히, 일반적으로 1∼6시간에서 약 15∼45분으로 감소된다. 정신병성 삽화를 겪고 있는 호전적인 환자를 치료하는 데 사용함에 있어서는, 이러한 더 신속한 약물 흡수가 더 빠른 작용 개시로 이어져 매우 유익할 수 있다.
추가로, 본 발명의 일 양태는, 특정 유형의 속용해성 또는 속분산성 정제가 볼과 잇몸 사이에 놓여지거나 입 안쪽의 구강 조직과 가까이 접촉할 경우, 훨씬 더 많은 비율의 약물이 전신계로 바로 흡수되고 그 후 더 적은 양이 간에서 초회 통과 제거된다. 마지막으로, 이러한 효과를 위한 입 안의 특히 바람직한 위치는 윗입술 중심 부분 내측, 입술과 잇몸 사이, 코 바로 아래이다. 예시적인 양태에서, 이러한 유형의 속용해성 제형은 동결 건조 또는 진공 건조에 의해 제조된다. 예시적인 실시형태에서, 이 제형은 실질적으로 다공성인 제형을 만드는 방식으로 제조된다.
"속분산성 제형"이란 용어는 입 안에서 완전히 또는 부분적으로 용해될 수 있는 모든 유형의 제형을 포함하는 것으로 사용된다. 그러나, 예시적인 양태에서, 속분산성 제형은 활성 성분 및 이 활성 성분과 부형제에 대해 비활성인 수용성 또는 수분산성 담체 매트릭스의 고체의 속분산성 망상구조이다. 다양한 실시형태에서, 이 망상구조는 고체 상태의 조성물로부터 용매를 동결 건조 또는 승화시켜 얻을 수 있으며, 상기 조성물은 활성 성분, 알킬 사카라이드, 및 용매 중의 담체 용액을 포함한다. 다양한 용매가 이러한 용도에 적합한 것으로 당업계에 공지되어 있지만, 본 발명에 사용하기에 특히 매우 적합한 용매 중 하나는 물이다. 물-알코올 혼합물은 혼합 용매 중의 약물 용해도를 증진시키는 경우에도 이용될 수 있다. 난수용성 약물의 경우, 소형 약물 입자의 분산물을, 동결 건조 또는 승화 공정 중에 실질적으로 불용성인 약물의 균일한 분포를 유지하는 수성 겔 중에 현탁시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 수성 겔은, 슈크로스 모노- 및 디-스테아레이트 및/또는 테트라데실-말토시드와 같은 특정 알킬 사카라이드를 사용하여 형성한, 미국 특허 출원 제60/957,960호(본원에서 참고로 인용함)에 기재된 자체 조립형 하이드로겔일 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명의 속용해성 조성물은 구강에 위치한 지 20초 이내에, 바람직하게는 10초 이내에 붕해된다.
본 발명의 속용해성 제제에 사용하기에 적합한 매트릭스 형성제를 본 출원 전반에 기재하였다. 이러한 제제로는 동물 또는 식물 단백질 유래의 물질, 예컨대 젤라틴, 콜라겐, 덱스트린 및 대두, 밀 및 사일리움 시드 단백질; 검, 예컨대 아카시아, 구아, 한천 및 크산탄; 폴리사카라이드; 알기네이트; 카라기난; 덱스트란; 카복시메틸셀룰로스; 펙틴; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리펩티드/단백질 또는 폴리사카라이드 복합체, 예컨대 젤라틴-아카시아 복합체를 포함한다. 대표적인 양태에서, 젤라틴, 특히 생선 젤라틴 또는 돼지 젤라틴이 사용된다.
실질적으로 임의의 약물을 본원에 기재된 속용해성 제형에 포함시킬 수 있는 것으로 구상되지만, 특히 적절한 약물로는 멜라토닌, 랄록시펜, 올란자펜 및 디펜하이드라민을 들 수 있다.
추가로, 본 발명의 치료용 조성물은 비펩티드 약물 또는 치료제를 또한 고려한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,552,534호에는, 각종 펩티드의 화학적 및/또는 생물학적 활성을 모방하거나 억제하는 비펩티드 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 이들 화합물들이 적어도 부분적으로 펩티드와 교차 반응성을 갖도록 하는 테트라하이드로피라닐 고리, 화학적 작용기 등의 특정 코어 종에 부착시킴으로써 제조할 수 있다. 이해되는 바와 같이, 펩티드를 모방하거나 억제하는 화합물들은 다양한 정도로 상호간의 교차 반응성을 갖는다. 펩티드 모방체를 제조하기 위한 다른 기법들도 미국 특허 제5,550,251호 및 제5,288,707호에 개시되어 있다. 상기 미국 특허들은 본원에서 그 전체를 참고로 포함한다.
본 발명의 방법은 또한, 알킬 글리코시드 및 단백질 또는 펩티드와 함께, 그 단백질 또는 펩티드가 활성 상태로 체내의 활성 위치에 도달하도록 돕기 위해(즉, 단백질이 여전히 적절히 기능하기에 충분한 최소한의 정도로 분해되도록 하기 위해), 프로테아제 또는 펩티다제 억제제, 예컨대 아프로티닌, 베스타틴, 알파1 프로테이나제 억제제, 대두 트립신 억제제, 재조합 분비성 백혈구 프로테아제 억제제, 캅토프릴 및 다른 안지오스타틴 전환 효소(ACE) 억제제 및 티오판을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 프로테아제 또는 펩티다제 억제제는 알킬 글리코시드 및 약물과 혼합된 후 투여되거나, 글리코시드 또는 약물 투여 전 또는 후에 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 인슐린 및 흡수를 증가시키는 양의, 친수성 사카라이드에 결합에 의해 연결된 소수성 알킬 기를 갖는 적절한 비독성, 비이온성 알킬 글리코시드를 포함하는 조성물을 투여함으로써 인슐린 흡수를 증가시키고 혈중 글루코스 수치를 낮추는 것을 포함하는, 피험체의 혈중 글루코스 수치를 낮추는 방법을 제공한다. 이러한 조성물의 "혈중 글루코스 수치를 낮추는 양"이란 본원에 교시된 바와 같이 혈중 글루코스 수치를 낮추는 효과를 유발할 수 있는 양이다. 혈중 글루코스를 정상 혈당 또는 정상 혈당 범위에 가깝게 낮추는 양이 바람직하다. 또한, 혈중 글루코스 수치를 지속적으로 감소시키는 양이 바람직하다. 혈중 글루코스 수치를 낮춤으로써 진성 당뇨병(DM)을 비롯한 당뇨병을 치료하는 데 충분한 양이 더욱 더 바람직하다. 따라서, 본 발명은 진성 당뇨병을 치료하는 데 이용될 수 있다. 바람직한 알킬 글리코시드는 상기에 기재되고 실시예에 예시된 것과 동일하다.
또한, 본 발명은 글루카곤 및 1종 이상의 알킬 글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르를 포함하는 혈중 글루코스를 높이는 양을 투여함으로써 피험체의 혈중 글루코스 수치를 높이는 방법을 제공한다. 이 조성물이 인슐린을 포함할 경우, 이것은 혈류 중의 인슐린의 공지된 효과를 유발하도록 하는 데, 즉, 피험체의 혈중 글루코스 수치를 낮추는 데 사용될 수 있다. 이러한 투여는 당뇨병 또는 관련 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 조성물의 "혈중 글루코스를 높이는 양"의 글루카곤이란 혈중 글루코스 수치를 높이는 효과를 유발할 수 있는 양이다. 혈중 글루코스를 정상 혈당 또는 정상 혈당 범위에 가깝게 높이는 양이 바람직하다. 또한, 혈중 글루코스 수치를 지속적으로 높이는 양이 바람직하다. 혈중 글루코스 수치를 높임으로써 저혈당증을 치료하는 데 충분한 양이 더욱 더 바람직하다. 따라서, 본 발명은 저혈당증을 치료하는 데 이용될 수 있다. 바람직한 알킬 글리코시드는 상기에 기재되고 실시예에 예시된 것과 동일하다.
마찬가지로, 이 조성물이 글루카곤을 포함할 경우, 이것은 혈류 중의 글루카곤의 공지된 효과를 유발하는 데, 즉, 피험체의 혈중 글루코스 수치를 높이는 데 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 투여는 저혈당 위기(hypoglycemic crisis)를 비롯한 저혈당증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 뇌척수액(CSF)에 치료제를 투여하는 것을 포함하는 신경 질환을 개선하는 방법을 제공한다. "신경 질환"이란 용어는 적절한 치료제에 반응을 나타내는 뇌, 척주 및 관련 조직(예컨대, 뇌척수막)에 발생하는 임의의 질환을 의미한다. 신경 질환을 개선할 수 있는 본 발명 치료제의 놀라운 능력은 치료제가 뇌실 공간에서 유지될 수 있는 것에 기인한다. 본 발명의 방법이 치료제를 신경 질환 부위에 유지될 수 있게 하는 능력은 이러한 질환을 치료할 수 있는 특히 효과적인 수단을 제공한다.
그러나, 치료가 필요한 임의의 특정 피험체에 대한 구체적인 투여량 수준 및 빈도는 이용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사적 안정성 및 작용 수명, 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시기, 배출 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 일반적으로, 투여량은 특정 화합물의 공지된 투여 방법에 있어서 전형적인 투여량과 근사하다. 예를 들어, 인슐린의 비내 투여의 경우, 레귤러 돼지 인슐린의 대략적인 투여량이 약 0.5 유닛/kg이다(Moses et al.). 혈중 글루코스 수치에 최적으로 영향을 주는 화합물의 투여량은 적절한 글루코스 수치, 즉 약 5∼6.7 mM의 정상 범위에 도달하는 데 필요한 양이다. 또한, 적절한 양은 본원에 제공된 통상적인 시험만을 이용하여 당업자가 결정할 수 있다(실시예 참조).
추가로, 본 발명의 조성물은 점적제, 스프레이제, 에어로졸제 및 지속 방출형 제제로 구성된 군에서 선택되는 형태로 투여될 수 있다. 스프레이제 및 에어로졸제는 적절한 디스펜서를 이용하여 투여할 수 있다. 지속 방출형 제제는 안내 삽입물, 침식성 마이크로입자, 팽윤성 점막 점착성 미립자, pH 민감성 마이크로입자, 나노입자/라텍스 시스템, 이온 교환 수지 및 다른 중합체 겔 및 임플란트일 수 있다(Ocusert, Alza Corp., California; Joshi, A., S. Ping and K. J. Himmelstein, 국제 출원 WO 91/19481). 이러한 시스템은 흡착성 표면에 약물을 장기간 접촉 상태로 유지하여 워시아웃(washout) 및 비생산성 약물 소실을 방지한다.
다양한 양태에서, 5-HT 수용체 효능제를 포함하는 본 발명의 조성물의 특성을 이미트렉스® 용액과 비교한다. 본원에서 사용될 때, 용액은 다음과 같이 제조된다. 이미트렉스®(수마트립탄 숙시네이트) 주사제는 선택적 5-하이드록시트립타민1 수용체 아형 효능제이다. 수마트립탄 숙시네이트는 화학명이 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-인돌-5-메탄설폰아미드 숙시네이트(1:1)이다. 이미트렉스® 주사제는 투명하고, 무색 내지 연황색이며, 피하 주사를 위해 무균 상태이고, 발열원을 포함하지 않는다. 0.5 mL의 이미트렉스® 주사제 8 mg/mL 용액은 각각 숙시네이트 염으로서 4 mg의 수마트립탄(염기), 3.8 mg의 염화나트륨 및 주사용수(USP)를 포함한다. 0.5 mL의 이미트렉스® 주사제 12 mg/mL 용액은 각각 숙시네이트 염으로서 6 mg의 수마트립탄(염기) 및 3.5 mg의 염화나트륨, 주사용수(USP)를 포함한다. 두 용액의 pH 범위는 약 4.2∼5.3이다. 두 주사제의 삼투질 농도는 291 mOsmol이다. 이미트렉스®(수마트립탄 숙시네이트) 비내 스프레이는 제1 인산칼륨 NF, 무수 제2인산나트륨 USP, 황산 NF, 수산화나트륨 NF 및 정제수 USP를 함유하는 100 ㎕의 단위 용량 수성 완충액 중에 5 mg 또는 20 mg의 수마트립탄을 함유한다. 이 용액의 pH는 약 5.5이다. 이 용액의 삼투질 농도는 5 mg 이미트렉스® 비내 스프레이 및 20 mg 이미트렉스® 비내 스프레이의 경우 각각 372 mOsmol 또는 742 mOsmol이다.
본원에서 사용될 때, 5-HT 수용체는 5-HT1∼5-HT7 수용체 패밀리에 대한 임의의 수용체를 포함한다. 이러한 수용체는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT6 및 5-HT7을 포함한다.
하기 실시예에서 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명에 대한 다수의 변경 및 수정이 당업자에게는 명백할 것이므로, 이 실시예는 단지 예시를 위해 제공된 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 한정을 의도한 것이 아니다.
실시예 1
알킬 글리코시드 및/또는 슈크로스 에스테르 제제는 점막 자극 또는 파괴를 유발하지 않는다
비점막에는 혈관형성이 발달되어 있기 때문에, 약물 침투를 높이는 데 최적이다. 게다가, 비점막을 통해 흡수된 약물(들)은 중추신경계(CNS)에 이용 가능하다. 약물의 국소 적용이 바람직하긴 하지만, 이 투여 방법의 문제점은 점막 자극성이다.
처방전 없이 구입할 수 있는(OTC) 비강용 식염수 중의 알킬 글리코시드(0.125% TDM)로 이루어지는 제제를 1개월 동안 인체의 비강 상피에 생체내로 투여하였다. 0.125% TDM 제제를 같은 기간 동안 대조군, 즉, 동일한 시판되는(OTC) 비강용 식염수와 비교한다. 결과는, 33일간 TDM을 매일 투여하는 동안 및 그 후(즉, 연구 기간 동안), 비점막에 관찰 가능한 자극이 발생하지 않는다는 것을 보여준다(데이터는 제시하지 않음). 따라서, 본 발명의 조성물은 반복된 장기간의 비내 투여에도 비독성, 비자극성이며, 이는 만성 질환 환자 및 진행성 질환 환자 모두에게 유익하다.
슈크로스 에스테르인 슈크로스 도데카노에이트를 사용하여 유사한 테스트를 수행하였다. 슈크로스 도데카노에이트를 인체의 비강 상피에 생체내 투여하였으며, 47일 동안 및 그 후(즉, 연구 기간), 관찰 가능한 자극이 검출되지 않았다(데이터는 제시하지 않음). 따라서, 이러한 결과는 본 발명의 알킬 글리코시드 및 슈크로스 에스테르가 비독성이고 장기간 동안 매일 투여한 경우에도 점막 자극을 유발하지 않는다는 것을 보여준다.
실시예 2
알킬 글리코시드 및/또는 슈크로스 에스테르 조성물은 약물 생체이용률을 증가시키고 약물 생체이용률 변동성을 감소시킴으로써 약물을 안정화시킨다
알킬 글리코시드의 안정성은 부분적으로 알킬쇄 및 다른 긴 알킬쇄의 탄소 원자수 및 그 길이에 좌우되며, 테트라데실말토시드(TDM)가 가장 큰 효과를 나타내지만; DDM을 비롯한 다른 고분지 알킬쇄도 안정화 효과를 갖는다. 알킬 글리코시드 대 약물의 비가 높은 것이 바람직하다고 기재한 Hovgaard-1과는 달리, 본 발명은 이 비가 훨씬 더 작음을 보여준다. 예를 들어, 약 0.01 중량%∼약 6 중량%의 알킬 글리코시드가 약물의 우수한 안정성을 제공하는 반면; Hovgaard-1은 훨씬 더 높은 알킬 글리코시드 대 약물 비(10:1 및 16:1)에서만 안정화 효과가 있다고 기재한다. 더욱 흥미로운 점은, 본 발명의 알킬 글리코시드는 약 0.01 중량%∼약 6 중량%에서 생체이용률을 증가시켰다는 것이다(도 1 참조). 이것은, 높은 알킬 글리코시드 비(10:1 및 16:1)에서 상대적으로 낮은 생체이용률(0.5∼1%)을 보여준 Hovgaard-2와는 완전히 상반되는 것이다.
도 1은 알킬 글리코시드(TDM) 존재 및 부재 하에서의 약물 미아칼신®(Novartis로부터 입수한 연어 칼시토닌)의 생체이용률을 비교하는 그래프이다. 미아칼신은®은 비강 스프레이이며, 비강 상피 또는 비점막에 직접 투여된다. 도 1은 래트에게 알킬 글리코시드를 함께 투여하지 않은 미아칼신®이 알킬 글리코시드를 함께 투여한 미아칼신®에 비해 인체에서 생체이용률 수준이 매우 낮다는 것을 보여준다(미아칼신® 제품 명세서 삽입물). 더 구체적으로, 0.125% 및 0.250% 알킬 글리코시드(TDM)와 함께 투여된 미아칼신®의 비내 투여는 각각 약 43%∼약 90%의 생체이용률을 나타내었다. 알킬 글리코시드와 함께 투여되지 않은 미아칼신의 비내 투여의 생체이용률은 인체에서 약 3%에 불과하였고, 래트에서는 검출이 불가능했으며, 이는 래트가 인체에서의 비내 약물 흡수를 추정할 수 있는 엄격한 모델임을 시사한다. 따라서, 본 발명의 알킬 글리코시드는 약물의 흡수를 증진시키고 약물의 생체이용률을 증가시킨다.
또한, 약물의 생체이용률을 증가시키는 것 이외에도, 본 발명의 알킬 글리코시드 조성물은 약물의 생체이용률 변동성을 효과적으로 감소시킨다. 도 1은 알킬 글리코시드(0.125% 또는 0.25%)와 함께 비내 투여된 미아칼신®의 투여는 +/-8%의 생체이용률 변동성을 나타낸 반면, 알킬 글리코시드 없이 투여된 경우의 생체이용률 변동성은 0.3%∼30%, 또는 2자릿수 크기의 변동성이다. 생체이용률 증가와 생체이용률 변동성 감소는 또한 환자 간의 변동성 감소를 담보한다. 도 1에 도시된 결과는 비내 투여에 관한 것이나, 경구, 협측, 질내, 직장내 등의 전달 경로 및 상이한 알킬 글리코시드 농도에서도 유사한 결과가 예측된다.
따라서, 선행 기술과는 달리, 본 발명의 알킬 글리코시드 조성물은 약 0.01%∼약 6%의 범위에서 생체이용률을 증가시켰고 생체이용률 변동성을 감소시켰다. 이것은 달리 보고된 바 없었다.
실시예 3
알킬 사카라이드 및 인슐린의 안내 투여는 생체내에서 혈당 강하 효과를 유발한다
정상 래트를 크실라진/케타민 혼합물로 마취시켜 혈중 글루코스 수치를 높였다. 마취로 인해 높아진 D-글루코스 수치는 약물 투여, 예를 들어 인슐린 함유 점안제 투여의 전신 혈당 강하 작용을 측정하기 위한 최적의 시스템을 제공한다. 이 동물 모델은 당뇨병 동물 및 인간에게서 관찰되는 고혈당 상태를 모방한다. 실험 동물군에서, 마취된 래트에게 인슐린 함유 점안제를 투여하였다. 실험군의 혈중 글루코스 수치를 인슐린 비함유 점안제 투여의 마취된 래트와 비교하였다. 혈중 글루코스 수치의 변화와 상이한 전신 반응은 투여 경로(예를 들어, 안내 경로)를 통해 흡수된 인슐린의 효과를 반영한다.
성체 수컷 스프래그-돌리 래트(250∼350 g)에게 자유 식이를 하게 하고, 10:00 a.m. 및 3:00 p.m.에 실험을 수행하였다. 크실라진(7.5 mg/kg)과 케타민(50 mg/kg)의 혼합물을 복강내(IP) 투여하여 래트를 마취시킨 후 점안제를 투여하기 전에 50∼90분 동안 안정화시켰다. 크실라진/케타민에 의한 정상 래트의 마취는 인슐린 함유 점안제의 전신 혈당 강하 작용을 측정하기 위한 최적 상태를 제공하는 혈중 글루코스 수치의 상승을 유발하였다. 혈중 D-글루코스 수치는, 장치(Accu-Chek II, Boehringer Mannheim Diagnostics; Indianapolis, Ind.)에 제공된 설명서에 따라, 실험 전반에 걸쳐 10분 간격으로 꼬리 정맥으로부터 혈액을 수집하여, 혈당 검사지(Chemstrip bG)에 혈액을 묻혀 측정하였다. 마취된 비당뇨병 래트에서 혈중 D-글루코스 수치는 200∼400 mg/dl였다.
50∼90분의 안정화 기간 후 시점 0에, 0.2% 레귤러 돼지 인슐린 및 테스트하고자 하는 0.125%∼0.5%의 흡수 증진 알킬 글리코시드(예를 들어, TDM) 함유 또는 비함유의 인산염 완충 식염수(PBS)로 이루어진 점안제 20 ㎕를 래트에게 투여하였다. 눈을 뜨게 한 채로 1회용 플라스틱 피펫 팁으로 시점 0에 점안제를 점적하고, 프로토콜 전반에 걸쳐 가온 패드(37℃)에서 수평 자세로 래트를 유지시켰다. 래트가 각성 징후를 보인다면 추가로 마취하였다. 래트의 양쪽 눈에 각각, 0.2%(50 U/ml) 레귤러 돼지 인슐린(Squibb-Novo, Inc.)(동물당 총 2 U) 함유(실험군) 또는 비함유(대조군)의, 인산염 완충 식염수(pH 7.4) 중의 0.125∼0.5% 흡수 증진제 20 ㎕를 투여하였다. 옥틸-β-D-말토시드, 데실-β-D-말토시드, 도데실-β-D-말토시드, 트리데실-β-D-말토시드 및 테트라데실-β-D-말토시드는 Anatrace, Inc.(Maumee, Ohio)로부터 입수하였다. 헥실글루코피라노시드, 헵틸글루코피라노시드, 노닐글루코피라노시드, 데실슈크로스 및 도데실슈크로스는 Calbiochem, Inc.(San Diego, Calif.)으로부터 입수하였고, 사포닌, BL-9 및 Brij 78은 Sigma Chemical Co.(St. Louis, Mo.)로부터 입수하였다.
혈중 D-글루코스 수치는, 동물에게 1) 식염수 단독; 2) 식염수 단독 중의 0.2% 레귤러 돼지 인슐린; 또는 3) 흡수 증진제 단독을 함유하는 점안제를 투여하였을 때 상승된 채로 유지되었다. 그러나, 0.2% 레귤러 돼지 인슐린 및 몇 종의 알킬말토시드 또는 알킬슈크로스 화합물을 함유하는 점안제를 래트에게 투여하였을 때, 혈중 D-글루코스 수치의 현저한 감소가 나타났고, 이것은 최대 2시간까지 유지되었다. 0.5% 도데실-β-D-말토시드(표 I 참조) 또는 0.5% 데실-β-D-말토시드(표 III 참조)와 함께 안내 투여된 인슐린은 혈중 글루코스 수치를 신속히 지속적으로 떨어뜨려, 이것은 2시간의 실험 기간 동안 정상 혈당(80∼120 mg/dl) 또는 정상에 가까운 혈당(120∼160 mg/dl) 범위로 유지되었다. 따라서, 2종 이상의 알킬말토시드는 안내 경로를 통해 전달된 인슐린의 충분한 흡수를 유발하여 실험적 고혈당증 동물의 혈중 글루코스 수치를 신속히 지속적으로 강하시키는 데 효과적이다. 따라서, 본 발명의 계면활성제 조성물은 점안제 형태로 안내 경로를 통해 투여되는 인슐린 및 다른 펩티드/단백질, 예를 들어, 글루카곤 및 거대분자 약물 및 헤파린의 전신 흡수를 유발하는 데 유용하다.
몇 종의 다른 알킬말토시드도 0.5% 트리데실말토시드(표 III 참조) 및 0.125%(표 II) 및 0.5% 테트라데실 말토시드를 함유하는 인슐린의 안내 투여를 위한 흡수 증진제로서 효과적이다. 이들 연구는 더 긴 알킬쇄(또는 더 많은 탄소 원자수), 예를 들어, 도데실-, 트리데실- 및 테트라데실-β-D-말토시드가 더 효과적이라는 것을 보여준다. 탄소 원자수의 증가는 또한 소수성/친수성 구조 밸런스 및 흡수 증진 효과에 기여한다. 더 짤은 알킬쇄(더 적은 탄소 원자수), 예를 들어, 데실말토시드, 또는 예를 들어, 옥틸말토시드는 더 적은 흡수 증진 활성을 유발한다. 가장 효과적인 알킬말토시드는 사포닌과 같은 다른 흡수 증진제에서 관찰되는 것과 유사하거나 더 큰 효과를 유발하며, 전신 흡수 후 비독성 생성물로 대사될 수 있다는 부가적인 이점을 갖는다.
알킬 말토시드의 흡수 증진제로서의 효과는, 인슐린과 배합될 경우 혈당 강하 효과를 유발함에 있어서의 0.125∼0.5%의 상이한 농도의 효과를 관찰함으로써 알 수 있는 바와 같이, 용량 의존적이다. 반면, 0.5% 및 0.375%의 도데실말토시드는 인슐린의 전신 흡수 및 혈중 글루코스 수치 강하에 있어서 동등하게 유효하며, 0.25%는 더 작고 더 일시적인 효과를 유발하고, 0.125%는 효과가 없다(표 I). 마찬가지로, 트리데실말토시드 역시 인슐린과 배합될 경우 글루코스 농도 강하에 있어서 용량 의존적 효과를 나타내지만, 그 효과는 0.25%의 흡수 증진이 2시간의 실험 기간 동안 유지되면서 나타난다. 따라서, 알킬말토시드의 용량 의존적 효과는, 이들이 제제의 농도에 점진적으로 비례하도록 안내 경로를 통한 단백질 흡수 증진을 달성한다는 것을 시사한다.
Figure 112011056901636-pct00001
알킬 사카라이드의 흡수 증진 효과는 알킬 말토시드 단독에만 국한되지 않았은데, 그 이유는 도데실슈크로스(0.125%, 0.25%, 0.375%)도 인슐린의 안내 흡수 및 혈중 글루코스 수치 강하를 유발하는 데 용량 의존적 효과를 나타내기 때문이다. 이러한 효과는 0.125% 알킬 사카라이드에서도 관찰된다(시점 0에서 335 mg/dl±26 mg/dl -> 시점 20분에서 150 mg/dl±44 mg/dl). 0.5% 데실슈크로스도 혈중 글루코스 수치 강하에 효과적이었지만, 알킬말토시드에 대해 관찰된 바와 같이, 알킬쇄의 길이 감소, 및 그에 따른 분자의 소수성 특성이 알킬 슈크로스 화합물 효능을 감소시키는 것으로 보인다. 그러나, 0.5% 데실슈크로스에서도 혈중 글루코스 수치의 유의적이고 지속된 강하가 달성된다(시점 0에서 313 mg/dl±15 mg/dl -> 시점 120분에서 164 mg/dl±51 mg/dl). 2종의 상이한 디사카라이드 잔기를 갖는 알킬 사카라이드의 흡수 증진 능력은, 이것이 그 활성에 중요한 화합물의 물리화학적 특성이고, 다른 알킬 사카라이드, 예를 들어, 도데실락토스는 알킬 사카라이드 증진제의 대사적 특성과 비독성 특성을 유지한 채로 흡수 증진제로서 동등하게 또는 더 효과적이 될 수 있도록 올바른 특성 균형을 갖는다는 것을 시사한다. 이러한 알킬 사카라이드도 본 발명에 의해 고려된다.
알킬 글루코시드를 이용한 연구도 수행하였다; 0.5% 헥실 글루코시드 및 0.5% 헵틸 글루코시드는 눈으로부터의 인슐린 흡수를 촉진하는 데 효과적이지 않지만, 0.5% 노닐 글루코시드는 인슐린 흡수를 효과적으로 촉진하였고, 혈중 글루코스 수치를 감소시켰다(297 mg/dl에서 150 mg/dl로). 이러한 결과는 알킬쇄 길이와 탄수화물 잔기가 인슐린 흡수를 효과적으로 증진시키는 데 중요한 역할을 한다는 것을 또 한번 뒷받침해준다.
이러한 연구에서 이용된 알킬 말토시드 또는 알킬 슈크로스 제제 어느 것에서도 안구 표면에 대한 손상 효과가 관찰되지 않았다는 점(즉, 비자극제)에 주목해야 한다. 또한, 인슐린과 병용되는 이들 제제에 의해 유발된 신속하고 지속적인 혈당 강하 효과는, 이러한 흡수 증진제가 변성을 유발하지 않는 마일드한 계면활성제 특성을 유지하면서 호르몬의 생물학적 활성에 유해한 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
따라서, 1종 이상의 알킬 글리코시드 및 약물로 이루어지는 본 발명의 치료용 조성물은 안정하고, 알킬 글리코시드는 약물의 흡수성을 증진시킨다.
실시예 4
TDM 및 글루카곤의 안내 및 비내 투여는 생체내에서 혈당 강하 효과를 유발한다
이전의 실시예가 약물(예를 들어, 인슐린)과 함께 흡수 증진제를 포함는 점안제를 투여하는 것이 비루관을 통한 약물의 현저한 흡수를 유발한다는 것을 보여주었기 때문에, 본 실시예에서는 알킬말토시드, 알킬슈크로스 및 유사한 제제와 함께 투여되는 치료적 유효량의 인슐린의 비내 투여를 테스트하였다.
인슐린과 병용되는 테트라데실말토시드(TDM)는 점안제뿐만 아니라 점비제 형태로 투여되는 경우에도 혈중 D-글루코스 수치를 강하시켰다. 0.125% 테트라데실말토시드와 함께 0.2% 레귤러 돼지 인슐린을 함유하는 점안제를 앞서 기술된 바와 같이 래트에게 투여하였다. 이 조성물의 투여는 혈중 글루코스 수치의 신속하고 현저한 강하를 유발하였다. 혈중 글루코스 수치의 강하는 0.5% 테트라데실말토시드와 함께 동일 농도의 인슐린을 함유하는 점비제의 투여에 의해 더욱 더 감소된다(표 II). 따라서, 약물과 함께 알킬 사카라이드를 비내 전달 및 투여하는 것은 혈중 글루코스 수치를 낮추는 결과를 가져온다.
Figure 112011056901636-pct00002
실시예 5
알킬 사카라이드 및 인슐린의 안내 투여는 생체내 혈당 강하 효과를 유발한다
이전의 연구는 눈으로부터의 인슐린 흡수가 사포닌, BL-9 및 Brij-78에 의해 촉진된다는 것을 입증하였다. BL-9 및 Brij-78은 눈으로부터의 글루카곤 흡수를 자극하는 데 비효과적인 반면, 사포닌은 효과적이다. 눈으로부터의 글루카곤 흡수는 각종 계면활성제와 함께 글루카곤(30 ㎍)(Eli Lilly, Indianapolis, Indiana)을 함유하는 점안제를 투여한 래트에 대해 혈중 D-글루코스 수치를 모니터링함으로써 측정하였다. 이러한 실험에서는, 래트를 크실라진/케타민이 아니라 나트륨 펜토바비탈로 마취시켰다. 이러한 절차 변경은 기저 혈당 수치를 정상 혈당 범위 안에 들게 하였고, 이것은 눈으로부터 흡수된 임의의 글루카곤의 혈당 강하 작용을 쉽게 모니터링할 수 있게 하였다,
계면활성제만 또는 글루카곤만 함유하는 점안제를 투여받은 쌍을 이룬 동물들을 계면활성제와 글루카곤을 함께 함유하는 점안제를 투여받은 동물들과 비교하였다. 0.5% 사포닌과 글루카곤을 함께 함유하는 점안제를 래트에게 투여할 경우, 혈중 D-글루코스 수치가 현저히 상승하였지만, 이러한 효과는 0.5% BL-9 또는 0.5% Brij-78 및 글루카곤을 함유하는 점안제에서는 관찰되지 않았다. 흥미로운 점은, 도데실슈크로스, 데실말토스 또는 트리데실말토스를 글루카곤과 함께 함유하는 점안제를, 이러한 계면활성제와 인슐린을 함께 함유하는 점안제로 미리 처리한 래트에게 투여할 경우, 글루카곤이 흡수되고 혈중 D-글루코스 수치가 현저히 증가한다는 것이다(표 III). 이 결과는, 특정 알킬 사카라이드의 안내 투여가 글루카곤 및 인슐린을 포함한 약물의 흡수를 증진시킬 수 있음을 확인해 준다. 또한, 이제 본 발명의 1종 이상의 알킬 사카라이드를 함유하는 제제를 사용하여 저혈당 위기를 치료하는 것이 가능하다.
Figure 112011056901636-pct00003
실시예 6
0.25% TDM 및 인슐린의 비내 투여는 생체내 혈중 글루코스 수치를 감소시킨다
비강이 매우 작긴 하지만, 약물 또는 제제의 비내 투여가 마우스 및 래트 등의 동물 모델에서 가능하다. 여기에 기재된 실험 및 결과에서는, 마취에 의해 유발된 고혈당증 모델을 사용하였다(상기 실시예에서 기재함). 고혈당증 동물에게 크실라진/케타민 함유 복강내(IP) 주사를 하고, 일정 시간 동안 혈중 글루코스 수치를 모니터링하였다. 크실라진/케타민 주사 직후, 도 2에 도시된 바와 같이 글루코스 수치의 증가가 있었고(●), 혈중 글루코스 수치는 약 450 mg/dl였다. 혈중 글루코스 수치의 증가는 췌장 인슐린 분비 억제에 기인한 것이었다. 크실라진-케타민 주사 30분 후 경에 혈중 글루코스 수치는 최고 약 482 mg/dl에 이르렀다(도 2). 그 후, 크실라진-케타민 주사 약 33분 후, 0.25% 테트라데실말토시드(TDM; 또는 인트라베일 A) 중 인슐린(Humalog) 6 ㎕를 길고 얇은 마이크로피펫 팁을 이용하여 비내 투여하였고, 약 15분 간격으로 혈중 글루코스 수치를 모니터링하였다. 0.25% TDM/인슐린 조성물 투여 후, 혈중 글루코스 수치에 신속한 감소가 있었고, 인슐린 투여 후 약 60분, 또는 약 30분 시점에 약 80 mg/dl로 떨어졌다(도 2). 약 75분 시점에, 혈중 글루코스 수치는 정상 혈당 마우스의 기저 수치 또는 약 80∼100 mg/dl로 점차 회복되었다.
상기 결과를 0.25% TDM를 제외하고 인슐린만(동일한 투여량)으로 처리한 동물(도 2, ○)과 비교하였다. 인슐린 단독 처리는, 혈중 글루코스 수치가 약 120분 타임 마크, 또는 인슐린 투여 후 약 110분째까지 감소하기 시작하지 않았음을 보여주었다. 또한, 인슐린만으로 처리한 동물에서 관찰된 혈중 글루코스 수치는, 인슐린과 0.25% TDM을 함께 투여받은 동물에서 관찰되는 것과 같은 정상 혈당 수치로의 회복을 보이지 않았다(도 2).
따라서, 이러한 결과들은 특정 알킬 글리코시드 또는 알킬 사카라이드와 약물(예를 들어, 인슐린)로 함께 이루어진 본 발명의 조성물이 혈중 글루코스 수치를 효과적으로 낮추며, 이러한 효과는 약물 투여 직후에 측정 가능한 것임을 입증한다
실시예 7
0.25% TDM(인트라베일 A) 및 엑센딘-4의 비내 투여는 생체내 혈중 글루코스 수치를 감소시킨다
ob/ob 마우스 모델을 본원에 기재된 연구에 이용하였다(Friedman, J. M. , Nature 404, 632-634 (2000)). 모든 동물에게 당부하 검사를 위해 2 g/kg 글루코스 볼러스를 복강내(IP) 주사하였다. 시점 0에, 실험 동물에게 엑센딘-4/0.25% TDM(American Peptide로부터 입수한 엑센딘-4) 10 ㎍/kg을 점비제 10 ㎕로서(도 3; ▲), 또는 IP 주사에 의해(도 3; ●) 투여하거나, 또는 염수 단독의 IP 주사(약물 없음, TDM 없음; 도 3; ○)를 실시하였다. 대조군 동물은 이미 준비되었고 약물을 투여받지 않았다. 이 연구의 결과를 도 3에 제시한다.
도 3은, 동물들이 글루코스 볼러스를 투여받은 시점인 시점 0에 혈중 글루코스 수치가 다양했기 때문에, 동물들의 당부하능은 서로 달랐음을 보여준다. 시점 0에서의 당부하 수치와 관계없이, 글루코스 볼러스를 주사한 직후, 3마리의 모든 동물에서 혈중 글루코스 수치가 증가하였다. IP 주사로 염수만을 투여받은 동물의 혈중 글루코스 수치는 약물을 투여받은 실험 동물에서처럼 신속히 감소되지 않았다. 또한, IP 주사로 염수만을 투여받은 동물은 정상 혈당 수치에 도달하지 못하였다(도 3, ○). 이와는 대조적으로, 엑센딘-4/TDM의 점비제 투여, 또는 엑센딘-4/TDM의 IP 주사 후의 실험 동물들은 혈중 글루코스 수치의 빠르고 즉각적인 감소를 보였다.
또한, 글루코스 볼러스보다 약 15∼30분 앞서(도 3에서 시점 0보다 앞서; 데이터는 제시되지 않음) 투여된 엑센딘-4는 더욱 더 현저한 혈당 강하 효과를 유발하였는데, 그 이유는 호르몬 흡수에는 흡수되고 활성을 나타내기까지 일정한 시간이 걸리기 때문이다. 따라서, 현재 임상 시험 중인 엑센딘-4(또는 엑세나티드)가 본 발명의 알킬 글리코시드와 병용될 경우 고혈당증 피험체의 혈중 글루코스 수치를 낮춤으로써 고혈당증을 효과적으로 치료한다.
실시예 8
알킬 글리코시드는 박테리아의 대수 증식을 감소시킴으로써 항균 활성을 갖는다
칸디다 알비칸스(Candida albicans)(ATCC No. 10231), 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)(ATCC No. 16404), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)(ATCC No. 8739), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC No. 9027) 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC No. 6538)는 미국 20110-2209 버지니아주 매너사스 유니버시티 불러바드 10801 소재의 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수하였다. 본 발명에서 사용되는 생존 가능한 미생물은 오리지널 ATCC 배양물로부터 5회 이하로 계대된 것이었다. 본원에 기재된 바와 같이, 1회 계대는 확립된 배양물로부터의 미생물을 새로운 배지로 이전하는 것으로서 정의되며, 모든 이전이 카운팅된다.
ATCC로부터 입수한 배양물을 ATTC가 제공한 지침서에 따라 소생시켰다. 브로쓰에서 증식시킨 세포를 원심분리로 펠릿화하고 새로운 유지배양 브로쓰 부피의 1/20배로 재현탁시킨 후 동일 부피의 20%(v/v, 수중) 멸균 글리세롤과 배합하였다. 한천 상에서 증식시킨 세포를 표면으로부터 긁어 내어 10% 글리세롤 브로쓰도 함유하는 유지배양 브로쓰로 옮겼다. 소량의 현탁액 분액을 멸균 바이알에 분주하고, 이 바이알을 액체 질소 또는 냉동기(약 -50℃ 이하의 온도)에 보존하였다. 새로운 시드 보존 바이알이 필요할 경우, 이것을 꺼내어, 일련의 사용 보존 배양물을 접종하는 데 사용하였다. 그 후, 이 사용 보존 배양물을 접종물 배양을 시작하는 데 주기적으로(박테리아 및 효모의 경우 매일) 사용하였다.
여기에 기재된 모든 배지는 Test Organisms에 따라 상기에 기재된 미생물을 사용하여 생육 촉진에 대해 테스트되어야 한다.
본 발명의 알킬 사카라이드가 미생물 증식을 억제하는지 항균 활성을 갖는지를 확인하기 위해, 적당한 부피의 고체 한천 배지 표면에, 특정 미생물 각각의 새로 소생시킨 보존 배양물을 접종하였다. 접종물 배양을 위한 배양 조건은 표 IV에 기재된 것과 실질적으로 동일하다. 예를 들어, 적절한 배지는 대두-카세인 소화물 또는 사부로 덱스트로스 한천 배지를 포함할 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 멸균 식염수 TS를 사용하여 표면 증식물을 세척하고 이것을 적절한 용기로 모아 충분량의 멸균 식염수 TS를 첨가해서 미생물수가 약 1×108 콜로니 형성 유닛(cfu)/mL이 되도록 함으로써 박테리아 및 C. 알비칸스 배양물을 회수하였다. A. 나이거 세포를 회수하기 위해서는, 0.05% 폴리소르베이트 80을 함유하는 멸균 식염수 TS를 사용하였고, 그 후 충분량의 멸균 식염수 TS를 첨가하여 미생물수가 약1×108 cfu/mL가 되게 하였다.
대안으로, 보존 배양물 유기체를 임의의 적절한 액체 배지(예를 들어, 대두-카세인 소화 브로쓰 또는 사부로 덱스트로스 브로쓰)에서 배양하고, 세포를 원심분리에 의해 회수하여 세척하고, 멸균 식염수 TS에 미생물수가 약 1×108 cfu/mL가 되도록 재현탁시켰다. 접종물 농도의 추정값은 챌린지 미생물에 대한 혼탁도 측정에 의해 구하였다. 2시간 이내에 사용하지 않는다면 현탁액을 냉동시켜야 한다. 초기 cfu/mL 추정값을 확인하기 위해, 각각의 현탁액 중의 cfu/mL의 수치를, 표 IV에 기재된 배지 및 미생물 회수 인큐베이션 시간(예를 들어, 약 3일∼약 7일) 조건을 이용하여 측정하였다. 이 값은 테스트에 사용되는 접종물의 크기를 보정하는 데 사용된다. 박테리아 및 효모 현탁액은 회수 후 24시간 이내에 사용하는 반면, 진균 조제물은 최대 7일까지 냉동 보존될 수 있다.
Figure 112011056901636-pct00004
어느 알킬 글리코시드 제제가 항균 활성을 갖는지를 확인하기 위해, 포스페이트 완충 식염수(PBS)(pH 7) 중에서 제제를 조제하였다. 영양원으로서 1.5 mg/mL의 소 혈청 알부민(BSA; 표 V 및 VI 참조) 또는 1 mg/mL의 PYY를 배지에 첨가하였다(표 VII). BSA(CAS 번호: 9048-46-8)는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)로부터 입수하였고, n-도데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노시드 및 n-테트라데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노시드는 Anatrace Inc.(Maumee, OH, USA)로부터 입수하였으며, PYY는 Bachem California Inc.(Torrance, CA, USA)로부터 입수하였다.
알킬 글리코시드의 항균 활성은, 충분량의 알킬 글리코시드 용액을 옮겨 넣고 뚜껑을 닫은 적당한 크기의 4개의 멸균 박테리아 용기에서 수행하였다. 각각의 용기에 조제 및 표준화한 접종물 중 하나를 접종하여 혼합하였다. 현탁 접종물의 부피는 알킬 글리코시드 용액의 약 0.5%∼약 1.0%였다. 알킬 글리코시드 용액에 첨가된 테스트 미생물의 농도는, 접종 후 테스트 조제물의 최종 농도가 약 1×105∼1×106 cfu/mL의 알킬 글리코시드 용액이 되도록 하였다. 증식 억제 수준 또는 로그 스케일에 기초한 증식 감소를 측정하기 위해, 각각의 테스트 조제물 중의 생존 미생물의 초기 농도를 플레이트 카운트법에 의해 측정된 표준화된 접종물 각각에서의 미생물 농도에 기초하여 추정하였다. 그 후, 접종된 용기를 약 22.5℃±2.5℃에서 인큐베이트하였다. 각각의 배양물/용기 중의 미생물의 증식 또는 비증식을 14일째와 28일째 다시 측정하였다. 각각의 계산에 존재하는 cfu 수는 적용 가능한 간격에 대한 당업계의 표준 플레이트 카운트법에 의해 측정하였다. 그 후, 적용 가능한 테스트 간격(예를 들어, 14일 및 28일; 표 V, VI 및 VII 참조)에, 각각의 미생물에 대한 cfu/mL 농도의 log10 값으로부터, 출발 또는 시작 시점(예를 들어, 0일)에 존재하는 처음 계산된 cfu/mL 농도의 log10 값을 제함으로써 박테리아 및/또는 진균의 차수 크기의 변화를 측정하였다.
Figure 112011056901636-pct00005
Figure 112011056901636-pct00006
Figure 112011056901636-pct00007
다른 알킬 글리코시드의 항균 활성의 측정은 본원에 기재된 바와 실질적으로 동일하게 수행한다.
실시예 9
영장류에게 알킬 글리코시드와 안티센스 올리고뉴클레오티드를 함께 투여함
알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM)와 혼합된, 변형된 골격을 갖는 약 7,000 달톤의 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)(미국 특허 제7,132,530호에 기재된 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드)를 6마리의 사이노몰거스 원숭이의 공장에 삽관된 캐뉼러를 통해 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 투여 전에 동물들을 금식시켰다. 테스트 제제를 PBS 완충액에 용해시켜 1.5 mL 부피로 캐뉼러를 통해 각각의 동물의 공장으로 주사하거나 표 VIII에 기재된 바와 같이 피하(s.c.) 투여하였다.
Figure 112011056901636-pct00008
프로토콜은, 각각의 동물이 서로 다른 세 날에 표 VIII에 기재된 처음 3종의 테스트 제제를 투여받는 3중 교차(3 way crossover)를 이용하였다. 투여 날 사이에 1주의 워시아웃 기간이 있었다. 그 후, 2마리 동물에게는 흡수 증진제로서 5% 카프르산나트륨을 함유하는 제4의 테스트 제제를 투여하였다. 혈액 수치 분석은 양이온성 폴리스티렌 나노입자를 이용하여 고체상 추출을 이용하는 정량 분석으로 수행하였다.
혈액 샘플의 고체상 추출을 먼저 수행하였다. 각각의 샘플 분액(200∼400 ㎕)에 기지량의 올리고뉴클레오티드를 첨가하여 탈이온수 중의 50 mM TrisㆍHCl(pH 9) 800 ㎕에 희석시킨 것을 이용하여 나노입자-올리고뉴클레오티드 접합체를 형성하였다. 이 혼합물을 볼텍스로 잠깐 혼합한 후, 양성 표면 전하를 유도하기 위해 수용성 양이온성 개시제를 사용하여 계면활성제 비함유 에멀션 중합에 의해 제조한 폴리스티렌 나노입자 현탁액 200 ㎕를 첨가하였다(고체 함량: 약 10 mg/ml). 그 후, 이 혼합물을 다시 볼텍스로 혼합하였다. 5∼10분의 인큐베이션 후, 현탁액을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 입자를 탈이온수/에탄올(1:1) 중의 0.5 M 아세트산 용액 1 ml에 재현탁시키고 원심분리로 세척액으로부터 분리하였다. 상청액을 제거한 후, 입자를 탈이온수 1 ml 중에 재현탁시키고 또 다른 원심분리 단계로 분리하였다. 암모니아 수용액(25%)/아세토니트릴(60/40) 중 150 μM SDS 용액 200 ㎕를 나노입자-올리고뉴클레오티드 접합체에 첨가하고, 유리된 올리고뉴클레오티드를 원심분리에 의해 담체로부터 분리하였다. 샘플이 잔류 입자로 오염되는 것을 막기 위해, 상청액을 또 다른 1.5 ml 튜브에 넣고 다시 원심분리하였다. 그 후, 샘플을 회전 증발 또는 동결 건조로 건조시키고 분석 시까지 -20℃에서 보존하였다.
추출된 샘플의 모세관 겔 전기영동으로 정량 분석을 수행하였다. 모세관 겔 전기영동(CGE)은 모세관 전기영동 시스템으로 수행하였다. 폴리비닐 알코올(PVA) 코팅 모세관, 중합체 용액 B 및 올리고뉴클레오티드 완충액을 포함하는 올리고뉴클레오티드 분석 키트를 얻었다. PVA 코팅 모세관을 사용하여, 제조자 프로토콜을 이용하여 분석을 수행하였다,
CGE 분석으로부터 얻은 데이터를 이용하여, 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드의 정량을 수행하였다. 샘플 중의 올리고뉴클레오티드의 양(nON)을 하기 식을 이용하여 계산하였다:
Figure 112011056901636-pct00009
상기 식에서, nStd는 샘플에 첨가된 표준 올리고뉴클레오티드의 양이고, εStd 및 εON은 몰 흡광 계수이며, AStd/TStd 및 AON/TON은 각각 표준물질과 조사된 화합물의 보정된 피크 면적(피크 면적과 이동 시간의 비율)이다. 분석물과 표준물질의 보정된 피크 면적 비율을 정규화된 면적이라 칭한다.
AUC는 240분 동안의 시간에 따른 농도의 곡선으로부터 계산하였다. 상대 생체이용률은 각각의 AUC를 정맥 투여된 약물에 대한 AUC로 나눈 비로서 결정되었다. 인트라베일TM(테트라데실-베타-D-말토시드) 부형제는 최대 18%의 생체이용률을 제공하였다. 대조군은 계면활성제 부형제 없이는 검출 가능한 흡수를 나타내지 못하였다. 카프르산나트륨 제제는 9%의 생체이용률을 보였다.
실시예 10
올란자핀의 속분산성 제형의 제조
올란자핀의 속분산성 제형을 다음과 같이 제조하였다. 올란자핀(CAS# 132539-06-1)을 SynFine(Ontario, Canada)으로부터 입수하였다. 아세트산나트륨 완충액(10 mM, pH 5.0 및 pH 6.5)을 다음과 같이 제조하였다. 부피 표시가 있는 적당한 크기의 깨끗한 용기에 주사용 멸균수 495 mL를 투입하였다. 0.286 mL의 아세트산을 첨가하였다. 1 N NaOH를 첨가하여 pH를 5.00(또는 pH 6.5)으로 조정하였다. 적절한 pH에 도달하면, 추가분의 물을 첨가하여 총 부피를 500 mL로 맞추고 pH를 다시 체크하였다.
표 IX에 예시된 조성을 갖는 액체 제제를, 생선 젤라틴 또는 돼지 피부 젤라틴을 아세테이트 완충액에 천천히 첨가하여 절차 전반에 걸쳐 충분한 시간 동안 교반 용해함으로서 제조하였다. 생선 또는 돼지 피부 젤라틴이 완전히 용해되면, 만니톨을 첨가하여 용해시켰다. 그 후, 감미제를 첨가하였다. 이것이 완전히 분산되면, 활성 성분인 올란자핀(본 발명 화합물의 예 중 하나임)을 첨가하여 최종 용액을 제조하였다. 보존제, 항산화제, 계면활성제, 점도 증진제, 착색제, 착향제, 감미제 또는 맛 차폐제 등의 2차 성분들도 조성물에 혼입할 수 있다. 적절한 착색제는 적산화철, 흑산화철 및 황산화철 및 FD & C 염료, 예컨대 FD & C 블루 넘버 2 및 FD & C 레드 넘버 40(Ellis & Everard로부터 입수 가능함)을 포함할 수 있다. 적절한 착향제로는 민트, 라스베리, 감초, 오렌지, 레몬, 그레이프프루트, 카라멜, 바닐라, 체리 및 그레이프 플레이버 및 이들의 조합을 들 수 있다. 적절한 감미제로는 아스파탐, 아세설팜 K 및 타우마틴을 들 수 있다. 적절한 맛 차폐제로는 중탄산나트륨을 포함한다. 사이클로덱스트린은, 이것이 이러한 부형제의 유효성을 감소시키는 알킬 사카라이드와의 포집 혼합물을 형성하기 때문에 피해야 한다.
상기 각각의 약물 용액 1 mL 분액을 24웰의 1회용 마이크로웰 플라스텍 플레이트의 웰에 분주하였다. 액체 분액을 함유하는 마이크로웰 플레이트를 -70℃에서 냉동시키고, 이 냉동 플레이트를 LabConco Freezone 모델 4.5 데스크탑 동결 건조기에 부착된 유리 동결 건조 플라스크에 넣고 진공 하에 동결 건조시켰다. 동결 건조 후, 속분산성 정제를 건조 환경 하에 마이크로웰 플레이트에 넣어 테스트할 때까지 보존하였다. 슈크로스 혼합 모노- 및 디-스테아레이트는 Croda Inc.에 의해 제공받았으며 CRODESTA F-110으로 명명하였다. 도데실 말토시드, 테트라데실 말토시드 및 슈크로스 모노-도데카노에이트는 Anatrace Inc.(Maumee, OH)로부터 입수하였다.
Figure 112011056901636-pct00010
자이프렉사(Zyprexa)로도 불리는 약물 올란자핀은 "통째로 삼키는(whole-swallowed)" 정제로서 투여될 경우 잘 흡수되어 경구 투여로부터 약 6시간 후 피크 농도에 도달하는 것으로 알려져 있다. 이것은 초회 통과 대사에 의해 많이 제거되어, 투여량의 약 40%가 전신 순환계에 도달하기 전에 대사된다. 약동학적 연구는 이 실시예에 상기에 기재된 방식으로 동결 건조에 의해 제조된 속분산성 올란자핀 정제와 "통째로 삼키는" 올란자핀 정제가, 입 안에서 약 3초∼약 10초 내에 붕해되어, 생물학적 등가이며, 투여한 지 약 6시간 후 피크 농도를 나타낸다는 것을 보여주었다. 유사하게, 간에 의한 초회 통과 효과는 전신 순환계에 도달하기 전에 투여량의 약 40%를 제거한다.
이 실시예에서는, 이 실시예에서 앞서 기재한 바와 같이 동결 건조에 의해 10 mg의 올란자핀을 함유하는 속분산성 정제를 제조하였다. 속분산성 올란자핀 정제를 구강 조직과 접촉하게 함으로써 투여하여, 속분산성 올란자핀 정제에 특정 알킬쇄 길이를 갖는 특정 알킬 사카라이드를 첨가한 것이, 비대사 활성 약물과 비교한 전신 순환계 중의 올란자핀 대사산물의 상대적 비율의 감소로 알 수 있는 바와 같이 올란자핀의 초회 통과 효과 대사를 실질적으로 감소시켰음을 발견하였다. 혈청 또는 혈장 중의 올란자핀 및 올란자핀 대사산물의 상대적 비율은 온도조절 셀이 구비된 굴절률 검출기를 갖는 HPLC 크로마토그래프(Perkin Elmer 200)를 사용하여 측정하였다. Lichrosorb RP-18(Merck, Darmstadt, Germany) 250 mm와 같은 적절한 고체상 흡수체를 사용할 수 있으며, 이때 이동상은 아세토니트릴:물 구배로 이루어진다. Perkin Elmer 200 오토샘플러를 사용하는 주입량 20 ㎕ 및 유량 0.8 mL/min이 이 목적에 만족스럽다. 구체적으로, 속분산성 정제 형태로의 0.2%∼10% 도데실 말토시드 또는 테트라데실 말토시드 또는 슈크로스 도데카노에이트의 혼입은 전신 순환계로 들어가는 약물을 증가시키고 간에 의한 "초회 통과" 효과에 의해 제거되는 약물을 감소시킨다. 추가로, 최고 약물 수치에 도달하는 데 걸리는 시간이 급격히, 전형적으로 1∼6시간, 나아가 약 15분∼45분으로 감소된다. 정신병성 삽화를 겪고 있는 호전적인 환자를 치료하는 데 사용함에 있어서는, 이러한 더 신속한 약물 흡수가 더 빠른 작용 개시로 이어져 매우 유익할 수 있다.
실시예 11
멜라토닌의 속분산성 제형의 제조
멜라토닌 또는 5-메톡시-N-아세틸트립타민은 수면 장애 환자의 수면-각성 주기를 조절하는 데 사용되는 신경 호르몬이다. 내인성 멜라토닌은 생물학적 주기(circadian) 또는 활동 연주기(circannual rhythm)를 나타내는 모든 동물의 송과선에 의해 분비된다. 멜라토닌은 수면-각성 리듬을 유지하는 데 있어서 입증된 중요한 역할을 하고, 보충은 시차증, 순환 교대 근무, 우울증 및 각동 신경학적 장애와 함께 나타나는 수면 장애를 조절하는 데 도움이 될 수 있다.
시판되는 멜라토닌 제제는 경구 및 설하 정제, 캡슐제, 티(tea), 로젠지제 및 경구 스프레이 전달 시스템을 포함한다. 경구 멜라토닌 투여는 내인성 호르몬의 약동학적 프로파일과는 다른 약동학적 프로파일을 따른다. 경구 투여 후, 멜라토닌은 6-설파옥시멜라토닌으로의 현저한 간의 초회 통과 대사를 겪어 30∼50%로 추정되는 멜라토닌 생체이용률을 나타낸다. 문헌[DeMuro et al. (2000)]은 건강한 정상 지원자를 대상으로 연구한 경구 멜라토닌 정제의 절대 생체이용률은 약 15%로 다소 낮다고 보고하였다. 멜라토닌의 평균 제거 반감기는 약 45분이다.
실시예 10에 기재된 대로 1%∼2% 알킬 사카라이드를 함유하거나 함유하지 않는 1 mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg 함량의 속분산성 멜라토닌 정제를 상기 실시예 10에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 뉴질랜드 화이트 토끼를 감금 상자에 넣고, 투여를 용이하게 하기 위해, 아세프로마진/케타민(0.1 mL 중 0.7 mg/0.03 mg)을 가장자리 귀 정맥에 1회 주사하여 마취시켰다. 이렇게 하여 약 10분 간의 마취 상태가 유지되었고, 이 시간 동안 테스트 제제를 동물들에게 투여하였다. 그 후, 동물이 다시 깨어나게 하였다. 2시간의 기간 동안 각각의 시점에, 귀 중앙부 동맥으로부터 1 mL의 혈액 샘플을 수집하였다. 수집 후, 리튬/헤파린을 항응고제로서 사용하여 각각의 혈액 샘플로부터 혈장을 즉시 조제하였다. 멜라토닌 분석 시까지 모든 샘플을 -70℃에 보존하였다. 멜라토닌은 GenWay Biotech Inc.(San Diego, CA) 제조의 상업용 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다. 입 윗부분의 구강 조직과 접촉하도록 속붕해성 정제를 투여하자, 곡선 아래 면적에 의해 측정 시, 알킬 사카라이드 존재 하에서는 75% 이상, 알킬 사카라이드 부재 하에서는 50%의 생체이용률로 흡수되는 것으로 나타났다. 멜라토닌은 GenWay Biotech Inc.(San Diego, CA) 제조의 상업용 ELISA 키트(No. 40-371-25005)를 이용하여 측정하였다. 또한, 알킬 사카라이드 함유 정제의 경우, 알킬 사카라이드 비함유 정제의 경우 걸리는 시간의 약 1/2의 시간에 최고 멜라토닌 농도에 도달한다.
실시예 12
랄록시펜의 속분산성 제형의 제조
에비스타(Evista)®로도 불리는 랄록시펜은 폐경후 여성의 골다공증의 치료 및 예방, 골다공증이 있는 폐경후 여성의 침습성 유방암 위험의 저감 및 침습성 유방암 위험이 높은 폐경후 여성의 침습성 유방암 위험의 저감에 사용된다. 권장 투여량은 1일당 60 mg 정제 1개이다. 랄록시펜의 경구 투여량의 약 60%가 경구 투여 후 신속히 흡수되지만, 전신계 이전의 글루쿠로니드 접합이 광범위하여, 랄록시펜의 절대 생체이용률은 2%에 불과하게 된다. 미국 특허 제5,576,014호 또는 제6,696,085 B2호 또는 제6,024,981호에 기재된 바와 같이 제조된 속분산성의 60 mg 랄록시펜 정제는 약 2%의 절대 생체이용률로 매우 유사한 약동학적 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 그러나, 10 mg 이하의 미세분말형 랄록시펜[분무 건조 분산에 의해 제조됨, Bend Research Inc., Bend Oregon, 또는 AzoPharma, Miramar, FL) 또는 더 통상적으로 이용되는 표준 약학적 분쇄 또는 밀링 공정에 의해 제조됨) 및 0.5%∼5% 도데실 말토시드를 함유하는 속분산성 정제는, 협측 투여될 경우, 60 mg 경구 정제에서 얻어지는 것과 유사한 수준의 전신 약물 농도를 유발하였으며, 이와 동시에 불활성 랄록시펜 글루쿠로니드의 순환량을 감소시켰다.
임상적 이익은 주로 비접합 약물에 기인하는 것인 한편, 활성 약물과 실질적으로 불활성인 글루쿠로니드 접합 약물 중 어느 하나 또는 둘 다에 의해 부작용이 매개될 수 있다. 따라서, 이 경우 활성 약물보다 30배 이상 높게 존재하는 불활성 약물 접합체에의 노출을 감소시키는 것이 부작용 가능성을 줄이는 데 있어서 잠재적으로 중요한 임상적 이익을 제공한다. 랄록시펜은 수용해도가 약 0.25 mg/L이다. 따라서, 실시예 10에 기재된 속분산성 제제를 제조하기 위한 동결 건조를 위한 제조에서 랄록시펜을 물에 용해시키는 것은 불가능하다.
이 경우, 적절한 완충액 중에 1%∼30% w/w의 CRODESTA F-110을 첨가하고 이것을 볼텍스 혼합하고, 45℃로 1시간 동안 가열함으로써 자체 조립형 하이드로겔을 형성할 수 있다. 그 후, 미세 입자 또는 미세 분말 형태의 랄록시펜을 따뜻한 액체에 첨가하여 60 mg/mL 농도의 현탁액을 얻고, 이것을 고체가 균일하게 현탁 및 분산될 때까지 다시 볼텍스 혼합한다. 실온으로 냉각시키자, 분산될 수 있지만 균일한 현탁액을 유지하는 안정한 요변성 하이드로겔이 형성된다. pH 2∼pH 7의 아세테이트 완충액이 이 목적에 특히 적합한 것으로 확인되었다. 랄록시펜의 겔 현탁액 1 mL 분액을 1회용의 24웰 마이크로웰 플라스틱 플레이트에 넣고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 동결 건조시킨다.
이러한 속분산성 제제를 구강 조직에 투여하자 절대 생체이용률이 4%로 증가(두배)하였고, 랄록시펜 글루쿠로니드 접합체의 순환 농도 대 비접합 랄록시펜의 비가 그에 따라 측정 가능하게 감소되었다.
실시예 13
디펜하이드라민의 속분산성 제형의 제조
디펜하이드라민은 현저한 중추 진정 작용을 갖는 진정성 항히스타민으로서, 불면증의 단기간 관리를 위한 진정제로서 사용되거나, 두드러기 및 혈관신경부종을 비롯한 알레르기 상태, 비염 및 결막염, 소양성 피부 질환, 매스꺼움 및 구토의 증상 경감, 멀미, 현기증, 특정 정신과 약물의 부작용으로 인한 불수의 운동의 예방 및 치료, 항무스카린 작용에 기인한 파킨슨 증상의 제어에 사용된다. 디펜하이드라민의 특히 바람직한 특성은 의존증을 발생시키는 임의의 증거가 명백히 없다는 것이다. 디펜하이드라민은 그 우수한 안전성 프로파일로 인해, 때때로 심각한 알레르기 반응과 안면 부종을 유발함과 동시에 몽유병 및 수면 중에 먹는 행동 등의 기이한 행동을 유발할 수 있어서 이러한 새로운 처방 약물에 대한 부작용에 관한 경고 라벨을 부착하도록 FDA로부터 요구받은 앰비엔(Ambien)® 및 루네스타(Lunesta)® 등의 새로운 일부 수면 치료용 의약과는 달리, 처방전 없이도 구입할 수 있는 약물이다.
디펜하이드라민 하이드로클로라이드를 25∼50　mg의 통상적인 투여량으로 1일당 3회 또는 4회 경구 투여한다. 성인과 소아의 최대 투여량은 1일당 약 300　mg이다. 성인 및 12세 이상의 소아에게 20∼50　mg의 투여량을 진정제로서 투여할 수 있다. 이 약물은 위장관으로부터 잘 흡수되지만, 전신 약물 수치에 영향을 주는 것으로 보이는 높은 초회 통과 대사를 겪는다. 최고 혈장 농도는 경구 투여한 지 약 1∼4시간 후에 도달된다. 디펜하이드라민은 CNS를 비롯한 신체 전반에 널리 분포되어 있고, 간에서의 광범위한 대사로 인하여, 이 약물은 소량의 불변 약물과 함께 대사산물로서 뇨로 주로 배설된다.
디펜하이드라민은 안전하고 불면증과 기타 질환의 치료에 유효한 것으로 간주되지만, 피크 혈장 농도 도달에 있어서의 지연(1∼4시간)으로 인해 비교적 작용 개시 시간이 길다는 점이 불편하고, 이 안전하고 효과적인 약물의 실제적 유용성을 제한한다. 정맥 투여된 디펜하이드라민은 작용 개시가 빠르지만, 정맥내 투여는 외래 환자의 사용이나 심각하지 않은 의학적 징후에는 실용적이지 않다. 신속 작용 개시형 디펜하이드라민 제제에 대한 필요성은 분명하다. 불면증의 경우, 환자가, 원하는 약리 효과가 나타나도록 약물이 충분한 전신 약물 수치를 형성할 때까지 기다리면서 장시간 동안 불편한 수면을 취할 가능성을 최소화하기 위해 잠자리에 들기 한참 전에 현형 경구형 제제를 섭취할 필요가 있다. 디펜하이드라민의 구토 방지 용도의 경우, 가능한 한 빨리 매스꺼움과 구토를 경감하기 위해 역시 신속한 작용 개시가 매우 요망된다. 이것은 멀미 및 현기증의 치료에도 해당되는데, 그 이유는 이러한 증상들이 예기치 않게 발생할 수 있고, 경구 투여된 약물이 유익한 효과를 나타내도록 충분한 전신 약물 수치에 도달하기까지 1∼4시간 동안 기다리는 것은 불편할 뿐만 아니라 바람직하지 않기 때문이다.
디펜하이드라민은 수용해도가 약 3.06 mg/mL이다. 따라서, 실시예 12에 기재된 방법은 50 mg의 약물 및 1%∼2% 알킬 사카라이드를 함유하는 속분산성 디펜하이드라민을 제조하는 데 이용될 수 있다. 디펜하이드라민은 약간 쓰기 때문에, 맛을 가릴 수 있는 양의 약학적으로 허용되는 착향제 및 감미제를 기호성을 개선시키기 위해 첨가할 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 속분산성 정제는 "통째로 삼키는" 정제, 시럽, 츄잉정, 로젠지제 또는 침식성 필름 스트립과 비교해서 보다 신속한 작용 개시를 나타내며, 초회 통과 대사 역시 적게 나타낸다.
실시예 14
항-비만 펩티드 마우스 [D-Leu-4]OB3과 알킬 글리코시드를 함께 마우스에 투여함
이 실시예는 0.3% 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3) 중 항-비만 펩티드 마우스 [D-Leu-4]OB3의 수컷 스위스 웹스터 마우스에 의한 흡수를 보여준다. 0.3% 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3)와 혼합된 합성 렙틴 효능제 [D-Leu-4]OB3을 6주령의 수컷 스위스 웹스터 마우스에게 1 mg의 투여량으로 위관 삽입에 의해 투여하였다.
마우스 [D-Leu-4]OB3(1 mg/200 ㎕ 농도)를 PBS(pH 7.2) 또는 PBS(pH 7.2) 중에 재구성한 0.3% 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3)에 용해시키고, 마취없이 위관 삽입에 의해 시점마다 4마리의 마우스 각각에 투여하였다. 10분, 30분, 50분, 70분, 90분 또는 120분 후, 이소플루란(5%) 흡입으로 마우스를 안락사시키고, 후대정맥 천자로 방혈시켰다. 펩티드를 투여하지 않은 4마리의 마우스로부터도 혈액을 수집하였다(사전 채혈). 실험 기간 동안의 4마리 마우스 각각의 혈액을 모아서 혈청 샘플을 조제하였다. 합한 샘플의 마우스 [D-Leu-4]OB3 함량을 경쟁 ELISA로 측정하였다.
이러한 실험을 2회 반복하였다. 1회 실험으로부터 수집한 데이터를 표 X 및 도 4에 제시하였다. 이 데이터는 재현성이 높은 것으로 확인되었다. 흡수 곡선을 MicrosoftTM Excel로 플로팅하고, 그래픽 프로그램 SigmaPlot 8.0TM(SPSS Science, Chicage, IL)의 함수를 이용하여 AUC를 계산하였다. 얻어진 최저 AUC 값을 임의로 1.0로 설정하였다. 다른 모든 AUC 값을 1.0과 비교하여 상대 생체이용률을 측정하였다.
Figure 112011056901636-pct00011
표 X 및 도 4에서 입증되는 바와 같이, 0.3%의 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3)의 첨가는 PBS 단독 중의 펩티드에 비해 OB-3 펩티드의 상대 흡수를 4배 증가시킨다.
실시예 15
알킬 글리코시드와 수마트립탄을 함께 개에게 투여함
이 실시예는 0.5% 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3) 중 수마트립탄의 개에 의한 흡수를 보여준다. 0.5% 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3)와 혼합된 수마트립탄을 경구 투여와 직장내 투여 둘 다에 의해 25 mg의 투여량으로 개에게 투여하였다.
도 5에서 입증되는 바와 같이, 0.5%의 알킬 글리코시드 테트라데실-베타-D-말토시드(인트라베일TM A3)의 첨가는 시판되는 25 mg 경구 제제와 비교해서 경구 투여와 직장내 투여 둘 다에서 수마트립탄의 Cmax를 증가시킨다. 현재 시판되는 정제의 Cmax는 도 5에서 수평선의 점선으로 표시되는 바와 같이 개의 경우 104 ng/ml인 것으로 확인되었다.
실시예 16
알킬 글리코시드와 트립탄을 함께 투여하는 것은 생체이용률을 증가시킨다
수마트립탄 설페이트, 나라트립탄-HCl; 또는 리자트립탄 벤조에이트를, 0%, 0.02%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 또는 1.0% 알킬 사카라이드를 함유하는 20 mM 아세트산나트륨 완충액(pH 5.5)에 용해시켰다. 각각의 약물 용액 세트를 각각의 동물의 한쪽 콧구멍에 20 ㎕ 점적하여 군당 8마리의 6군의 래트에게 투여하였다. 3 시간 동안 0분, 5분, 10분, 15분, 30분, 60분, 120분 및 180분째 안와정맥총 채혈로 혈액 샘플 200 ㎕를 채혈하였다. 마지막 혈액 샘플을 수집한 후, 각 동물을 CO2로 안락사켰다. 혈액 수집 후, 리튬/헤파린을 항응고제로서 사용하여 각각의 혈액 샘플로부터 혈장을 즉시 조제하였다. 분석 시까지 혈장 샘플을 -70℃에 보존하였다. 혈장 약물 수치는 Boulton의 방법 또는 유사한 HPLC법을 이용하여 HPLC로 측정하였다. 시간에 따른 농도 데이터를 플로팅하여 각각의 알킬 사카라이드에서의 Cmax를 구하고, 알킬 사카라이드 존재 및 부재 시의 Cmax의 비를 계산하여 표 XI에 기재된 바와 같이 기록하였다. 각각의 플롯으로부터 관찰된 Tmax 값을 시간에 따른 농도 플롯을 조사하여 구하여, 표 XII에 기재된 바와 같이 기록하였다. 이 표에 기재된 투여량은 각각의 경우에 트립탄 유리 염기의 양을 반영한다.
Figure 112011056901636-pct00012
Figure 112011056901636-pct00013
실시예 17
수마트립탄과 알킬 글리코시드를 함께 비내 투여하는 것은 생체이용률 및 C MAX 를 증가시키고 전신 흡수 개시를 촉진한다
수마트립탄 설페이트를, 물 1 L 중에 0.2 g의 제2인산나트륨 및 10.0 g의 제1인산칼륨을 용해시켜 pH 5.5로 조정하여 제조한 인산염 완충액에 용해시켜, 0.18% 도데실말토시드를 함유하거나("제제 A") 도데실말토시드 부형제를 함유하지 않는("제제 B") 제제로 만들고 최종 수마트립탄 농도는 100 ㎕ 스프레이당 20 mg이 되도록 하였다. 최종 pH 조정은 황산 또는 수산화나트륨 용액을 사용하여 행하였다. 제3 제제, 즉 GlaxoSmithKline 제조의 이미트렉스(Imitrex)® 수마트립탄 비강 스프레이(100 ㎕당 20 mg)를 "참조 제제"로 명명하였다. Ing. Erich Pfeiffer GmbH(Radolfzell, Germany), Valois Pharma(Le Neubourg, France), 또는 Becton Dickinson(New Jersey, USA)에 의해 제조된 것과 같은 표준 계량 비강 스프레이 디바이스를 사용하여 100 ㎕ 계량 비강 스프레이로서 각각의 약물 용액을 3중 교차 연구로 18명의 환자에게 투여하였으며, 투여마다 적어도 3일의 워시아웃 기간을 두었다. 도 6 및 7에 도시된 바와 같이 일정한 시간 간격을 두고, 예를 들어 0.08, 0.17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.6, 0.67, 0.83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24시간째 각각의 환자로부터 혈액 샘플을 수집하여, 항응고제로서 K2EDTA(이칼슘 EDTA)를 사용하여 혈장을 조제하였다. 수마트립탄의 혈장 수치는 고성능 액체 크로마토그래피(Ge, Tessier et al. 2004)로 측정하였다.
도 6은, 이미트렉스(Imitrex)® 비강 스프레이 참조 제제 및 알킬 사카라이드 부형제를 함유하지 않는 제제 B에 대해, 표준 편차와 함께, 표시된 다양한 시점에서의 모든 환자의 평균 혈장 수치를 비교한 것을 보여준다. 참조 제제 및 제제 B는 약 15 ng/mL의 Cmax 및 1∼2시간의 Tmax로 거의 동등한 성능을 나타내었다.
도 7은, 이미트렉스(Imitrex)® 비강 스프레이 참조 제제 및 0.18% 도데실 말토시드 부형제를 함유하는 제제 A에 대해, 표준 편차와 함께, 표시된 다양한 시점에서의 모든 환자의 평균 혈장 수치를 비교한 것을 보여준다. 제제 A에 대한 Cmax는 약 60 ng/mL, 또는 이미트렉스 비강 스프레이 참조 제제에서 관찰되는 Cmax의 약 4배이다. Tmax는 참조 제제의 경우 1∼2시간인 데 반해 알킬 사카라이드를 함유하는 제제 A의 경우 약 8∼10분으로 감소되었으며, 1∼2시간 내에 참조 제제에 의해 달성된 15 ng/mL의 치료상 적절한 Cmax 추정값이 제제 A의 경우 약 2분 내에 도달되었다.
하기 파라미터는 얻어진 데이터로부터 계산하였다:
AUC0-t = 투여 시간으로부터 마지막 측정 가능한 농도의 시간까지의, 시간에 따른 약물 혈장 농도 곡선 아래의 면적
AUC0-∞ = 투여 시간으로부터 무한대까지의, 시간에 따른 약물 혈장 농도 곡선 아래의 면적
Cmax = 최고 약물 혈장 농도
Tmax = 최고 약물 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 시간
반감기 = 약물 혈장 농도가 그 최고 농도의 절반이 될 때까지의 투여 후 시간
Kel = 제거 속도 상수
평균 약동학적 결과를 하기에 표로 기재하였다:
Figure 112011056901636-pct00014
모든 피험체에 대한 개별 시점, 예컨대 0.08, 0.17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.6, 0.67, 0.83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24시간째의 평균 Cmax 데이터를 도 7에 플로팅하였다.
실시예 18
리자트립탄(벤조에이트 염)과 2 중량% 이하의 알킬 글리코시드를 함께 설하/협측 투여하는 것은 생체이용률을 현저히 증가시키거나 전신 흡수의 작용 개시를 촉진하지 않는다
비점막을 통한 수마트립탄의 생체이용률이 도데실말토시드의 존재 하에 크게 증가하기 때문에, 입 안의 설하막 또는 구강막 등 유사하게 이루어진 점막을 통한 유사한 생체이용률이, 알킬 사카라이드 존재 하에 다른 트립탄에 대해서도 유사하게 얻어질 것으로 생각된다.
Figure 112011056901636-pct00015
제조 공정: 모든 부형제를 기하학적으로 혼합하여 적절한 둥글고 얕은 오목한 도구를 사용하여 정제로 압축하였다. 대안으로, 리자트립탄 및 알킬 글리코시드를 물 또는 수성 알코올 혼합물에 용해시키고, 용액을 이용하여 부형제를 과립화하고, 그 후 과립을 건조시키고, 분쇄하고, 정제로 압축하였다. Maxalt-MLT(리자트립탄 벤조에이트) 구강 붕해정 10 mg을 "참조 제제"로 명명하였다. 제제 A는 알킬 글리코시드를 함유하지 않는다. 제제 B는 0.5% 알킬 글리코시드를 함유한다. 제제 C는 2% 알킬 글리코시드를 함유한다. 참조 제제 및 0%, 0.5% 및 2% 도데실 말토시드를 함유하는 상기에 기재한 바와 같이 제조한 3종의 붕해정 제제를 4중, 4시간 교차 연구로 20명의 환자에게 투여하였으며, 이때 매회 투여마다 적어도 3일의 워시아웃 기간을 두었다. 정제를 혀밑, 또는 볼과 잇몸 사이(협측)에 넣어, 침과의 접촉에 의해 붕해되게 하였다. 일정한 시간 간격을 두고, 예를 들어 0.08, 0.17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.6, 0.67, 0.83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24시간째 각각의 환자로부터 혈액 샘플을 수집하여, 항응고제로서 K2EDTA(이칼슘 EDTA)를 사용하여 혈장을 조제하였다. 리자트립탄의 혈장 수치는 적절한 리자트립탄 표준물질을 포함하도록 (Ge, Tessier et al. 2004)의 방법을 변경하여 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였다.
놀랍게도, 하기 표 XV에서 알 수 있는 바와 같이, 알킬 사카라이드 첨가 시, 설하 또는 협측 생체이용률의 증가가 거의 없거나 검출 가능한 증가가 없었다. 마찬가지로, Cmax 및 Tmax 값도 약간만 변화하였다.
Figure 112011056901636-pct00016
실시예 19
0.2 중량% 이하의 알킬 글리코시드와 나라트립탄을 함께 설하 스프레이 투여한 것은 생체이용률을 현저히 증가시키거나 전신 흡수의 작용 개시를 촉진하지 않는다
Figure 112011056901636-pct00017
제조 공정: 나라트립탄 하이드로클로라이드 염을 물에 용해시키고, 필요량의 폴리에틸렌 글리콜 또는 에탄올을 첨가하였다. 그 후, 알킬 글리코시드, 착향제, 아스파탐을 용액에 용해시켰다. 마지막 부피 조정은 물로 하였다. 도데실말토시드 알킬 사카라이드 함유 또는 비함유의 설하 제제를 2중, 2기간 교차 연구로 20명의 환자에게 계량 스프레이 펌프를 사용하여 투여하였다. 실시예 18에서와 같이, 놀랍게도, 0.18∼0.2% 알킬 사카라이드 존재 하에서는 설하 점막을 통한 나라트립탄 생체이용률이 거의 증가되지 않은 것으로 관찰되었다.
본 출원 전반에 걸쳐 다양한 간행물을 인용하였다. 이들 간행물의 개시 내용은 본 발명이 속하는 기술 분야의 선행 기술을 더욱 충분히 설명하기 위해 본 출원에 그 전체를 참고로 인용한다.
Figure 112011056901636-pct00018
본 발명의 방법을 상기 실시예에서 특정 실시형태의 구체적인 상세한 설명을 참조하여 기술하였지만, 본 발명의 정신 및 범위 내에 변경 및 수정이 포함된다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 이하의 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (60)

  1. a) 수마트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 치료적 유효량의 트립탄 유사체; 및
    b) 알킬 사카라이드
    를 포함하는, 편두통 또는 두통 치료용 약학 조성물로서,
    상기 알킬 사카라이드는 도데실-베타-D-말토시드, 트리데실-베타-D-말토시드, 테트라데실-베타-D-말토시드 또는 이의 조합이고,
    상기 알킬 사카라이드 농도는 0.05 중량% 내지 20 중량%이며,
    상기 약학 조성물은 비내(鼻內) 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
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  6. 제1항에 있어서, 상기 알킬 사카라이드가 1 mM 미만 또는 0.5 mM 미만의 임계 미셀 농도(CMC)를 가지는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염을 추가로 포함하고, 상기 EDTA의 농도가 0.01∼2 중량%인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, pH가 7.0 이하인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 알킬 사카라이드 없이 제공되는 상응하는 Cmax에 비해 1.3배 또는 그 이상 더 큰 트립탄 유사체에 대한 Cmax를 제공하는 것인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 인간에게 투여한 지 20분 미만 후의 시점에, 인간에게 투여한 지 60분 후 시점에서의 트립탄 유사체의 혈장 또는 혈중 농도보다 적어도 1.3배, 1.5배 또는 그 이상 더 높은 트립탄 유사체의 최고 혈장 또는 혈중 농도를 제공하는 것인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물이 인간에게 투여한 지 20분 미만 내에 혈장 또는 혈중 트립탄 유사체에 대한 Cmax를 제공하며, 상기 알킬 사카라이드 농도가 0.05∼0.2 중량%이고, 투여 후 60분에서 트립탄 유사체 농도가 Cmax의 0.25배 이상인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 트립탄 유사체가 수마트립탄인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 이미트렉스(IMITREX)® 주사제와 비교하여 17% 이상의 생체이용률 및 10 ngㆍhr/mL 이상의 AUC0-1hr을 가지거나, 이미트렉스(IMITREX)® 비강 스프레이와 비교하여 120% 이상의 생체이용률 및 10 ngㆍhr/mL 이상의 AUC0-1hr을 가지는 것인 약학 조성물.
  14. 삭제
  15. 제12항에 있어서, 20분 미만의 Tmax 또는 15분 미만의 Tmax를 가지는 것인 약학 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 수마트립탄 양이 5 mg∼100 mg인 약학 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 10 ngㆍhr/mL 초과의 AUC0-1hr을 제공하는 것인 약학 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 투여 후 2분 이하 내에 5 ng/mL와 같거나 이보다 높은 수마트립탄의 혈장 수치를 제공하거나, 투여 후 5분 이하 내에 5 ng/mL와 같거나 이보다 높은 수마트립탄의 혈장 수치를 제공하거나, 투여 후 15분 이하 내에 10 ng/mL와 같거나 이보다 높은 수마트립탄의 혈장 수치를 제공하는 것인 약학 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 20 mg의 수마트립탄을 포함하고, 투여 후 20분 이하 내에 16 ng/mL와 같거나 이보다 높은 수마트립탄의 혈장 수치를 제공하는 것인 조성물.
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