KR101702027B1 - 칼콘 또는 이의 유도체의 제조방법 - Google Patents

칼콘 또는 이의 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 칼콘 유도체 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 제조방법은 단일 단계로 온화한 조건에서 매우 간편하게 수행될 수 있으며, 생성물의 수율이 매우 높다.

Description

칼콘 또는 이의 유도체의 제조방법{METHOD FOR PREPARING CHALCONE OR ITS DERIVATIVES}
본 발명은 칼콘 또는 이의 유도체 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 제조방법은 보호/탈보호 단계를 포함하지 않는 단일 단계로 온화한 조건에서 간편하게 수행될 수 있을 뿐만 아니라, 생성물의 수율이 높다.
칼콘은 플라보노이드 패밀리의 서브클래스 중 하나로서, 안젤리카(Angelica), 고삼(Sophora), 감초(Glycyrrhiza), 홉(Humulus), 황금(Scutellaria), 파라토카르푸스(Paratocarpus), 피쿠스(Ficus), 도르스테니아(Dorsteniia), 뽕나무(Morus)와 같은 종들의 다양한 부분에서 황색 색소로 발생한다. 구조적으로, 칼콘은 열린 사슬 플라보노이드로서 분류되는 1,3-디아릴-2-프로펜-1-온 유도체이며, 2개의 방향족 고리가 이중결합 및 카르보닐에 의해 연결되어 전체적으로 컨쥬게이션된다.
칼콘은 다양한 유형의 히드록실화된 방향족 고리에 따라 특이적인 생물학적 활성 성질을 갖는다. 상기 칼콘이 나타내는 다양한 생물학적 활성에는 항종양, 항돌연변이, 항염증, 항산화, 항진균, 항세균, 항원생동물, 진통, 위 보호 성질들이 포함되기 때문에, 현재 칼콘 유도체 화합물은 다양한 분야에서 중요한 관심을 받고 있다. 예를 들어, 에치나틴은 인플루엔자 A (H1N1) 뉴라미니다아제의 억제 뿐만 아니라 토포이소머라아제 I 및 카텝신 B 및 L의 억제를 나타낸다(Seok-Ho Kim et al. Chalcones, inhibitors for topoisomerase I and cathepsin B and L, as potential anti-cancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013.04.05, pp. 3320-3324). 이소리퀴리티제닌은 mTOR-의존적 자가소화 및 세포사멸을 유발하는 것으로 알려졌다(Chen, G. et al. Apoptosis 2012, 17, 90-101). 부테인은 리포폴리사카라이드-자극 RAW264 마크로파지에서 TNF-α 및 NO 생산에 대해 허브 알칼로이드의 억제 효과를 나타낸다(Yamazaki, Y et al. Chem. and Pharm. Bull. 2011, 59, 388). 루레이린 A 및 4,4'-디히드록시칼콘은 각각 항레슈마니아제 및 인간 알도스 환원효소 억제제로서 보고되었다(Nielsen, S. F. et al. J. Med. Chem. 1998, 41,4819).
이와 같은 필요성으로 인해, 현재까지 칼콘 및 이의 유도체를 제조하는 다양한 합성 방법들이 연구되어왔다. 칼콘을 합성하기 위한 방법들 중에서 가장 널리 사용되는 것은 염기-촉매 알돌 축합 반응이다. 여기서, 알데히드와 케톤의 축합은 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, K3PO4, LiHDMS 또는 소성 NaNO3/천연 포스페이트의 존재하에 수행된다(예컨대, Seok-Ho Kim et al. Chalcones, inhibitors for topoisomerase I and cathepsin B and L, as potential anti-cancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013.04.05, pp. 3320-3324). 그러나, 상기 방법은 기질의 산성 양성자를 포함하는 페놀/카테콜의 분해를 유발한다는 점에서 한계점을 드러내며, 이는 결국 최종 생성물의 수율 저하라는 문제점을 야기하거나 또는 반응 물질의 선택범위를 현저하게 축소시키는 문제점을 야기한다.
상기 염기-촉매 알돌 축합의 대안으로서 변형된 Breslow-Hauser 프로토콜이 제안되었으며, AlCl3, Zn(bpy)(OAc)2, TiCl4, Cp2ZrH2/NiCl2, Zeolite, RuCl3 또는 BF3-Et2O의 사용을 포함하는 HCl과 같은 산 촉매작용을 이용한 방법론도 보고되었다(예컨대, N. O. Calloway and L. D. Green. Reactions in the presence of petallic halides. I. β-unsaturated ketone formation as a side reaction in friedel-crafts acylations. Journal of the American Chemical Society. 1937, vol. 59, no. 5, pp. 809-811).
최근에는, 천연물질 Xanthoangelol J를 합성하는데 있어서, 마이크로파 활성화 하에 KHSO4-SiO2를 촉매로 이용하는 방법이 제안되었다. 그러나, 이와 같은 마이크로파 조사는 상업적으로 이용가능한 약물 제품을 대량으로 생산하는데 적합하지 않다는 문제점이 있다.
또다른 대안으로서, 페놀성 히드록실기를 보호/탈보호하는 단계를 포함하는 칼콘의 합성방법이 제안되었다. 그러나, 이와 같은 방법은 페놀성 히드록실기를 보호/탈보호하는 과정이 추가로 필요하기 때문에, 실제로 추가 공정에 들어가는 비용과 시간의 측면에서 대량 생산에 적합하지 않다.
지금까지 개발된 칼콘 또는 이의 유도체의 합성방법들은 반응물질의 선택범위, 전이금속의 사용, 보호/탈보호 공정, 온화한 반응조건 등의 측면에서 여러 제한점들을 나타내고 있기 때문에, 이를 개선할 수 있는 방법이 필요하다.
Seok-Ho Kim et al. Chalcones, inhibitors for topoisomerase I and cathepsin B and L, as potential anti-cancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013.04.05, pp. 3320-3324 N. O. Calloway and L. D. Green. Reactions in the presence of petallic halides. I. β-unsaturated ketone formation as a side reaction in friedel-crafts acylations. Journal of the American Chemical Society. 1937, vol. 59, no. 5, pp. 809-811
본 발명은 칼콘 또는 이의 유도체 화합물의 제조방법을 제공하되, 페놀성 히드록실기의 보호 및 탈보호 과정을 수행하지 않을 뿐만 아니라 온화한 조건을 사용하면서도 생성물의 수율을 유의적으로 증가시키는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 Cu 촉매를 혼합하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015049476516-pat00001
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 원자, -OH, -CF3, 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아민기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기임;
[화학식 II]
Figure 112015049476516-pat00002
상기 화학식 II에서,
R2는 수소 원자, -OH, -CF3, 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아민기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기임;
[화학식 III]
Figure 112015049476516-pat00003
상기 화학식 III에서,
R1 및 R2는 각각 수소 원자, -OH, -CF3, 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아민기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기임.
상기 제조방법은 다음과 같은 개략적인 반응식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112015049476516-pat00004
.
상기 화학식 I에서, R1은 아릴 고리의 2번 내지 6번 위치의 탄소 원자 중 하나 이상에 결합된다. 예컨대, R1은 아릴 고리의 2번 위치의 탄소 원자에만 결합되거나(오르소 위치), 아릴 고리의 3번 위치의 탄소 원자에만 결합되거나(메타 위치), 아릴 고리의 4번 위치의 탄소 원자에만 결합될 수 있다(파라 위치). 또다른 예로서, R1은 아릴 고리의 2번 위치와 4번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 아릴 고리의 3번 위치와 4번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 아릴 고리의 2번 위치와 5번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 아릴 고리의 2번 위치와 6번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 또는 아릴 고리의 2번 위치, 4번 위치 및 6번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합될 수 있다. 상기 R1의 정의에 있어서, 상기 알킬기 또는 알킬옥시기는 예컨대 탄소수 1 내지 10, 또는 1 내지 6일 수 있으며, 상기 아릴기 또는 아릴옥시기는 예컨대 탄소수 3 내지 10, 또는 3 내지 6일 수 있으며, 상기 아민기는 알킬 라디칼로 치환된 것일 수 있으며, 상기 할로겐 원자는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
상기 화학식 II에서, R2는 아릴 고리의 2'번 내지 6'번 위치의 탄소 원자 중 하나 이상에 결합된다. 예컨대, R2는 아릴 고리의 2'번 위치의 탄소 원자에만 결합되거나(오르소 위치), 아릴 고리의 3'번 위치의 탄소 원자에만 결합되거나(메타 위치), 아릴 고리의 4'번 위치의 탄소 원자에만 결합될 수 있다(파라 위치). 또다른 예로서, R2는 아릴 고리의 2'번 위치와 4'번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 아릴 고리의 3'번 위치와 4'번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 아릴 고리의 2'번 위치와 5'번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 아릴 고리의 2'번 위치와 6'번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합되거나, 또는 아릴 고리의 2'번 위치, 4'번 위치 및 6'번 위치의 탄소 원자에 동시에 결합될 수 있다. 상기 R2의 정의에 있어서, 상기 알킬기 또는 알킬옥시기는 예컨대 탄소수 1 내지 10, 또는 1 내지 6일 수 있으며, 상기 아릴기 또는 아릴옥시기는 예컨대 탄소수 3 내지 10, 또는 탄소수 3 내지 6일 수 있으며, 상기 아민기는 알킬 라디칼로 치환된 것일 수 있으며, 상기 할로겐 원자는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
상기 화학식 III에서, R1 및 R2는 각각 반응물질인 케톤 화합물의 R1과 알데히드 화합물의 R2와 동일하다. 특히, 페놀성 히드록실기의 보호 및 탈보호 과정을 거치지 않고서도, 반응물질의 R1 및 R2가 생성물에서 보존될 수 있다는 점이 주목된다.
상기 화학식 III의 화합물은 하기 화합물에서 선택된 것일 수 있다:
3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
3-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
1,3-비스(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
3-(3,4-디히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-(2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온; 또는
1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온.
바람직한 일구현예에서, 상기 혼합은 에틸 아세테이트 또는 극성 양성자성 용매 중에서 수행된다. 상기 극성 양성자성 용매는 -OH 또는 -NH와 같은 관능기를 가지고 있는 용매를 의미하며, 여기에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올 용매가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 바람직한 일구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 Cu 촉매는 1 : 1 : 0.01 내지 1.5의 몰비로 혼합된다. 특히, 1 : 1 : 0.01 내지 0.4의 몰비가 유리하며, 1 : 1 : 0.01 내지 0.1의 몰비가 더 유리하다. 더욱 특히, 1 : 1 : 0.1의 몰비가 바람직하다.
또다른 바람직한 일구현예에서, 상기 Cu 촉매는 (i) CuBr2, (ii) CuBr과 HBr의 조합, 및 (iii) CuBr과 Br2의 조합 중에서 선택된 하나 이상이다. 예를 들어, CuBr2가 단독으로 사용될 수 있으며, CuBr과 HBr의 조합만 사용될 수도 있으며, CuBr2, CuBr 및 HBr이 함께 사용될 수도 있다.
또다른 바람직한 일구현예에서, 상기 혼합은 70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 특히, 70℃ 내지 80℃의 온도 범위가 유리하다.
또다른 바람직한 일구현예에서, 상기 혼합은 5시간 내지 12시간 동안 수행된다. 다만, 혼합 시간은 최종 생성물의 수율에 따라 적절하게 달라질 수 있으므로, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 방법은 칼콘 또는 이의 유도체 화합물을 제조하기 위해 매우 간단한 단일 단계로서 수행될 수 있다. 특히, 페놀성 히드록실기의 보호 및 탈보호 과정을 별도로 필요로 하지 않기 때문에, 경제적으로 매우 유리하며 산업적으로 대량 생산에 적합하다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 방법은 온화한 조건, 예를 들어 높지 않은 온도(70℃ 내지 100℃), 길지 않은 시간(5시간 내지 12시간)에서도 수행할 수 있으며, 반응 혼합물 용액을 탈기시키지 않아도 된다.
가장 중요하게는, 상기와 같은 단일 단계 및 온화한 조건을 이용하더라도 얻고자 하는 칼콘 또는 이의 유도체 화합물의 수율은 유의적으로 매우 높다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 칼콘 또는 이의 유도체 화합물은 각각 이미 알려져 있는 구체적인 기능에 따라 약학 조성물, 항생제 등에 활성성분으로서 포함되어 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 수득된 화합물 1의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 수득된 화합물 2의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 수득된 화합물 3의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 실시예 4에서 수득된 화합물 4의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 실시예 5에서 수득된 화합물 5의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 실시예 6에서 수득된 화합물 8의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 실시예 7에서 수득된 화합물 9의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 실시예 8에서 수득된 화합물 10의 화학구조와 함께 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명에 대해서는 하기의 실시예와 본 명세서에 첨부된 도면에 기초하여 보다 상세하게 설명될 것이나, 이는 본 발명의 권리범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다.
본 발명자들은 다양한 반응조건에 따른 칼콘 유도체 화합물의 수율을 비교하기 위하여, 하기 반응식에 따라 합성 과정을 수행하였다:
Figure 112015049476516-pat00005
.
상기 알돌 축합 반응은 케톤 화합물 6(1.0 mmol) 및 알데히드 화합물 11(1.0 mmol)을 Cu 촉매(0.1 당량)의 존재하에 5 mL 용매 중에서 혼합함으로써 수행되었으며, 그 결과 칼콘 유도체 화합물 8이 수득되었다. 이때 촉매의 종류, 용매의 종류, 온도 또는 반응시간을 각각 다르게 설정하였으며, 이에 따라 얻어진 각각의 수율은 하기 표 1에 기재된다.
실험예 촉매 용매 온도 반응시간 수율
1 CuBr2 EA 80℃ 12 h 46.6%
2 CuBr2 a EA 80℃ 12 h 7.4%
3 CuBr2 b EA 80℃ 12 h 15.0%
4 CuBr2 EA c 80℃ 12 h 42.0%
5 CuBr2 EA 100℃ 12 h 26.6%
6 CuBr2 EA 70℃ 12 h 56.9%
7 CuBr2 H2O 70℃ 5 h 무반응
8 CuBr2 DMF 70℃ 5 h 무반응
9 CuBr2 아세톤 70℃ 5 h 5.1%
10 CuBr2 THF 70℃ 5 h 0.7%
11 CuBr2 벤젠 70℃ 5 h 11.6%
12 CuBr2 CHCl3 70℃ 5 h 2.6%
13 CuBr2 CHCl3/EA 70℃ 5 h 22.1%
14 CuBr2 MeOH 70℃ 5 h 62.4%
15 CuBr2 EtOH 70℃ 5 h 73.9%
16 CuBr2 iPrOH 70℃ 5 h 54.9%
17 CuCl2 EtOH 70℃ 12 h 9.1%
18 CuSO4 EtOH 70℃ 12 h 무반응
19 Cu(OAc)2 EtOH 70℃ 12 h 무반응
a : 실험예 2에서 촉매 CuBr2는 1.5 당량이 사용됨.
b : 실험예 3에서 촉매 CuBr2는 0.01 당량이 사용됨.
c : 실험예 4에서 O2의 부재하에 탈기된 반응 용액이 사용됨.
(1) 촉매의 양에 따른 수율의 차이
12시간 동안 80℃에서 용매 EA를 이용한 동일한 반응조건에서, 촉매 CuBr2가 0.1 당량으로 사용되었을 때 화합물 8의 수율은 46.6%인 반면(실험예 1), 촉매 CuBr2가 1.5 당량으로 사용되었을 때 화합물 8의 수율은 7.4%로서 현저하게 낮았다(실험예 2). 촉매 CuBr2가 0.01 당량으로 사용되었을 때 화합물 8의 수율은 15.0%가 얻어졌으며(실험예 3), 이는 실험예 2의 수율보다는 높게 나타났다.
(2) 탈기 여부에 따른 수율의 차이
실험예 4는 반응 용액에서 O2가 제거되어 탈기된 것을 제외하고는 실험예 1과 반응조건이 동일하였다. 반응 용액의 탈기 여부에 따른 수율의 차이는 유의적인 정도가 아닌 것으로 확인되었다. 따라서, 이는 반응 용액을 탈기하는 것이 수율을 증가시키는데 필수적이지 않다는 것을 의미한다. 이는 본 발명에 따른 방법이 단순하고 간편하게 수행될 수 있는 이점 중의 하나로서 작용한다.
(3) 온도에 따른 수율의 차이
100℃에서는 반응물질인 알데히드 화합물 11이 분해되는 경향이 관찰되었으며, 수율은 26.6%로 다소 낮게 나타났다(실험예 5). 70℃에서의 수율은 80℃에서의 수율보다 약간 더 증가하였다(실험예 6).
(4) 용매에 따른 수율의 차이
용매로서 H2O, DMF, 아세톤, THF, 벤젠 또는 CHCl3을 사용하였을 때, 반응이 일어나지 않거나 또는 수율이 12% 미만이었다(실험예 7 내지 12). 특히, 실험예 7에서 H2O를 용매로 사용하였을 때, 케톤 및 알데히드의 낮은 용해도 때문에 원하는 알돌 축합 반응이 일어나지 않았다.
실험예 13에서 혼합 용매로서 CHCl3/EA를 사용하였을 때에는 실험예 7 내지 12에 비해 수율이 더 높게 나타났다.
실험예 14 내지 16에서 MeOH, EtOH 또는 iPrOH와 같은 극성 양성자성 용매를 사용하였을 때, EA를 용매로 사용한 실험예 1보다 수율이 더 증가하였다.
(5) 촉매에 따른 수율의 차이
촉매로서 CuCl2, CuSO4 또는 Cu(OAc)2을 사용하였을 때, 반응이 일어나지 않거나 또는 수율이 10% 미만이었다(실험예 17 내지 19).
이어서, 본 발명자들은 촉매에 따른 수율의 차이를 더 비교하기 위해, 앞서 수행한 실험예 15와 반응조건을 동일하게 설정하여 케톤 화합물 6(1.0 mmol) 및 알데히드 화합물 11(1.0 mmol)로부터 칼콘 유도체 화합물 8을 제조하되, 하기 표 2에서와 같이 촉매의 종류를 달리하여 실험예 20 내지 23을 수행하였다.
실험예 촉매(0.1당량) 용매 반응온도 반응시간 수율
15 CuBr2 EtOH 70℃ 5 h 73.9%
20 Br2 EtOH 70℃ 5 h 무반응
21 CuBr + HBr EtOH 70℃ 5 h 36.7%
22 CuBr + Br2 EtOH 70℃ 5 h 52.0%
23 CuBr EtOH 70℃ 5 h 무반응
상기 표 2에서 보여지는 바와 같이, Br2 또는 CuBr을 각각 촉매로 사용한 실험예 20 및 23에서는 반응이 일어나지 않았다. 그 이유는 Br2 또는 CuBr이 촉매로서의 기능을 유효하게 나타내지 못했기 때문으로 생각된다.
반면, CuBr과 HBr의 조합을 촉매로 사용한 실험예 21에서는 36.7%의 수율을 나타내었으며, CuBr과 Br2의 조합을 촉매로 사용한 실험예 22에서는 52.0%의 수율을 나타내었다.
상기 다양한 실험예들을 통해, 본 발명에 따른 알돌 축합 반응이 매우 간편한 단일 단계를 거쳐 칼콘 또는 이의 유도체 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 하기에서는 대표적인 반응물 및 반응조건과 그에 따라 획득된 생성물의 수율을 예시적으로 나타낸다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
본 실시예의 개략적인 반응식은 다음과 같다:
Figure 112015049476516-pat00006
.
상기 반응을 보다 구체적으로 설명하면, 4-히드록시아세토페논 화합물 6(136.15 mg, 1.0 mmol), 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드 화합물 7(152.14 mg, 1.0 mmol) 및 CuBr2(22.3 mg, 0.1 mmol)을 실온에서 5mL 에탄올 중에 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 12시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하였으며, 셀라이트에 의해 여과하였다. 그 후, 유기 층을 진공하에 농축시켰으며, 용리제로서 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1:4)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 결과, 칼콘 유도체 화합물 1이 수득되었다.
상기 화합물 1은 (E)-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이의 일반명칭은 에치나틴으로서 천연물질이다. 수득된 화합물 1의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 1에 도시하였다:
황색 고체; 82.0% 수율; MP: 201.5℃; 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.07 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 6.91 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.48 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.89 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 190.21, 162.19, 161.79, 160.75, 139.90, 130.73, 130.27, 130.01, 117.96, 115.32, 114.92, 107.84, 98.47, 54.62; Ms(ESI) m/z = 271.28 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C16H14O4: 271.0892; found: 271.0966.
실시예 2: 화합물 2의 제조
실시예 1과 동일한 조건하에서 치환기가 다른 케톤 화합물 및 알데히드 화합물을 반응물질로서 사용하였다. 그 결과, 하기의 화학구조를 갖는 칼콘 유도체 화합물 2가 수득되었다:
Figure 112015049476516-pat00007
.
상기 화합물 2는 (E)-3-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이의 일반명칭은 루레이린 A로서 천연물질이다. 수득된 화합물 2의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 2에 도시하였다:
황색 고체; 82.5 % 수율; MP: 142.9℃; 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.04 (1H, d, J = 16 Hz), 7.97 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 6.55 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 189.97, 163.46, 162.23, 160.38, 139.41, 130.80, 130.03, 129.92, 118.78, 116.54, 114.96; Ms(ESI) m/z = 285.31 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C17H16O4: 285.1049; found: 285.1114.
실시예 3: 화합물 3의 제조
실시예 1과 동일한 조건하에서 치환기가 다른 케톤 화합물 및 알데히드 화합물을 반응물질로서 사용하였다. 그 결과, 하기의 화학구조를 갖는 칼콘 유도체 화합물 3이 수득되었다:
Figure 112015049476516-pat00008
.
상기 화합물 3은 (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이의 일반명칭은 이소리퀴리티제닌으로서 천연물질이다. 수득된 화합물 3의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 3에 도시하였다:
오렌지색 고체; 45.5 % 수율; MP: 198.2℃; 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.67-7.62 (3H, m), 6.88 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 190.10, 166.12, 164.96, 160.16, 144.26, 131.98, 130.45, 126.43, 116.89, 115.51, 113.30, 107.73, 102.40; Ms(ESI) m/z = 257.25 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C15H12O4: 257.0736; found: 257.0807.
실시예 4: 화합물 4의 제조
실시예 1과 동일한 조건하에서 치환기가 다른 케톤 화합물 및 알데히드 화합물을 반응물질로서 사용하였다. 그 결과, 하기의 화학구조를 갖는 칼콘 유도체 화합물 4가 수득되었다:
Figure 112015049476516-pat00009
.
상기 화합물 4는 (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이의 일반명칭은 부테인으로서 천연물질이다. 수득된 화합물 4의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 4에 도시하였다:
오렌지색 고체; 32.0 % 수율; MP: 222.8℃; 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 15..2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 192.07, 166.10, 164.94, 148.53, 145.44, 144.69, 131.88, 127.01, 122.22, 116.86, 115.20, 114.40, 113.30, 107.74, 102.41; Ms(ESI) m/z = 273.25 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C15H12O5: 273.0685; found: 273.0758.
실시예 5: 화합물 5의 제조
실시예 1과 동일한 조건하에서 치환기가 다른 케톤 화합물 및 알데히드 화합물을 반응물질로서 사용하였다. 그 결과, 하기의 화학구조를 갖는 칼콘 유도체 화합물 5가 수득되었다:
Figure 112015049476516-pat00010
.
상기 화합물 5는 (E)-1,3-비스(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이의 일반명칭은 4,4'-디히드록시칼콘으로서 천연물질이다. 수득된 화합물 5의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 5에 도시하였다:
황색 고체; 62.0 % 수율; MP: 201.6℃; 1H-NMR (CD3OD): δ 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.65-7.59 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 189.63, 162.35, 160.07, 144.37, 130.83, 130.29, 129.78, 126.49, 118.13, 115.50, 114.98; Ms(ESI) m/z = 241.25 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C15H12O3: 241.0786; found: 241.0858.
실시예 6: 화합물 8의 제조
실시예 1과 동일한 조건하에서 치환기가 다른 케톤 화합물 및 알데히드 화합물을 반응물질로서 사용하였다. 그 결과, 하기의 화학구조를 갖는 칼콘 유도체 화합물 8이 수득되었다:
Figure 112015049476516-pat00011
.
상기 화합물 8은 (E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이는 합성물질이다. 수득된 화합물 8의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 6에 도시하였다:
황색 고체; 73.9 % 수율; MP: 207.7℃; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 189.66, 162.32, 148.41, 145.43, 130.80, 129.81, 127.06, 122.07, 118.12, 115.19, 114.98, 114.26; Ms(ESI) m/z = 257.25 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C15H12O4: 257.0736; found: 257.0812.
실시예 7: 화합물 9의 제조
실시예 1과 동일한 조건하에서 치환기가 다른 케톤 화합물 및 알데히드 화합물을 반응물질로서 사용하였다. 그 결과, 하기의 화학구조를 갖는 칼콘 유도체 화합물 9가 수득되었다:
Figure 112015049476516-pat00012
.
상기 화합물 9는 (E)-1-(2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이는 합성물질이다. 수득된 화합물 9의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 7에 도시하였다:
오렌지색 고체; 67.0 % 수율; MP: 155.2℃; 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7,53-7.49 (1H, m), 7.01-6.95 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 194.02, 163.00, 160.58, 145.75, 135.71, 130.77, 129.80, 126.20, 120.11, 118.68, 117.62, 116.60, 115.59; Ms(ESI) m/z = 241.25 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C15H12O3: 241.0786; found: 241.0861.
실시예 8: 화합물 10의 제조
실시예 1과 동일한 조건하에서 치환기가 다른 케톤 화합물 및 알데히드 화합물을 반응물질로서 사용하였다. 그 결과, 하기의 화학구조를 갖는 칼콘 유도체 화합물 10이 수득되었다:
Figure 112015049476516-pat00013
.
상기 화합물 10은 (E)-1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온이며, 이는 합성물질이다. 수득된 화합물 10의 성상, 수율, 융점, NMR, MS 데이터는 다음과 같으며, 특히 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 8에 도시하였다:
갈색 고체; 52.0 % 수율; MP: 210.9℃; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.66 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.58 (H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 191.64, 189.77, 150.81, 148.39, 145.84, 145.44, 144.60, 130.35, 127.07, 122.02, 118.17, 115.19, 114.92, 114.37, 113.85; Ms(ESI) m/z = 273.25 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z: Calcd. for [M+H]+ C15H12O5: 273.0685; found: 273.0762.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물 및 촉매를 에틸 아세테이트 또는 극성 양성자성 용매 중에서 혼합하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 촉매는 (i) CuBr2, (ii) CuBr과 HBr의 조합, 및 (iii) CuBr과 Br2의 조합 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure 112015049476516-pat00014

    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소 원자, -OH, -CF3, 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아민기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기임;
    [화학식 II]
    Figure 112015049476516-pat00015

    상기 화학식 II에서,
    R2는 수소 원자, -OH, -CF3, 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아민기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기임;
    [화학식 III]
    Figure 112015049476516-pat00016

    상기 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 각각 수소 원자, -OH, -CF3, 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아민기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 촉매는 1 : 1 : 0.01 내지 0.4의 몰비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 극성 양성자성 용매는 알코올 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 혼합은 70℃ 내지 100℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 혼합은 5시간 내지 12시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물은 하기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    3-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1,3-비스(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    3-(3,4-디히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-(2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온; 또는
    1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온.
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