KR101700229B1 - 화합물들 - Google Patents

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Abstract

식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Figure 112011080000734-pct00275

상기 식 I에서, R1은 아릴; 헤테로아릴; -NHR3; 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬; -CONR4R5-; -NHCOR6; -C3-7-사이클로알킬; -O-C3-7-사이클로알킬; -NR3R6; 및 선택적으로 치환된 -C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C4-7- 헤테로사이클로알킬은 각각 선택적으로 치환되며; R2은 수소, 아릴, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7 헤테로사이클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 여기서 C1-6-알킬, C2 -6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 C4 -7-헤테로사이클로알킬은 치환된다. 본 발명의 다른 측면은 약학 조성물, 치료학적 용도 및 일반식 (I)의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

화합물들{COMPOUNDS}
본 발명은 1종 이상의 키나제, 보다 구체적으로는 LRRK2를 저해할 수 있는 피라졸로피리딘 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은, 파킨슨 질환 등의 신경퇴행성 질환과 암을 비롯하여, 다양한 질병의 치료에 적용된다.
LRRK2를 코딩하는 유전자에서의 여러가지 상염색체 우성 점 돌연변이가, 인간에서, 특발성 PD와 구별할 수 없는 임상적인 징후를 나타내는 후기-발병 PD(OMIM accession number 609007)의 소인이 된다는, 최근 밝혀진 사실에 대해 많은 관심들이 집중되고 있다[1-3]. 지금까지 행해진 유전자 분석을 통해, 유전형 PD에서는 5-10%로 발견되고 있으며 돌발성 PD 사례에서 상당한 비율로 발견된다는 것을 감안하면, LRRK2에서의 돌연변이는 비교적 자주 발생하는 것으로 보인다[4, 5]. LRRK2가 세포내에서 어떻게 조절되는지, 이의 생리적 기질은 무엇인지, 그리고 돌연변이가 PD를 유발하거나 PD 위험성을 증가시키는 방법에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.
LRRK2의 도메인 구조는 도 1에 나타나 있는데, 또한 PD 환자들에서 오래전부터 보고되어온 돌연변이들도 표시되어 있다. LRRK2 효소를 정의하는 특징은, 루신 리치 리피트(LRR: Leucine Rich Repeat) 모티프(잔기 1010-1291), Ras-유사 소형 GTPase(잔기 1336-1510), 복합체(COR) 도메인의 Ras의 C-말단으로 칭해지는 아미노산이 고도로 보존된 영역(잔기 1511-1878), 단백질 키나제 촉매 도메인(잔기 1879-2132) 및 C-말단 WD40 모티프(2231-2276)이다[6, 7]. LRRK2의 단백질 키나제 도메인은 티로신-유사 세린/트레오닌 단백질 키나제에 속하며, 선천적인 면역 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하는 키나제 RIP(수용체 상호작용성 단백질)와 매우 유사하다[8]. 지금까지 대략 40종의 단일 아미노산 치환 돌연변이들이 상염색체-우성 PD와 관련 있으며, 이들 돌연변이의 위치는 도 1A에 나타내었다[2, 3]. 유럽의 경우, 유전성 PD의 약 6%, 돌발성 PD의 약 3%에 해당되는, 가장 우세한 LRRK2 돌연변이 유형은, Gly2019가 Ser 잔기로 아미노산 치환된 것이다. Gly2019는 키나제 도메인의 서브도메인-VII내 보존적인 DYG-Mg2+-결합 모티프에 위치되어 있다[2]. 최근 보고에 따르면, 이러한 돌연변이가 LRRK2의 자가인산화 뿐만 아니라 미엘린 염기성 단백질에 대한 인산화 능력을 2-3배 강화시키는 것으로 시사되고 있으며[9. 10], 이러한 사실은 본 출원인에 의해서도 검증되었다[11]. 이러한 사실들은, LRRK2의 과다-활성화가 인간에서의 PD 발병의 소인인 것으로 보이며, 이는 LRRK2를 저해하는 약물을 이용하여 일부 형태의 PD에 대해 그 진행을 중지시키거나 또는 아마도 증상들을 회복시킬 수 있음을 암시한다.
LRRK2에 대한 연구는 활성형의 재조합 효소를 발현시키기 어렵고, 확실한 정량 분석법이 없어 진척되지 못하고 있다. 본 출원인이 수행한 연구에서는, 잔기 1326-2527을 포함하는 GTPase-COR 및 키나제 도메인이 포함된, LRRK2의 활성형의 재조합 단편을 293 세포에서 발현시켰다[11]. 또한, 이 LRRK2 단편에 비해, 활성이 높은 G2019S 돌연변이를 KESTREL(KinasE Substrate TRacking and ELucidation) 스크리닝에 최초로 적용하여, 생리적 기질을 동정하였다([14]에서 재논의됨]). 이로써, 모에신이라고 하는 단백질이 동정되었는데, 이것은 시험관내에서 LRRK2에 의해 효과적으로 인산화된다[11]. 모에신은 원형질막에 액틴 세포구조체를 고정시키는 기능과, 막 구조와 조직화를 조절하는데 중요한 역할을 수행하는, Ezrin/Radixin/Moesin (ERM) 단백질 패밀리에 속한다[15, 16]. LRRK2는 기존에 특정화된 생리적으로 관련된 인산화 부위[15, 16]인 Thr558[11]에서 모에신을 인산화시키는 것으로 확인되었다. 또한, LRRK2는 에즈린(ezrin)과 라딕신(radixin)을 동일한 Thr 잔기 위치에서 인산화한다. Thr558에 해당되는 잔기 위치에서 ERM 단백질이 인산화되면, 이들 단백질의 구조가 열리게 되어, C-말단 잔기에서 액틴 미세섬유와, 그리고 N-말단의 FERM 도메인을 통해 포스포이노시티드 및 원형질막과, 상호작용할 수 있게 된다. 이러한 사실을 이용하여, 모에신이나, 또는 LRRK2에 의해 효과적으로 인산화되는 모에신의 Thr558 잔기를 포함하는, 짧은 펩타이드의 인산화를 근간으로, LRRK2에 대한 확실한 정량적인 분석법이 개발되었다[11]. 이러한 분석법은 이후 수정되어, Nictide 펩타이드를 사용하는 개선된 분석법으로 개발되었다[17].
Paisan-Ruiz, C., Jain, S., Evans, E. W., Gilks, W. P., Simon, J., van der Brug, M., Lopez de Munain, A., Aparicio, S., Gil, A. M., Khan, N., Johnson, J., Martinez, J. R., Nicholl, D., Carrera, I. M., Pena, A. S., de Silva, R., Lees, A., Marti-Masso, J. F., Perez-Tur, J., Wood, N. W. and Singleton, A. B. (2004) Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron. 44, 595-600 Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293 Taylor, J. P., Mata, I. F. and Farrer, M. J. (2006) LRRK2: a common pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention? Trends Mol Med. 12, 76-82 Farrer, M., Stone, J., Mata, I. F., Lincoln, S., Kachergus, J., Hulihan, M., Strain, K. J. and Maraganore, D. M. (2005) LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology. 65, 738-740 Zabetian, C. P., Samii, A., Mosley, A. D., Roberts, J. W., Leis, B. C., Yearout, D., Raskind, W. H. and Griffith, A. (2005) A clinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Neurology. 65, 741-744 Bosgraaf, L. and Van Haastert, P. J. (2003) Roc, a Ras/GTPase domain in complex proteins. Biochim Biophys Acta. 1643, 5-10 Marin, I. (2006) The Parkinson disease gene LRRK2: evolutionary and structural insights. Mol Biol Evol. 23, 2423-2433 Manning, G., Whyte, D. B., Martinez, R., Hunter, T. and Sudarsanam, S. (2002) The protein kinase complement of the human genome. Science. 298, 1912-1934 West, A. B., Moore, D. J., Biskup, S., Bugayenko, A., Smith, W. W., Ross, C. A., Dawson, V. L. and Dawson, T. M. (2005) Parkinson's disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 16842-16847 Greggio, E., Jain, S., Kingsbury, A., Bandopadhyay, R., Lewis, P., Kaganovich, A., van der Brug, M. P., Beilina, A., Blackinton, J., Thomas, K. J., Ahmad, R., Miller, D. W., Kesavapany, S., Singleton, A., Lees, A., Harvey, R. J., Harvey, K. and Cookson, M. R. (2006) Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin. Neurobiol Dis. 23, 329-341 Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317 Goldberg, J. M., Bosgraaf, L., Van Haastert, P. J. and Smith, J. L. (2002) Identification of four candidate cGMP targets in Dictyostelium. Proc Natl Acad Sci U S A. 99, 6749-6754 Bosgraaf, L., Russcher, H., Smith, J. L., Wessels, D., Soll, D. R. and Van Haastert, P. J. (2002) A novel cGMP signalling pathway mediating myosin phosphorylation and chemotaxis in Dictyostelium. Embo J. 21, 4560-4570 Cohen, P. and Knebel, A. (2006) KESTREL: a powerful method for identifying the physiological substrates of protein kinases. Biochem J. 393, 1-6 Bretscher, A., Edwards, K. and Fehon, R. G. (2002) ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 586-599 Polesello, C. and Payre, F. (2004) Small is beautiful: what flies tell us about ERM protein function in development. Trends Cell Biol. 14, 294-302 Nichols, R. J., Dzamko, N., Hutti, J. E., Cantley, L. C., Deak, M., Moran, J., Bamborough, P., Reith, A. D. and Alessi, D. R. (2009) Substrate specificity and inhibitors of LRRK2, a protein kinase mutated in Parkinson's disease. Biochem J. 424, 47-60
본 발명은 하나 이상의 키나제, 보다 구체적으로는, LRRK, 보다 더 바람직하게는 LRRK2를 저해할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 측면은 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112011080000734-pct00001
상기 식 I에서,
R1은 아래 기들 중에서 선택되되:
아릴;
헤테로아릴;
C4-7-헤테로사이클로알킬;
-NHR3;
융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬;
-CONR4R5-;
-NHCOR6;
-C3-7-사이클로알킬;
-NR3R6;
OR3;
OH;
NR4R5; 및
R11 및 그룹 A로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된, -C1-6 알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C4-7- 헤테로사이클로알킬은 각각 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이러한 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 및 아릴 치환기는 각각 R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 아릴, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7 헤테로사이클로알킬, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 여기서 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C4-7-헤테로사이클로알킬은 각각 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각 R3는 아릴, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C1-6-알킬로부터 선택되되, 이들 기 각각은 선택적으로 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소; C3-7-사이클로알킬; C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C1-6-알킬; 및 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하고 선택적으로 하나 이상의 R10기로 치환된, C3-6-헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되되, 각각의 C1-6-알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-6-알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR6R7, NR7(CO)R6, -NR7COOR6, -NR7(SO2)R6, -COOR6, -CONR8R9, OR6, -SO2R6, 및 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하며 선택적으로 하나 이상의 R10기로 치환된, C3-6-헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하는 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 여기서 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리는 포화 또는 불포화되며, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
각 R6는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 R10, R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각 R7은 수소, C1-6-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 C1-6-알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되되, 여기서 C1-6-알킬기는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는
R8 및 R9은 이들에 부착된 N과 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 더 포함하는 C4-6-헤테로사이클로알킬고리를 형성하되, 여기서 C4-6-헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되며; 및
각 R10은 C3-7-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, 아랄킬 및 C1-6-알킬로부터 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 그룹 A로 선택적으로 치환되며, 여기서 R10이 C1-6-알킬이고, 2개 이상의 R10기가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R10 기는 서로 연결되어 스피로알킬기를 형성할 수 있으며; 및
각 R11는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 및
A는 할로겐, -NR4SO2R5, -CN, -OR6, -NR4R5, -NR7R11, 하이드록실, -CF3, -CONR4R5, -NR4COR5, -NR7(CO)NR4R5, -NO2, -CO2H, -CO2R6, -SO2R6, -SO2NR4R5, -NR4COR5 ,-NR4COOR5, C1-6-알킬, 아릴 및 -COR6로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 상기와 같이 정의되는 1종 이상의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 의약제에 사용하기 위한 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 파킨슨 질환 등의 신경퇴행성 질환 및 암으로부터 선택되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면은 암과 파킨슨 질환 등의 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에 있어서의, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면은 키나제, 바람직하게는 LRRK, 더 바람직하게는 LRRK2의 임의의 비정상적인 활성에 의해 야기되거나, 이와 관련있거나 또는 이에 의해 수반되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조에 있어서의, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제7 측면은, 상기 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나제(바람직하게는 LRRK, 더 바람직하게는 LRRK2)의 저해에 의해 완화되는 질병 상태인 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제8 측면은, 키나제, 바람직하게는 LRRK, 더 바람직하게는 LRRK2를 저해할 수 있는 다른 후보 화합물을 동정하기 위한 분석에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제9 측면은 식 II의 화합물을 식 I의 화합물로 변환시키는 단계를 포함하는, 식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112011080000734-pct00002
도 1은 LRRK1의 도메인 구조와 파킨슨 질환과 연관된 국소 돌연변이를 표시한 것이다.
본 발명은 하나 이상의 키나제, 보다 구체적으로는 LRRK, 특히 LRRK2를 저해할 수 있는 피라졸로피리딘 화합물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 치환된 피라졸로[4,3-c]피리딘 유도체에 관한 것이다.
"알킬"은 본원에서 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실로 정의된다.
"사이클로알킬"은 본원에서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 단환식 알킬 고리나, 또는 노르보르난과 같은 융합된 이환식 고리 시스템으로서 정의된다.
"할로겐"은 본원에서 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도로 정의된다.
본원에서, 용어 "아릴"은 C6-12 방향족기로서, 벤조 축합될 수 있으며, 예컨대, 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
"헤테로아릴"은 본원에서 산소, 질소 또는 황과 같은 하나 이상의 이종원자(이들은 동일하거나 상이할 수 있음)를 포함하는, 단환식 또는 이환식 C2-12 방향족 고리로서 정의된다. 적합한 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이의 벤조 유도체, 예컨대 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴 등; 또는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등 및 이의 벤조 유도체, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등이 있다.
"헤테로사이클로알킬"은, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 기가 선택적으로 개재(interrupted)되어 있거나, 및/또는 고리에 하나 이상의 이중 결합을 선택적으로 포함하고 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 환형의 지방족기이다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬기는 C3-7-헤테로사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 C3-6-헤테로사이클로알킬이다. 다른 예로, 헤테로사이클로알킬기는 C4-7-헤테로사이클로알킬, 더 바람직하게는 C4-6-헤테로사이클로알킬이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬기로는, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R2은 하기 기들 중에서 선택된다:
수소;
할로겐, 더 바람직하게는 Br;
R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 아릴;
R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C1-6-알킬;
하나 이상의 A 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐;
C3-7-사이클로알킬;
R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴;
C4-7-헤테로사이클로알킬; 및
융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R2는 하기 기들 중에서 선택된다:
-NR4COR5, -CONR4R5, OR6, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, CN, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 아릴;
-NR4COR5, -CONR4R5, -NR4R5, OR6, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 C4-7-헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C1-6-알킬;
하나 이상의 -CONR4R5 치환기로 선택적으로 치환된, C2-6-알케닐;
C3-7-사이클로알킬; C4-7-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬 및 OR6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴;
C4-7-헤테로사이클로알킬; 및
융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R2는 하기 기들 중에서 선택된다:
-NHCO-C1-6-알킬, -CONHC1-6-알킬, CO-(N-모르폴리닐), Cl, F, -OC1-6-알킬, -CONMe2, OCF3, CN, CF3, C1-6-알킬-(A), N-모르폴리닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐기;
각각 C1-6-알킬, 아랄킬, OC1-6-알킬, N-모르폴리닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피라조일, 푸라닐 및 피리미디닐 중에서 선택되는, 헤테로아릴기;
-CONR4R5, 페닐, 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 피페리디닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되되, 여기서 페닐, 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 피페리디닐 기들은 각각 하나 이상의 -NR4COR5, -CONR4R5, COR6, SO2R6 또는 아릴 기로 선택적으로 추가로 치환되는, C1-6-알킬기.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 각 -CONR4R5 기는, 독립적으로 하기 기들로부터 선택된다:
각각, 아릴, 헤테로아릴, -OR6, CF3, 아랄킬, -NR4COR5-CONR4R5, -NR4R5, 할로겐, C1-6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있는, -CO(N-모르폴리닐), -CO(N-피페리디닐), -CO(N-피롤리디닐), -CO-(N-피페라지닐); 및
C1-6-알킬, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴 기들이 하나 이상의 R11 또는 A기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있는, -CON(C1-6-알킬)2, CONH(C1-6-알킬), CON(C1-6-알킬)(아랄킬), CONH(C3-7-사이클로알킬), -CONH(아릴), -CONH(헤테로아릴).
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R2는 -NR4COR5, -CONR4R5, -NR4R5, OR6, C4-7-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6-알킬기이되, 여기서 아릴기는 -NR4COR5 및 -CONR4R5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R2는 -CH2CH2CO-NR4R5, C1-6-알킬, C3-7 사이클로알킬, 및 푸라닐 및 피라졸린 중에서 선택되는 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 푸라닐 및 피라졸릴 기들은 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R2은 Me,
Figure 112011080000734-pct00003
중에서 선택되되,
여기서 R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하는 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 여기서 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리는 포화 또는 불포화되며, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 더 바람직하게는, R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 선택적으로 A, NR8R9 및 R10 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 보다 더 바람직하게는, R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 선택적으로 A, NR8R9 및 R10 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는, 6원 고리(바람직하게는 피페리디닐 고리)를 형성한다.
본 발명의 더 바람직한 일 구현예에서, R2는 Me,
Figure 112011080000734-pct00004
중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R2는 비치환된 C1-6-알킬기, 더 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 하기 기들 중에서 선택된다:
-NHR3;
아릴;
헤테로아릴;
C4-7-헤테로사이클로알킬;
융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬;
-C3-7-사이클로알킬;
-NR3R6;
OR3;
NR4R5; 및
R11 및 그룹 A로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된, -C1-6 알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C4-7- 헤테로사이클로알킬은, 각각 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 아릴 치환기는 각각 R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -NHR3이되, R3는 하기 기들 중에서 선택된다:
하나 이상의 -OR6, NR4COR5, 헤테로아릴, 아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 및 C3-7-사이클로알킬기로 선택적으로 치환된, C1-6-알킬로서, 여기서 아릴 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 CF3, 할로겐, C1-6-알킬, -OR6 및 -NR4R5 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더 치환됨;
-OR6, NR4COR5, -CONR4R5, 아릴, -NR4R5, C1-6-알킬-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -SO2R6, CN, CF3, C1-6-알킬, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐기로서, 여기서 C1-6-알킬, 헤테로아릴 및 아릴기는 각각 독립적으로 CN, CF3, 할로겐, C1-6-알킬, -OR6 및 -NR4R5 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더 치환됨;
아릴, C1-6-알킬, 및 -NR4R5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴기로서, 여기서 아릴기는 하나 이상의 A 그룹으로 선택적으로 더 치환됨;
하나 이상의 -COR6 기로 선택적으로 치환된 C4-7-헤테로사이클로알킬;
하나 이상의 할로겐 또는 C1-6-알킬기로 선택적으로 치환된, C3-7-사이클로알킬기.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -NHR3이되, R3는 각각, R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -OR3이되, R3는 각각이 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -OR3이되, R3는 각각이 하나 이상의 A 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C4-7-헤테로사이클로알킬이다. 본 발명의 특히 바람직한 일 구현예에서, R1은 -O-C3-7-사이클로알킬이고, 더 바람직하게는, -O-사이클로헥실이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은, 각각이 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은, 각각이 하나 이상의 A 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, -NH-C3-7-사이클로알킬 또는 NH-C4-7-헤테로사이클로알킬이다. 바람직하게는, A는 할로겐 또는 C1-6-알킬이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R3는, 각각이 하나 이상의 A 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로피라닐이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 하기 기들 중에서 선택된다:
Figure 112011080000734-pct00005
Figure 112011080000734-pct00006
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -NH-사이클로헥실이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -NHR3이고, R2는 비치환된 C1-6-알킬기, 더 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -NHR3이고, R2는 하나 이상의 -CONR4R5 기로 치환된 C1-6-알킬기이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -NHR3이고, R2는 각각이 C4-7-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬 및 OR6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -OR3이고, R2는 C1-6-알킬기, 더 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 하기 기들 중에서 선택되고:
Figure 112011080000734-pct00007
Figure 112011080000734-pct00008
R2는
Figure 112011080000734-pct00009
중에서 선택되되,
여기서 R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하는 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 이러한 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리는 포화 또는 불포화되며, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는, 포화된 6원 고리(더 바람직하게는, 피페리디닐 고리)를 형성한다.
더 바람직하게는, R1은 상기 정의와 동일하며, R2는
Figure 112011080000734-pct00010
중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 -NHR3 중에서 선택되되, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C4-7- 헤테로사이클로알킬은 각각 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 이러한 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 및 아릴 치환기는 각각 R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환되며; 및
R2는 수소, 아릴, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7 헤테로사이클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 여기서 C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C4-7-헤테로사이클로알킬은 각각 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, R2는, R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6-알킬기이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 하기 기들 중에서 선택된다:
NH-R3(R3는 C1-6-알킬, 모르폴리닐, C3-7-사이클로알킬, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 페닐, 피리디닐, 인다졸릴 및 피라졸릴 중에서 선택되되, 이들 각각은 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨); 및
각각이 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 푸릴, 피라졸릴 및 페닐.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 하기 기들 중에서 선택된다:
NH-C1-6-알킬이되, 여기서 C1-6-알킬은 OR6, OH, C4-7 헤테로사이클로알킬, NR4R5, 헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기페닐기는 하나 이상의 할로기로 선택적으로 치환되며, 상기 C4-7 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 C1-6-알킬기로 선택적으로 치환됨;
NH-피페라지닐이되, 여기서 피페라지닐은 각각 하나 이상의 할로기로 선택적으로 추가로 치환되는, C1-6-알킬, 아릴, C1-6-알킬-아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
NH-모르폴리닐;
NH-C3-7-사이클로알킬이되, 여기서 C3-7-사이클로알킬기는 OH 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
NH-융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬이되, 여기서 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 C1-6-알킬기로 선택적으로 치환됨;
NH-피페리디닐이되, 여기서 피페리디닐은 하나 이상의 C1-6-알킬기로 선택적으로 치환됨;
NH-테트라하이드로피라닐;
푸릴기;
하나 이상의 C1-6-알킬기로 선택적으로 치환된, 피라졸릴기;
NH-페닐이되, 여기서 페닐은 할로, CF3, OH, OR6, NR4SO2R5, NR4R5, C4-7 헤테로사이클로알킬, CONR4R5 및 -NR4COR5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
NH-피리디닐이되, 여기서 피리디닐은 C4-7 헤테로사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되되, 상기 아릴기는 하나 이상의 할로기로 선택적으로 추가로 치환됨;
할로, OR6, - NR4SO2R5, CN, C4-7 헤테로사이클로알킬 및 C1-6-알킬-NR4SO2R5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐;
NH-인다졸릴이되, 인다졸릴은 하나 이상의 C1-6-알킬기로 선택적으로 치환됨; 및
NH-피라졸릴.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 하기 중에서 선택된다:
NH-C1-6-알킬이되, 여기서 C1-6-알킬은 OMe, OH, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, NEt2, 이미다졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 페닐기는 하나 이상의 클로로기로 선택적으로 치환되고, 상기 피롤리디닐기는 하나 이상의 메틸기로 선택적으로 치환됨;
NH-피페라지닐이되, 여기서 피페라지닐은 메틸, 페닐, CH2-페닐 및 피리디닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 페닐기는 하나 이상의 F 또는 Cl기로 선택적으로 추가로 치환됨;
NH-모르폴리닐;
NH-사이클로프로필, NH-사이클로부틸, NH-사이클로펜틸 및 NH-사이클로헥실이되, 여기서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기들은 OH 및 F 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
NH-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)이되, 여기서 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐기는 하나 이상의 메틸기로 선택적으로 치환됨;
NH-피페리디닐이되, 여기서 피페리디닐은 하나 이상의 메틸기로 선택적으로 치환됨;
NH-테트라하이드로피라닐;
푸릴기;
하나 이상의 메틸기로 선택적으로 치환된, 피라졸릴기
NH-페닐이되, 여기서 페닐기는 F, Cl, Br, CF3, OH, OEt, NHSO2Me, NMe2, 모르폴리닐, CONMe2, CONH2 및 -NHCOMe로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
NH-피리디닐이되, 여기서 피리디닐은 모르폴리닐 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 페닐기는 하나 이상의 CN기로 선택적으로 추가로 치환됨;
F, Cl, OMe, - NHSO2Me, CN, 모르폴리닐 및 CH2-NHSO2Me 중에서 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐;
NH-인다졸릴이되, 여기서 인다졸릴은 하나 이상의 메틸기로 선택적으로 치환됨; 및
NH-피라졸릴.
본 발명의 매우 바람직한 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 아래 군으로부터 선택된다:
Figure 112011080000734-pct00011
Figure 112011080000734-pct00012
Figure 112011080000734-pct00013
Figure 112011080000734-pct00014
Figure 112011080000734-pct00015
Figure 112011080000734-pct00016
Figure 112011080000734-pct00017
Figure 112011080000734-pct00018
Figure 112011080000734-pct00019
Figure 112011080000734-pct00020
Figure 112011080000734-pct00021
Figure 112011080000734-pct00022
Figure 112011080000734-pct00023
Figure 112011080000734-pct00024
Figure 112011080000734-pct00025
Figure 112011080000734-pct00026
Figure 112011080000734-pct00027
Figure 112011080000734-pct00028
Figure 112011080000734-pct00029
Figure 112011080000734-pct00030
Figure 112011080000734-pct00031
Figure 112011080000734-pct00032
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치료학적 용도
본 발명의 다른 측면은 의약제로서 이용하기 위한 상기 화합물에 대한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 암 또는 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 신경퇴행성 장애는 파킨슨 질환이다.
본 발명의 다른 측면은 증식성 장애, 예컨대 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 하나 이상의 키나제, 바람직하게는 LRRK, 보다 더 바람직하게는 LRRK2를 저해하는데 충분한 양으로 투여된다.
또 다른 측면은 키나제, 더 바람직하게는 LRRK, 보다 더 바람직하게는 LRRK2인 생물 타겟에 대한 임의의 비정상적인 활성에 의해 유발되거나, 이와 관련있거나 또는 이에 의해 수반되는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 장애는 파킨슨 질환이다.
본 발명의 다른 측면은 단백질 키나제 관련 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 전술한 바와 같이 본 발명의 화합물을 그 자체로 또는 더 바람직하게는 예컨대 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 약학 조성물의 일부분으로서 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여함으로써 수행된다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나제의 저해에 의해 완화되는 질병 상태를 가진 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 질환 상태는 단백질 키나제 LRRK, 더 바람직하게는 LRRK2의 저해에 의해 완화된다.
바람직하게는, 상기 포유류는 인간이다.
용어 "방법"은, 비제한적으로, 화학 분야, 약학 분야, 생물 분야, 생화학 분야 및 의학 분야의 실무자에 공지되었거나, 또는 공지된 방식, 수단, 기법 및 절차로부터 쉽게 개발되는, 이러한 방식, 수단, 기법 및 절차 등의 주어진 과제를 달성하기 위한 방식, 수단, 기법 및 절차를 의미한다.
본원에서, 용어 "투여"는, 본 발명의 화합물과 단백질 키나제를, 상기 화합물이 직접적으로, 즉 단백질 키나제 자체와의 상호작용에 의해, 또는 비간접적으로, 즉 단백질 키나제의 촉매 활성에 의존하는 다른 분자와의 상호작용에 의해, 단백질 키나제의 효소 활성에 작용할 수 있는 방식으로, 있게 하는 방법에 관한 것이다. 본원에서, 투여는 시험관내, 즉 테스트 튜브내에서, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체의 세포 또는 조직내에서 이루어질 수 있다.
본원에서, 용어 "치료"는 질환 또는 장애의 진행의 저지, 실질적인 저해, 서행 또는 회복, 질환 또는 장애의 임상 증상의 실질적인 완화, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상들의 발현의 실질적인 예방을 포함한다.
본원에서, 용어 "예방"은 질환 또는 장애의 최초 획득으로부터 유기체를 방어하는 방법에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 투여하고 있는 화합물의 양이 치료 중인 질환이나 장애의 한가지 이상의 증상들을 어느 정도 완화시키를 것을 의미한다.
본 발명에 사용되는 임의의 화합물의 경우, 본원에서 치료학적 유효 용량으로 언급되는, 치료학적 유효량은 세포 배양 분석으로 먼저 추산할 수 있다. 예를 들어, 용량은 세포 배양에서 결정되는 IC50 또는 IC100을 포함하는 순환성 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 고안될 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에 사용가능한 용량을 보다 정확하게 정할 수 있다. 또한, 처음 투여량은 생체내 데이타로부터 추정할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면 초기 가이드라인을 이용하여 인간에 대한 유효 용량을 결정할 수 있다.
또한, 본원에 따른 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 및 ED50을 결정함으로써, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준적인 약학 절차에 따라 측정할 수 있다. 독성과 치료 효능 간의 용량 비율은 치료 인덱스이며, 이는 LD50와 ED50의 비율로서 표시할 수 있다. 치료 인덱스가 높게 표시되는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 분석과 동물 실험으로부터 수득되는 데이타는 인간에서 사용시 무독성인 용량 범위를 고안하는데 이용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 독성이 거의 없거나 무독성인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 있는 것이 바람직하다. 투여량은 이용되는 투여 경로와 채택된 제형(dosage form)에 따라 상기한 범위내에서 달라질 수 있다. 정확한 포뮬레이션, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 따라 개개 의사가 선택할 수 있다(예, Fingl et al, 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1).
투약 함량과 간격은 치료학적 효능을 유지하는데 충분하게 활성 화합물의 혈장내 수준을 제공하도록 개개 조절될 수 있다. 경구 투여에 있어서의 통상적인 환자 투여량은 약 50-2000 mg/kg/day이고, 대개는 약 100-1000 mg/kg/day, 바람직하게는 약 150-700 mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 250-500 mg/kg/day의 범위이다. 바람직하게는, 치료학적으로 유효한 혈청 수준은 매일 다중 투여로 투여함으로써 달성될 것이다. 국소 투여 또는 선택적인 흡수(uptake)의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 상관없을 수 있다. 당행 기술 분야의 당업자는 과도한 실험을 수행하지 않고도 치료학적으로 유효한 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본원에서, "키나제 관련 질환 또는 장애"는 본원에 언급된 바와 같이 키나제의 부적절한 활성 또는 과다-활성이 특징적인 질환 또는 장애를 일컫는다. 부적절한 활성은, (i) 상기 키나제를 정상적으로는 발현하지 않는 세포에서의 키나제의 발현; (ii) 원치않는 세포 증식, 분화 및/또는 생장을 유도하는 키나제의 발현 증가; 또는 (iii) 세포 증식, 분화 및/또는 생장에서 원치않는 감소를 유도하는 키나제의 발현 감소를 의미한다. 키나제의 과다-활성은, 세포 증식, 분화 및/또는 생장 장애와 관련있을 수 있는(즉, 키나제 수준이 증가할 수록, 세포 장애의 한가지 이상의 증상의 심각도는 증가됨), 특정 키나제를 코딩하는 유전자의 증폭 또는 키나제의 활성 수준의 형성 증대를 의미한다. 또한, 과다-활성은 리간드 결합을 담당하는 키나제의 단편 결손 등의 돌연변이의 결과와 같이, 리간드 의존적인 또는 구성적인(constitutive) 활성화의 결과일 수 있다.
본원의 화합물이 예방에 유용할 수 있는 바람직한 질환 또는 장애는 암과 파킨슨 질환 등의 신경퇴행성 장애를 포함한다.
따라서, 본 발명은 LRRK2를 저해하는 것이 바람직한 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 본원의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 이러한 질환은 파킨슨 질환을 포함한다.
약학 조성물
본 발명에 따른 용도에서, 본원의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 다른 생리학적 기능성 유도체는, 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 다른 생리학적 기능성 유도체를, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적 구성 성분과 함께 포함하는, 약학 제형으로서 제시될 수 있다. 상기 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 함께 사용가능하며, 이의 수여체에게 해롭지 않아야 한다는 측면에서 허용적이어야 한다. 약학 조성물은 인간 및 수의학적 의약제로서 인간 또는 동물용일 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물의 다양한 여러가지 형태에 적합한 부형제의 예들은 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller에서 볼 수 있다.
치료적 용도에 있어 허용가능한 담체 또는 희석제는 약학 분야에 잘 알려져 있으며, 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다.
적합한 담체의 예로는, 락토스, 스타치, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등이 있다. 적합한 희석제의 예로는 에탄올, 글리세롤 및 물이 있다.
약학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도한 투여 경로와 표준 약학 실무에 따라 선택할 수 있다. 약학 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 그 외에도, 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 완충액(들), 향미제(들), 계면활성제(들), 증점제(들), 보존제(들)(항산화제 포함) 등과, 의도한 수여제의 혈액과 등상적인 포뮬레이션을 부여하기 위한 목적으로 포함되는 물질을 포함할 수 있다.
적합한 결합제의 예로는 스타치, 젤라틴, 글루코스와 같은 천연 당, 무수 락토스, 자유-유동성 락토스(free-flow lactose), 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌을 포함한다.
적합한 윤활제의 예로는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등이 있다.
보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향료도 약학 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예로는 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 있다. 또한, 항산화제와 현탁화제도 사용될 수 있다.
약학 제형은 경구, 국소(진피, 볼 및 설하 포함), 직장 또는 비경구(피하, 경피, 근육내 및 정맥내 포함), 코 및 폐 투여, 예컨대 흡입에 의해 적합한 제형을 포함한다. 제형은 필요에 따라 분리된 투약 단위(dosage unit)로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘다와 활성 화합물을 조합하는 단계 및 필요에 따라 상기 산물을 바람직한 제형으로 형상화하는 단계를 포함한다.
담체가 고형물인 경구 투여에 적합한 약학 제형은, 가장 바람직하게는, 각각 활성 화합물을 미리 정해진 양으로 포함하는, 볼루스, 캡슐 또는 정제 등의 단위 투여 제형으로서 제공된다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩함으로써 만들 수 있다. 압착된 정제는, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 계면활성제 및 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태로 활성 화합물을 적정 장치에서 압착함으로꺼 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 활성 화합물을 불활성의 액체 희석제와 몰딩함으로써 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅될 수 있으며, 코팅되지 않는다면 선택적으로 표시가 새겨질 수 있다. 캡슐은 활성 성분을 단독으로 또는 하나 이상의 보조 성분과 혼합된 형태로 캡슐 셸에 충진한 다음 이를 일반적인 방식으로 밀봉함으로써, 제조할 수 있다. 캡슐제와 유사한 것으로 오블라토(sachet)가 있는데, 이것은 활성 성분이 임의의 보조 성분(들)과 함께 라이스 페이퍼 막 안에 밀봉된 것이다. 또한, 활성 성분은 예컨대 투여 전에 물에 현탁하거나 또는 식품 상에 살포될 수 있는, 분산가능한 과립제로서 제형화될 수 있다. 과립은 예컨대 오블라토에 팩킹될 수 있다. 담체가 액체인 경우의 경구 투여에 적합한 제형은 수성 또는 비수성의 액체 또는 수중유 액체 에멀젼 중의 용액 또는 현탁액으로써 제공될 수 있다.
경구 투여용 제형은 조절성 방출 제형, 예컨대 활성 성분이 적절한 방출 - 조절성 매트릭스내에 제형화되거나, 또는 적합한 방출 - 조절성 필름으로 피복된 정제를 포함한다. 이러한 제형은 특히 예방학적 용도에 편리할 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약학 제형은 단위 투약 좌제로서 제공되는 것이 가장 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터와 당해 기술 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌제는 활성 화합물과 연화된 또는 용해된 단체(들)과의 혼합물에 의해 통상적으로 제조된 다음, 몰드에서 냉각시켜 형상화할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 수성 또는 유성 비히클 중의 활성 화합물의 무균 용액 또는 현탁액을 포함한다.
주사용 조제물은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 맞게 조절될 수 있다. 이러한 조제물은, 사용하기 전까지 제형을 넣어 밀봉하는, 단위 투약 용기 또는 다중-투약 용기들에 편리하게 제공된다. 다른 예로, 활성 화합물은 무균의 발열원이 없는 물 등의 적합한 비히클을 이용하여 사용전에 구성하는 분말 형태일 수 있다.
활성 화합물은 또한 장기 작용하는 데포트(depot) 조제물로서 제형화될 수 있으며, 이는 근육내 주사 또는 예컨대 피하 또는 근육내 이식에 의해 투여될 수 있다. 데포트 조제물은 예컨대 적정 폴리머 또는 소수성 물질 또는 이온 교환 수지를 포함할 수 있다. 이러한 장기 작용하는 제형은 예방학적 용도로 특히 편리하다.
구강을 통한 폐 투여에 적합한 제형은 활성 화합물을 포함하는 적합하게는 직경 0.5 - 7 ㎛의 입자가 수여체의 기관지(bronchial tree)에 전달되도록 제공된다.
한가지 가능성으로서, 이러한 제형은 흡입 장치에 사용하기 위해 구멍을 뚫을 수 있는 캡슐, 적합하게는 예컨대 젤라틴 캡슐내에 편리하게 제공될 수 있는 곱게 분쇄된 분말 형태이거나, 또는 다른 예로, 활성 화합물, 적합한 액체 또는 기체성 추진제 및 선택적으로 계면활성제 및/또는 고체 희석제 등의 다른 성분을 포함하는 자가-추진성 제형이다. 적합한 액체 추진제는 프로판 및 클로로플루오로 탄소를 포함하며, 적합헌 기체성 추진체로는 이산화탄소를 포함한다. 또한, 자가 추진성 제형은 활성 화합물이 용액 또는 현탁액의 액적 형태에 분산되게 사용될 수 있다.
이러한 자가-추진성 제형은 당해 기술 분야의 당업자에 공지된 것과 유사하며, 확립된 공정에 따라 제조할 수 있다. 적합하게는, 이는 바람직한 분무 특징을 가지고 있는 수동-조작가능하거나 또는 자동으로 작동하게 제공되는 용기 안에 존재된다: 유익하게는 밸브는 각 조작시 정해진 부피, 예컨대, 25 - 100 ㎕를 전달하는 정량식(metered type)이다.
또다른 가능성으로서, 활성 화합물은 분무기(atomizer) 또는 네불라이저(nebuliser)에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 상기 기구에 의해 가속화된 기류(accelerated airstream) 또는 초음파 교반(ultrasonic agitation)을 적용하여 흡입용의 미세 액적 미스트를 만든다.
코 투여에 적합한 제형은 폐 투여에 대한 전술한 조제물과 일반적으로 비슷한 조제물을 포함한다. 이러한 제형은, 분산된 경우, 비강에서 체류할 수 있도록 10 내지 200 ㎛의 입자 직경을 바람직하게 가져야하며, 이는 적합한 입자 크기의 분말을 이용하여거 적절한 밸브를 선택함으로써 달성할 수 있다. 그외 적합한 제형으로는, 코에 밀착시켜 유지하는 용기에서 코 경로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여하는 경우, 20 - 500 ㎛의 입자 직경 크기를 갖는 조분(coarse powder)과, 수성 또는 오일성 용액이나 현탁액 중에 활성 화합물을 0.2 내지 5% w/v로 포함하는 점비제를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 0.1 M의, 바람직하게는 0.05 M의 포스페이트 완충액 또는 0.8% 식염수가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 부가적으로, 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비-수성의 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르가 있다. 수성 담체로는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예컨대 염수 및 완충화된 매질이 있다. 비경구 비히클로는 소듐 클로라이드 용액, 링거의 덱스트로스, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 유산화 링거액(lactated Ringer's) 또는 고정유(fixed oil)가 있다. 보존제 및 그외 첨가제도 또한 존재할 수 있으며, 예컨대 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등일 수 있다.
국소 제형으로 적합한 제형은 예컨대 젤, 크림 또는 연고제로서 제공될 수 있다. 이러한 조제물은 예컨대 상처나 궤양의 표면에 직접 도포하여 상처나 궤양에 적용되거나, 또는 치료할 부분 위에 적용될 수 있는 밴드, 거즈, 메쉬 등의 적합한 지지체 상에 담지(carring)될 수 있다.
또한, 치료할 부위, 예컨대 상처나 궤양에 직접 분무하거나 또는 뿌릴 수 있는 액체나 분말 제형으로서 제공될 수 있다. 다른 예로, 밴드, 거즈, 메쉬 등의 캐리어에 상기 제형을 분무 또는 뿌린 다음 이를 치료할 부위에 적용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 활성 화합물(들)을 담체와 조합, 예컨대 혼합물로 만드는 단계를 포함하는, 전술한 약학 또는 수의학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
일반적으로, 제형은, 활성 성분을 액체 담체나 또는 미분화된 고형 담체 또는 이 둘다와 균일하고 친밀하게 조합시킨 다음, 필요에 따라 산물을 형상화함으로써 제조된다. 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체나 비히클과 조합 또는 연합시키는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로 확장된다.
염/에스테르
본 발명의 화합물은 염 또는 에스테르로서, 특히 약학적으로 및 수의학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 산 부가염 또는 염기 염을 포함한다. 적합한 약학적 염에 대한 개괄은 Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)에서 볼 수 있다. 염은, 미네랄산, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로아이오다이드, 설퍼산, 포스포르산 설페이트, 바이설페이트, 헤미설페이트, 티오시아네이트, 퍼설페이트 및 설폰산 등과 같은 하이드로할로산과 같은 무기 강산; 탄소수 1-4의 치환(예, 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 알칸카르복시산, 예컨대 아세트산과 같은 강한 유기 카르복시산; 포화 또는 불포화된 디카르복시산, 예컨대 옥살산, 말로산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산; 하이드록시카르복시산, 예컨대 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산; 벤조산; 또는 치환(예, 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산, 예컨대 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산과 같은 유기 설폰산과, 형성된다. 약학적으로 또는 수의학적으로 허용불가한 염은 중간 산물로서는 여전히 유용하다.
바람직한 염으로는, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말리에이트, 말레이트, 판토테네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 디글루코네이트, 사이클로펜타네이트, 글루코헵타네이트, 글리세로포스페이트, 옥살레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 니코티네이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로프리오네이트, 타르트레이트, 락토비오네이트, 피볼레이트, 캄포레이트, 운데카노에이트 및 숙시네이트, 유기 설폰산, 예를 들어 메탄설포네이트, 에탄 설포네이트, 2-하이드록시에탄 설포네이트, 캄포르설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 벤젠 설포네이트, p-클로로벤젠설포에이트 및 p-톨루엔설포네이트; 및 무기산, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 헤미설페이트, 티오시아네이트, 퍼설페이트, 포스포르산 및 설폰산을 포함한다.
에스테르는, 에스테르화되는 기능기에 따라, 유기산 또는 알코올/하이드록사이드를 이용하여 형성된다. 유기산으로는, 카르복시산, 예컨대 치환(예, 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 탄소수 1-12의 알칸카르복시산, 예컨대 아세트산; 포화 또는 불포화된 디카르복시산, 예컨대 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산; 하이드록시카르복시산, 예컨대 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산; 벤조산; 또는 유기 설폰산, 예컨대 치환(예, 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산, 예컨대 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산을 포함한다. 적합한 하이드록사이드로는 무기 하이드록사이드, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄을 포함한다. 적합한 하이드록사이드로는 무기 하이드록사이드, 예컨대 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드가 있다. 알코올로는 치환(예, 할로겐으로 치환) 또는 비치환될 수 있는 탄소수 1-12의 알칸알코올이 있다.
거울상이성질체/호변이성질체
또한, 본 발명의 전술한 모든 측면들은 적절한 경우 본 발명에 따른 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자는, 광학 특성(1개 이상의 키랄 탄소 원자) 또는 호변이성질체 특성을 가진 화합물들을 숙지할 것이다. 대응되는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체들은 당해 기술 분야에 공지된 방법들로 분리/제조할 수 있다.
거울상이성질체는 이의 키랄 센터의 절대 배위에 의해 특정되며, Cahn, Ingold and Prelog의 R- 및 S-배열로 설명된다. 이러한 관례는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다('Advanced Organic Chemistry', 3rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985).
키랄 센터를 포함하는 본 발명의 화합물은 라세믹 혼합물, 즉, 거울상이성질체 측면에서 농화된 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 라세믹 혼합물을 잘 공지된 기법으로 분리하여 각각의 거울상이성질체만 단독으로 사용할 수 있다.
입체 및 기하 이성질체
본 발명에 따르 화합물들 중 일부는 입체이성질체 및/또는 기하이성질체로서 존재할 수 있으며, 예컨대 이들은 하나 이상의 비대칭성 및/또는 기하학적 센터를 가질 수 있으며, 그래서 2가지 이상의 입체이성질체 및/또는 기하이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은, 이들 저해제 제제의 각각의 입체이성질체 및 기하이성질체들 모두와 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 청구항에 사용되는 용어들은 이러한 형태들을 포함하는데, 이 형태들은 (반드시 동일한 수준은 아니더라도) 적절한 기능 활성(functional activity)을 보유한다.
또한, 본 발명은 제제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변이체를 포함한다. 본 발명에 따른 제제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변이체는, 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량은 상이한 자연에서 통상적으로 발견되는 원자로 치환된 것으로 정의된다. 제제 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, H, C, N, O, P, S, F 및 Cl의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 180, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 포함한다. 제제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 특정한 동위원소 변이체, 예컨대 3H 또는 14C 등의 방사성 동위원소가 혼입된 변이체는, 약물 및/또는 물질의 조직 분포 연구에 유용하다. 3중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 제조 및 검출 용이성 측면에서 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H 등의 동위원소로의 치환은 대사 안정성을 높이는, 예컨대 생체내 반감기를 증가시키거나 필요 투여량을 낮추는 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 경우에서는 바람직할 수 있다. 예컨대, 본 발명은 임의의 수소 원소가 중수소 원소로 치환된 일반식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 제제 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변이체는, 일반적으로, 적합한 시약의 적절한 동위원소 변이체를 이용하여 통상적인 공정에 의해 제조할 수 있다.
프로드럭
본 발명은 또한 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 즉 생체내에서 일반식 (I)에 따른 활성형의 모 약물로 분비되는 공유 결합된 화합물을 포함한다. 이러한 프로드럭은 일반적으로 하나 이상의 적합한 기가 인간 또는 포유류 개체에 투여되었을 때 복원될 수 있도록 변형된, 본 발명의 화합물이다. 생체내에서의 복원을 수행하기 위해, 프로드럭을 제2 제제와 함께 투여할 수도 있지만, 복원인 일반적으로 상기 개체에 본래 존재하는 효소에 의해 수행된다. 이러한 변형의 예로는, 에스테르(예, 전술한 것들 중 어느 한가지)를 포함하며, 이때 복원은 에스테라제 등에 의해 수행될 수 있다. 이러한 시스템의 다른 예들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있을 것이다.
용매화물
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 용매화물 형태도 포함한다. 청구항에 사용되는 용어는 이러한 형태를 포함한다.
다형체
또한, 본 발명은 다양한 결정 형태, 다형 형태 및 (무)수화 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 화학적 화합물들은 이러한 화합물의 합성 제조에 사용되는 용매로부터 정제 및/또는 분리하는 방법을 일부 변형시켜, 이러한 형태들 중 임의의 형태로 분리할 수 있음은, 약학 산업 분야에서 매우 자명한 일일 것이다.
투여
본 발명의 약학 조성물은 직장, 코, 기관지내, 국소(볼과 설하를 포함함), 질 또는 비경구적(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내 및 진피내를 포함함), 복막매 또는 강내(intrathecal) 투여용으로 조절될 수 있다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여용 제형이다. 제형은 일반적으로 단위 제형(unit dosage form), 즉 단위 용량을 함유하는 분리된 분배 형태로, 또는 복수의 단위 용량으로, 또는 단위 용량의 서브-유닛으로 제공될 수 있다. 예로, 제형은 정제 및 서방형 캡슐 형태일 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서, 경구 투여용 제형은, 활성 성분이 미리 정해진 양으로 각각 포함된, 캡슐제, 겔제, 점적제, 오블라토제(cachet), 환제 또는 정제; 분말 또는 과립제; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 활성 성분의 용액제, 에멀젼제 또는 현탁액제; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼; 또는 볼루스 등으로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 이들 조성물은 활성 성분을 투여 당 1 - 250 mg, 더 바람직하게는 10 - 100 mg을 포함한다.
경구 투여용 조성물(예, 정제 및 캡슐제)의 경우, 용어 "허용가능한 담체"는 통상적인 부형제와 같은 비히클, 예컨대 결합제, 예로 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라간트, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스, 슈크로스 및 스타치; 충전제 및 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 슈크로스, 미세결정 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 알긴산; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테어레이트 및 그외 금속 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트 스테아르산, 실리콘 플루이드, 탈크 왁스, 오일 및 콜로이드형 실리카를 포함한다. 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 향료 등의 향료도 사용할 수 있다. 식별 용이한 제형을 만들기 위해 착색제도 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 정제는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 피복할 수 있다.
정제는 하나 이상의 보조 성분과 함께 선택적으로 압착 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압착 정제는 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태로 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 적합한 장치안에서 압착함으로써 제조할 수 있다. 몰딩 정제는 화합물 분말을 불활성 액체 희석제로 젖신 혼합물을 적정 장치안에서 몰딩함으로써 만들 수 있다. 정제는 선택적으로 피복되거나 또는 표시가 새겨질 수 있으며, 활성 화합물의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여용의 다른 제형으로는, 향 베이스(flavoured base), 통상 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에활성 성분을 포함하는 로젠제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에활성 성분을 포함하는 향정제(pastille); 및 적정 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 입 세정제를 포함한다.
다른 투여 형태로는, 멸균 또는 살균가능한 용액으로부터 제조되며, 정맥내, 동맥내, 강내, 피하에, 진피내, 복막내 또는 근육내로 주입될 수 있는, 용액제 또는 에멀젼을 포함한다. 주입가능한 형태는 전형적으로 투여 당 활성 성분을 10 - 1000 mg, 바람직하게는 10 - 250 mg으로 포함한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 좌제, 페서리, 현탁제, 에멀젼, 로션, 연고, 크림, 젤, 스프레이제, 용액제 또는 더스팅 분말(dusting powder)의 형태일 수 있다.
다른 경피 투여 수단은 피부 패치의 사용에 의한 것이다. 예를 들어, 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼으로 이루어지는 크림에 혼입시킬 수 있다. 또한, 활성 성분은 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 베이스로 구성된 연고에 1 내지 10 중량%의 농도로 혼입시킬 수 있으며, 안정화제와 보존제를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
투여량
당해 기술 분야의 당업자는 과도한 실험없이도 개체에게 투여할 예시적인 한가지 조성물의 적합한 투여량을 쉽게 결정할 수 있다. 전형적으로, 의사는 개개 환자에게 가장 적합한 실제 용량을 결정할 것이며, 이 용량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식과 시간, 배출율, 약물 조합, 특정 증상의 중증도 및 개체에게 시술 중인 치료법 등의 다양한 인자에 따라 결정될 것이다. 본원에 기술된 투여량은 평균 사례의 예이다. 물론 용량 범위가 더 높거나 낮은 것이 유익한 개개 경우도 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서, 일반식 (I)의 화합물의 유효량은 특정 증상이나 질환과 관련있는 키나제를 저해하기 위해 투여될 수 있다. 물론, 이러한 투여량은 화합물의 투여 타입에 따라 추가로 변형될 것이다. 예컨대, 급성 치료에서 "유효량" 달성하기 위해서는, 일반식 (I)의 화합물의 비경구 투여가 바람직하다. 또한, 근육내 볼루스 주입도 사용할 수 있지만, 5% 덱스트로스 수용액 또는 정상 식염수 중의 화합물의 정맥내 주입이나, 또는 적정 부형제를 이용한 비슷한 제형이 가장 유효하다. 전형적으로, 비경구 용량은, 혈장내 약물의 농도를 키나제를 저해하는데 유효한 농도로 혈장내에서 유지하기 위한 방식으로, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg 일 것이다. 화합물은 총 1일 투여량 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/day을 달성하기 위한 수준으로 매일 1-4회 투여할 수 있다. 치료학적으로 유효한 본 발명의 화합물의 정확한 양과, 이들 화합물이 최상으로 투여되는 경로는, 치료학적 효과를 수득하는데 필요한 농도를 제제의 혈중 수준과 비교함으로써 당해 기술 분야의 당업자라면 쉽게 결정한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 약물의 농도가 본원에 기술된 치료학적 지시들 중 한가지 이상을 달성하는데 충분하도록, 환자에게 경구로 투여될 수 있다. 전형적으로, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 환자의 증상에 부합하여, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg의 경구 용량으로 투여된다. 바람직하게는 경구 용량은 약 0.5 내지 약 20 mg/kg일 것이다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하였을 때, 용인할 수 없는 독물학적 효과는 예측되지 않는다. 생체이용성이 우수할 수 있는 본 발명의 화합물은 몇가지 생물학적 분석법들 중 한가지로 테스트하여, 해당 약학 효과를 발휘하는데 필요한 화합물의 농도를 결정할 수 있을 것이다.
조합
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물들은 한가지 이상의 다른 활성 제제, 예컨대 시판되는 기존 약물과 조합하여 투여된다. 이럴 경우, 본 발명의 화합물은 한가지 이상의 다른 활성 제제와 연속하여, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일반적으로 약물들은 조합 투여시 보다 효과적이다. 특히, 조합 요법은 대부분의 독성, 작용 기전 및 내성 기전(들)의 중복을 피하기 위해 적절할 수 있다. 또한, 대부분의 약물들은 이의 최대 허용되는 용량으로, 이들 투약 간의 최소 시간 간격으로 투여하는 것이 바람직할 것이다. 화학요법 약물의 조합의 주된 이점은, 생화학적 상호작용을 통해 상가적인 또는 가능하게는 상승 작용을 촉진시킬 수 있으며, 또한 내성의 출현을 낮출 수 있다.
유익한 조합은, 테스트 화합물의 저해 활성을 특정 장애의 치료에 유용한 것으로 공지되었거나 추측되는 제제와 함께 평가함으로써 제시될 수 있다. 이러한 과정은 또한 제제들의 투여 순서, 즉 이전에, 동시에 또는 전달 후에를 결정하는데 이용할 수 있다. 이러한 계획은 본원에서 동정되는 활성 성분 전체의 한 부분일 수 있다.
분석
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 키나제, 더 바람직하게는 LRRK, 보다 더 바람직하게는, LRRK2를 저해할 수 있는 다른 후보 화합물을 동정하기 위한 분석에서 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 분석은 경쟁적인 결합 분석이다.
보다 바람직하게는, 상기 경쟁적인 결합 분석은 본 발명의 화합물과 키나제, 바람직하게는 LRRK, 보다 바람직하게는 LRRK2, 및 후보 화합물을 접촉시키는 단계, 및 본 발명에 따른 화합물과 상기 키나제 간의 상호작용에서의 어떠한 변화를 검출하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 후보 화합물은 본 발명의 화합물의 통상적인 SAR 변형에 의해 수득된다.
본원에서 "통상적인 SAR 변형"이라는 용어는 화학 유도체화 방식으로 해당 화합물을 변형시키는 당해 기술 분야에 공지된 표준 방법을 일컫는다.
따라서, 일 측면에서, 동정되는 화합물은 다른 화합물들의 개발에 모델(예, 주형)으로서 사용될 수 있다. 이러한 테스트에 사용되는 화합물은 용액 중에서 자유롭거나, 세포 표면 상에 있는 고형 지지체에 고정되거나, 또는 세포내에 위치될 수 있다. 화합물과 테스트 제제 간의 결합 복합체의 형성이나 활성의 무효를 측정할 수 있다.
본 발명의 분석은, 다수의 제제를 테스트하여 스크리닝할 수 있다. 일 측면에서, 본 발명의 분석 방법은 고성능(high through-put) 스크린이다.
또한, 본 발명은, 화합물에 결합할 수 있는 중화 항체가 화합물 결합에 대해 테스트 화합물과 특이적으로 경쟁하는, 경쟁적인 약물 스크리닝 분석의 사용을 포함한다.
물질에 대해 적합한 결합 친화성을 가지고 있는 제제의 고성능 스크리닝(HTS)을 제공하는 다른 스크리닝 기법도 있으며, 이는 WO 84/03564에 상세하게 기술된 방법을 기초로 한다.
본 발명의 분석 방법은 테스트 화합물의 소량 및 대규모 스크리닝 뿐만 아니라 정량적인 분석에도 적합할 것으로 예상된다.
바람직하게는, 상기 경쟁적인 결합 분석은 본 발명의 화합물과 키나제를 상기 키나제의 공지 기질의 존재하에 접촉시키는 단계, 및 상기 키나제와 상기 공지 기빌 간의 상호작용에서의 어떠한 변화를 검출하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은
(i) 리간드와 키나제를 상기 키나제의 공지 기질의 존재 하에 접촉시키는 단계;
(ii) 상기 키나제와 상기 공지 기질 상의 상호작용에 있어서의 어더한 변화를 검출하는 단계를 포함하며,
상기 리간드가 본 발명의 화합물인, 리간드의 키나제 결합성을 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면은 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
(a) 전술한 분석 방법을 수행하는 단계;
(b) 리간드 결합 도메인에 결합할 수 있는 하나 이상의 리간드를 동정하는 단계; 및
(c) 상기 하나 이상의 리간드를 다량 제조하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(a) 전술한 분석 방법을 수행하는 단계;
(b) 리간드 결합 도메인에 결합할 수 있는 하나 이상의 리간드를 동정하는 단계; 및
(c) 상기 하나 이상의 리간드를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(a) 전술한 분석 방법을 수행하는 단계;
(b) 리간드 결합 도메인에 결합할 수 있는 하나 이상의 리간드를 동정하는 단계; 및
(c) 리간드 결합 도메인에 결합할 수 있는 상기 하나 이상의 리간드를 변형시키는 단계;
(d) 전술한 분석 방법을 수행하는 단계;
(e) 선택적으로, 상기 하나 이상의 리간드를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계.
또한, 본 발명은 전술한 방법에 의해 동정되는 리간드에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 전술한 방법에 의해 동정되는 리간드를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 전술한 방법에 의해 동정되는 리간드의 하나 이상의, 장애[장애 리스트] 치료용 약학 조성물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
상기 방법들은 하나 이상의 키나제의 저해제로서 유용한 리간드 스크리닝에 사용할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 실험 도구로서와 치료 제제로서 유용하다. 실험에서의 본 발명의 특정 화합물은, 공지 또는 새롭게 발견된 키나제가 '타겟 검증'으로 일반적으로 칭해지는 공정인 질병 상태의 확립 또는 진행기 동안에, 중요한 또는 적어도 유의한 생화학적 기능에 기여하는지를 확인하는데 사용가능하다.
합성
본 발명의 다른 측면은 식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 식 II의 화합물을 식 I의 화합물로 변환하는 단계를 포함하는 전술한 바와 같이 정의되는 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011080000734-pct00035
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 방법은 식 III의 화합물에 하이드라진 모노하이드레이트를 처리함으로써 식 II의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다::
Figure 112011080000734-pct00036
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 방법은 식 IV의 화합물의 산화제를 처리함으로써 식 III의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure 112011080000734-pct00037
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 방법은 식 V의 화합물에 R2-Mg-Cl을 처리함으로써 식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure 112011080000734-pct00038
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, R1은 -NHR3, 상기 방법은 식 II의 화합물을 식 NH2R3의 아민과 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, R1은 NH-함유 C4-7-헤테로사이클로알킬 또는 NH-함유 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬이며, 상기 방법은 식 II의 화합물을 상기 C4-7-헤테로사이클로알킬 또는 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬의 NH기와 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -C1-6 알킬 중에서 선택되며, 상기 방법은 식 II의 화합물을 X-R1(X는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기임)과 커플링제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 커플링제는 팔라듐 디페닐포스피노페로센 디클로라이드이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 반응식 1에 기재된 단계에 따른 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112011080000734-pct00039
반응식 1
단계 1
단계 1은 식 A를 식 V로 변환시키는 것으로, X는 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I이며, LG는 숙신이미드 등의 이탈기이다.
본 반응은 요오드 또는 N-브로모숙신이미드와 같이 적합한 할로겐화제의 존재 하에, 선택적으로는 포타슘 하이드록사이드와 간은 염기의 존재 하에, 적정 용매 중에서 수행된다.
전형적인 조건 (X=I), 식 A 1 당량, I2 2 당량, 디옥산 중의 KOH 3.7 당량, 75℃에서 4시간; (X=Br), 식 A 1 당량, 아세토니트릴 중의 N-브로모숙신이미드 1 당량, 3시간 동안 환류.
단계 2
단계 2는 식 B를 식 C로 변환시키는 것으로, X는 할로겐이고, RQH는 1차 또는 2차 아민, 또는 알코올이다. R기는 선택적으로 당업자에게 공지된 표준 조건을 이용하여 합성 공정에서 나중 단계에서 조작가능한 작용기를 포함할 수 있다.
본 반응은 선택적으로 브론스테드 산의 존재 하에서, 적정 용매 중에 식 B의 클로로기를 아미노기로 친핵성 치환하는 것을 포함한다. 이 반응은 일반적으로 열에 의한 가열 또는 마이크로웨이브 조사를 이용한 가열이 요구된다. RQH가 알코올인 경우, 알코올은 적정 염기를 이용하여 대응되는 알콕사이드로 탈양자화(deprotonate)된 다음, 식 B에서 클로로기는 친핵성 치환된다.
전형적인 조건 (RQH = 1차 또는 2차 지방족 아미노기), 2.5 당량의 아민, 1 당량의 n-부탄올 중의 식 B, 20분간 마이크로웨이브로 190℃로 가열; (RQH = 1차 또는 2차 방향족 아미노기), 2 당량의 아민, 1 당량의 식 B, n-부탄올 중의 3 당량의 진한 HCl(aq), 45분간 마이크로웨이브로 190℃로 가열; (RQH = 알코올), 4 당량의 알코올에 3.5 당량의 디옥산 중의 소듐 하이드라이드를 실온에서 2시간 처리한 다음, 식 B를 1 당량 처리한 후, 마이크로웨이브로 1.5시간 동안 180℃로 가열함.
단계 3
단계 3은 식 C를 식 D로 변환하는 반응으로, PG는 비제한적으로 tert-부톡시카르보닐-; 벤질옥시카르보닐-; 벤질-; 4-메톡시벤질-; 2,4-디메톡시벤질- 또는 트리틸-을 비롯한 보호기이고; LG는 할로겐 또는 tert-부틸카보네이트와 같은 이탈기이다.
본 반응은 인다졸 NH를 보호기로 캡핑하는 단계를 포함한다. 이는 당업자에게 잘 공지되어 있을 것이며, 이러한 목적에 따라 다수의 보호기들을 사용할 수 있다(Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006)). 또한, 당업자는 N1 또는 N2 중 어느 한 위치에 보호기를 도입할 수 있으며, 비율은 전개되는 정확한 반응 조건이나 PG의 성질에 따라 변할 수 있음을 인지할 것이다. 반응 조건은 보호기의 성질에 따라 결정될 것이다.
전형적인 조건 (PG = 4-메톡시벤질): 1 당량의 4-메톡시벤질 클로라이드; 1 당량의 식 C, 2 당량의 포타슘 하이드록사이드를, 실온에서 밤새 DMF 중에서 교반한다.
단계 4
단계 4는 식 D를 식 F로 변환하는 반응으로, L은 비제한적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 에스테르 또는 아미드 등의 기이고; X는 할로겐, 바람직하게는 요오드이다. 링커 L는 선택적으로 당업자에게 공지된 표준 조건을 이용하여 합성 공정의 나중 단계에서 조작가능한 작용기를 포함할 수 있다.
본 반응은 치환된 비닐 유도체(식 E)를 식 D와 적합한 전이 금속 촉매 및 적정 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 선택적으로 테트라부틸 암모늄 아이오다이드와 같은 추가적인 첨가제의 존재 하에, 가교 커플링하는 단계를 포함한다. 변형의 유형은 당해 기술 분야의 당업자들에게 "헤크 반응"으로 흔히 공지되어 있다.
전형적인 조건: 1 당량의 식 D, 10 당량의 식 E, 2 당량의 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 0.2 당량의 Pd(dppf)Cl2을 DMF;물:트리에틸아민 (6.25:1:1) 중에서 밤새 70℃에서 열처리한다.
단계 5
단계 5는 식 F를 식 G로 변환하는 단계로서, Q, PG 및 L은 앞에서와 같이 정의된다.
인다졸로부터 보호기를 제거하는 반응과 정확한 조건은 보호기의 특정에 따라 변경될 것이다(Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006).
전형적인 조건 (QR은 치환된 아미노기이고, PG는 4-메톡시벤질임): 식 F에 트리플루오로 아세트산을 70℃에서 밤새 처리한다.
단계 6
단계 6은 식 G를 식 H로 변환하는 반응으로서, PG, L, PG, RQ-는 앞서와 동일하게 정의된다.
본 반응은, 적정 용매 중에서, 적정 전이 금속 촉매의 존재 하에, 수소원을 이용하여 이중 결합을 대응되는 포화된 화합물로 수소화하는 단계를 포함한다. 이 반응을 용이하게 하기 위해 브론스테드 산(예, HCl 또는 아세트산)의 첨가가 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는, 여러가지 금속 촉매 다수를 이러한 타입의 반응에 사용할 수 있으며, 가압 하에 이들 반응을 수행하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있음을 알 것이다.
전형적인 조건: 식 G에 플라티늄 옥사이드를 빙초산 내에서 수소 분위기하에 처리한다.
단계 7
단계 7은 식 F를 식 J로 변환하는 반응으로서, PG, L, PG, RQ-는 전술한 정의와 동일하다.
반응은, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디옥산과 같은 적정 용매 중에서, 탄소 상의 팔라듐 또는 플라티늄 옥사이드와 같은 적정 전이 금속 촉매의 존재 하에, 수소원을 이용하여 이중 결합을 대응되는 포화된 화합물로 수소화하는 단계를 포함한다. 이 반응을 용이하게 하기 위해 브론스테드 산(예, HCl 또는 아세트산)의 첨가가 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는, 여러가지 금속 촉매 다수를 이러한 타입의 반응에 사용할 수 있으며, 가압 하에 이들 반응을 수행하는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있음을 알 것이다.
전형적인 조건: 식 F에 탄소 상의 10% 팔라듐을 에틸 아세테이트 중에서 산소 분위기하 실온에서 밤새 처리한다.
단계 8
단계 8은 식 J를 식 H로 변환하는 반응으로서, PG, L, PG, RQ-는 전술한 정의와 동일하다.
본 반응은 인다졸로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하며, 정확한 조건은 보호기의 성질에 따라 결정될 것이다(Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006).
전형적인 조건 (QR가 치환된 아미노기이고, PG가 4-메톡시벤질임): 식 F에 트리플루오로 아세트산을 70℃에서 밤새 처리한다.
단계 9
Figure 112011080000734-pct00040
단계 9는 식 K를 식 L로 변환시키는 반응으로서, X 및 RQ는 전술한 정의와 동일하며, W는 수소나 비제한적으로 4-메톡시벤질 또는 트리틸과 같은 보호기일 수 있으며; Y는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자는, W가 보호기인 경우, 이를 표준 조건을 이용하여 이후 단계에서 제거할 수 있음을 알 것이다(Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006).
본 반응은 식 K의 할라이드를 보론산이나 보론 에스테르와 적정 용매 중의 전기 금속 촉매의 존재 하에 가교-커플링하는 단계를 포함한다. 본 반응은 전형적으로 열 또는 마이크로웨이브 가열에 의해 승온된 온도에서 수행된다. 일반적으로 반응 혼합물에 무기 염기(예, 소듐 카보네이트)가 첨가된다. 이러한 유형의 변환은 당해 기술 분야의 당업자들에게 "스즈키 커플링"으로 알려져 있다.
전형적인 조건: 디옥산 수용액 중에서, 1 당량의 식 K, 0.09 당량의 Pd(dppf)2Cl2, 1.5 당량의 보론산 (또는 보론 에스테르), 3.5 당량의 2M 소듐 카보네이트 수용액, 90℃, 18시간.
단계 10-11
Figure 112011080000734-pct00041
단계 10은 식 M을 N으로 변환시키는 반응으로서, R2 및 RQH는 전술한 바와 같이 정의되고, PG는 비제한적으로 4-메톡시벤질 또는 트리틸과 같은 보호기이다.
RQH가 1차 또는 2차 아민일 경우, 반응은 식 M에서 클로로기를 아민으로 친핵성 치환하는 단계를 포함한다. 본 반응은, 선택적으로 브론스테드 산(비제한적으로 HCl) 또는 유기 염기(예, 비제한적으로 N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 용매(비제한적으로 n-부탄올 또는 N-메틸피롤리돈) 없이 또는 용매를 사용하여, 수행될 수 있다. 본 반응에는 열에 의해 또는 마이크로웨이브 조사를 사용하여 가열이 통상적으로 요구된다.
다른 예로, 본 반응은 식 M에 일차 또는 이차 아민을 적정 용매 중의 염기 존재 하에 전이 촉매의 존재 하에서 처리함으로써 수행될 수 있다.
전형적인 조건: 1.4 당량의 아민, 1 당량의 식 M, 1 당량의 세슘 카보네이트, 0.06 당량의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.08 당량의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP)을 1,4-디옥산 중에서 밤새 90℃로 가열한다.
RQH가 알코올인 경우, 알코올은 적정 염기로 대응되는 알콕사이드로 탈양자화한 다음 식 M에서 클로로기를 친핵성 치환한다. 다른 예로, 본 발명은 적정 용매 중에 전이 금속 촉매와 염기의 존재 하에 일차 또는 이차 아민을 식 M에 처리함으로써 수행할 수 있다.
전형적인 조건 (친핵성 치환): 2 당량을 알코올에, 1.5 당량의 소듐 하이드라이드를 디옥산 중에서 3시간 실온에서 처리한 다음, 1 당량의 식 B을 처리하고, 마이크로웨이브에서 180℃로 1.5시간 동안 가열한다.
전형적인 조건 (전이 금속 촉매화됨): 2 당량의 알코올, 1 당량의 식 M, 3 당량의 소듐 tert-부톡사이드, 0.06 당량의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.08 당량의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP)을 톨루엔 중에서 밤새 100℃로 가열한다.
단계 11
단계 11은 식 N을 식 P로 변환하는 반응으로서, R2, PG, RQ-는 전술한 정의와 동일하다.
본 반응은 인다졸로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하며, 정확한 조건은 보호기의 성질에 따라 결정될 것이다(Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006).
전형적인 조건 (QR은 치환된 아미노기이고, PG는 4-메톡시벤질임): 식 N에 트리플루오로 아세트산 (neat)을 70℃에서 밤새 처리한다.
전형적인 조건 (QR은 알콕시기이고, PG는 트리틸임): 식 N에 트리플루오로 아세트산:DCM (1:10)을 실온에서 18시간 처리한다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예과 첨부된 도면을 참조하여 더욱 설명된다.
실시예
재료 및 방법
키나제의 소스 및 정제
모든 LRRK2 단백질 키나제는 인간 유래이며, 특별한 언급이 없다면 Invitrogen Corporation (Carlsbad, CA 92008 USA)로부터 구입한 것이다. 사용한 활성 돌연변이는 곤충 세포에서 발현시킨, GST-테그가 달린, G2019S 돌연변이를 포함하는 재조합 인간 촉매 도메인 (아미노산 970-2527)이다(Invitrogen Cat#PV4881). 사용한 야생형은 곤충 세포에서 발현시킨, GST-테그가 달린, 재조합 인간 촉매 도메인 (아미노산 970-2527)이다(Invitrogen Cat#PV4873). 사용한 키나제 데드(dead) 돌연변이는, 곤충 세포에서 발현시킨, GST-테그가 달린, D1994A 돌연변이를 포함하는 재조합 인간 촉매 도메인 (아미노산 970-2527)이다(Invitrogen Cat#PM4041AE). 어떠한 키나제를 활성화하기 위한 구체적인 조치는 취하지 않았다.
단백질 키나제 분석
모든 분석들은 실온(~21℃)에서 행하였으며, 시간 및 사용 조건에 따른 효소 농도에 따라 연속적으로 행하였다. 분석은 96웰 포맷에서 180분간 수행하였다. LRRK2는 약 5 nM 농도로 사용하였다. 효소는 50mM Tris-HCl pH7.5, 0.1mM EGTA, 1mM DTT 및 10mM MgCl2에 희석하여 분석하였다. 분석에서 마그네슘 클로라이드 농도는 10 mM이다. [γ-33P] ATP (0.4μCi/웰)는, Km에 있도록, G2019S에 대해서는 134μM로, 아생형 키나제에 대해서는 57μM로 사용하였다. 본 분석에서 펩타이드 기질은 100μM의 RLGWWRFYTLRRARQGNTKQR이었다.
본 분석은 Mg/ATP를 사용하여 개시하고, 25㎕/웰 50% 오르소포스포르산을 첨가하여 중지시켰다. 반응물을 Whatman P81 Unifilter Plates (Fisher Scientific. Loughborough, LE115RG, UK. Cat# FDU-105-020U) 상에서 Tomtec harvester(Tomtec Hamden, Ct 06514. USA)를 이용하여 회수하였다. 플레이트는 Perkin Elmer Top Count NX7 (Perkin Elmer, Shelton CT 06484-4794 USA)로 카운팅하였다.
저해제의 IC50 값은 각 화합물의 10가지 다른 농도에서 2번씩 분석을 수행한 후 결정하였다.
화합물 합성의 일반 공정
크로마토그래피
분취용 고압 액체 크로마토그래피는 Agilent 사의 장치를 이용하여 수행하였다. 이 장치는 크로마토그래피를 일련으로 연결된다중-파장 UV 검출기(G1365B manufactured by Agilent)와 MM-ES+APCI 질량 분광측정기(G-1956A, manufactured by Agilent)에 의해 모니터링되도록 구축하였고, 필요에 따라 샘플을 자동화된 분획 수집기(G1364B, Agilent)에 의해 수집되게 조건을 설정하였다. 수집은 UV 또는 질량 분광측정기의 임의 조합에 의해 촉발될 수 있으며, 또는 시간을 기준으로 할 수 있다. 전형적인 분리 공정의 조건은 다음과 같다: 농도 구배를 19분간 수행하고(출발 농도: 메탄올 10% + 물 90%, 종결 농도: 메탄올 100% + 물 0%); 완충액으로서 0.1% 트리플루오로아세트산을 물에 첨가하거나(낮은 pH 완충액), 또는 암모늄 바이카보네이트(10 mmol/l)과 35% 암모늄 하이드록사이드 (1.6 ml/l)을 물에 첨가한다(높은 pH 완충액). 당해 기술 분야의 당업자라면, 각각의 특정 화합물에 대한 조건을, 예컨대 출발 또는 종료시에 용매 조성을 바꾸거나, 용매나 완충액을 변형시키거나, 조작 시간을 변경하거나, 유속을 변속시키거나 및/또는 크로마토그래피를 바꿈으로써, 조건을 변경시킬 필요가 있거나 또는 변경이 바람직할 수 있음을 알 것이다.
플래쉬 크로마토그래피는 실리카겔 크로마토그래피를 의미하며, SP4 또는 Isolara 4 MPLC 시스템(Biotage); 사전 충전된 실리카겔 카트리지(Biotage); 또는 통상적인 유리 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 수행된다.
분석 방법
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트로스코피는 ECX400 spectrometer (JEOL)를 이용하여 별도의 언급이 없다면 거의 실온에서 언급된 용매 중에서 수행하였다. 모든 경우에, NMR 데이타는 제안된 구조와 일치되었다. 특징적인 화학적 시프트(δ)는 주 피크를 나타내기 위한 통상적인 약어를 이용하여 ppm으로 나타낸다: 예로, s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 퀘르텟(quartet); dd, 더블렛의 더블; br, 브로드(broad). 질량 스펙트럼은 MM-ES+APCI 질량 분광측정기(G-1956A, Agilent)를 이용하여 기록하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)를 이용한 경우, 실리카겔 MK6F 60Å 플레이트를 이용한 실리카겔 TLC로 언급하며, Rf는 TLC 플레이트 상에서의 용매에 의해 이동되는 거리로 나눈 화합물의 이동 거리이다.
화합물의 제조
출발 물질의 제조가 기술되어 있지 않는 경우, 이는 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 표준 기법을 이용하여 당업자가 쉽게 수득할 수 있다. 화합물이 선행되는 실시예나 중간 산물과 유사하게 제조되는 것으로 언급된 경우, 당업자라면 반응 시간, 시약의 당량 수 및 온도를 각 특정 반응에 따라 조절할 수 있으며, 여러가지 작업 또는 정제 기법의 적용이 필수적이거나 적용이 바람직할 수 있음을 알 것이다. 반응을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 수행되는 경우, 마이크로웨이브는 Biotage 사의 Initiator 60을 이용한다. 식제 적용되는 파워는 일정한 온도 유지를 위해 반응 진행되는 동안에 변경된다.
약어
DCM = 디클로로메탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
THF = 테트라하이드로푸란
MeOH = 메탄올
TFA = 트리플루오로 아세트산
Xantphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
HATU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄-헥사플루오로포스페이트
EDCI = 1,3-프로판디아민, N3-(에틸카본이미도일)-N1,N1-디메틸-, 하이드로클로라이드
DCC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
TEA = 트리에틸아민
rm = 반응 혼합물
rt = 실온
AcOH = 아세트산
IPA = 이소프로판올
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
TBSMSCl = 터셔리부틸디메틸실릴 클로라이드
MeCN = 아세토니트릴
NH3 = 암모니아
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
LCMS = 질량분광측정기-고압 액체 크로마토그래피
UV = 자외선
SCX = 강한 양이온 교환
TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
DMSO = 디메틸설폭사이드
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
본 발명의 선택된 화합물의 구조는 하기 표에 나타낸다:
중간 산물 1
1-(2,4-디클로로-피리딘-3-일)-에탄올
Figure 112011080000734-pct00042
3 M 메틸마그네슘 클로라이드의 THF 용액(20.4 ml, 61.3 mmol)에, 2,4-디클로로-피리딘-3-카보알데하이드 (9.8 g, 55.7 mmol)를 THF (200 ml) 중에서 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 실온으로 승온되게 두었다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액 (aq)으로 퀀칭한 다음, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 및 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 (300 g) 상에서 플래쉬 그로마토그래피로 정제하고 2:1 페트롤륨 에테르 : EtOAc로 용출시켜, 푸른색 오일을 수득하였다 (7.8 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.87 Hz, 3 H), 5.57 (q, J=6.87 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.50 Hz, 1 H).
중간 산물 2
1-(2,4-디클로로-피리딘-3-일)-에타논
Figure 112011080000734-pct00043
막 활성화시킨 4Å 분자체 (9.0g)와 NMO (7.1 g, 60.9 mmol)를 중간 산물 1 (7.8 g, 40.6 mmol)의 DCM (130 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 여기에 TPAP (403 mg, 1.15 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 rt에서 2시간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음, 여과물을 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔(270 g) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하고, 4:1 페트롤륨 에테르:EtOAc로 용출시켜, 연노란색 오일을 수득하였다 (6.2 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 7.34 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.50 Hz, 1 H).
중간 산물 3
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00044
1-(2,4-디클로로-피리딘-3-일)-에타논 (6.2 g, 32.6 mmol)을 65% 하이드라진 모노하이드레이트 (45 ml)에 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 및 농축하여, 백색 고형물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔(200 g) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하고, 1:1 페트롤륨 에테르:EtOAc로 용출시켜, 오프-화이트의 고형물을 수득하였다 (3.5 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 7.47 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=5.95 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+ : 168 / 170 [M+H]+.
중간 산물 4
4-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00045
중간 산물 3 (1 g, 5.99 mmol), 4-메톡시벤질클로라이드 (0.82 ml, 5.99 mmol) 및 포타슘 하이드록사이드 (0.5 g, 8.98 mmol)를 DMF (20 ml) 중에서 질소하에 조합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시키고, 잔사를 EtOAc (20 ml)에 용해한 다음 물 (20 ml)로 분할하였다. 수층을 EtOAc(20 ml)로 추출한 다음, 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO-4) 및 증발시켰다. 조산물을 Biotage SP4에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 0 -> 60% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (1.65 g, 96%). 이 산물을 N1 및 N2 알킬화된 위치이성질체의 4:1 혼합물로서 분리하였다: 주류 위치이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 288 / 290. 비주류 위치이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.83 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 5.61 (s, 2 H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=6.4 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 288 / 290.
중간 산물 5
1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르보니트릴
Figure 112011080000734-pct00046
중간 산물 4 (200 mg, 0.70 mmol), 아연 시아나이드 (81 mg, 0.70 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.07 mmol)를 DMF (2.5 ml) 내에서 조합하고, 10분간 탈기한 후, 질소 분위기하에 두었다. 반응 혼합물을 20분간 180℃에서 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기안에서 조사하였다. 반응물을 EtOAc (5 ml)로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(10 ml)으로 분할하였다. 수측을 EtOAc (2x 20 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO4) 및 증류하였다. 조산물을 Biotage SP4에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 0 -> 60% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (148 mg, 76%). NMR 데이타는 N1 및 N2 위치이성질체의 혼합물인 것으로 나타났다:
주 산물: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 5.59 (s, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 8.11 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 279 [M+H]+.
비주류 산물: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.88 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 5.68 (s, 2 H), 6.89 - 6.93 (m, 2 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 7.87 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.9 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 279 [M+H]+.
중간 산물 6
1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복시산
Figure 112011080000734-pct00047
포타슘 하이드록사이드 (1.45 g, 25.9 mmol)를 중간 산물 5 (720 mg, 2.51 mmol)의 EtOH (20 ml) 및 H2O (3 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 환류하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 H2O (100 ml)로 희석하고 진한 HCl(aq)로 pH3으로 조절하였다. EtOAc로 추출하는 동안에, 수상의 백색 고형물을 크래시 아웃(crashed out)하여, 이를 여과 및 건조하여, 백색 고형물을 수득하였다 (217 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 5.57 (s, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.93 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 298 [M+H]+.
중간 산물 7
4-[1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00048
중간 산물 4 (1 g, 3.48 mmol), 4-아미노-1-boc-피페리딘 (0.98 g, 4.88 mmol), Pd(OAc)2 (47 mg, 0.21 mmol), BINAP (174 mg, 0.28 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.39 g, 10.5 mmol)를 디옥산 (20 ml) 중에서 조합하였다. 혼합물을 탈기하여 질소 분위기하에 둔 다음 90℃에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 ml)로 희석하고, H2O (50 ml)로 분할한 다음, 수상을 DCM (2x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹군 다음, 건조 및 증발시켰다. 조산물을 Biotage SP4 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 0 -> 100%의 EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜, 노란색 고형물을 수득하였다 (950 mg, 60%). H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 1.44 - 1.57 (m, 2 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.74 - 2.93 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.88 - 4.00 (m, 2 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 5.68 - 5.73 (m, 1 H), 6.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 452 [M+H]+
중간 산물 8
[1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-피페리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드 염.
Figure 112011080000734-pct00049
중간 산물 7 (0.92 g, 2.04 mmol)과 4M 하이드로클로르산 (20 ml)을 조합하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (0.85 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 3.31 - 3.45 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 8.95 (br. s., 1 H). m/z (ES+APCI)+: 352 [M+H]+.
중간 산물 9
4-[1-(4-메톡시-벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노]-벤조산
Figure 112011080000734-pct00050
단계 1
중간 산물 4 (1 g, 3.48 mmol), 4-아미노-벤조산 메틸 에스테르 (0.74 g, 4.88 mmol), Pd(OAc)2 (47 mg, 0.21 mmol), BINAP (174 mg, 0.28 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.4 g, 10.5 mmol)를 디옥산 (20 ml) 중에서 조합하였다. 이 혼합물을 탈기하로, 질소 분위기하에 둔 다음, 90℃에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 ml)로 희석하고, H2O (50 ml)로 분할한 다음, 다음, 수층을 DCM(2x 50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹군 다음, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조산물을 Biotage SP4 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 0 -> 60% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜, 연노란색 고형물을 수득하였고 (945 mg), 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
2M NaOH (aq) (3.5 ml, 7.05 mmol)를 단계 1의 조산물 (945 mg) EtOH (20 ml) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, H2O (20 ml)에 용해한 후, 1M HCl(aq)로 pH6으로 조절하였다. 석출물을 여과하고, 물로 헹구었다. 고형물을 톨루엔 및 아세토니트릴로 순차적으로 공비 혼합하여, 노란색 고형물을 수득하였다 (832 mg, 91%). NMR 데이타는 N-1 및 N-2 위치이성질체의 혼합물임을 나타낸다:
주류 위치이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.72 (s, 3 H), 5.53 (s, 2 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.46 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 9.65 (br. s., 1 H); m/z (ES+APCI)+: 389 [M+H]+
비주류 위치이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.91 (s, 3 H), 3.61 (br. s., 1 H), 3.73 (s, 3 H), 5.62 (s, 2 H), 6.92 - 6.96 (m, 2 H), 7.18 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.38 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.65 (br. s., 1 H); m/z (ES+APCI)+: 389 [M+H]+
중간 산물 10
2,4-디클로로-피리딘-3-카보알데하이드
Figure 112011080000734-pct00051
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 64 ml, 101 mmol)의 THF (150 ml) 용액에, -78℃에서, 디이소프로필아민 (14.3 ml, 101 mmol)을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 승온한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 2,4-디클로로피리딘 (11 ml, 101 mmol)을 점적 첨가하고, 용액을 -78℃에서 2.5시간 교반하였다. 그 후, N-포르밀피페리딘 (11.2 ml, 101 mmol)을 점적 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 다시 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl (aq)로 -78℃에서 퀀칭한 다음 실온으로 승온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl (aq)로 헹군 다음, 유기상을 분리하고, 포화된 NaHCO3 (aq)로 헹군 후, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 0 -> 20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜, 노란색 고형물을 수득하였다 (9.7 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H). Rf (페트롤륨 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트) = 0.70.
중간 산물 11
4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00052
중간 산물 11 (1.7 g, 9.7 mmol)의 디메톡시에탄 (12 ml) 용액에, 실온에서, 하이드라진 모노하이드레이트 (1.2 ml, 38.6 mmol)를 첨가하고, 제조되는 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 건조물로 농축시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 -> 100%의 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (0.82 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 154 [M + H]+.
중간 산물 12
4-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00053
디옥산 (100 ml) 중의 중간 산물 11 (5.8 g, 38 mmol) 및 KOH (8 g, 142 mmol) 혼합물에, 실온에서, 요오드 (19g, 76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 포화된 Na2S2O3 (aq)으로 희석하고, 수득되는 석출물을 여과 및 건조하여, 노란색 고형물 (4.1 g)을 수득하였다. 여과물을 3일간 세워 둔 다음, 얻어지는 석출물을 여과하여, 산물 2.35 g을 수득하였다. 조합 수율 (6.45 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.64 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 280 [M + H]+.
중간 산물 13
4-클로로-3-아이오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00054
DMF (10 ml) 중의 중간 산물 12 (1 g, 3.6 mmol) 및 KOH (0.3 mg, 5.4 mmol)의 혼합물에, 실온에서, 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.5 ml, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 다음 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물로 헹구었다. 유기상을 건조하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0 -> 30% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜, N1:N2 위치이성질체의 9:1 혼합물을 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 93%). 주류 위치이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.72 (s, 3 H), 5.62 (s, 2 H), 6.85 - 6.94 (m, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.95 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 400 [M + H]+.
중간 산물 14
사이클로헥실-[3-아이오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00055
중간 산물 13 (0.95 g, 2.4 mmol)의 1-부탄올 (5 ml) 용액에, 실온에서, 사이클로헥실아민 (1.1 ml, 9.52 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 190℃로 조사하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 10 -> 100% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (0.87 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.24 - 1.50 (m, 5 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 2 H), 1.86 - 2.03 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.02 - 4.15 (m, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 5.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 2 H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 463 [M + H]+.
중간 산물 15
3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00056
N-브로모숙신이미드 (1.87 g, 10.5 mmol)를 중간 산물 11 (1.61 g, 10.5 mmol)의 아세토니트릴 (50 ml) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, DCM (60 ml)를 조 고형물에 첨가한 다음, 혼합물을 rt에서 30분간 교반하였다. 베이지색 고형물을 여과 수득하고, DCM으로 헹군 다음 진공 하 건조하였다 (1.98 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 232 / 234 / 236 [M + H]+.
중간 산물 16
사이클로프로필-(2,4-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올
Figure 112011080000734-pct00057
중간 산물 10 (1.00 g, 5.68 mmol)의 드라이 THF (100 ml) 용액에, 질소 분위기 -78℃에서, 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 0.5 M, 12.5 ml, 6.25 mmol)를 첨가하였다. 다시 3시간 -78℃에서 교반한 후, 혼합물을 -20℃로 승온시킨 다음, 포화 암모늄 클로라이드로 퀀칭하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2번 추출하고, 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹군 후, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. Biotage SP4 (에틸 아세테이트 / 페트롤륨 에테르 농도 구배)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 산물을 수득하였다 (443 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.25 - 0.32 (m, 1 H), 0.38 - 0.46 (m, 1 H), 0.48 - 0.55 (m, 1 H), 0.62 - 0.70 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 4.47 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 218 [M + H]+.
중간 산물 17
사이클로프로필-(2,4-디클로로-피리딘-3-일)-메타논
Figure 112011080000734-pct00058
막 활성화시킨 4 Å 분자체 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (336 mg, 2.87 mmol)를 중간 산물 16 (417 mg, 1.91 mmol)의 DCM (10 ml) 용액에, 질소 분위기하 에 첨가하고, 15분간 교반하였다. 이 후, TPAP (20 mg, 0.06 mmol)를 첨가한 다음, 다시 3.5시간 동안 rt에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하였다. Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 / 페트롤륨 에테르 농도 구배), 산물을 수득하였다 (298 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 - 1.33 (m, 4 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 7.81 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=5.5 Hz, 1 H); Rf = 0.62 (1:1 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트).
중간 산물 18
4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00059
65% 하이드라진 하이드레이트 (1 ml)를 중간 산물 17 (278 mg, 1.29 mmol)에 첨가하고, 반응물을 rt에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분할하고, 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO4)하였다. Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 / 페트롤륨 에테르 농도 구배), 백색 고형물로서 산물을 수득하였다 (70 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 - 1.11 (m, 4 H), 2.56 - 2.64 (m, 1 H), 7.52 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 194/196 [M + H]+.
중간 산물 19
4-사이클로헥실옥시-3-아이오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00060
사이클로헥사놀 (156 ㎕, 1.50 mmol)의 디옥산 (3 ml) 용액이 든 2-5 ml의 마이크로웨이브 바이얼에, NaH (60% 분산액, 45 mg, 1.13 mmol)을 넣고, 바셀의 뚜껑을 막고, 질소를 유입시키고, rt에서 3시간 교반하였다. 중간 산물 13 (300 mg, 0.75 mmol)의 디옥산 (1 ml) 용액을 첨가하여, 바셀을 마이크로웨이브에서 1.5시간 동안 180℃에서 조사하였다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할한 다음, 수상을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 브린으로 헹구고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 / 페트롤륨 에테르 농도 구배), 백색 고형물을 수득하였다 (168 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 - 1.58 (m, 4 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H), 1.82 - 1.96 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 5.35 - 5.41 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=6.4 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 464 [M + H]+.
중간 산물 20
(E)-3-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00061
DMF/물/트리에틸아민 (60 ml/9.2 ml/9.2 ml) 중의, 중간 산물 14 (3.1 g, 6.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (4.9 g, 13.4 mmol) 혼합물에, 실온에서, 메틸 아크릴레이트 (6 ml, 67 mmol)와 Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.34 mmol)를 각각 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물로 헹구었다. 유기상을 건조, 증발하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 15 -> 70% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜, 노란색 고형물을 수득하였다 (2 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 - 1.26 (m, 1 H), 1.28 - 1.45 (m, 4 H), 1.62 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 2 H), 1.92 - 1.99 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 6.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.84 - 6.96 (m, 3 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 8.05 (d, J=15.6 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 421 [M + H]+.
중간 산물 21
3-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00062
중간 산물 20 (2 g, 4.7 mmol)의 에틸 아세테이트 (50 ml) 용액에, 실온에서, 10% Pd/C (0.4 g)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음, 증발시켜, 검을 수득하였다 (2 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.25 (m, 1 H), 1.27 - 1.43 (m, 4 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 3.27 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 5.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 423 [M + H]+.
중간 산물 22
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00063
중간 산물 21 (1.37 g, 3.24 mmol)의 TFA (12 ml) 용액을 70℃에서 4시간 교반한 다음, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 2M NaOH (aq)와 이어 NH3 (aq)를 첨가한 다음, 수성 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 (MgSO4), 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 50% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 -> 10% 메탄올/에틸 아세테이트 농도 구배로 용출시켜, 크림 고형물을 수득하였다 (1.0 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 1 H), 1.29 - 1.44 (m, 4 H), 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 3.28 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 5.68 (br. s., 1 H), 6.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 303 [M + H]+.
중간 산물 23
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-프로피온산
Figure 112011080000734-pct00064
메탄올 (10 ml) 중의 교반한 중간 산물 22 (0.98 g, 3.24 mmol) 용액에, 실온에서, 2M NaOH (4 ml, 8.11 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 아세트산 (0.57 ml, 9.73 mmol)을 첨가하고, 수득되는 석출물을 여과한 다음, 백색 고형물을 수득하였다 (0.7 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.04 - 1.45 (m, 5 H), 1.60 -1.72 (m, 1 H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H), 1.87 - 2.01 (m, 2 H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.19 (t, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 5.82 (br. s., 1 H), 6.57 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 289 [M + H]+.
중간 산물 24
(E)-3-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N,N-디메틸-아크릴아미드
Figure 112011080000734-pct00065
DMF/물/트리에틸아민 (5 ml/0.8 ml/0.8 ml) 중의 중간 산물 14 (0.25 g, 0.54 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.4 g, 1.08 mmol) 혼합물에, 실온에서, N,N-디메틸아크릴아미드 (0.56 ml, 5.4 mmol)와 Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0.11 mmol)를 각각 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 65℃에서 밤새 가열한 다음, 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물로 헹구었다. 유기상을 건조 (MgSO4), 증발하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 50 -> 100%의 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜, 갈색 검을 수득하였다 (185 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 - 1.24 (m, 1 H), 1.28 - 1.42 (m, 4 H), 1.61 (m, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 2 H), 1.93 - 1.99 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.00 - 4.06 (m, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 5.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 3 H), 7.18 - 7.23 (m, 3 H), 7.77 - 7.80 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 434 [M + H]+.
중간 산물 25
3-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N,N-디메틸-프로피온아미드
Figure 112011080000734-pct00066
에틸 아세테이트 (3 ml) 중의 중간 산물 24 (185 mg, 0.43 mmol)에, 실온에서, 10% Pd/C (30 mg, 20wt%)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음, 증발시켜, 검을 수득하였다 (126 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 1 H), 1.26 - 1.46 (m, 4 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.17 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 6.53 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 2 H), 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.68 (d, J=6.4 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 436 [M + H]+.
중간 산물 26
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-((E)-스티릴)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00067
DMF/물/트리에틸아민 (5 ml/0.8 ml/0.8 ml) 중의 중간 산물 14 (0.25 g, 0.54 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.4 g, 1.08 mmol) 혼합물에, 실온에서, 스티렌 (0.62 ml, 5.4 mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (88 mg, 0.11 mmol)를 각각 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 다음, 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 DCM에 용해하고, 물로 헹구었다. 유기층을 수집하고, 상 분리 카트리지로 건조한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 20 -> 40%의 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배롤 용출시켜, 원하는 산물(50 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.26 (m, 1 H), 1.29 - 1.49 (m, 4 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 2 H), 1.95 - 2.02 (m, 2 H), 3.70 - 3.73 (m, 3 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 6.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 3 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 3 H), 7.63 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 439 [M + H]+.
중간 산물 27
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-펜에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00068
에틸 아세테이트 (5 ml) 중의 중간 산물 26 (150 mg, 0.34 mmol)에, 실온에서, 10% Pd/C (30 mg, 20wt%)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음 증발시켜, 검을 수득하였다 (140 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 1 H), 1.26 - 1.43 (m, 4 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 5.67 (br. s., 1 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.75 - 6.90 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 4 H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 441 [M + H]+.
중간 산물 28
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00069
중간 산물 26과 유사하게 중간 산물 14와 2-비닐피리딘으로부터 원하는 산물(200 mg, 84%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.27 (m, 1 H), 1.28 - 1.45 (m, 4 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.00 - 4.09 (m, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 5.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 3 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.42 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.95 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=3.7 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 440 [M + H]+.
중간 산물 29
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00070
중간 산물 28 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반한 에틸 아세테이트 (4.5 ml) 용액에, 실온에서, 아세트산 (0.5 ml)과 10% Pd/C (30 mg)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM에 용해하여, 2M NaOH로 헹구었다. 유기층을 건조 및 증발시켜, 갈색 검을 수득하였다 (80 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.27 (m, 1 H), 1.27 - 1.45 (m, 4 H), 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 3.11 - 3.18 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 5.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.54 (d, J=4.1 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 442 [M + H]+.
중간 산물 30
3-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-프로판-1-올
Figure 112011080000734-pct00071
리튬 보로하이드라이드 (132 mg, 6.0 mmol)를 THF (10 ml) 중의 중간 산물 21 (0.85 g, 2.0 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 그런 후, 메탄올 (0.25 ml, 6.0 mmol)을 점적 첨가하고, 수득되는 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음, 밤새 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 증발시켰다. 그 후, 6M HCl (aq)을 첨가하고, 수득되는 용액을 50℃에서 35분간 교반한 다음 증발시켰다. 여기에 포화된 NaHCO3 (aq)를 가한 다음, 수상을 EtOAc로 추출하였다(x 2). 유기층을 조합하여 건조 (MgSO4) 및 증발시켜, 산물을 검으로서 수득하였다(0.74 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 1 H), 1.27 - 1.40 (m, 4 H), 1.57 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.98 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.85 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 5.79 (d, 1 H), 6.74 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.68 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 395 [M + H]+.
중간 산물 31
3-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-프로피온산
Figure 112011080000734-pct00072
중간 산물 21로부터 중간 산물 23과 유사하게 제조하여, 산물을 수득하였다 (0.3 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.43 (m, 5 H), 1.56 - 1.63 (m, 1 H), 1.67 - 1.75 (m, 2 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.44 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.93 - 4.01 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.66 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.65 (d, J=6.0 Hz, 1 H); Rf (100% 에틸 아세테이트) = 0.10.
중간 산물 32
벤조산 N'-{3-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-프로피오닐}-하이드라지드
Figure 112011080000734-pct00073
중간 산물 31 (100 mg, 0.25 mmol)의 DMF (2 ml) 용액에, HATU (93 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 ㎕, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 그런 후 벤조 하이드라지드 (33 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질은 감압하 제거하고, 조산물은 10% MeOH/DCM에 용해한 다음, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출시켜 증발시켰다. 조 잔류물을 다시 DCM에 용해하고, 물로 헹구었다. 유기상을 분리하고, 건조 및 증발시켜, 원하는 산물을 수득하였다 (90 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.45 (m, 4 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.91 - 1.99 (m, 2 H), 2.65 - 2.77 (m, 2 H), 3.25 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.87 - 3.95 (m, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 6.89 - 7.01 (m, 1 H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 527 [M + H]+.
중간 산물 33
사이클로헥실-{1-(4-메톡시-벤질)-3-[2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00074
중간 산물 32 (90 mg, 0.17 mmol)의 THF (2 ml) 용액에, 실온에서, 메틸-N-(트리에틸암모늄설포닐)카바메이트 분자내 염(inner salt) (Burgess reagent) (51 mg, 0.21 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분간 조사하고, LCMS로 반응을 모니터링하였다. 조사는 150℃에서 다시 30분간 계속한 다음, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에서 20 -> 100%의 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜, 산물을 검으로서 수득하였다 (20 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 1 H), 1.19 - 1.62 (m, 4 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 3.46 - 3.61 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 4.09 - 4.26 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.50 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.44 - 7.56 (m, 3 H), 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.96 - 8.08 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 509 [M + H]+.
중간 산물 34
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00075
중간 산물 26과 유사하게 중간 산물 14 및 4-비닐피리딘으로부터 제조하여, 산물인 노란색 고형물을 수득하였다 (0.93 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H), 1.28 - 1.51 (m, 4 H), 1.59 - 1.68 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 6.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 3 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.37 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=6.0 Hz, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 440 [M + H]+.
중간 산물 35
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-프로판-1-올
Figure 112011080000734-pct00076
중간 산물 30 (0.74 g, 1.9 mmol)의 TFA (5 ml) 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석한 다음, 포화된 Na2CO3 (aq)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리관을 통해 여과한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에서 20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 -> 10% 메탄올/에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 검을 수득하였다 (0.47 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H), 1.32 - 1.58 (m, 4 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.75 - 1.88 (m, 4 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 3.04 - 3.14 (m, 2 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 3.48 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 5.20 (br. s., 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.52 - 7.68 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 275 [M + H]+.
중간 산물 36
사이클로헥실-[3-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00077
중간 산물 35와 유사하게 중간 산물 34로부터 제조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (23 mg, 21%) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.25 - 1.54 (m, 5 H), 1.60 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 1.99 - 2.22 (m, 2 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=6.4 Hz, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 320 [M + H]+.
중간 산물 37
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00078
중간 산물 34 (0.53 g, 1.2 mmol)의 교반한 에탄올 (10 ml) 용액에, 실온에서, 디옥산 (0.3 ml) 중의 플라티늄 옥사이드 (53 mg) 및 4M HCl를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 플라티늄 옥사이드 (50 mg)를 더 첨가하고, 혼합물을 다시 18시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음, 증발시키고, DCM와 포화된 Na2CO3 (aq)로 분할하였다. 유기층을 상 분리관을 이용하여 수집하고, 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트 -> 20% 2M NH3 메탄올(aq) / 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 원하는 산물을 수득하였다 (0.47 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.38 (m, 3 H), 1.38 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.83 (m, 3 H), 2.08 - 2.37 (m, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 3.21 - 3.32 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.11 - 4.26 (m, 1 H), 4.72 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 6.51 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H), 7.15 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 442 [M + H]+.
중간 산물 38
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00079
중간 산물 37 (0.47 g, 1.1 mmol)의 교반한 에탄올 (10 ml) 용액에, 실온에서, 플라티늄 옥사이드 (50 mg) 및 4M HCl의 디옥산 (0.27 ml, 1.1) 용액을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 수소 분위기하 50℃에서 밤새 교반하였다. 조산물을 셀라이트™로 여과하고, 증발시킨 다음, DCM와 포화된 Na2CO3 (aq)로 분할하였다. 유기층을 모아, 건조(MgSO4) 및 증발시켜, 원하는 산물을 수득하였다 (28 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 - 1.09 (m, 2 H), 1.14 - 1.41 (m, 6 H), 1.47 - 1.82 (m, 7 H), 1.84 - 2.04 (m, 2 H), 2.32 - 2.49 (m, 2 H), 2.86 - 2.94 (m, 2 H), 2.95 - 3.07 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 6.75 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.82 - 6.89 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 448 [M + H]+.
중간 산물 39
사이클로헥실-{1-(4-메톡시-벤질)-3-[(E)-2-(3-니트로-페닐)-비닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00080
중간 산물 26과 유사하게 중간 산물 14 및 3-니트로스티렌으로부터 제조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.93 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.25 (m, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.60 - 1.66 (m, 1 H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 1.96 - 2.02 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 6.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.91 (m, 3 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.52 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.77 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 8.13 - 8.16 (m, 1 H), 8.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 484 [M + H]+.
중간 산물 40
사이클로헥실-{3-[(E)-2-(3-니트로-페닐)-비닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00081
중간 산물 35와 유사하게 중간 산물 39로부터 제조하여, 산물을 수득하였다 (갈색 고형물 (0.48 g, 100%)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 - 1.26 (m, 1 H), 1.29 - 1.50 (m, 4 H), 1.60 - 1.67 (m, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 2 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 6.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.87 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 364 [M + H]+.
중간 산물 41
4-{(E)-2-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-비닐}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00082
중간 산물 26과 유사하게 중간 산물 14 및 메틸-4-비닐 벤조에이트로부터 제조하여, 원하는 산물을 갈색 고형물로서 수득하였다 (190 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 1.27 - 1.48 (m, 4 H), 1.59 - 1.65 (m, 1 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 6.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 3 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.45 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2 H);m/z (ES+APCI)+: 497 [M + H]+.
중간 산물 42
4-{2-[4-사이클로헥실아미노-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00083
에탄올 (5 ml) 중의 중간 산물 41 (0.19 g, 0.38 mmol)에, 실온에서, 10% Pd/C (40 mg)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 10% Pd/C (40 mg)을 추가로 가한 다음, 혼합물을 18시간 더 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음 증발시켜, 산물을 갈색 검으로서 수득하였다 (185 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 1 H), 1.27 - 1.42 (m, 4 H), 1.57 - 1.65 (m, 1 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 1.92 - 1.99 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 5.61 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 2 H), 7.68 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 499 [M + H]+.
중간 산물 43
4-[2-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00084
중간 산물 42로부터 중간 산물 35와 유사하게 제조하여, 산물을 갈색 고형물로서수득하였다 (0.12 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.24 (m, 1 H), 1.27 - 1.41 (m, 4 H), 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 3.06 - 3.12 (m, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 5.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 379 [M + H]+.
중간 산물 44
4-[2-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에틸]-벤조산
Figure 112011080000734-pct00085
메탄올 (2 ml) 중의 교반한 중간 산물 43 (0.1 g, 0.26 mmol)의 용액에, 실온에서, 2M NaOH (0.33 ml, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 여기에, 아세트산 (40 ㎕, 0.66 mmol)을 첨가하고, 수득되는 석출물을 여과 및 건조하여, 백색 고형물을 수득하였다 (35 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.24 (m, 1 H), 1.27 - 1.43 (m, 4 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 3.05 - 3.12 (m, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 5.68 (br. s., 1 H), 6.62 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 365 [M + H]+.
중간 산물 45
4-클로로-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00086
NaH (108 mg, 2.69 mmol, 60% 분산액)를 중간 산물 12 (500 mg, 1.79 mmol)의 DMF (2 ml) 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반하였다. 트리틸 클로라이드 (550 mg, 1.97 mmol)를 첨가하여, 실온에서 19시간 동안 계속 교반하였다. 여기에 물을 첨가한 다음, 백색 석출물을 여과하여 물로 헹구었다. 그 후, 잔류물을 DCM에 용해하고, 물과 이어 브린으로 헹군 다음, 건조 (MgSO4) 및 용매 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (900 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 5 H), 7.31 - 7.46 (m, 10 H), 7.91 (d, J=6.4 Hz, 1 H); Rf = 0.52 (1:1, 페트롤륨 에테르 : 에틸 아세테이트).
중간 산물 46
4-사이클로헥실옥시-3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00087
사이클로헥사놀 (223 ㎕, 2.15 mmol)의 디옥산 (1 ml) 용액에, 2 - 5 ml 마이크로웨이브 바이얼에서, NaH (64 mg, 1.61 mmol, 60% 분산액)를 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 분위기하 에 교반하였다. 그 후, 중간 산물 45 (559 mg, 1.07 mmol)의 디옥산 (2 ml) 용액을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 180℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 용매를 증발시키고, 조산물을 에틸 아세테이트와 물로 분할한 다음, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여, 브린으로 헹군 다음, 건조 (MgSO4)하고 용매를 제거하였다. Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 / 페트롤륨 에테르 농도 구배), 백색 고형물을 수득하였다 (319 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.58 (m, 4 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.80 - 1.96 (m, 4 H), 5.27 - 5.39 (m, 1 H), 5.80 - 5.84 (m, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 5 H), 7.22 - 7.44 (m, 10 H), 7.57 (d, J=6.4 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 586 [M + H]+.
중간 산물 47
(E)-3-[4-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00088
DMF/물/트리에틸아민 (50 ml/8 ml/8 ml) 중의 중간 산물 13 (2.0 g, 5.0 mmol)과 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (3.7 g, 10.0 mmol)의 혼합물에, 실온에서, 메틸 아크릴레이트 (4.5 ml, 50 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.82 mg, 1.0 mmol)를 각각 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 50℃로 밤새 가열하고, 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에서 20 -> 100%의 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 갈색 고형물을 수득하였다 (1.2 g, 67%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 2 H), 6.97 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 3 H), 8.13 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=16.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 358 / 360 [M + H]+.
중간 산물 48
3-[4-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00089
2-프로판올/에틸 아세테이트 (10 ml)의 1:1 혼합물 중의 중간 산물 47 (0.5 g, 1.4 mmol) 용액에, 실온에서, 5% Rh/Al2O3 (0.25 g)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 다시 0.25 g의 5% Rh/Al2O3를 첨가하고, 혼합물을 다시 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 분취용 LCMS(높은 pH 완충액)로 정제하여, 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.15 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.89 - 2.95 (m, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 6.82 - 6.87 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 3 H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 360 362 [M + H]+.
중간 산물 49
3-[4-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-프로피온산
Figure 112011080000734-pct00090
중간 산물 48 (0.15 g, 0.42 mmol)의 교반한 메탄올 (1.5 ml) 용액에, 실온에서, 2M NaOH (0.52 ml, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발시켰다. 조 잔류물을 물에 용해시키고, 2M HCl (0.52 ml, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 석출물을 여과 및 건조하여, 백색 고형물을 수득하였다 (0.11 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.77 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.29 - 3.39 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 5.55 (s, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 346 / 348 [M + H]+.
중간 산물 50
3-[4-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
Figure 112011080000734-pct00091
중간 산물 49 (0.11 g, 0.32 mmol)의 DMF (3 ml) 용액에 HATU (0.13 g, 0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (332 ㎕, 1.9 mmol)을 첨가한 다음 (R)-3-페닐피페리딘 (52 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 증발시켰다. 조산물을 플래쉬 크로마토그래피에서 30-100% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르의 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 검을 수득하였다 (70 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 - 1.78 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 2.00 - 2.26 (m, 1 H), 2.51 - 2.75 (m, 2 H), 2.84 - 3.11 (m, 3 H), 3.36 - 3.65 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.88 - 4.06 (m, 1 H), 4.67 - 4.88 (m, 1 H), 5.35 - 5.54 (m, 2 H), 6.72 - 6.95 (m, 2 H), 7.05 - 7.35 (m, 8 H), 7.99 - 8.14 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 489 / 491 [M + H]+.
중간 산물 51
(E)-3-[4-메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-아크릴산
Figure 112011080000734-pct00092
중간 산물 47 (0.5 g, 1.4 mmol)의 교반한 메탄올 (10 ml) 용액에, 실온에서, 2M NaOH (1.75 ml, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다시 4시간 동안 70℃로 가열한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 물에 용해하고, 2M HCl (1.75 ml, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 석출물을 여과 및 건조하여, 갈색 고형물을 수득하였다 (0.42 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 5.59 (s, 2 H), 6.77 - 6.96 (m, 3 H), 7.15 - 7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 340 [M + H]+.
중간 산물 52
(E)-3-[4-메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로페논
Figure 112011080000734-pct00093
중간 산물 51 및 (R)-3-페닐피페리딘으로부터 중간 산물 50과 유사하게 제조하여, 백색 고형물을 수득하였다 (0.43 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.92 (m, 2 H), 1.93 - 2.11 (m, 1 H), 2.62 - 2.83 (m, 4 H), 2.86 - 3.23 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.94 - 4.18 (m, 2 H), 4.42 (br. s, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.16 - 7.44 (m, 8 H), 7.53 - 7.66 (m, 1 H), 7.70 - 7.84 (m, 1 H), 7.93 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 483 [M + H]+.
중간 산물 53
3-[4-메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
Figure 112011080000734-pct00094
중간 산물 52 (0.43 g, 0.89 mmol)의 에틸 아세테이트 (10 ml) 용액에, 실온에서, 10% Pd/C (90 mg)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 100 mg의 10% Pd/C을 첨가하고, 혼합물을 다시 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과 및 증발시켜, 백색 폼을 수득하였다 (0.36 mg, 83%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 - 1.58 (m, 1 H), 1.64 - 1.77 (m, 2 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 2.71 - 2.94 (m, 2 H), 3.02 - 3.23 (m, 3 H), 3.66 - 3.71 (m, 3 H), 3.79 - 4.15 (m, 4 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 5.45 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 6.82 - 6.88 (m, 2 H), 7.13 - 7.34 (m, 8 H), 7.84 (dd, J=10.5, 6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 485 [M + H]+.
중간 산물 54
4-사이클로헥실옥시-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00095
사이클로헥사놀 (1.5 ml, 14.3 mmol)의 디옥산 (28 ml) 용액에, 실온에서, 소듐 하이드라이드 (0.5 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 중간 산물 12 (1 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 1.5시간 동안 조사하고, 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 DCM과 물로 분할하고, 수층을 디캔트한 다음, 유기층을 실리카 상에 건조-로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에서 20 -> 100%의 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 농도 구배로 용출시켜 정제하였다. 산물을 10% MeOH/EtOAc에 용해하고, SCX 카트리지를 통해, 10% MeOH/EtOAc에서 시작하여 메탄올 중의 2M/NH3로 용출시켜, 백색 폼을 수득하였다 (0.84 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 - 1.56 (m, 4 H), 1.56 - 1.80 (m, 2 H), 1.80 - 1.94 (m, 4 H), 5.20 - 5.40 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 344 [M + H]+.
중간 산물 55
4-사이클로헥실옥시-3-아이오도-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00096
중간 산물 54 (0.84 g, 2.45 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.38 g, 6.36 mmol)의 THF (12 ml) 용액에, 실온에서, 4-(디메틸아미노)피리딘 (15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안분간 교반하고, 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 DCM과 물로 분할하고, 유기층을 모은 다음 상 분리관을 통해 여과하여 증발시킴으로써, 노란색 고형물을 수득하였다 (1.1 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 - 1.57 (m, 4 H), 1.57 - 1.78 (m, 11 H), 1.78 - 1.94 (m, 4 H), 5.33 - 5.40 (m, 1 H), 7.54 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 444 [M + H]+.
중간 산물 56
4-사이클로헥실옥시-3-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00097
중간 산물 55 (0.6 g, 1.35 mmol)과 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (1 g, 2.7 mmol)의 DMF/물/트리에틸아민 (15 ml/2.4 ml/2.4 ml) 용액에, 실온에서, 메틸 아크릴레이트 (1.2 ml, 13.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.22 mg, 0.27 mmol)를 각각 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 50℃로 6시간 가열한 다음, 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에서 5 -> 20%의 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 백색 고형물을 수득하였다 (80 mg, 15%) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 - 1.67 (m, 4 H), 1.68 - 1.92 (m, 13 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.21 - 5.49 (m, 1 H), 7.17 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.74 (m, 1 H), 7.94 - 8.19 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 402 [M + H]+.
중간 산물 57
(E)-3-(4-사이클로헥실옥시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-아크릴산
Figure 112011080000734-pct00098
중간 산물 56 (0.13 g, 0.32 mmol)의 교반한 THF/메탄올/물 (2 ml/1 ml/ 1ml) 현탁액에, 실온에서, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (41 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한 다음 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 물에 용해한 다음 1M HCl (0.7 ml)을 첨가하였다. 수득되는 석출물을 여과 및 건조하여, 크림 고형물을 수득하였다 (60 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.71 (m, 6 H), 1.72 - 1.87 (m, 2 H), 1.91 - 2.16 (m, 2 H), 5.22 - 5.50 (m, 1 H), 6.93 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 2 H).
중간 산물 58
사이클로헥실-{1-(4-메톡시-벤질)-3-[(E)-2-(4-니트로-페닐)-비닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00099
DMF/물/트리에틸아민 (60 ml/9 ml/9 ml) 중의 중간 산물 14 (3 g, 6.49 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (4.80 g, 13 mmol)의 교반한 용액에 4-니트로스티렌 (4.84 g, 32.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.06 g, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 질소 분위기하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음, Biotage SP4 (페트롤륨 에테르/EtOAc 농도 구배)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지 고형물을 산물로 수득하였다 (1.02 g). 상기 컬럼을 다시 100% EtOAc -> 10-15% MeOH/EtOAc로 용출시키고, 용출물을 농축하였다. 잔사를 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기층을 건조 및 농축하였다. 잔사를 Biotage SP4 (DCM/MeOH 농도 구배)를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다. 크로마토그래피로 수득한 산물을 MeOH 중에서 트리투레이션(trituration)하였다. 오렌지 고형물을 여과에 의해 모아, MeOH로 헹구고 건조하여, 산물 1.03 g을 추가로 수득하였다. 총 수율 (2.05 g, 65%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.18 - 1.38 (m, 2 H) 1.38 - 1.58 (m, 2 H) 1.58 - 1.86 (m, 4 H) 2.14 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 3.74 - 3.89 (m, 3 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 4.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 6.52 - 6.59 (m, 1 H) 6.80 - 6.93 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.33 - 7.59 (m, 2 H) 7.67 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 484 [M+H]+.
중간 산물 59
사이클로헥실-{3-[(E)-2-(4-니트로-페닐)-비닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00100
중간 산물 58 (2.05 g, 4.24 mmol) 및 TFA (20 ml)을 조합하고, 질소 분위기하 75℃에서 밤새 가열하였다. rt로 냉각 후, 용매는 증발시키고, 잔사를 DCM과 포화 소듐 카보네이트(aq)로 분할한 다음, 유기층을 건조 및 농축하였다. SP4 (페트롤륨 에테르/EtOAc 농도 구배)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 산물을 노란색 고형물로 수득하였다 (1.15 g, 75%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 1 H) 1.25 - 1.52 (m, 4 H) 1.63 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 1.75 (d, J=12.8 Hz, 2 H) 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 6.13 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.86 - 8.05 (m, 3 H) 8.26 (d, J=8.7 Hz, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 364 [M+H]+.
중간 산물 60
{3-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-사이클로헥실-아민
Figure 112011080000734-pct00101
RB 플라스크에, 사이클로헥실 중간 산물 59 (1.15 g)과 10% 팔라듐/차콜 (115 mg)을 에탄올 (42 ml) 중에 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여, 연노란색 고형물로서 산물을 수득하였다 (1.07 g, 99%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 1.25 - 1.48 (m, 4 H) 1.60 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.78 (dd, J=9.4, 6.6 Hz, 2 H) 3.12 - 3.25 (m, 2 H) 4.01 (br. s., 1 H) 4.85 (s, 2 H) 5.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.48 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 6.57 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.90 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 336 [M+H]+.
중간 산물 61
4-클로로-3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00102
NaH (60% 분산액, 1.07 g, 27.0 mmol)를 중간 산물 3 (3 g, 18.0 mmol)의 DMF (50 ml) 용액에 첨가하였다. 이 현탁액을 30분간 0℃에서 교반하였다. 여기에 트리페닐메틸 클로라이드 (5.51 g, 20.0 mmol)를 첨가하고, 반응액을 rt에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)로 퀀칭하고, EtOAc (x2)로 추출한 다음, 유기층을 모아 물 (x 3)과 이어 브린으로 헹군 다음, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에서 0 -> 40% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜 정제함으로써, 연노란색 고형물을 수득하였다 (5.2 g, 71%). 이 산물은 N1 (A) 및 N2 (B) 알킬화된 위치이성질체의 9:1 혼합물로서 분리되었다: m/z (ES+APCI)+: 410 [M+H]+
실시예 1
(4-클로로-벤질)-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00103
중간 산물 3 (60 mg, 0.357 mmol), 4-클로로벤질아민 (203 mg, 1.43 mmol) 및 1-부탄올 (1 ml)을 밀봉된 마이크로웨이브 반응기 바이얼에 넣었다. 이 바이얼에 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 20분간 조사하였다. 혼합물이 rt로 냉각되면, 이를 농축시켜 건조하였다. 잔사를 DMSO (1.2 ml)에 용해하고, 분취용 LCMS로 정제하여, 노란색 고형물을 수득하였다 (53 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.62 (m, 3 H) 4.67 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.58 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 4 H) 7.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+ : 273 /275 [M+H]+
실시예 2
(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민
Figure 112011080000734-pct00104
실시예 2는, 중간 산물 3 및 2-피리딘-2-일-에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하여, 산물을 수득하였다 (7 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 3.12 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.78 - 3.85 (m, 2 H), 6.52 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 8.56 (d, J=4.1 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 254 [M + H]+.
실시예 3
사이클로헥실-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00105
실시예 3은 중간 산물 3 및 사이클로헥실아민로부터 실시예 1과 유사하게 제조하여, 산물을 수득하였다 (2.5 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.47 (m, 6 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.71 - 1.83 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 5.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 231 [M + H]+.
실시예 4
(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00106
실시예 4는 중간 산물 3 및 테트라하이드로-피란-4-일아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하여, 원하는 산물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (27 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.57 - 1.71 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.84 - 3.93 (m, 2 H), 4.19 - 4.30 (m, 1 H), 5.62 - 5.69 (m, 1 H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 233 [M+H]+
실시예 5-46
아래 표의 실시예 5-46은, 중간 산물 3과 대응되는 아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00107
Figure 112011080000734-pct00108
Figure 112011080000734-pct00109
Figure 112011080000734-pct00110
a HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
b HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 포름산 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
d HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 포름산 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 47
3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00111
중간 산물 3 (50 mg, 0.298 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (93 mg, 0.446 mmol), 팔라듐 디페닐포스피노페로센 디클로라이드 (12.2 mg, 0.015 mmol), 2M 소듐 카보네이트 수용액 (521 ㎕, 1.04 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 ml)을 밀폐된 마이크로웨이브 반응기 바이얼에 넣었다. 이 바이얼을 탈기하고, 질소 분위기하에 두었다. Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 20분간 바이얼에 조사하였다. 반응 혼합물이 냉각되면 농축시켜 건조하였다. 잔사를 MeOH에 용해하고 셀라이트 플러그로 여과하였다. 여과물을 농출하고, 잔사를 DMSO (1.2 ml)에 용해한 다음, 질량-촉발성 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 백색 고형물이 수득되었다 (21 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.32 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 7.31 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.23 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+ : 214 [M+H]+
실시예 48
4-푸란-2-일-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00112
실시예 48은 중간 산물 3 및 푸란-2-보론산으로부터 실시예 47과 유사하게 제조하여, 산물을 수득하였다 (34 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 (s, 3 H), 6.43 - 6.70 (m, 1 H), 7.04 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.15 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 200 [M + H]+.
실시예 49-58
아래 표의 실시예 49-58은 중간 산물 3 및 대응되는 보론산 또는 보론 에스테르로부터 실시예 47과 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00113
Figure 112011080000734-pct00114
a HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 59
(3-클로로-페닐)-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00115
중간 산물 3 (40 mg, 0.24 mmol), 3-클로로-페닐아민 (61 mg, 0.48 mmol) 및 진한 하이드로클로르산 (21 ㎕, 0.72 mmol)을 n-부탄올 (1.1 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 45분간 조사하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (49 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.72 (s, 3 H), 6.93 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.92 - 7.96 (m, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H). m/z (ES+APCI)+: 259 / 261 [M+H]+.
실시예 60
4-[5-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일]-벤조니트릴
Figure 112011080000734-pct00116
실시예 60은 중간 산물 3 및 4-(5-아미노-피리딘-3-일)-벤조니트릴로부터 실시예 59와 유사하게 제조하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4 mg, 4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.81 (s, 3 H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.98 (m, 2 H), 8.04 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.53 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 327 [M + H]+.
실시예 61
(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00117
실시예 61은 중간 산물 3 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 실시예 59와 유사하게 제조하여, 오프-화이트 고형물을 수득하였다 (16mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 2.74 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.76 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 229 [M+H]+
실시예 62
(2-플루오로-페닐)-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00118
실시예 62는 중간 산물 3 및 2-플루오로-페닐아민으로부터 실시예 59와 유사하게 제조하여, 백색 고형물을 수득하였다 (37mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 6.87 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.28 (m, 2 H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 243 [M+H]+
실시예 63-91
아래 표의 실시예 63-91은 중간 산물 3 및 대응되는 아민으로부터 실시예 59와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00119
Figure 112011080000734-pct00120
Figure 112011080000734-pct00121
Figure 112011080000734-pct00122
a HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
b HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 포름산 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
d HPLC 컬럼: 46 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1 포름산 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
e HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 트리플루오로 아세트산 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
실시예 92
N,N-디메틸-N'-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-벤젠-1,3-디아민
Figure 112011080000734-pct00123
중간 산물 3 (40 mg, 0.24 mmol), N,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (65 mg, 0.48 mmol) 및 진한 하이드로클로르산 (21 ㎕, 0.72 mmol)을 n-부탄올 (1.1 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 45분간 조사하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 분취용 LCMS(낮은 pH 완충액)로 정제한 후, 0.5gram Isolute-NH2 카트리지를 통해 9:1 DCM: 메탄올로 용출시켜, 유리 염기를 백색 고형물로서 수득하였다(15 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 2.89 (s, 6 H), 6.35 - 6.40 (m, 1 H), 6.84 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 3 H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H). m/z (ES+APCI)+: 268 [M+H]+
실시예 93-95
아래 표의 실시예 93-95는 중간 산물 3 및 대응되는 아민으로부터 실시예 92와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00124
Figure 112011080000734-pct00125
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
d HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 포름산 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 96
(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-(4-1,2,4-트리아졸-1-일-페닐)-아민 하이드로클로라이드 염
Figure 112011080000734-pct00126
중간 산물 3 (50 mg, 0.3 mmol), 4-1,2,4-트리아졸-1-일-페닐아민 (95 mg, 0.60 mmol) 및 진한 하이드로클로르산 (27 ㎕, 0.39 mmol)을 n-부탄올 (1.1 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 45분간 조사하였다. 혼합물을 증발시키고, DMSO (1 ml)에 용해 후, 여과하고, 물로 헹군 다음 건조하여, 원하는 산물을 연녹색 고형물로서 수득하였다 (46 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, 60℃, DMSO-d 6) δ ppm 2.75 (s, 3 H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 292 [M+H]+
실시예 97
(2,4-디메톡시-벤질)-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00127
중간 산물 3 (200mg, 1.20 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 (0.72 ml, 4.79 mmol) 및 n-부탄올 (2.5 ml)을 조합하고, Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 30분간 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 DCM (20 ml) 및 물 (20 ml)로 분할하였다. 수층을 DCM (20 ml)로 추출하고, 조합한 유기층을 브린(20 ml)으로 헹군 다음 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조산물을 실리카상에 농축시키고, Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에서 0 -> 100%의 EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜 정제함으로써, 원하는 산물을 연노란색 오일로서 수득하였다 (303mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.37 - 6.46 (m, 2 H), 6.52 - 6.59 (m, 2 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 299 [M+H]+
실시예 98
(1-벤질-피페리딘-4-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00128
중간 산물 3 (200 mg, 1.20 mmol), 4-아미노-1-벤질피페리딘 (0.98 ml, 4.79 mmol) 및 n-부탄올 (2.5 ml)을 조합하고, Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 1.5시간 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조산물을 Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에서, 12 -> 100%의 EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜 정제하였다. Isolute SCX 카트리지를 이용한 양이온 교환 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 오프-화이트 폼을 수득하였다 (153 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 5.52 - 5.59 (m, 1 H), 6.56 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H), 7.64 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 322 [M+H]+
실시예 99
(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00129
중간 산물 3 (40 mg, 0.24 mmol), 1-메틸-1H-인다졸-5-아민 (140mg, 0.95 mmol) 및 진한 하이드로클로르산 (21 ㎕, 0.72 mmol)을 n-부탄올 (1 ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 증류한 후, 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하였다. Isolute SCX 카트리지를 이용하여 MeOH -> 2M NH3/MeOH로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 추가로 정제한 다음, Isolute-NH2 카트리지를 이용하여 9:1 DCM: MeOH로 용출시키는 음이온 교환 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 오프-화이트 고형물을 수득하였다 (28 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.73 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 6.82 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.96 - 7.98 (m, 2 H), 8.17 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 279 [M+H]+
실시예 100
3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복시산 사이클로헥실아미드
Figure 112011080000734-pct00130
단계 1
사이클로헥실아민 (18 ㎕, 0.16 mmol)의 DMF (2 ml)의 용액에 중간 산물 6 (70 mg, 0.24 mmol), HATU (96 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (164 ㎕, 0.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 최소량의 10% MeOH/DCM에 용해하고, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출시켰다. 여과물을 농축하고, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
단계 1의 조산물 (100 mg, 0.26 mmol) 및 트리플루오로 아세트산 (2 ml, 3.07 mmol)을 조합하여, 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발한 다음 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하여, 백색 고형물로서 산물을 수득하였다 (28mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.22 (m, 1 H), 1.26 - 1.42 (m, 4 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 7.57 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.46 - 8.53 (m, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 259 [M+H]+
실시예 101
1-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-에타논
Figure 112011080000734-pct00131
단계 1
중간 산물 8 (70 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 ml) 용액에 아세트산 (15 ㎕, 0.27 mmol), HATU (110 mg, 0.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (188 ㎕, 1.08 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 최소량의 10% MeOH/DCM에 용해하여, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출하였다. 여과물을 농축하고, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
단계 1의 조산물과 트리플루오로 아세트산 (1 ml, 1.54 mmol)을 조합하여, 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발한 다음 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (24 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 5 H), 2.57 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 4.23 - 4.37 (m, 2 H), 5.62 - 5.68 (m, 1 H), 6.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 274 [M+H]+
실시예 102-103
아래 표의 실시예 102-103은 실시예 101과 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00132
Figure 112011080000734-pct00133
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 104
사이클로부틸-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112011080000734-pct00134
중간 산물 8 (70 mg, 0.18 mmol)의 DMF (2 ml) 용액에, 사이클로부틸산 (26 ㎕, 0.27 mmol), HATU (110 mg, 0.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (188 ㎕, 1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 혼합물을 증발시킨 다음, 최소량의 10% MeOH/DCM에 용해하고, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출 후 여과물을 증발시켰다. 잔사를 트리플루오로 아세트산 (1 ml)과 조합하여, 18시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용 LCMS(낮은 pH 완충액)로 정제하였다. 그 후, 산물을 Isolute-NH2 카트리지를 통해 10% MeOH/DCM으로 용출시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (20 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.56 (m, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 3 H), 2.02 - 2.25 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.22 - 4.38 (m, 2 H), 5.61 - 5.68 (m, 1 H), 6.58 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 314 [M+H]+.
실시예 105
(4-메톡시-페닐)-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112011080000734-pct00135
실시예 105는 중간 산물 8 및 4-메톡시벤조산으로부터 실시예 실시예 104와 유사하게 제조하여, 산물을 수득하였다 (17mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, 60℃, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 3.05 - 3.14 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.96 - 4.15 (m, 2 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 5.54 - 5.60 (m, 1 H), 6.59 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 366 [M+H]+
실시예 106
N-사이클로펜틸-4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일아미노)-벤즈아미드
Figure 112011080000734-pct00136
사이클로펜틸아민 (13 ㎕, 0.13 mmol)의 DMF (2 ml) 용액에, 중간 산물 9 (78 mg, 0.20 mmol), HATU (81 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (139 ㎕, 0.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 최소량의 10% MeOH/DCM에 용해하고, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출 후, 여과물을 농축하였다. 잔사를 트리플루오로 아세트산 (1 ml)과 조합하여, 18시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (36 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 4 H), 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 6.94 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 4 H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H). m/z (ES+APCI)+: 336 [M+H]+
실시예 107-113
아래 표의 실시예 107-113는 중간 산물 44 및 적절한 아민로부터 실시예 106과 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00137
Figure 112011080000734-pct00138
b HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 포름산 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 114
4-사이클로헥실옥시-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00139
마이크로웨이브 바이얼에서, 사이클로헥사놀 (249 ㎕, 2.40 mmol)의 디옥산 (2 ml) 용액에, 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 84 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 중간 산물 3 (100 mg, 0.60 mmol)의 디옥산 (1 ml) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 (20 ml)과 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 브린(20 ml)으로 헹군 후, 건조 및 증발시켰다. 조산물을 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 무색 오일로서 수득하였다 (37 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.55 (m, 4 H), 1.57 - 1.68 (m, 2 H), 1.69 - 1.81 (m, 2 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 5.17 - 5.38 (m, 1 H), 6.96 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 232 [M+H]+.
실시예 115-117
아래 표의 실시예 115-117은 중간 산물 3 및 대응되는 알코올로부터 실시예 114와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00140
Figure 112011080000734-pct00141
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
d HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 포름산 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 118
3-메틸-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00142
테트라하이드로-피란-4-올 (137 ㎕, 1.48 mmol)의 디옥산 (2 ml) 용액에, 마이크로웨이브 바이얼에서, 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 50 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 중간 산물 3 (60 mg, 0.36 mmol)의 디옥산 (1 ml) 용액을 첨가하여, 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 170℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 혼합물을 증발시키고, 물과 에틸 아세테이트로 분할하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 브린으로 헹군 다음, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 그 후, 조산물을 분취용 LCMS(낮은 pH 완충액)로 정제한 다음 Isolute-NH2 카트리지를 통해 9:1 DCM: 메탄올로 용출시켜, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (24 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 3.82 - 3.91 (m, 2 H), 5.39 - 5.48 (m, 1 H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 234 [M+H]+
실시예 119
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00143
실시예 119는 중간 산물 3 및 1-이소프로필-피페리딘-4-올로부터 실시예 118과 유사하게 제조하여, 백색 고형물을 수득하였다 (37mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.98 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 3 H), 5.22 - 5.31 (m, 1 H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 275 [M+H]+.
실시예 120
4-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00144
4-이미다졸-1-일-페닐아민 (230 mg, 1.48 mmol)의 디옥산 (2 ml) 용액에, 마이크로웨이브 바이얼에서, 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 50 mg, 1.26 mmol)을 넣고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 여기에 중간 산물 3 (60 mg, 0.36 mmol)의 디옥산 (1 ml) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 가열하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 물 (20 ml)과 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹군 후, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 그 후, 조산물을 분취용 LCMS(낮은 pH 완충액)로 정제한 다음, Isolute-NH2 카트리지를 통해 9:1 DCM: 메탄올로 용출시켜, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.3 mg, 2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.16 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.68 - 7.75 (m, 3 H), 7.75 - 7.77 (m, 1 H), 8.25 - 8.26 (m, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 292 [M+H]+
실시예 121
4-((S)-sec-부톡시)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00145
(S)-부탄-2-올 (91 ㎕, 0.98 mmol)을 1M 포타슘 tert-부톡사이드의 THF (1 ml, 0.98 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 5분간 질소 분위기하 에 교반한 다음, 중간 산물 3 (0.041 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 100분간 조사하였다. 혼합물을 4M HCl/디옥산 (250 ㎕)로 퀀칭한 다음 물 (10 ml)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (20 ml)로 2번 추출하고, 유기층을 모아 증발시켰다. 조산물을 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (19 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.32 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.62 - 1.80 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 5.23 - 5.33 (m, 1 H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 206 [M+H]+.
실시예 122-123
아래 표의 실시예 122-123는 중간 산물 3 및 대응되는 알코올로부터 실시예 121과 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00146
Figure 112011080000734-pct00147
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 124
4-에톡시-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00148
진한 KOH (aq) (0.5 ml)를 중간 산물 3 (100 mg, 0.60 mmol)의 에탄올 (1 ml) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 증발 후 물 (5 ml)로 희석하고, 하이드로클로르산 희석물로 중화하였다. 수층을 DCM (30 ml)으로 2번 추출하고, 유기층을 모아 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조산물을 분취용 LCMS(높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (28 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 178 [M+H]+.
실시예 125
4-벤질-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00149
단계 1
0.5M 벤질 아연 브로마이드/THF (2.1 ml, 1.05 mmol) 용액을, 중간 산물 4 (150 mg, 0.52 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol)의 THF (2 ml) 용액에, 질소 분위기하 실온에서 첨가하고, 수득되는 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (aq) (10 ml)로 퀀칭하고, EtOAc (20 ml)로 2번 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린 (20 ml)으로 헹군 후, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조산물을 Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에서 0 -> 60% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜 정제함으로써, 노란색 오일을 수득하였다 (78 mg). 이것은 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
단계 1의 산물 (170 mg) 및 트리플루오로 아세트산 (3 ml, 4.61 mmol)을 조합하여 2.5시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 EtOAc (20 ml)에 용해한 다음, 포화된 NaHCO3 (aq) (20 ml)로 분할하였다. 수층을 EtOAc (10 ml)로 추출하고, 유기층을 조합하여 브린으로 헹군 다음, 건조 (MgSO-4) 및 증발시켰다. 조산물을 prep LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 3 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 224 [M+H]+.
실시예 126-127
아래 표의 실시예 126-127을 실시예 125와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00150
Figure 112011080000734-pct00151
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 128
3-메틸-4-(3-메틸-부틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00152
단계 1
THF (1.4 ml, 0.70 mmol) 중의 0.5M 3-메틸부틸 아연 브로마이드 용액을, 중간 산물 4 (100 mg, 0.35 mmol)와 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol)의 THF (2 ml) 용액에, 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (10 ml)으로 퀀칭하고, EtOAc (20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹군 다음, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조산물을 Biotage SP4 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 0 -> 60% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜, 원하는 산물을 노란색 오일로서 수득하였고, 이를 추가적인 정제없이 단계 2에 사용하였다.
단계 2
단계 1의 산물 (80 mg)과 트리플루오로 아세트산 (2 ml, 3.07 mmol)을 조합하여, 3시간 환류 교반하였다. 조산물을 분취용 LCMS (낮은 pH 완충액)로 정제한 다음, Isolute-NH2 카트리지에서 9:1 DCM: 메탄올로 용출시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (8.4 mg, 12% over 2 steps). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.56 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 3.04 - 3.10 (m, 2 H), 7.23 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 204 [M+H]+
실시예 129
3-메틸-4-옥사졸-2-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00153
단계 1
중간 산물 4 (80 mg, 0.28 mmol)의 톨루엔 (2 ml) 용액을 10분간 탈기한 다음, 질소 분위기하에 두었다. 2-(트리-n-부틸스타닐) 옥사졸 (70 ㎕, 0.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 바셀에 2회에 걸쳐 질소를 재충전하여 이베큐에이션(evacuation)한 다음, 18시간 환류 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 건조물을 실리카 상에 로딩한 다음, Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에서 10 -> 100% EtOAc/페트롤륨 에테르로 용출시켜 정제함으로써, 오렌지색 오일을 수득하였고(64 mg), 이를 추가적인 정제없이 단계 2에 사용하였다.
단계 2
단계 1의 산물 (62 mg, 0.19 mmol)과 트리플루오로 아세트산 (0.5 ml, 0.77 mmol)을 조합하여, 18시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (19 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.61 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 201 [M+H]+.
실시예 130-131
아래 표의 실시예 130-131은 실시예 129와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00154
Figure 112011080000734-pct00155
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 132
(3-플루오로-페닐)-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00156
중간 산물 11 (30 mg, 0.20 mmol), 3-플루오로아닐린 (28 ㎕, 0.29 mmol) 및 진한 HCl (aq) (18 ㎕, 0.59 mmol)을 n-부탄올 (0.5 ml) 중에 조합하고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 190℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜 건조하고, 조 혼합물을 분취용 LCMS로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (21 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.79 (td, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.16 (dt, J=12.6, 2.4 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 229 [M + H]+.
실시예 133
사이클로헥실-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00157
중간 산물 11 (30 mg, 0.20 mmol), 사이클로헥실아민 (89 ㎕, 0.29 mmol) 및 진한 HCl (18 ㎕, 0.59 mmol)을 n-부탄올 (0.5 ml) 중에서 조합하고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 190℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜 건조하고, 조 혼합물을 분취용 LCMS로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (11 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.44 (m, 5 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 6.61 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 217 [M + H]+.
실시예 134
(3-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-사이클로헥실-아민
Figure 112011080000734-pct00158
중간 산물 15 (1.9 g, 8.19 mmol)와 사이클로헥실아민 (3.73 ml, 32.8 mmol)을 n-부탄올 (30 ml) 중에서 조합하고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 190℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조산물을 Biotage SP4를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트 / 페트롤륨 에테르 농도 구배), 백색 고형물을 수득하였다 (1.51 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.24 - 1.48 (m, 5 H), 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 5.85 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 295 / 297 [M + H]+.
실시예 135
사이클로헥실-(3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00159
실시예 134 (50 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.02 mmol), 3-피리딘보론산 (31 mg, 0.26 mmol) 및 2 M 소듐 카보네이트 (aq) (298 ㎕, 0.60 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중에서 조합하고, 용매를 탈기한 다음 바이얼에 질소를 유입시켜 플러쉬 아웃(flush out)하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 9:1 DCM : 메탄올에 다시 용해한 다음, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 9:1 DCM : 메탄올로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 조산물을 분취용 LCMS로 정제하여, 베이지색 고형물을 수득하였다 (0.8 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 3 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 5.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.8, 5.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.12 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J=5.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 294 [M + H]+.
실시예 136
사이클로헥실-(3-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00160
실시예 134 (100 mg, 0.34 mmol), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0.1 mmol), 페닐 보론산 (62 mg, 0.51 mmol) 및 2 M 소듐 카보네이트 (aq) (340 ㎕, 0.68 mmol)를 톨루엔 (2.5 ml)과 메탄올 (0.5 ml) 혼합물 중에서 조합하고, 반응물을 탈기한 다음 질소 분위기하에서 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 9:1 DCM : 메탄올에 다시 용해하고, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 9:1 DCM : 메탄올로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 조산물을 분취용 LCMS로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (7 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.28 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 - 1.59 (m, 3 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.96 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 3 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 7.81 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 293 [M + H]+.
실시예 137
N-[3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112011080000734-pct00161
실시예 134 (50 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.02 mmol), 3-아세트아미도페닐보론산 (46 mg, 0.26 mmol) 및 2 M 소듐 카보네이트 (aq) (298 ㎕, 0.60 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중에서 조합하고, 용매를 탈기한 다음, 바이얼에 질소를 유입시켜 플러쉬 아웃(flush out)하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 9:1 DCM : 메탄올에 다시 용해하고, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 9:1 DCM : 메탄올로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 조산물을 분취용 LCMS로 정제하여, 갈색 고형물을 수득하였다 (7 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 3 H), 1.27 - 1.40 (m, 2 H), 1.47 - 1.58 (m, 3 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 5.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 350 [M + H]+.
실시예 138
사이클로헥실-(3-사이클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00162
중간 산물 18 (30 mg, 0.16 mmol)과 사이클로헥실아민 (71 ㎕, 0.62 mmol)을 n-부탄올 (0.5 ml) 중에서 조합하고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 190℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조산물을 분취용 LCMS로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (7 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 2 H), 0.96 - 1.04 (m, 2 H), 1.21 - 1.34 (m, 1 H), 1.34 - 1.47 (m, 4 H), 1.61 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 5.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 257 [M + H]+.
실시예 139
4-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112011080000734-pct00163
중간 산물 14 (50 mg, 0.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0.01 mmol), N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (42 mg, 0.16 mmol) 및 2 M 소듐 카보네이트 수용액 (189 ㎕, 0.38 mmol)을 디옥산 (1 ml) 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 탈기한 다음 바이얼을 질소로 플러쉬하였다. 그 후, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 가열하였다. 90℃에서 18시간 가열한 후, 혼합물을 DCM과 물로 분할하고, 유기상을 상 분리 카트리지를 사용하여 모아 농축하였다. 조 잔사에 TFA (1 ml)를 60 ℃에서 19시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 조산물을 분취용 LCMS(낮은 pH 완충액)로 정제하였다. 수득되는 염을 메탄올에 다시 용해하고, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출시키고, 용매를 증발시켜, 최종 산물을 수득하였다 (17 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 - 1.27 (m, 3 H), 1.30 - 1.42 (m, 2 H), 1.52 - 1.64 (m, 3 H), 1.91 - 1.98 (m, 2 H), 2.87 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 H), 4.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 3 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.61 - 8.65 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 350 [M + H]+.
실시예 140-154
아래 표의 실시예 140-154는 중간 산물 14 및 적절한 보론산 또는 보론 에스테르로부터 실시예 139와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00164
Figure 112011080000734-pct00165
Figure 112011080000734-pct00166
a HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 2ml/min; 운영 시간: 4.6 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 메탄올; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 3.5 분.
b HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 155
사이클로헥실-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(3-피라졸-1-일-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00167
중간 산물 14 (50 mg, 0.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0.01 mmol), 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-피라졸 (44 mg, 0.16 mmol) 및 2 M 소듐 카보네이트 수용액 (189 ㎕, 0.38 mmol)을 디옥산 (1 ml) 중에서 조합하고, 반응 혼합물을 탈기한 다음 질소로 바이얼을 플러쉬 아웃하였다. 90℃에서 18시간 가열한 후, 혼합물을 DCM과 물로 분할하고, 유기층을 상 분리 카트리지를 이용하여 모아 농축하였다. 조 잔사에 TFA (1 ml)를 60 ℃에서 19시간 동안 처리하였다. 감압하 농축 후, 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 산물 (19 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 3 H), 1.25 - 1.36 (m, 2 H), 1.44 - 1.53 (m, 3 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 5.10 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 2 H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.3 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 359 [M + H]+.
실시예 156-166
아래 표의 실시예 156-166은 중간 산물 14 및 적절한 보론산 또는 보론 에스테르로부터 실시예 155와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00168
Figure 112011080000734-pct00169
*HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 167
3-푸란-3-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-올
Figure 112011080000734-pct00170
중간 산물 19 (50 mg, 0.11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0.01 mmol), 푸란-3-보론산 (18 mg, 0.16 mmol) 및 2 M 소듐 카보네이트 수용액 (189 ㎕, 0.38 mmol)을 중에서 조합하고 디옥산 (1 ml), 반응 혼합물을 탈기한 다음, 질소 분위기하 90℃에서 3일간 가열하였다. 혼합물을 DCM과 물로 분할하고, 유기층을 상 분리 카트리지로 모아 농축하였다. 조 잔사에 TFA (1 ml)를 60℃에서 18시간 처리하였다. 농축 후 분취용 LCMS로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.09 (br. s., 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 11.00 (br. s., 1 H); m/z (ES+APCI)+: 202 [M + H]+.
실시예 168
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
Figure 112011080000734-pct00171
중간 산물 23 (35 mg, 0.12 mmol)의 DMF (1.5 ml) 용액에, HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (126 ㎕, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 4,4-디플루오로 피페리딘 (19 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하고, 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질은 감압하 제거하고, 조산물을 10% MeOH/DCM에 다시 용해한 다음 Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출시켰다. 조산물을 플래쉬 크로마토그래피에서 10% MeOH/DCM로 용출시켜 정제함으로써, 노란색 검을 수득하였다 (28 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.26 (m, 1 H), 1.30 - 1.46 (m, 4 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 1.71 - 2.01 (m, 8 H), 2.87 (t, 2 H), 3.21 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 4 H), 4.01 (br. s., 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 7.62 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 392 [M + H]+.
실시예 169-171
실시예 169-171은 실시예 167과 비슷하게 제조하였다 (일반식은 표에 기술된 실시예들로 아래에 나타냄).
Figure 112011080000734-pct00172
Figure 112011080000734-pct00173
*HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 172
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
Figure 112011080000734-pct00174
중간 산물 23 (35 mg, 0.12 mmol)의 DMF (1.5 ml) 용액에, 실온에서, HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (126 ㎕, 0.73 mmol)을 첨가하였다. (R)-3-페닐피페리딘 (20 mg, 0.12 mmol)을 여기에 첨가한 다음, 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질은 감압하 제거하고, 조산물을 10% MeOH/DCM에 재용해한 다음, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출시켰다. 용매를 제거하고, 조산물을 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (4 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.43 (m, 6 H), 1.50 - 1.76 (m, 5 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.97 (br. s., 2 H), 2.32 - 2.48 (m, 1 H), 2.52 - 2.68 (m, 1 H), 2.68 - 2.94 (m, 2 H), 2.94 - 3.12 (m, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 2 H), 3.77 - 3.97 (m, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 4.38 - 4.53 (m, 1 H), 6.13 - 6.40 (m, 1 H), 6.51 - 6.61 (m, 1 H), 7.08 - 7.35 (m, 5 H), 7.61 - 7.71 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 432 [M + H]+.
실시예 173-209
아래 표의 실시예 173-209는 중간 산물 23 및 적절한 아민으로부터 실시예 172와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00175
Figure 112011080000734-pct00176
Figure 112011080000734-pct00177
Figure 112011080000734-pct00178
Figure 112011080000734-pct00179
* HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 210
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-메틸-프로피온아미드
Figure 112011080000734-pct00180
중간 산물 22 (80 mg, 0.26 mmol)를 과량의 메틸아민 (에탄올 중의 33%, 1 ml)에 실온에서 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시킨 후, 조산물을 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다 (20 mg, 25%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.51 (m, 5 H), 1.58 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.84 (m, 2 H), 2.03 - 2.32 (m, 2 H), 2.72 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.79 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 3.32 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.08 - 4.19 (m, 1 H), 5.87 (br. s., 1 H), 5.95 - 6.08 (m, 1 H), 6.57 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 302 [M + H]+.
실시예 211
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-에틸)-프로피온아미드
Figure 112011080000734-pct00181
중간 산물 22 (80 mg, 0.26 mmol)의 에탄올 (0.7 ml) 용액에, 실온에서, 과량의 2-메톡시에틸아민 (0.3 ml)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조사는 190℃에서 30분간 계속한 다음, 반응 혼합물을 증발시켜 건조 후, 조산물을 질량-촉발된 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다 (17mg, 19%) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.61 (m, 4 H), 1.61 - 1.76 (m, 1 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.67 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.27 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.29 - 3.35 (m, 4 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 6.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 346 [M + H]+.
실시예 212
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N,N-디메틸-프로피온아미드
Figure 112011080000734-pct00182
중간 산물 25 (115 mg, 0.27 mmol)의 TFA (2 ml)의 용액을 70℃에서 4시간 교반한 다음, 실온에서 밤새 냉각시켰다. 여기에 2M NaOH (aq)를 첨가한 다음 수성 EtOAc로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에서 50% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 -> 10% 메탄올/에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 고형물을 수득하였다 (84 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 1 H), 1.31 - 1.52 (m, 4 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.76 - 2.88 (m, 5 H), 2.96 (s, 3 H), 3.18 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 6.79 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=6.4 Hz, 1 H).
실시예 213
사이클로헥실-(3-펜에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아민
Figure 112011080000734-pct00183
중간 산물 27 (140 mg, 0.32 mmol)의 TFA (2 ml) 용액을 70℃에서 2시간 교반한 다음 실온에서 밤새 냉각시켰다. 여기에 NH3 (aq)를 서서히 첨가한 다음, 수층을 DCM로 추출하고, 건조 및 증발시켰다. 조 잔류물을 질량-촉발성 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 오프-화이트 고형물을 수득하였다 (36 mg, 36%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 1.32 - 1.41 (m, 4 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 4.03 (br. s., 1 H), 5.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 4 H), 7.68 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 321 [M + H]+.
실시예 214
사이클로헥실-[3-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00184
중간 산물 29 (80 mg, 0.32 mmol)의 TFA (1.5 ml) 용액을 70℃에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 얼음을 넣고, 이어 2M NaOH (aq) 및 NH3 (aq)을 넣어 퀀칭하였다. 수층을 DCM으로 추출한 다음, 건조 및 증발시켰다. 조 잔류물을 분취용 LCMS(높은 pH 완충액)로 정제하여, 산물을 갈색 폼으로서 수득하였다 (6 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 1 H), 1.30 - 1.44 (m, 4 H), 1.60 - 1.66 (m, 1 H), 1.71 - 1.78 (m, 2 H), 1.98 - 2.04 (m, 2 H), 3.11 - 3.17 (m, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 5.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 8.55 (d, J=4.1 Hz, 1 H). m/z (ES+APCI)+: 322 [M + H]+.
실시예 215
사이클로헥실-{3-[3-((S)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00185
중간 산물 35 (58 mg, 0.21 mmol)의 아세토니트릴 (1 ml) 용액에, 실온에서, 트리페닐포스핀 (83 mg, 0.32 mmol)과 테트라브로모메탄 (105 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (S)-3-페닐피페리딘을 첨가하고, 수득되는 용액을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분간 조사하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM으로 분할하고, 유기상을 분리한 다음, 건조 및 증발시켰다. 조산물을 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하여, 산물을 검으로 수득하였다 (2 mg, 2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05 - 1.21 (m, 1 H), 1.28 - 1.47 (m, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.58 - 1.78 (m, 4 H), 1.79 - 2.01 (m, 5 H), 2.06 - 2.27 (m, 2 H), 2.75 - 3.05 (m, 1 H), 3.05 - 3.26 (m, 6 H), 3.41 - 3.71 (m, 3 H), 3.82 - 4.11 (m, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.49 (m, 5 H), 7.63 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 418 [M + H]+.
실시예 216
사이클로헥실-{3-[2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00186
중간 산물 33으로부터 중간 산물 35와 유사하게 제조하여, 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.25 (m, 1 H), 1.28 - 1.45 (m, 4 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 3.40 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.58 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.01 - 4.10 (m, 1 H), 5.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 389 [M + H]+.
실시예 217
사이클로헥실-[3-(2-피페리딘-4-일-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00187
중간 산물 36 (23 mg, 0.07 mmol)의 교반한 아세트산 (2 ml) 용액에, 실온에서, 플라티늄 옥사이드 (10 mg)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음 증발시켰다. 조산물을 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다 (4 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.36 (m, 3 H), 1.36 - 1.61 (m, 5 H), 1.62 - 1.91 (m, 7 H), 2.00 - 2.21 (m, 2 H), 2.66 - 2.87 (m, 2 H), 2.87 - 3.14 (m, 2 H), 3.14 - 3.39 (m, 2 H), 4.10 - 4.24 (m, 1 H), 4.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 328 [M + H]+.
실시예 218
사이클로헥실-[3-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아민
Figure 112011080000734-pct00188
중간 산물 37로부터 중간 산물 35와 유사하게 제조하여, 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 1 H), 1.24 - 1.50 (m, 4 H), 1.50 - 1.66 (m, 1 H), 1.66 - 1.81 (m, 2 H), 1.89 - 2.04 (m, 2 H), 2.98 - 3.19 (m, 2 H), 3.19 - 3.59 (m, 2 H), 3.96 - 4.10 (m, 1 H), 5.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.42 - 8.48 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 322 [M + H]+.
실시예 219
1-{4-[2-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에틸]-피페리딘-1-일}-에타논
Figure 112011080000734-pct00189
중간 산물 38 (45 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (21 ㎕, 0.15 mmol)의 DCM (2 ml) 중의 교반한 용액에, 0℃에서 아세틸 클로라이드 (8 ㎕)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 2시간 동안 실온으로 승온시켰다. 여기에 물을 첨가하고, 유기층을 상 분리 카트리지를 이용하여 모은 후, 증발시켰다. TFA (1.5 ml)를 조 잔사에 첨가하고, 수득되는 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, DCM와 포화된 NaHCO3 (aq)로 분할하였다. 유기상을 상 분리관을 이용하여 분리 및 건조한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 분취용 LCMS(높은 pH 완충액)로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (25 mg, 67%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.92 - 1.31 (m, 3 H), 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.50 - 1.89 (m, 10 H), 1.94 - 2.02 (m, 5 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 3.16 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.29 (br. s., 1 H), 3.75 - 3.90 (m, 2 H), 4.31 - 4.39 (m, 1 H), 6.98 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=6.9 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 370 [M + H]+.
실시예 220
사이클로헥실-{3-[2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00190
중간 산물 38 (45 mg, 0.1 mmol)과 트리에틸아민 (21 ㎕, 0.15 mmol)의 DCM (2 ml) 중에 교반한 용액에, 0℃에서, 메탄설포닐 클로라이드 (8.6 ㎕)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 2시간 동안 실온으로 승온시켰다. 여기에 물을 첨가하고, 유기층을 상 분리관을 이용하여 모아 증발시켰다. TFA (1.5 ml)를 조 잔사에 첨가하고, 수득되는 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, DCM와 포화된 NaHCO3 (aq)로 분할하였다. 유기상을 상 분리카트리지를 이용하여 분리 및 건조한 다음, 증발시켰다. 조 잔류물을 분취용 LCMS(높은 pH 완충액)로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (11 mg, 26%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.27 (m, 3 H), 1.28 - 1.46 (m, 5 H), 1.58 - 1.69 (m, 3 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.80 - 1.88 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.99 - 3.07 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 5.44 (br. s., 1 H), 6.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 406 [M + H]+.
실시예 221
{3-[2-(3-아미노-페닐)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-사이클로헥실-아민
Figure 112011080000734-pct00191
중간 산물 40 (0.48 g, 1.3 mmol)의 에탄올 (10 ml) 용액에, 실온에서, 10% Pd/C (90 mg)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 산소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™로 여과한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에서 에틸 아세테이트 -> 10% MeOH/에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 검을 수득하였다 (0.21 g, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 1 H), 1.25 - 1.47 (m, 4 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 3.15 - 3.27 (m, 2 H), 3.97 - 4.10 (m, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 5.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.38 - 6.48 (m, 3 H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=6.4 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 336 [M + H]+.
실시예 222
N-{3-[2-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에틸]-페닐}-아세트아미드
Figure 112011080000734-pct00192
아세트산 (7 ㎕, 0.12 mmol)의 DMF (1 ml) 용액에, 실온에서, HATU (48 mg, 0.12 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (125 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 실시예 221 (40 mg, 0.12 mmol)을 여기에 첨가하고, 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (aq)로 헹구었다. 유기상을 상 분리 카트리지를 이용하여 분리 및 건조하고, 조산물을 분취용 LCMS(낮은 pH 완충액)로 정제하여, 백색 고형물로서 산물을 수득하였다 (4.5 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H), 1.26 - 1.42 (m, 4 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 5.42 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H);m/z (ES+APCI)+: 378 [M + H]+.
실시예 223-228
아래 표의 실시예 223-228는 실시예 222와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00193
Figure 112011080000734-pct00194
* HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 229
{4-[2-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에틸]-페닐}-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112011080000734-pct00195
중간 산물 44로부터 실시예 172와 유사하게 제조하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (16 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 0.98 - 1.25 (m, 3 H), 1.26 - 1.51 (m, 4 H), 1.51 - 1.79 (m, 6 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.72 (br. s., 1 H), 2.97 - 3.11 (m, 3 H), 3.27 - 3.31 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 4.42 (br. s., 1 H), 5.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 4 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 446 [M + H]+.
실시예 230
1-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온
Figure 112011080000734-pct00196
중간 산물 14 (100 mg, 0.2 mmol), 구리 아이오다이드(10 mg, 0.054 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (12 ㎕, 0.1 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (45 mg, 0.32 mmol)의 DMF (5 ml) 용액에, 실온에서, 피롤리디논 (25 ㎕, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 Biotage I-60 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 물과 DCM으로 분할한 다음, 유기층을 모아, 건조 및 증발시켰다. TFA (1 ml)을 조 잔사에 첨가하고, 수득되는 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, DCM와 포화된 Na2CO3로 분할하였다. 유기상을 분리, 건조 및 증발시켰다. 조 잔류물을 분취용 LCMS(높은 pH 완충액)로 정제하여, 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (13 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.42 (m, 5 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.17 (quin, J=7.6 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.89 - 4.03 (m, 3 H), 6.33 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 300 [M + H]+.
실시예 231
3-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-프로판-1-올
Figure 112011080000734-pct00197
중간 산물 30 (0.74 g, 1.9 mmol)을 TFA (5 ml) 중에서 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 DCM으로 희석하고, 포화된 Na2CO3 (aq)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리 카트리지로 여과한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에서 20% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 -> 10% 메탄올/에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 검을 수득하였다 (0.47 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H), 1.32 - 1.58 (m, 4 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.75 - 1.88 (m, 4 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 3.04 - 3.14 (m, 2 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 3.48 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 5.20 (br. s., 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.52 - 7.68 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 275 [M + H]+.
실시예 232
4-[2-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112011080000734-pct00198
중간 산물 42로부터 중간 산물 35와 유사하게 제조하여, (갈색 고형물로서) 산물을 수득하였다 (0.12 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.24 (m, 1 H), 1.27 - 1.41 (m, 4 H), 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 3.06 - 3.12 (m, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 5.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 379 [M + H]+.
실시예 233
사이클로헥실-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}-아민
Figure 112011080000734-pct00199
실시예 233은 중간 산물 14와 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 실시예 155와 유사하게 제조하여, 갈색 고형물로서 산물을 수득하였다 (20 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 - 1.29 (m, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 3 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 2.42 - 2.52 (m, 4 H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.57 - 3.63 (m, 4 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.38 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.19 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 396 [M + H]+.
실시예 234-235
아래 표의 실시예 234-235는 중간 산물 14 및 적절한 보론산 또는 보론 에스테르로부터 실시예 139와 유사하게 제조하였다(일반식은 하기에 나타내며, 표로 작성된 실시예들이 기술됨.
Figure 112011080000734-pct00200
Figure 112011080000734-pct00201
HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 min: 　용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 236
4-사이클로헥실옥시-3-푸란-3-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00202
단계 1
4-사이클로헥실옥시-3-푸란-3-일-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00203
중간 산물 46 (96 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.02 mmol), 푸란-3-보론산 28 mg, 0.25 mmol) 및 2 M 소듐 카보네이트 (287 ㎕, 0.58 mmol)을 디옥산 (1 ml) 중에서 조합하고, 용매를 질소로 탈기한 다음, 90℃로 18시간 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 다시 1:1 DCM:MeOH에 용해하고, 실리카 상에 드라이 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에서 Biotage SP4 (에틸 아세테이트 / 페트롤륨 에테르 농도 구배)를 이용하여 정제함으로써, 백색 고형물을 수득하였다 (69 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23 - 1.49 (m, 3 H), 1.55 - 1.66 (m, 3 H), 1.80 (m, J=8.7, 4.1 Hz, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 5.22 - 5.29 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.26 (m, 5 H), 7.27 - 7.44 (m, 10 H), 7.59 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.76 - 7.78 (m, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 526 [M + H]+.
단계 2
단계 1의 산물 (42 mg, 0.08 mmol)을 2:8 TFA:DCM 혼합물에 용해하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (2.8 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (t, J=1.0 Hz, 3 H), 1.54 - 1.68 (m, 3 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 5.20 - 5.41 (m, 1 H), 7.08 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.81 - 7.82 (m, 1 H), 7.89 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.38 - 8.39 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 284 [M + H]+.
실시예 237
4-사이클로헥실옥시-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00204
단계 1
4-사이클로헥실옥시-3-피롤리딘-1-일-1-트리틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00205
중간 산물 46 (203 mg, 0.35 mmol), 피롤리딘 (327 ㎕, 3.99 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.03 mmol), xantphos (12 mg, 0.02 mmol) 및 소듐 t-부톡사이드 (50 mg, 0.52 mmol)을 디옥산 (3 ml) 중에서 조합하였다. 용매를 탈기하고, 바이얼을 질소로 플러쉬 아웃한 다음, 용액을 90℃로 18시간 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 다시 1:9 MeOH:DCM에 용해하고, 즉시 실리카 상에 드라이 로딩한 다음, 플래쉬 크로마토그래피에서 Biotage SP4 (에틸 아세테이트/ 페트롤륨 에테르 농도 구배)를 이용하여 정제함으로써, 노란색 고형물을 수득하였다 (142 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 - 1.46 (m, 4 H), 1.47 - 1.63 (m, 3 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 2 H), 3.39 - 3.44 (m, 4 H), 5.17 - 5.24 (m, 1 H), 5.63 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 5 H), 7.29 - 7.38 (m, 10 H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 529 [M + H]+.
단계 2
단계 1의 산물 (80 mg, 0.15 mmol)을 1:9 TFA:DCM 혼합물에 용해하여, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에서 Biotage Isolera 4 (에틸 아세테이트/ 페트롤륨 에테르 농도 구배)를 사용하여 정제하였다. 그런 후, 물질을 다시 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)으로 정제하여, 산물을 수득하였다 (1.5 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.24 - 1.67 (m, 8 H), 1.71 - 1.83 (m, 2 H), 1.86 - 1.98 (m, 4 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 5.13 - 5.33 (m, 1 H), 6.86 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 12.18 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 287 [M + H]+.
실시예 238-246
아래 표의 실시예 238-246는 중간 산물 23 및 대응되는 아민으로부터 실시예 168과 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00206
Figure 112011080000734-pct00207
* HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 min: 　용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 247-256
아래 표의 실시예 247-256는 중간 산물 44 및 적절한 아민으로부터 실시예 229와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00208
Figure 112011080000734-pct00209
Figure 112011080000734-pct00210
* HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 min: 　용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 257
3-(4-하이드록시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
Figure 112011080000734-pct00211
중간 산물 50 (70 mg, 0.14 mmol)의 TFA (1 ml) 용액을 50℃에서 4시간 교반한 다음, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 추가로 1 ml TFA를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 증발시켰다. 조 잔류물을 포화된 Na2CO3 (aq)와 DCM으로 분할하였다. 유기층을 상 분리관을 이용하여 수집 및 건조 (MgSO4)한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 분취용 LCMS(높은 pH 완충액)로 정제하여, 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (9 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 - 1.89 (m, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 2.41 - 2.70 (m, 2 H), 2.85 - 3.14 (m, 3 H), 3.24 - 3.53 (m, 2 H), 3.99 (t, J=15.3 Hz, 1 H), 4.06 - 4.42 (m, 1 H), 4.73 (t, J=13.7 Hz, 1 H), 6.48 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 6.82 - 7.11 (m, 1 H), 7.11 - 7.36 (m, 5 H), 10.20 (br. s., 1 H); m/z (ES+APCI)+: 351 [M + H]+.
실시예 258
(E)-3-(4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로페논
Figure 112011080000734-pct00212
중간 산물 52 (0.1 g, 0.4 mmol)의 TFA (1.5 ml) 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM에 다시 용해하고, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출시켰다. 용매를 제거하고, 조산물을 질량-촉발성 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (30 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.61 (m, 1 H), 1.72 - 1.90 (m, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 2.61 - 2.83 (m, 2 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 3.82 - 4.25 (m, 4 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.21 - 7.37 (m, 5 H), 7.63 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 363 [M + H]+.
실시예 259
(E)-3-(4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((R)-3-메틸-피페리딘-1-일)-프로페논
Figure 112011080000734-pct00213
중간 산물 51 (0.16 g, 0.47 mmol)의 DMF (1.5 ml) 용액에 HATU (0.19 g, 0.49 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (492 ㎕, 2.83 mmol)과, 이어 (R)-3-메틸피페리딘 (56 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 밤새 교반다음 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM에 다시 용해하고, Isolute-NH2 카트리지를 통해 용출시켰다. 용매를 제거하고, 조산물을 플래쉬 크로마토그래피에서 50-70% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르의 농도 구배로 용출시켜 정제함으로써, 검을 수득하였다. 여기에 TFA (1.5 ml)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한 다음 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM에 용해하고, Isolute-NH2 카트리지로 용출시켰다. 용매를 제거하고, 조산물을 질량-촉발성 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다 (30 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.77 - 1.08 (m, 3 H), 1.20 - 1.38 (m, 1 H), 1.40 - 2.09 (m, 4 H), 2.38 - 3.27 (m, 2 H), 4.00 - 4.29 (m, 4 H), 4.29 - 4.54 (m, 1 H), 7.08 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=15.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.80 - 7.98 (m, 2 H); m/z (ES+APCI)+: 301 [M + H]+.
실시예 260
3-(4-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
Figure 112011080000734-pct00214
중간 산물 53 (0.15 g, 0.31 mmol)의 TFA (1.5 ml) 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시킨 후, 조 잔류물을 DCM에 다시 용해하여, SCX 카트리지에서 1차로 DCM으로, 그 후 메탄올 중의 2M/NH3로 용출시켜, 백색 고형물을 수득하였다 (80 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 - 1.56 (m, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 2.61 - 2.85 (m, 3 H), 3.02 - 3.20 (m, 3 H), 3.70 - 4.10 (m, 4 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 7.03 (dd, J=8.7, 6.0 Hz, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 5 H), 7.80 (dd, J=10.5, 6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 365 [M + H]+.
실시예 261
(E)-3-(4-사이클로헥실옥시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((R)-3-페닐-피페리딘-1-일)-프로페논
Figure 112011080000734-pct00215
중간 산물 57과 (R)-3-페닐피페리딘으로부터 실시예 172와 유사하게 제조하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.2 mg, 2%) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 - 1.60 (m, 4 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 1.84 - 2.14 (m, 6 H), 2.71 - 2.90 (m, 2 H), 3.25 - 3.43 (m, 2 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 4.71 (t, J=13.3 Hz, 1 H), 5.21 - 5.37 (m, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 4 H), 7.58 - 7.76 (m, 1 H), 7.85 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=15.6, 10.5 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 431 [M + H]+.
실시예 262
N-{4-[2-(4-사이클로헥실아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-에틸]-페닐}-아세트아미드
Figure 112011080000734-pct00216
크로마콜(chromacol) 시험관에 아세트산 (7 mg, 0.12 mmol)과 HATU (48 mg, 0.125 mmol)를 DMF (0.5 ml) 중에서 넣었다. 반응 혼합물을 5 분간 교반한 다음, 중간 산물 60 (40 mg, 0.12 mmol)과 DMF (0.5 ml) 중의 DIPEA (125 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM와 포화 소듐 바이카보네이트 (aq)로 희석하고, 유기층을 건조 및 농축하였다. 잔사를 질량-촉발성 분취용 HPLC (높은 pH 완충액)로 정제하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (26 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.24 (m, 1 H) 1.24 - 1.41 (m, 4 H) 1.60 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 - 2.08 (m, 5 H) 2.88 - 2.97 (m, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 4.01 (br. s., 1 H) 5.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.17 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 7.47 (m, J=8.7 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 9.9 (s, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 378 [M+H]+.
실시예 263-276
아래 표의 실시예 263-276는 중간 산물 60 및 적절한 카르복시산으로부터 실시예 262와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00217
Figure 112011080000734-pct00218
Figure 112011080000734-pct00219
*HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 min: 　용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 277-293
아래 표의 실시예 277-293은 중간 산물 3 및 대응되는 알코올로부터 실시예 114와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00220
Figure 112011080000734-pct00221
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
d HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 포름산 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 294
트랜스-3-메틸-4-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112011080000734-pct00222
중간 산물 61 (100 mg, 0.24 mmol), 트랜스-4-메틸사이클로헥사놀 (61 ㎕, 0.49 mmol), Pd(OAc)2 (3.3 mg, 0.015 mmol), BINAP (12 mg, 0.02 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (70 mg, 0.73 mmol)을 톨루엔 (3 ml) 중에서 조합하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기하 에 둔 다음, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 헹군 다음, 유기층을 상 분리 카트리지를 이용하여 회수하여, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 조산물을 DCM (2 ml) 중의 트리플루오로 아세트산 (0.2 ml, 2.70 mmol)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, Isolute SCX 카트리지를 이용한 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 조산물을 분취용 LCMS (높은 pH 완충액)로 정제하여, 백색 고형물로서 산물을 수득하였다 (17 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.04 - 1.16 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 3 H), 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 5.01 - 5.19 (m, 1 H), 6.95 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=6.0 Hz, 1 H); m/z (ES+APCI)+: 246 [M+H]+.
실시예 295-300
아래 표의 실시예 295-300은 중간 산물 4와 대응되는 알코올로부터 실시예 294와 유사하게 제조하였다:
Figure 112011080000734-pct00223
Figure 112011080000734-pct00224
c HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
실시예 301-392
하기 표의 실시예 301-392는 전술한 공정과 유사하게,
중간 산물 3의 4-클로로기의 적절한 아민으로의 친핵성 치환에 의해(비교 실시예 1 또는 실시예 59); 또는
중간 산물 4의 4-클로로기의 대응되는 아민으로의 친핵성 치환한(비교 중간 산물 14) 다음, 보호기를 제거함으로써(비교, 중간 산물 35), 제조하였다.
대응되는 아민을 이용한 중간 산물 4의 팔라듐 촉매성 아민화(비교 중간 산물 7 및 중간 산물 9, 단계 1)를 수행한 다음, 보호기를 제거하였다.
당해 기술 분야의 당업자는, 다수의 등가 시약의 교체, 용매 교체, 온도 변동, 반응 시간 변경 등의, 각 특정 화합물에 대한 조건의 변형이 필요하거나 또는 변형하는 것이 바람직할 수 있는지를, 알 것이다. 팔라듐 촉매 반응의 경우, 여러가지 팔라듐 염, 리간드 또는 베이스를 사용할 수 있다. 또한, 다른 검증 또는 정제 기법의 적용이 필요하거나 또는 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
Figure 112011080000734-pct00225
Figure 112011080000734-pct00226
Figure 112011080000734-pct00227
Figure 112011080000734-pct00228
Figure 112011080000734-pct00229
Figure 112011080000734-pct00230
Figure 112011080000734-pct00231
Figure 112011080000734-pct00232
*HPLC 컬럼: 4.6 x 50 mm (5 ㎛) C-18 Xbridge; 유속: 3ml/min; 운영 시간: 3.2 분: 용매 A: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 수용액, 용매 B: 아세토니트릴; 농도 구배 - 10-100% B; 농도 구배 시간: 2.35 분.
결과
LRRK2 효능
본 발명의 선택 화합물들의 LRRK2에 대한 효능 스코어는 표 1에 나타낸다.
키나제 선택성 데이타
대표적인 화합물에 대한 키나제 선택성 데이트는 표 2에 나타낸다. 수치는 1 μM 저해제 농도에서의 각 특정 키나제에 대한 저해율로서 나타낸다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 범위와 사상으로부터 이탈하지 않으면서, 본 발명에 대해 기술된 측면들에 대한 다양한 수정 및 변형을 명확하게 인지할 것이다. 본 발명은 구체적인 바람직한 구현예를 들어 설명되어 있지만, 청구하는 본 발명은 이러한 구체적인 구현예들로만 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 사실상, 해당 분야의 당업자에게 자명한, 본 발명을 수행하는 언급된 방식에 대한 다양한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 포함된다.
표 1: 본 발명에서 선택된 화합물의 효능 스코어
*** LRRK IC 50 < 100 nM
** LRRK IC 50 100 nM - 1 μM
*** LRRK IC 50 1 μM - 10 μM
Figure 112011080000734-pct00233
Figure 112011080000734-pct00234
Figure 112011080000734-pct00235
Figure 112011080000734-pct00236
Figure 112011080000734-pct00237
Figure 112011080000734-pct00238
표 2 : 대표 화합물의 키나제 선택성 데이타
데이타는 1 μM 저해제 농도에서의 각 특정 키나제에 대한 저해율로서 나타낸다.
Figure 112011080000734-pct00239

Claims (42)

  1. 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016107010404-pct00240

    상기 식 I에서,
    R1은 아릴; 헤테로아릴; -NHR3; -CONR4R5-; -C3-7-사이클로알킬; -NR3R6; OR3; OH; NR4R5; 및 R11 및 그룹 A로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된, -C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    여기서 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C4-7- 헤테로사이클로알킬은 각각 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이러한 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 및 아릴 치환기는 각각 R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소; R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환되는 아릴; R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬; 하나 이상의 A 기로부터 선택적으로 치환되는 C2-6-알케닐; C3-7-사이클로알킬; R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C4-7 헤테로사이클로알킬; 및 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    각 R3는 아릴, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C1-6-알킬로부터 선택되되, 이들 각각은 선택적으로 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; C3-7-사이클로알킬; C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C1-6-알킬; 및 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하는, 선택적으로 하나 이상의 R10기로 치환된, C3-6-헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되되, 여기서 각각의 C1-6-알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 C1-6-알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아릴, 할로-치환된 아릴, 헤테로아릴, -NR8R9, -NR6R7, NR7(CO)R6, -NR7COOR6, -NR7(SO2)R6, -COOR6, -CONR8R9, OR6, -SO2R6, 및 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하며 선택적으로 하나 이상의 R10기로 치환된, C3-6-헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하는 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 여기서 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리는 포화 또는 불포화되며, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
    각 R6는 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 R10, R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각 R7은 수소, C1-6-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 C1-6-알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되되, 여기서 C1-6-알킬기는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R8 및 R9은 이들에 부착된 N과 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 더 포함하는 C4-6-헤테로사이클로알킬고리를 형성하되, 여기서 C4-6-헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 R10 기로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 C3-7-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, 아랄킬 및 C1-6-알킬로부터 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 그룹 A로 선택적으로 치환되며, 여기서 R10이 C1-6-알킬이고, 2개 이상의 R10기가 동일한 탄소 원자에 부착된 경우, R10 기는 서로 연결되어 스피로알킬기를 형성할 수 있으며;
    각 R11은 독립적으로 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    A는 할로겐, -NR4SO2R5, -CN, -OR6, -NR4R5, -NR7R11, 하이드록실, -CF3, -CONR4R5, -NR4COR5, -NR7(CO)NR4R5, -NO2, -CO2H, -CO2R6, -SO2R6, -SO2NR4R5, -NR4COR5 ,-NR4COOR5, C1-6-알킬, 아릴 및 -COR6로부터 선택되고,
    상기 아릴은 벤조 축합될 수 있는 C6-12 방향족기를 나타내고,
    상기 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 이종원자를 포함하는, 단환식 또는 이환식 C2-12 방향족 고리를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, R2는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, OR6, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, CN, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 아릴;
    -NR4COR5, -CONR4R5, -NR4R5, OR6, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 C4-7-헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C1-6-알킬;
    하나 이상의 -CONR4R5 치환기로 선택적으로 치환된, C2-6-알케닐;
    C3-7-사이클로알킬;
    -NR4R5, C4-7-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬 및 OR6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴;
    C4-7-헤테로사이클로알킬; 및
    융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬.
  3. 제1항에 있어서, R2는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    -NHCO-C1-6-알킬, -CONHC1-6-알킬, CO-(N-모르폴리닐), Cl, F, -OC1-6-알킬, -CONMe2, OCF3, CN, CF3, C1-6-알킬-(A), N-모르폴리닐 및 피라졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐기;
    피리디닐, 퀴놀리닐, 피라조일, 푸라닐 및 피리미디닐로부터 선택되되, 이들 각각은 C1-6-알킬, 아랄킬, OC1-6-알킬, N-모르폴리닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴기;
    -CONR4R5, 페닐, 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 피페리디닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되되, 여기서 페닐, 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 피페리디닐 기가 각각 하나 이상의 -NR4COR5, -CONR4R5, COR6, SO2R6 또는 아릴 기로 선택적으로 추가로 치환되는, C1-6-알킬기.
  4. 제3항에 있어서, 각각의 -CONR4R5 기는 독립적으로 아래 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    각각이 아릴, 헤테로아릴, -OR6, CF3, 아랄킬, -NR4COR5-CONR4R5, -NR4R5, 할로겐, C1-6-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있는, -CO(N-모르폴리닐), -CO(N-피페리디닐), -CO(N-피롤리디닐), -CO-(N-피페라지닐); 및
    각각의 C1-6-알킬, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R11 또는 A기로 선택적으로 추가로 치환되는, -CON(C1-6-알킬)2, CONH(C1-6-알킬), CON(C1-6-알킬)(아랄킬), CONH(C3-7-사이클로알킬), -CONH(아릴), -CONH(헤테로아릴).
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 NR4COR5, -CONR4R5, -NR4R5, OR6, C4-7-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C1-6-알킬기이되,
    여기서 아릴기는 -NR4COR5 및 -CONR4R5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R2는 -CH2CH2CO-NR4R5; C1-6-알킬; C3-7 사이클로알킬; 및 푸라닐 및 피라졸린 중에서 선택되는 헤테로아릴로부터 선택되되,
    여기서 푸라닐 및 피라졸릴기는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R2은 Me,
    Figure 112016064103746-pct00241
    중에서 선택되되,
    여기서 R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하는 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 이러한 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리는 포화 또는 불포화되고, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2는 비치환된 C1-6-알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1은 아래 기로부터 선택되며:
    -NHR3;
    아릴;
    헤테로아릴;
    C4-7-헤테로사이클로알킬;
    -C3-7-사이클로알킬;
    -NR3R6;
    OR3;
    NR4R5;
    R11 및 그룹 A로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된, -C1-6 알킬,
    여기서 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴-C4-7-헤테로사이클로알킬 및 C4-7- 헤테로사이클로알킬은 각각 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 아릴 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 이러한 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 아릴 치환기는 각각 R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1은 -NHR3이고,
    R3는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 아릴 중에서 선택되고, 이들 각각은 R11 및 그룹 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 -NHR3이고,
    R3는 아래 기들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    하나 이상의 -OR6, NR4COR5, 헤테로아릴, 아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, 및 C3-7-사이클로알킬기로 선택적으로 치환된, C1-6-알킬로서, 여기서 아릴 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 CF3, 할로겐, C1-6-알킬, -OR6 및 -NR4R5 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더 치환됨;
    -OR6, NR4COR5, -CONR4R5, 아릴, -NR4R5, C1-6-알킬-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -SO2R6, CN, CF3, C1-6-알킬, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 페닐기로서, 여기서 C1-6-알킬, 헤테로아릴 및 아릴기는 각각 독립적으로 CN, CF3, 할로겐, C1-6-알킬, -OR6 및 -NR4R5 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더 치환됨;
    아릴, C1-6-알킬, 및 -NR4R5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴기로서, 여기서 아릴기는 하나 이상의 A 그룹으로 선택적으로 더 치환됨;
    하나 이상의 -COR6 기로 선택적으로 치환된 C4-7-헤테로사이클로알킬;
    하나 이상의 할로겐 또는 C1-6-알킬기로 선택적으로 치환된, C3-7-사이클로알킬기.
  12. 제1항에 있어서,
    R1은 -OR3이고,
    R3는 각각 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C4-7-헤테로사이클로알킬 및 아릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R1은 -OR3이고,
    R3는 각각 하나 이상의 A 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C4-7-헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    R1은, 각각이 R11 및 A로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R1은, 각각이 하나 이상의 A 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, -NH-C3-7-사이클로알킬 또는 NH-C4-7-헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R3는 각각이 하나 이상의 A 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 사이클로헥실 또는 테트라하이드로피라닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R1은 아래 기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112016064103746-pct00242

    Figure 112016064103746-pct00243
  18. 제17항에 있어서,
    R1은 -NH-사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    R1은 -NHR3이고,
    R2는 비치환된 C1-6-알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    R1은 -NHR3이고,
    R2는 하나 이상의 -CONR4R5 기로 치환된 C1-6-알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    R1은 -NHR3이고,
    R2는, 각각 C4-7-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-6-알킬-C3-7-사이클로알킬 및 OR6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    R1은 -OR3이고,
    R2는 C1-6-알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    R1은 아래 기들 중에서 선택되며:
    Figure 112016064103746-pct00244

    Figure 112016064103746-pct00245

    R2는 Me,
    Figure 112016064103746-pct00246
    중에서 선택되고,
    R4 및 R5는 이들에 부착된 N과 함께, 산소, 황, 질소 및 CO로부터 선택되는 하나 이상의 기를 선택적으로 더 포함하는 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하되, 이러한 C3-6-헤테로사이클로알킬 고리는 포화 또는 불포화되며, A, NR8R9 및 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 아래 기들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112016064103746-pct00277

    Figure 112016064103746-pct00248

    Figure 112016064103746-pct00249

    Figure 112016064103746-pct00250

    Figure 112016064103746-pct00251

    Figure 112016064103746-pct00252

    Figure 112016064103746-pct00253

    Figure 112016064103746-pct00254

    Figure 112016064103746-pct00278

    Figure 112016064103746-pct00256

    Figure 112016064103746-pct00279

    Figure 112016064103746-pct00258

    Figure 112016064103746-pct00259

    Figure 112016064103746-pct00260

    Figure 112016064103746-pct00261

    Figure 112016064103746-pct00262

    Figure 112016064103746-pct00263

    Figure 112016064103746-pct00264

    Figure 112016064103746-pct00265

    Figure 112016064103746-pct00266

    Figure 112016064103746-pct00267

    Figure 112016064103746-pct00268

    Figure 112016064103746-pct00269

    Figure 112016064103746-pct00270
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 암 및 신경퇴행성 질환 중에서 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서,
    의약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서,
    암 및 신경퇴행성 질환 중에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서,
    암 및 신경퇴행성 질환 중에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서,
    비정상적인 키나제 활성에 의해 유발되거나, 이와 관련있거나, 또는 이에 의해 수반되는, 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용되는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서,
    LRRK를 저해할 수 있는 다른 후보 화합물을 동정하기 위한 분석에서 사용되는, 화합물.
  31. 제1항에 따른 식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    식 II의 화합물을 식 I의 화합물로 변환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112016064103746-pct00271
  32. 제31항에 있어서,
    상기 방법은 식 III의 화합물에 하이드라진 모노하이드레이트를 처리함으로써 상기 식 II의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112016064103746-pct00272
  33. 제32항에 있어서,
    상기 방법은 식 IV의 화합물에 산화제를 처리함으로써 상기 식 III의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112016064103746-pct00273
  34. 제33항에 있어서,
    상기 방법은 식 V의 화합물에 R2-Mg-Cl을 처리함으로써 상기 식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112016064103746-pct00274
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한항에 있어서,
    R1은 -NHR3이고,
    상기 방법은 식 II의 화합물을 식 NH2R3의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  36. 제31항 내지 제34항 중 어느 한항에 있어서,
    R1은 NH-함유 C4-7-헤테로사이클로알킬이고,
    상기 방법은 식 II의 화합물을 상기 C4-7-헤테로사이클로알킬의 NH기와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  37. 제31항 내지 제34항 중 어느 한항에 있어서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, C4-7-헤테로사이클로알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -C1-6 알킬 중에서 선택되고,
    상기 방법은 식 II의 화합물을 X-R1(X는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기임)과 커플링제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 커플링제는 팔라듐 디페닐포스피노페로센 디클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  39. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 따른 화합물 및 다른 치료 제제를 포함하는, 암 및 신경퇴행성 질환 중에서 선택되는 질환의 치료용 약학 조성물.
  40. 제25항에 있어서, 제2 치료 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  41. 삭제
  42. 삭제
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