KR101686877B1 - GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트 - Google Patents

GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트 Download PDF

Info

Publication number
KR101686877B1
KR101686877B1 KR1020150123446A KR20150123446A KR101686877B1 KR 101686877 B1 KR101686877 B1 KR 101686877B1 KR 1020150123446 A KR1020150123446 A KR 1020150123446A KR 20150123446 A KR20150123446 A KR 20150123446A KR 101686877 B1 KR101686877 B1 KR 101686877B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
gdf15
iga nephropathy
kit
upcr
diagnosing
Prior art date
Application number
KR1020150123446A
Other languages
English (en)
Inventor
최대은
김유형
김군순
정효균
나기량
이강욱
정진영
송민호
Original Assignee
충남대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 충남대학교산학협력단 filed Critical 충남대학교산학협력단
Priority to KR1020150123446A priority Critical patent/KR101686877B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101686877B1 publication Critical patent/KR101686877B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders
    • G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트에 관한 것으로, 구체적으로 IgA 신병증 환자를 선별하여 혈액 샘풀을 분석하고, 1년 및 2년 뒤 추적검사 결과를 분석한 결과, GDF15가 기존에 IgA 신병증 예후 인자로 알려진 단백뇨(UPCR)와 유의한 상관관계를 보이고, 2년간 투석 예측 인자로써 높은 감도 및 특이성을 나타내며, 1년 후 추적검사에서 GDF15가 UPCR보다 사구체여과율 변동에 높은 감도 및 특이성을 나타냄을 확인함으로써, 본 발명의 GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트는 IgA 신병증 진단 및 진행 정도 평가에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트{A kit for Diagnosing or Prognostic Analysis of IgA nephropathy, including agent measuring the GDF15 expression level}
본 발명은 GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트에 관한 것이다.
Growth differentiation factor 15(GDF15)는 Transforming growth factor ß(TGF- ß) cytokine 의 superfamily이다. 다른 이름으로 macrophage inhibitory cytokine 1, placental TGF-ß, prostate-derived factor (PDF), nonsteroidal anti-inflammatory drug-activator gene 불리기도 한다. GDF15는 뇌, 대장, 골수 등의 조직에서 낮은 정도의 발현을 보이지만, 태반에서는 높은 발현을 보이는 것으로 알려져 있고, 위암, 유방암, 대장암, 전립선암 등에서 높은 발현을 보이는 것으로 보고되었다.
GDF15의 발현은 다양하지만, 정확한 작용기전이 알려진 바는 많이 없다. 보고된 바에 의하며, GDF15는 류마티스 관절염과 같은 만성 염증상태에서 상승되어 있으며, 심장에서 PI3K-Akt 신호전달을 통한 항-아팝토시스(anti-apoptotic)효과, SMAD 2/3 신호전달을 통한 항-비대(anti-hypertrophic) 효과가 보고되어 있다. 암과 관련하여 두 가지 상반된 연구 보고가 존재하며, 암의 진행된 상태와 연관되어 있다는 보고 및 암 억제 경로(tumor suppressor pathway)인 p53, GSK-3ß 등에 의해 발현된다고 알려진 보고가 있다. 신장에서는 CCl4를 쥐에게 투여하거나 허혈/재관류(ischemia/reperfusion) 후에 GDF15가 급성기에 상승한다는 연구 결과가 보고되었다.
신장질환은 질환의 시작 초기는 물론 진행하여 거의 말기에 이르기까지 별다른 증상이 없는 경우가 대부분이다. 따라서 정기적인 검사에 의한 예방에 의존할 수 밖에 없는 실정이다. 현재까지도 국내 및 국외의 신장 질환의 진행을 평가하는 마커는 지난 20여년 전과 별다른 진보 없이 단백뇨 및 혈액의 크레아티닌 정도로 마커 개발의 진척이 미미한 상태이다.
단백뇨 및 혈청 크레아티닌 검사는 사구체의 세포들(족세포, 내피세포, 메산지움등)에서 분비 혹은 발현하는 요소는 아니지만, 거름막의 기능 및 손상의 정도에 따라 일정 부분 비례하여 증가하는 경항이 있어, 주된 신장손상의 평가 인자로 활용되고 있다. 그러나, 많은 경우 단백뇨 및 혈액 내 크레아티닌 수치는 환자의 근육량, 단백질 섭취, 복용 약물 및 기저 질환에 따라 정확하지 않다, 이에, 신장 질환을 다각도로 진단하고 진행 정도를 평가할 수 있는 마커의 개발이 절실하다.
IgA 신병증은 성인 사구체 신염 중 가장 흔하게 진단되는 질환이다. 그러나, 어떤 증상도 IgA 신병증을 특이적으로 시사하지 않으며, 현재 신장 조직검사 외에는 다른 진단적 마커가 없는 상황이다. IgA 신병증의 주요 병인은 면역 복합체(immune complex)가 메산지움(mesangium) 에 침착하는 것이며, 이것이 신장조직 검사상 발견되면 IgA 신병증임을 시사한다. IgA 신병증의 진행은 굉장히 다양하여, 증상이 없는 혈뇨부터 말기신부전까지 나타날 수 있으며, 임상적 예후인자는 지속되는 단백뇨, 고혈압으로, 초기부터 신장기능의 이상이 있는 경우로 생각할 수 있으나 그 임상적인 중요성은 약하다.
IgA 신병증에 특화된 치료법은 없으며 단백뇨를 줄이고 혈압조절을 할 목적으로, 1g/day 이상의 단백뇨가 있을 경우 ACE(angiotensin converting enzyme) 억제제 혹은 ARB(angiotensin receptor blockers)를 사용한다. 면역억제치료는 신장조직검사상 초승달 모양 병변(crescent)이 있는 경우 시행하게 되며, 동반된 사구체 신염이 있을 경우 적절한 면역억제치료를 하게 된다. 이는 IgA 신병증의 병인이 잘 알려지지 않았고, 초기 예후인자가 보고되어 있지 않아 환자의 위험 층화분석이 부족하기 때문이다.
IgA의 초기 진단된 환자의 20 내지 40%가 10년 후 말기신부전으로 진행되는 것으로 알려져있으며, 이의 뚜렷한 원인을 파악하지 못한 가운데, 현재 IgA 신병증의 초기 진단을 위한 바이오마커의 필요성이 대두되고 있다.
이에 본 발명자들은 IgA 신병증 예후인자 및 질병의 심화 정도를 확인하는 바이오 마커를 개발하기 위하여 노력하던 중, GDF15(Growth differentiation factor 15)가 기존에 IgA 신병증 예후 인자로 알려진 단백뇨(UPCR)와 유의한 상관관계를 보이고, 2년간 투석 예측 인자로써 높은 민감도 및 특이도를 나타내며, 1년 후 추적검사에서 GDF15가 UPCR보다 사구체여과율 변동에 높은 감도 및 특이성을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은,
1) 실험군 및 정상 대조군으로부터 각각 분리된 시료로부터 GDF15의 농도를 측정하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 GDF15 농도가 정상 대조군보다 높은 경우, IgA 신병증으로 판정하거나 위험 심화 정도가 높은 것으로 예측하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 진단 또는 예후 분석 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은,
1) 시험관 내(In vitro)에서 피검시료를 GDF15 단백질에 처리하는 단계; 및
2) 상기 GDF15 단백질을 저감시키거나 활성을 억제하는 피검시료를 선별하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 치료 또는 개선 후보물질 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은,
1) 피검시료를 GDF15 발현 세포에 처리하는 단계; 및
2) 상기 세포에서 GDF15 발현을 억제시키는 피검시료를 선별하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 치료 또는 개선 후보물질 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명은 GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트에 관한 것으로, 구체적으로 IgA 신병증 환자를 선별하여 혈액 샘풀을 분석하고, 1년 및 2년 뒤 추적검사 결과를 분석한 결과, GDF15가 기존에 IgA 신병증 예후 인자로 알려진 단백뇨(UPCR)와 유의한 상관관계를 보이고, 2년간 투석 예측 인자로써 높은 감도 및 특이성을 나타내며, 1년 후 추적검사에서 GDF15가 UPCR보다 사구체여과율 변동에 높은 감도 및 특이성을 나타냄을 확인함으로써 본 발명의 GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트는 IgA 신병증 진단 및 진행 정도 평가에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 연구에 포함된 환자들의 나이, 성별, 체질량지수, 과거력, 조직검사 당시 검사결과 및 ELISA를 통해 측정된 GDF15(Growth differentiation factor 15) 값을 나타낸 도이다;
BMI: 체질량지수(Body mass index);
HTN: 고혈압(Hypertension);
DM: 당뇨병(Diabetes mellitus);
HBV: B형 간염(Hepatitis B virus);
BUN: 혈중요소(Blood urea nitrogen);
eGFR: 사구체여과율(estimated Glomerular filtration rate);
UPCR: 단백뇨(Urine protein creatinine ratio); 및
GDF15: Growth differentiation factor 15.
도 2는 UPCR 및 GDF15와 다른 임상변수들과의 상관관계를 통하여 도출된 상관계수를 나타낸 도이다.
도 3은 도 2의 결과를 산점도로 그린 것으로, 사구체여과율과 GDF15의 상관관계를 직선으로 나타낸 도이다.
도 4는 사구체여과율에 따라 5가지 군으로 분류하고 각각의 군에 대해 평균값을 비교한 후 통계적인 유의성을 나타낸 도이다.
도 5는 UPCR 과 GDF15의 상관관계 및 산점도를 나타낸 도이다.
도 6은 UPCR을 3가지 군으로 나누어 각각의 군에 대해 평균값을 비교한 후 통계적인 유의성을 나타낸 도이다.
도 7은 GDF15 및 UPCR이 2년 내에 투석을 예측하는 예후인자로써, 감도(Sensitivity) 및 특이성(specificity)을 보여주는 ROC curve를 나타낸 도이다.
도 8은 1년 후 추적검사 결과에서 GDF15 와 UPCR을 비교한 ROC curve를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트를 제공한다.
상기 GDF15(Growth differentiation factor 15)는 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 제제는 GDF15 유전자에 대한 프라이머 또는 프로브, 또는 GDF15 단백질에 대한 항체인 것을 특징으로 한다.
상기 항체는 단일클론항체 또는 다클론항체인 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
상기 키트는 면역크로마토그래피 스트립 키트, 루미넥스 어세이 키트, 단백질 마이크로어레이 키트, ELISA 키트 및 면역학적 도트 키트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
상기 발명의 키트는 추가로 상기 GDF15 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 항체에 특이적으로 결합하는 검출체를 포함할 수 있다. 상기 검출체는 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등으로 표지한 접합체(conjugate)일 수 있고, 바람직하게는 상기 GDF15 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 2차 항체일 것이다. 예를 들어, 상기 발색효소는 퍼록시다제(peroxidase), 알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase) 또는 산성 포스파타제(acid phosphatase)[예: 양고추냉이 퍼록시다제(horseradish peroxidase)]일 수 있고; 형광물질인 경우, 콜로이드 골드(Coloid gold), 플루오레신카복실산(FCA), 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC), RITC(Rhodamine-B-isothiocyanate), 플루오레신 티오우레아(FTH), 7-아세톡시쿠마린-3-일, 플루오레신-5-일, 플루오레신-6-일, 2',7'-디클로로플루오레신-5-일, 2',7'-디클로로플루오레신-6-일, 디하이드로테트라메틸로사민-4-일, 테트라메틸로다민-5-일, 테트라메틸로다민-6-일,4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸 또는 4,4-디플루오로-5,7-디페닐-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-에틸 등을 사용하는 것이 가능하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 키트는 IgA 신병증에서 급성 신장 손상, 사구체 손상, 세뇨관 손상, 또는 신기능 감소를 평가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 IgA 신병증 예후인자 및 질병의 심화정도를 확인하는 바이오 마커를 개발하기 위하여, IgA 신병증 환자를 선별하여 혈액 샘플을 확보하여 분석하고, 1년 및 2년 뒤 추적한 혈액 검사결과를 분석하였다(도 1 참조). 그 결과, IgA 신병증 환자에서 UPCR 및 GDF15 모두 임상 변수들과 우수한 상관관계를 보였고, 2년간 투석 예측 인자로서 GDF15는 UPCR 값보다 민감도(Sensitivity) 및 특이도(specificity)에서 높은 수치를 보였으며(도 7 참조), 1년 후 추적검사에서 GDF15가 UPCR보다 사구체여과율 변동에 높은 감도 및 특이성을 나타냄을 확인함으로써(도 8 참조), 본 발명의 GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트가 IgA 신병증 진단 및 예후 분석에 유용하게 이용될 수 있음을 개시하고 있다.
또한, 본 발명은,
1) 실험군 및 정상 대조군으로부터 각각 분리된 시료로부터 GDF15의 농도를 측정하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 GDF15 농도가 정상 대조군보다 높은 경우, IgA 신병증으로 판정하거나 위험 심화 정도가 높은 것으로 예측하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 진단 또는 예후 분석 방법을 제공한다.
상기 단계 1)의 시료는 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 1)의 측정은 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay), 비색법(colorimetric method), 전기화학법(electrochemical method), 형광법(fluorimetric method), 발광법(luminometry), 입자계수법(particle counting method), 육안측정법(visual assessment), 섬광계수법(scintillation counting method) 및 조직면역염색법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 IgA 신병증 예후인자 및 질병의 심화정도를 확인하는 바이오 마커를 개발하기 위하여, IgA 신병증 환자를 선별하여 혈액 샘플을 확보하여 분석하고, 1년 및 2년 뒤 추적한 혈액 검사결과를 분석하였다(도 1 참조). 그 결과, IgA 신병증 환자에서 UPCR 및 GDF15 모두 임상 변수들과 우수한 상관관계를 보였고, 2년간 투석 예측 인자로서 GDF15는 UPCR 값보다 민감도(sensitivity) 및 특이도(specificity)에서 높은 수치를 보였으며(도 7 참조), 1년 후 추적검사에서 GDF15가 UPCR보다 사구체여과율 변동에 높은 감도 및 특이성을 나타냄을 확인함으로써(도 8 참조), 본 발명의 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석 방법이 IgA 신병증 진단 및 예후 분석에 유용하게 이용될 수 있음을 개시하고 있다.
또한, 본 발명은,
1) 시험관 내(In vitro)에서 피검시료를 GDF15 단백질에 처리하는 단계; 및
2) 상기 GDF15 단백질을 저감시키거나 활성을 억제하는 피검시료를 선별하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 치료 또는 개선 후보물질 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 스크리닝 방법에 있어서, 단계 1)의 피검시료는 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 2)의 단백질의 활성 정도는 SDS-PAGE, 면역형광법, 효소면역분석법(ELISA), 질량분석 및 단백질 칩으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않고, 당업자에게 알려진 단백질의 발현량 및 활성 정도를 측정하는 모든 방법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은,
1) 피검시료를 GDF15 발현 세포에 처리하는 단계; 및
2) 상기 세포에서 GDF15 발현을 억제시키는 피검시료를 선별하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 치료 또는 개선 후보물질 스크리닝 방법.
상기 스크리닝 방법에 있어서, 단계 1)의 피검시료는 천연화합물, 합성화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사산물 및 생활성 분자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 2)의 GDF15 발현 정도는 웨스턴블랏(Western blotting), 효소-면역화학검출법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), 면역조직화학 염색법(immunohistochemical staining), 면역침강(immunoprecipitation) 및 면역형광법(immunofluorescence)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 방법으로 측정하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 IgA 신병증 예후인자 및 질병의 심화정도를 확인하는 바이오 마커를 개발하기 위하여, IgA 신병증 환자를 선별하여 혈액 샘플을 확보하여 분석하고, 1년 및 2년 뒤 추적한 혈액 검사결과를 분석하였다(도 1 참조). 그 결과, IgA 신병증 환자에서 UPCR 및 GDF15 모두 임상 변수들과 우수한 상관관계를 보였고, 2년간 투석 예측 인자로서 GDF15는 UPCR 값보다 민감도(sensitivity) 및 특이도(specificity)에서 높은 수치를 보였으며(도 7 참조), 1년 후 추적검사에서 GDF15가 UPCR보다 사구체여과율 변동에 높은 감도 및 특이성을 나타냄을 확인함으로써(도 8 참조), 본 발명의 스크리닝 방법이 IgA 신병증 진단 및 예후 분석에 유용하게 이용될 수 있음을 개시하고 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> IgA 신병증 환자 선별 및 기본 정보 분석
IgA 신병증 예후인자 및 질병의 심화 정도를 확인하는 바이오 마커를 개발하기 위하여, IgA 신병증 환자를 선별하여 혈액 샘플을 확보하여 분석하였다(충남대학교병원 IRB-2014-12-014, 사구체 신장 손상의 진단 및 예후에 대한 생물학적 마커 발굴 및 적용).
구체적으로, 2010년 3월 1일부터 2014년 6월 30일까지 신장조직검사를 통해 IgA 신병증으로 진단된 환자들을 후향적으로 모집하였다. 포함된 모든 환자는 신장조직검사 당시에 인체자원의 제공에 대한 서면동의를 하였고, 충남대학교병원 임상시험심사위원회에 의하여 승인되었다. 환자들은 신장 조직 검사 전 혈액을 채혈하였으며, 채취된 혈액샘플은 혈장 형태로 충남대학교 병원 인체자원은행 내에 있는 보관실에서 -70℃로 보관되었다. 또한, 환자의 나이, 성별, 체질량지수, 과거력, 혈액 검사결과(혈중 요소, 혈중 크레아티닌, 혈중 알부민, 요중 단백질, 요중 크레아티닌)는 의무기록을 통해 분석하였으며, 1년 및 2년 뒤 추적한 혈액 검사결과를 분석하였다.
사구체여과율(GFR)은 MDRD(the Modification of Diet in Renal Disease) 방정식에 의하여 계산하고, 하루 동안 배설되는 요중 단백질의 양은 요중 단백질과 요중 크레아티닌 수치의 비율을 통해 UPCR(Urine protein creatinine ratio)로 분석하였다. GDF15 값은 GDF15 Enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) kit로 공지된 프로토콜을 따라 수행하였으며, 3번 검사하여 평균치를 값으로 구하였으며, GDF15의 해당부위 서열은 하기 표 1과 같다.
서열번호 서열
GDF15(서열 번호 1) RRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
그 결과 도 1에 나타난 바와 같이, 환자는 평균 39.51 ± 14.79세였으며, 남성은 103명으로 49.3%를 차지하였다. 체질량지수는 23.814 ± 4.66 kg/m2 로 나타났고, 처음 사구체여과율은 86.09 ± 36.46 ㎖/min 이었으며, 하루 1.7 ± 2.58 g/day의 단백뇨 값을 나타내었다.
< 실시예 2> 추적관찰 검사
본 실험에 포함된 환자군의 경우, 입원하여 신장조직검사를 시행하였고 질병의 심화도에 따라 매달, 3개월, 6개월, 1년 등의 주기로 외래추적관찰을 하였다.
구체적으로, 혈액검사 및 소변검사는 외래추적관찰 주기에 따라 시행하였고 이를 후향적으로 분석하였다. Blood urea nitrogen(BUN), serum creatinine(Cr), Glomerular filtration rate(GFR)을 환자별로 각각 1년과 2년 후 결과를 수집하였다. 뿐만 아니라 추적관찰 기간 내에 혈액투석을 시작한 환자들을 따로 분석하였다.
그 결과, 1년 후 추적관찰 결과에서 BUN은 20.86 ± 22.60 ㎎/dL, Cr은 1.51 ± 2.76 ㎎/dL 이었으며, GFR은 82.59 ± 34.65 ㎖/min 로 baseline 보다 악화되는 경향을 보였으나 큰 차이를 보이지는 않았다. 2년 후 추적관찰 결과는 BUN 17.68 ± 11.76 ㎎/dL, Cr 1.26 ± 1.99 ㎎/dL 및 GFR 86.23 ± 32.56 ㎖/min으로 분석되었으며 1년 후 추적관찰 결과와 비슷하게 baseline과 비슷한 결과를 보였다.
< 실험예 1> 관련 인자 분석
GDF15 값이 IgA 신병증 예후인자 및 질병의 심화 정도를 판단할 수 있는 인자로 이용될 수 있는지 확인하기 위하여, 상기 <실시예 1>에서 얻어진 GDF15 값 및 임상 변수를 분석하였다.
<1-1> 사구체여과율( GFR ) 분석
상기 <실시예 1>에서 얻어진 사구체여과율(GFR) 값을 분석하였다.
구체적으로, MDRD 방정식으로 계산된 사구체여과율(GFR)은 값을 만성 신장질환 단계 1부터 5까지 5가지 군으로 나누고, One way ANOVA를 이용하여 각 군의 GDF15 값의 평균값을 비교하였다.
그 결과 하기 표 2에 나타난 바와 같이, CKD stage 1은 232.127 ± 158.06 pg/㎖, CKD stage 2는 418.434 ± 311.07 pg/㎖, CKD stage 3는 663.604 ± 371.67 pg/㎖, CKD stage 4는 1019.088 ± 616.07 pg/㎖ CKD stage 5 는 1491.021 ± 410.53 pg/㎖ 로 나타났으며 각각은 통계적으로 유의한 평균의 차이를 보였다.
만성 신장질환(Chronic kidney disease, CKD) 단계 GFR 범위
stage 1 90 ㎖/min ≤ GFR
stage 2 60 ≤ GFR < 90 ㎖/min
stage 3 30 ≤ GFR < 60 ㎖/min
stage 4 15 ≤ GFR < 30 ㎖/min
stage 5 GFR < 15 ㎖/min
<1-2> 단백뇨( UPCR ) 분석
상기 <실시예 1>에서 얻어진 UPCR 값을 분석하였다.
구체적으로, UPCR은 1 g/day 이상일 경우 IgA 신병증에서 예후와 관련있는 것으로 되어있고, UPCR 이 3.5 g/day 이상을 신증후군 단백뇨라고 부른다. 따라서 하기 표 3와 같이 세가지 군으로 나누어 각각의 평균을 One way ANOVA로 평균값을 비교하였다.
그 결과 하기 표 3에 나타난 바와 같이, UPCR ≤ 1 그룹은 309.774 ± 306.050 pg/㎖, 1 < UPCR ≤ 3.5 g/day 그룹은 503.109 ± 357.126 pg/㎖, 3.5 g/g < UPCR 그룹은 789.371 ± 569.728 pg/㎖로 나타났으며 평균값은 그룹별로 유의한 차이를 보였다.
그룹 UPCR 범위
1 그룹 UPCR ≤ 1 g/day
2 그룹 1 < UPCR ≤ 3.5 g/day
3 그룹 3.5 g/day < UPCR
<1-3> GDF15 분석
기존에 알려진 IgA 예후인자들과 GDF15의 상관관계를 분석하고자, GDF15 값의 절단값(cutoff value), 민감도(sensitivity) 및 특이도(specificity)를 설정하였다.
구체적으로, 도 7과 같이 2년 내에 투석치료를 예측하는 인자로서 GDF15과 UPCR 비교를 위해 각각의 ROC curve를 그린 다음(도 7), 이를 통해 절단값, 민감도 및 특이도를 추정하였다. GDF15의 ROC curve의 경우 Area under curve(AUC) 값이 0.848 이며 p=0.000 으로 유의하였다. UPCR의 경우 AUC=0.704(p=0.030)으로 투석치료를 예측할 수 있으나 GDF15보다 낮은 값을 보였다. 그 외에도 BUN의 경우 AUC=0.829(p=0.000), Cr의 경우 AUC=0.783(p=0.003)의 값을 보였다. 이 경우 GDF15이 496.32 pg/㎖ 이상일 경우 2년 내 투석을 예측하는 민감도는 90%, 특이도는 72.9%로 나타났다.
앞서 말한 바와 같이 CKD stage 구간별 차이는 30 ㎖/min 이다. 따라서 1년내 신장기능의 평가를 분석하기 위해 GFR 이 30 ㎖/min 이상 감소한 경우에 대하여 다시 ROC curve를 그렸으며, 이 때 GDF15은 AUC=0.706(p=0.023) 로 나왔고, UPCR 은 AUC=0.569(p=0.444) 로 나와, 1년 뒤 CKD stage가 변할 정도의 신기능악화를 예측하는데 있어 GDF15는 유효하나 UPCR은 유효하지 않음을 알 수 있었다. 또한, 이 때, GDF15 409.27 pg/㎖ 이상일 경우 민감도 72.7%, 특이도 57.9%의 결과를 보였다.
< 실험예 2> 관련 인자 비교
상기 <실험예 1>에서 분석된 사구체여과율(GFR) 및 단백뇨(UPCR)와 GDF15를 비교하여, 상관관계를 확인하였다
<2-1> 사구체여과율( GFR ) 및 GDF15 비교 분석
상기 <실험예 1>에서 분석된 사구체여과율(GFR) 및 GDF15의 상관관계를 산점도로 나타내었으며, 5가지 군으로 분류한 사구체여과율 각각의 군과 GDF15룰 비교하여 분석하였다.
구체적으로, GFR의 경우, 하기 수학식 1로 계산하여 표시하였으며, 계산된 GFR과 <실시예1>에서와 같은 방법으로 구한 GDF15의 산점도를 그려 상관계수 및 설명계수를 확인하였다.
Figure 112015084744793-pat00001
그 결과 도 3에 나타난 바와 같이, -0.649의 상관계수, 그리고 0.422의 높은 설명계수를 나타내었다(도 3). 이는 도 2에서 나타난 것과 같이 UPCR과 GFR의 상관계수가 -0.257인 것과 비교한다면 높은 상관관계를 보여주고 있음을 알 수 있다.
또한, 도 4에 나타난 바와 같이, CKD stage 단계별로 구분한 경우, CKD stage 1은 GDF15 = 228.1 ± 158.9 pg/㎖, CKD stage 2는 GDF15 = 411.9 ± 313.0 pg/㎖, CKD stage 3은 GDF15 = 663.6 ± 371.7 pg/㎖, CKD stage 4는 GDF15 = 1019 ± 616.1 pg/㎖, CKD stage 5는 GDF15 = 1458 ± 384.7 pg/㎖ 로 나타났으며 이 결과는 CKD stage 별로 모두 통계적으로 유의한 차이를 보였다(도 4).
<2-2> 단백뇨( UPCR ) 및 GDF15 비교 분석
상기 <실험예 1>에서 분석된 단백뇨(UPCR) 및 GDF15 상관관계를 분석하고, GDF15가 IgA 신병증의 질병 정도를 판별할 수 있는 인자로 이용될 수 있는지 확인하였다.
구체적으로, 신장조직검사 전 시행한 UPCR 수치와 당시 채취된 혈액으로 측정된 GDF15를 산점도와 상관계수, 설명계수로 표시하였으며, UPCR을 <실험예 1> 및 <실험예 2>에서와 같이 3가지 그룹으로 나누었고, 각각 그 결과를 확인하였다.
그 결과 도 5에 나타난 바와 같이, UPCR과 GDF15는 0.497의 상관계수, 0.247의 설명계수를 가졌다(도 5). 이는 UPCR과 GDF15이 일정부분 상관관계를 가지고 있음을 알 수 있다. 또한, 도 6에 나타난 바와 같이, UPCR ≤ 1 그룹은 309.774 ± 306.050 pg/㎖, 1 < UPCR ≤ 3.5 g/day 그룹은 503.109 ± 357.126 pg/㎖, 3.5 g/g < UPCR 그룹은 789.371 ± 569.728 pg/㎖로 나타났으며 평균값은 그룹별로 유의한 차이를 보였다. 도 5 및 도 6에서 나타난 바와 같이 UPCR 및 GDF15 모두 임상 변수들과 우수한 상관관계를 보였다. 다만, UPCR의 경우에는 Albumin, BUN, serum creatinine, eGFR과 유의한 상관관계를 보이며, 진단 당시 질병의 정도는 잘 반영하였으나, 추적검사 결과와는 큰 상관관계를 보이지 않았다.
또한, 도 7에 나타난 바와 같이, 2년간 투석 예측 인자로서 GDF15는 UPCR 값 보다 민감도 및 특이도에서 높은 수치를 보였으며, 도 8에 나타난 바와 같이, 1년 후 추적검사에서 사구체여과율이 -30 ㎖/min 이상 변동하는 것에 대해서도 GDF15가 UPCR 값 및 UPCR 1년 평균값보다 높은 감도 및 특이성을 보였다.
<110> Chungnam National University - Industry Collaboration Foundation <120> A kit for Diagnosing or Prognostic Analysis of IgA nephropathy, including agent measuring the GDF15 expression level <130> 2015P-07-034 <160> 1 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly 1 5 10 15 Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 20 25 30 Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 35 40 45 Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln 50 55 60 Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro 65 70 75 80 Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr 85 90 95 Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp 100 105 110 Cys His Cys Ile 115

Claims (11)

  1. GDF15(Growth differentiation factor 15) 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 GDF15(Growth differentiation factor 15)는 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 GDF15 유전자에 대한 프라이머 또는 프로브, 또는 GDF15 단백질에 대한 항체인 것을 특징으로 하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 항체는 다클론 항체 또는 단일클론 항체인 것을 특징으로 하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 키트는 면역크로마토그래피 스트립 키트, 루미넥스 어세이 키트, 단백질 마이크로어레이 키트, ELISA 키트 및 면역학적 도트 키트로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 키트는 IgA 신병증에서 급성 신장 손상, 사구체 손상, 세뇨관 손상, 또는 신기능 감소를 평가하는 것을 특징으로 하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트.
  7. 1) 실험군 및 정상 대조군으로부터 각각 분리된 시료로부터 GDF15의 농도를 측정하는 단계; 및
    2) 상기 단계 1)의 GDF15 농도가 정상 대조군보다 높은 경우, IgA 신병증으로 판정하거나 위험 심화 정도가 높은 것으로 예측하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 진단 또는 예후 분석에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 단계 1)의 시료는 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 단계 1)의 측정은 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay), 비색법(colorimetric method), 전기화학법(electrochemical method), 형광법(fluorimetric method), 발광법(luminometry), 입자계수법(particle counting method), 육안측정법(visual assessment), 섬광계수법(scintillation counting method) 및 조직면역염색법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  10. 1) 시험관 내(In vitro)에서 피검시료를 GDF15 단백질에 처리하는 단계; 및
    2) 상기 GDF15 단백질을 저감시키거나 활성을 억제하는 피검시료를 선별하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 치료 또는 개선 후보물질 스크리닝 방법.
  11. 1) 피검시료를 GDF15 발현 세포에 처리하는 단계; 및
    2) 상기 세포에서 GDF15 발현을 억제시키는 피검시료를 선별하는 단계를 포함하는, IgA 신병증 치료 또는 개선 후보물질 스크리닝 방법.
KR1020150123446A 2015-09-01 2015-09-01 GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트 KR101686877B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150123446A KR101686877B1 (ko) 2015-09-01 2015-09-01 GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150123446A KR101686877B1 (ko) 2015-09-01 2015-09-01 GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101686877B1 true KR101686877B1 (ko) 2016-12-16

Family

ID=57735612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150123446A KR101686877B1 (ko) 2015-09-01 2015-09-01 GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101686877B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113702647A (zh) * 2021-08-31 2021-11-26 普十生物科技(北京)有限公司 人生长分化因子15即时检测试剂盒、其制备方法及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990082292A (ko) * 1996-12-05 1999-11-25 히라타 다다시 Iga 신장병증 관련 유전자
WO2001068817A1 (fr) 2000-03-16 2001-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Facteur de reparation du rein

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990082292A (ko) * 1996-12-05 1999-11-25 히라타 다다시 Iga 신장병증 관련 유전자
WO2001068817A1 (fr) 2000-03-16 2001-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Facteur de reparation du rein

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 793, 142-149 (2015) *
Nephrol. Dial. Transplant. (2012) 27 (1): 70-75. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113702647A (zh) * 2021-08-31 2021-11-26 普十生物科技(北京)有限公司 人生长分化因子15即时检测试剂盒、其制备方法及其应用
CN113702647B (zh) * 2021-08-31 2024-03-15 普十生物科技(北京)有限公司 人生长分化因子15即时检测试剂盒、其制备方法及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8592170B2 (en) High molecular weight Ngal as a biomarker for chronic kidney disease
Beunders et al. Proenkephalin (PENK) as a novel biomarker for kidney function
JP5759372B2 (ja) 糖尿病性腎症の検査方法
Lippi et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): the laboratory perspective
EP2671083A1 (en) Methods of prognosis and diagnosis in chronic heart failure
RU2733471C2 (ru) Способ прогнозирования риска развития хронического заболевания почек
US20240103014A1 (en) Inspection Method Enabling Specific Diagnosis of Pathological State of Diabetic Nephropathy at Early Stage
KR20190088510A (ko) 항체 에세이
Dieplinger et al. Prognostic value of soluble ST2 in an unselected cohort of patients admitted to an intensive care unit—the Linz Intensive Care Unit (LICU) study
KR101664966B1 (ko) 류마티스 관절염 활성도 평가용 바이오마커
EP2442105B1 (en) Test method on renal diseases
KR101978677B1 (ko) 류마티스 관절염 진단용 바이오마커
Brunner et al. Non-invasive renal protein biomarkers are associated with histological features of lupus nephritis
KR101686877B1 (ko) GDF15 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 IgA 신병증 진단 또는 예후 분석용 키트
JP7271442B2 (ja) 腎機能を診断またはモニターする方法、または腎機能障害を診断することを補助する方法
EP2391653B1 (en) Biomarkers associated with nephropathy
KR102596937B1 (ko) 류마티스 관절염의 판누스 진단용 바이오마커 및 이의 이용
EP2895863B1 (en) New biomarkers for the diagnosis and/or prognosis of clear cell renal cell carcinoma
WO2020064995A1 (en) Use of biomarkers representing cardiac, vascular and inflammatory pathways for the prediction of acute kidney injury in patients with type 2 diabetes
Nasr et al. The role of transferrin and laminin biomarkers in the diagnosis of diabetic nephropathy in type II diabetic patients
KR102065545B1 (ko) 당뇨병성 신증 환자의 신장 섬유화 및 신기능 저하 예측용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191202

Year of fee payment: 4