KR101605427B1 - 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정 - Google Patents

아세트아미노펜의 단일단계 제조공정 Download PDF

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Abstract

본 발명의 아세트아미노펜의 단일단계(one-pot) 제조공정은 반응기에서 구리 화합물 및 팔라듐 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 금속촉매의 존재 하에 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드를 반응시키고, 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시켜 아세트아미노펜을 합성할 수 있는 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 단일단계 제조공정은 강산을 사용하지 않아 친환경적이고, 위치 이성질체의 분리 공정, 혹은 폐산의 처리 공정과 같은 부가적인 공정을 생략할 수 있어 경제적이며, 아세트아미노펜의 한 개의 작용기만을 가진 중간체를 분리, 정제하는 공정을 생략할 수 있는 단순화된 공정으로 경제적이고 효율적으로 아세트아미노펜을 제조하는 친환경적 제조방법에 관한 것이다.

Description

아세트아미노펜의 단일단계 제조공정 {METHOD FOR PREPARING ACETAMINOPHEN BY ONE-POT PROCESS}
본 발명은 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정에 관한 것으로 보다 상세하게는 단일단계 공정(ONE-POT PROCESS)을 사용하는 친환경, 높은 경제성, 및 실용성을 갖는 아세트아미노펜의 합성방법에 관한 것이다.
아세트아미노펜은 쉽게 접할 수 있는 진통제, 혹은 해열제로서 비교적 안전한 의약 성분으로 여겨져 널리 사용되고 있다. 이렇게 널리 사용되고 있는 아세트아미노펜은 페놀을 출발 물질로 하거나, 혹은 염화벤젠을 출발물질로 하여 합성된다. 두 경우 모두 동일하게 질산화 공정을 거치게 된다.
대부분의 질산화 공정은 강산인 황산과 질산을 혼산으로 사용하는 조건에서 이루어지는데, 이러한 공정 환경은 친환경적이지 않다. 또한, 본 질산화 반응으로부터의 생성물인 나이트로염화벤젠 또는 니트로 페놀은 위치이성질체의 혼합물로 존재하기에, 원하는 파라(para-)위치에 니트로화가 일어난 생성물만을 분리해 내는 분리 공정을 필요로 하게 된다.
이처럼 각각의 출발물질로부터 두 단계를 거쳐 원하는 파라-위치에 니트로화 된 생성물을 얻은 뒤, 염화벤젠으로부터 출발한 파라-나이트로염화벤젠의 경우에는 페놀로부터 출발한 경우와는 달리 파라-나이트로페놀을 합성하기 위한 수산화 단계를 더 거치게 된다. 이후의 공정은 어떤 출발 물질로부터 시작하였던 동일하게 진행된다. 니트로(-NO2) 작용기를 환원시켜 파라-아미노페놀로 전환시키고 여기에 아세틸(-C(O)Me) 작용기를 더하여 최종 산물인 아세트아미노펜을 얻게 되는 것이다.
이와 같이 종래부터 이용되는 합성 공정은 원하는 파라-이성질체만을 분리해내는 공정을 포함하여 페놀로부터 시작한 경우 4단계 공정을, 염화벤젠으로부터 시작한 경우에는5단계의 공정을 포함하게 된다. 하지만 실제의 공정은 위의 4단계, 혹은 5단계의 반응 및 분리 공정 외에 질산화 공정으로부터 배출되는 폐산을 처리하는 부가적인 공정을 별도로 설계되어야 하기에 최종 산물을 효율적으로 생산하는데 한계가 있다.
따라서 아세트아미노펜의 생산공정이 친환경적이며 보다 효율적이고 실용적으로 개선될 여지를 가지고 있다는 점에 착안하여 연구를 진행하였고, 아세트아미노펜을 친환경적인 조건에서 효율적으로 생산 할 수 있는 단일단계 공정(One-Pot PROCESS)을 개발하였다.
본 발명의 목적은 종래의 공정에서 사용되는 강산의 사용을 대체할 수 있는 온화한 반응조건을 설계하여 친환경적인 공정환경을 제공하고자 하는데 있으며, 동시에, 불필요하게 생성되는 위치 이성질체의 생성을 줄일 수 있는 공정을 제공하여 보다 효과적인 제조 공정을 제공하는 데 있다. 본 발명의 단일단계 공정(One-Pot PROCESS)은 종래의 공정에서 부가적으로 요구되었던 단계(폐산의 처리, 위치이성질체의 분리 공정)들 뿐 아니라, 중간체의 분리 및 정제단계를 생략하여 보다 효율적이며 경제적으로 아세트아미노펜을 제조할 수 있는 친환경적인 제조 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 측면에 따른 아세트아미노펜의 단일단계(one-pot) 제조공정은 반응기에서 구리 화합물 및 팔라듐 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 금속촉매의 존재 하에 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드를 반응시키고, 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시켜 아세트아미노펜을 합성할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112014040604014-pat00001
화학식 1 에서, X1 및 X2는 동일하거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐, 디아조늄 염(Diazonium salt), 술포네이트(Sulfonate), 혹은 포스페이트 (Phosphate)이다.
또한 상기 구리 화합물은 할로겐화구리, 구리아세테이트(Cu(OAc)2), 시안화구리(CuCN), 트리플레이트구리(Cu(OTf)2), 트리플레이트구리벤젠복합물((CuOTf)2 Benzene), 및 황산구리(CuSO4)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한 상기 팔라듐 화합물은 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 및 트리스다이벤질리데아세톤다이팔라듐 (Pd2(dba)3)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한 상기 금속촉매는 유기 리간드 화합물을 더 포함할 수 있다.
또한 상기 금속촉매와 유기 리간드 화합물의 몰비는 1:1내지 1:20일 수 있다.
또한 상기 유기 리간드 화합물은 아민계 화합물, 아미노산, 및 유기인계 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
또한 상기 아민계 화합물은 에틸렌다이아민(ethylenediamine), N,N’-다이메틸에틸렌다이아민(N,N’-dimethylethylenediamine, DMEDA), N,N,N’,N’-테트라메틸에틸렌다이아민(N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine), 사이클로헥산다이아민(cyclohexanediamine), N,N’-다이메틸사이클로헥산다이아민 (N,N’-dimethylcyclohexanediamine), 및 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
또한 상기 아미노산은 글라이신(glycine), 프롤린(proline), 및 N,N-다이메틸글라이신(N,N-dimethylglycine)으로 이루어진 군에서 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
또한 상기 유기 인계 화합물은 2-(dicylcohexylphosphino)biphenyl, 2-(di-tert-butylphosphino)biphenyl, 및 BINAP (2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl), 잔트포스 (xantphos)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
또한 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 유기 용매 내에서 이루어질 수 있다.
또한 상기 유기 용매는 벤젠, 톨루엔, 알킬벤젠, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로 퓨란(THF), 다이옥산(dioxane), 및 에틸아세테이트(EA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
또한 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 염기를 추가로 첨가하여 수행될 수 있다.
또한 상기 염기는 제삼인산칼륨(K3PO4), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 플루오르화 칼륨(KF), 플루오르화 나트륨(NaF), 플루오르화 세슘(CsF), 및 테트라부틸암모니움플루오라이드(TBAF)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
또한 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 25 내지 200 ℃에서 수행될 수 있다.
또한 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 8시간 내지 24시간 수행될 수 있고, 상기 물은 용존 기체가 제거된 것일 수 있다.
또한 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시키는 것은 연속적으로 상기 반응기에서 상기 유기용매를 제거한 후 물을 첨가하여 더 반응시킬 수 있다.
또한 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시키는 것은 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하고, 상기 금속촉매 또는 유기 리간드를 추가로 첨가하여 더 반응시킬 수 있다.
또한 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시키는 것은 25 내지 200 ℃에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 금속촉매를 이용한 온화한 조건에서 아세트아미노펜의 아세트아미도(-NHC(O)CH3)작용기가 위치선택적으로 도입됨과 동시에, 해당 작용기가 도입된 중간체 (화학식 3)를 분리, 정제하는 공정 없이 연속적으로 수산화반응을 거쳐 아세트아미노펜을 생산할 수 있는 친환경적이고, 경제적이며 효율적인 제조방법이 제공될 수 있다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본원에서 사용한 용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 본 발명의 구현예를 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명은 반응기에서 구리 화합물 및 팔라듐 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 금속촉매의 존재 하에, 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드를 반응시킨 뒤, 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시켜 아세트아미노펜을 합성하는 아세트아미노펜(화학식 2)의 단일단계(One-Pot) 제조공정을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014040604014-pat00002
[화학식 2]
Figure 112014040604014-pat00003

상기 화학식 1에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐, 디아조늄 염(Diazonium salt), 술포네이트(Sulfonate), 혹은 포스페이트(Phosphate)로 이루어진 군에서 선택되고, X1 과 X2는 같거나 혹은 같지 않을 수 있다. 여기서 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드일 수 있다.
이하 발명의 구체적인 구현 예에 따른 아세트아미노펜의 제조공정에 관하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자들은 보편적으로 많이 사용되는 진통제의 주요 성분인 아세트아미노펜을 보다 효율적이고 실용적인 제조공정을 통하여 제조하기 위하여 파라-위치에 각기 독립적으로 치환된 작용기를 갖는 벤젠 화합물을 상기의 구리촉매 혹은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 단일단계 공정을 통하여 합성할 수 있음을 실험을 통하여 확인하고 발명을 완성하였다.
본 제조공정에 따르면 우수한 이성질체 선택성, 그리고 강산 등의 용매의 사용을 최소화하여 친환경적이고 인체에 유해하지 않은 공정이라는 장점을 가지며, 이와 더불어 종전의 공정 보다 더 단순화된, 단일단계 공정을 거치기에 공정설계비용과 최종 산물의 생산 비용을 더 절감할 수 있다.
발명의 일 구현 예에 따르면, 반응기에서 구리 화합물 및 팔라듐 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 금속 촉매의 존재 하에, 상기 화학식1의 화합물과 아세트아마이드를 일정시간 반응 시킨 뒤, 상기 반응기에 연속으로 물을 첨가하고 더 반응시키는 일련의 과정을 포함하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정이 제공될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112014040604014-pat00004
[화학식 4]
Figure 112014040604014-pat00005
상기 아세트아미노펜의 제조공정에서는 화학식 1의 화합물을 출발 물질로 하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 분리하지 않은 상태로 물을 첨가하여 하이드록시 작용기를 바로 도입하였기에, 최종산물의 생산비용 절감을 가져올 수 있다. 상기 화학식 3에 있어서 X2는 아세트아마이드와의 반응 중 반응하지 않고 남은 작용기이다.
이에 더하여, 상기 아세트아미노펜의 제조 방법은 화학식 1의 화합물의 파라-위치에 존재하는 각각의 이탈기와 금속촉매의 복합적인 영향으로 한 개의 이탈기만이 반응하게 되며, 이후 물이 첨가되면, 아세트아마이드와 반응하지 않고 남은 이탈기와 금속촉매의 복합적인 반응에 의하여 아세트아미노펜을 생성하게 된다.
보다 상세하게, 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드 반응에서 아세트아마이드를 정량 혹은 과량을 사용할 수 있다. 과량의 아세트아마이드를 사용하는 경우, 본 단일단계 공정에서는 중간체를 분리 정제하는 단계를 포함하지 않으므로 반응 후 잔존하는 아세트아마이드가 추가로 반응하여 화학식4로 표시되는 화합물을 생성하는 부 반응을 일으킬 가능성이 있으나, 수산화 반응 동안에 이러한 부 반응은 일어나지 않는 추가적인 장점이 있다.
또한, 본 단일단계 공정에서는 적은 몰%의 금속촉매와 리간드의 존재 하에서 아세트아마이드와의 반응과 연속적인 물과의 반응이 가능하여 효율적으로 아세트아미노펜을 합성할 수 있다는 것이 확인되었다.
물론, 단일단계 공정에서 수산화공정을 위해 추가로 물을 추가할 시, 기존에 존재하는 유기용매를 제거하여도 아세트아미노펜은 합성되지만, 유기용매를 제거하는 과정에서 유기 리간드가 함께 제거되어 효율적이지 못한 결과를 보이기도 하였다. 이를 해결하기 위하여서는, 유기용매를 제거한 뒤 소량의 유기 리간드를 추가로 첨가해 주면 된다.
상기 금속촉매에 포함되는 구리 화합물은 할로겐화 구리, 구리 아세테이트(Cu(OAc)2), 시안화구리 (CuCN), 트리플레이트구리(Cu(OTf)2), 트리플레이트구리벤젠복합물((CuOTf)2Benzene), 황산구리(CuSO4), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 아세트아미노펜의 제조공정의 수율을 향상시키기 위해서는 상기 구리촉매로 할로겐화구리를 사용하는 것이 바람직하며, 할로겐화 구리의 구체적인 예로는 염화구리(CuCl), 브롬화구리(CuBr), 또는 요오드화구리(CuI)를 들 수 있다.
또, 상기 팔라듐 화합물은 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스다이벤질리데아세톤다이팔라듐 (Pd2(dba)3), 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기의 금속촉매의 양은 투입되는 반응물의 양에 따라 적절히 조절될 수 있으며, 예를 들어 상기 금속촉매는 전체 반응물 중 0.1 내지 50 mol%, 바람직하게는 2 내지5 mol% 사용될 수 있다.
상기 금속촉매는 유기 리간드 화합물을 더 포함 할 수 있다. 상기 유기 리간드 화합물은 금속촉매의 활성을 촉진시켜 아세트아마이드 혹은 물과 출발물질인 화학식 1로 표시되는 화합물의 이탈기가 효과적으로 반응할 수 있도록 돕게 된다. 이러한 유기 리간드는 사용되는 금속촉매의 구체적인 성분이나 특성에 따라서 적절히 조절될 수 있다. 구체적으로, 상기 유기 리간드 화합물로 아민계 화합물, 아미노산, 유기 인계 화합물 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
구리 화합물을 포함하는 금속촉매의 존재 하에서는 아민계 화합물, 좀 더 자세히는 다이아민을 첨가하는 것이 바람직하며, 팔라듐 화합물을 포함하는 금속촉매의 존재 하에서는 유기 인계 화합물의 첨가가 바람직하다.
상기 아민계 화합물의 구체적인 예로는 에틸렌다이아민(ethylenediamine), N,N’-다이메틸에틸렌다이아민(N,N’-dimethylethylenediamine, DMEDA), N,N,N’,N’-테트라메틸에틸렌다이아민(N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine), 사이클로헥산다이아민(cyclohexanediamine), N,N’-다이메틸사이클로헥산다이아민 (N,N’-dimethylcyclohexanediamine), 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline), 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
상기 아미노산의 구체적인 예로는 글라이신(glycine), 프롤린(proline), N,N-다이메틸글라이신 (N,N-dimethylglycine)또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
상기 유기 인계 화합물은 인(P)원자에 수소 또는 탄화수소가 치환된 화합물을 의미하며, 구체적으로 중심 인 원자에 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬기(alkyl), 탄소수 2내지 20의 알케닐기(alkenyl), 탄소수 2내지 20의 알키닐기(alkynyl), 탄소수 6 내지 20의 아릴기(aryl) 또는 질소, 산소 또는 황을 포함하는 탄소수 5 내지 30의 지방족 헤테로 고리기를 포함할 수 있다. 이러한 유기 인계 화합물의 바람직한 예로는 2-(dicylcohexylphosphino)biphenyl, 2-(di-tert-butylphosphino)biphenyl, BINAP(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl), 잔트포스 (xantphos) 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
상기 금속촉매와 유기 리간드 화합물의 몰비는1:1내지 1:20일 수 있고, 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:5일 수 있다. 촉매와 유기 리간드 화합물의 몰비가 1:1 미만인 경우, 촉매활성 정도가 미미할 수 있고, 1:20을 초과하는 경우 정제 공정이 어려울 수 있다.
상기의 아세트아미노펜의 단일단계 공정에는 금속촉매와 유기 리간드 화합물 이외에 염기를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 염기의 종류는 크게 한정되는 것은 아니며, 구체적인 예로는 분말형 또는 입자형의 제삼인산칼륨(K3PO4), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 플루오르화 칼륨(KF), 플루오르화 나트륨(NaF), 플루오르화 세슘(CsF), 테트라부틸암모니움플루오라이드(TBAF), 또는 이들의 혼합물 일 수 있다. 또한 투입되는 염기의 양은 반응물의 양에 따라 적절히 조절될 수 있으며, 출발물질인 화합물 1의 1.5당량 내지 5당량, 바람직하게는 3당량 내지 4당량이 사용될 수 있다. 염기 또한 금속 촉매 혹은 유기 리간드의 경우와 동일하게 물을 첨가한 뒤 추가로 일정량을 첨가하여도 원하는 최종산물을 얻을 수 있지만, 첨가하지 않아도 아세트아미노펜을 생성할 수 있음을 확인하였다.
상기 제시 된 단일단계 공정 중 출발물질인 화합물 1로 표시되는 화합물과 과 아세트아마이드가 반응하는 단계는 유기용매의 존재 하에서 진행된다. 상기 사용 가능한 유기 용매의 구체적인 예로는 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로 퓨란(THF), 다이옥산(Dioxane), 에틸아세테이트(EA), 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 구체적으로는 유기용매를 제거하고 수산화 반응을 진행하고자 할 시에는 보다 낮은 온도에서 쉽게 제거 가능한 유기 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
상기 제시된 단일단계 공정 중 화합물 1과 아세트아마이드가 반응하는 단계의 경우, 80 내지 200 ℃에서 이루어질 수 있고, 바람직하게는 120 내지 170 ℃, 보다 바람직하게는 130 내지 160 ℃에서 이루어 질 수 있다. 또한, 연속적으로 일어나는 물과의 반응에서는 보다 높은 온도인 100 내지 200 ℃에서 이루어 질 수 있고, 바람직하게는 140내지 180 ℃, 보다 바람직하게는 160 내지 180 ℃에서 이루어 질 수 있다.
상기 제시된 단일단계 공정 중 첨가되는 물은 첨가되기 직전에 물 내의 용존 기체를 제거하여 첨가하며, 물을 첨가하기 이전에 유기용매를 제거하고자 할 시에는 일반적인 감압 증류법으로 제거할 수 있다. 또한 이때 첨가되는 물은 일반적인 물뿐만 아니라, 증류수, 초정수 또는 탈이온수일 수 있다.
반응 용기로는 화합물의 합성 등에 통상적으로 사용될 수 있는 것이면 별 다른 제한 없이 사용 가능하고, 반응 조건, 반응물의 양 및 생성물의 양 등을 감안하여 반응기의 크기, 형태 및 종류를 적절히 조절할 수 있다. 바람직하게는 유리 둥근 바닥 플라스크, 비활성 기체를 주입하거나 공기의 제거가 용이한 반응기, 또는 압력관(pressure tube)과 같이 고압을 견딜 수 있는 반응기를 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이는 예시를 위한 것으로서 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것이 아니다.
[실시예]
실시 예 1: 아세트아미노펜의 합성-단일단계 공정
반응기에 파라-다이할로겐화벤젠(1 mmol)과, 아세트아마이드(4 mmol), CsF (4 mmol), CuI(0.02 mmol), DMEDA(0.2 mmol)를 THF (5 mL)에 넣고, 비활성 기체를 주입하며 교반시킨다. 충분히 비활성 기체를 주입해 준 뒤, 반응 온도를 130 ℃로 올려 24시간 동안 반응 시킨다. 반응 시간이 지나면, 반응 온도를 실온으로 내리고, 물을 첨가하고, 비활성 기체를 주입해주며 교반을 해 준다. 비활성 기체를 충분히 주입해 준 뒤, 반응 온도는 170 ℃로 설정하고 72 시간 동안 교반 하며 반응시킨다. 반응 시간이 끝나면, 반응 용기에 에틸아세테이트 20 mL를 넣고, 포화 NH4Cl 수용액(20 mL) 또는 포화 NaCl 수용액 (20 mL)로 유기층을 씻어준 뒤, MgSO4 또는 Na2SO4를 투입하고 침전물을 필터로 제거하고 잔여 유기층을 감압농축기를 통해 모든 유기용매를 제거하였다. 농축된 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 아세트아미노펜을 아래와 같은 수율로 얻었다. 이때, 수율은 (얻어진 합성물의 몰수/출발물질의 몰수)*100으로 계산하였다. 표 1에 실시예 1에 의한 아세트아미노펜의 수율(%)을 기재하였다.
출발 물질
Figure 112014040604014-pat00006
 수율 (%)
Figure 112014040604014-pat00007
X1 = I, X2 = Br 75%
아세트아미노펜: 1H NMR (DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 9.6), 6.67 (d, 2H, J = 8.4), 2.00 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) δ 167.4, 153.0, 130.9, 120.7, 114.9, 23.6.
실시 예 2: 아세트아미노펜의 합성-유기용매 제거
반응기에 파라-다이할로겐화벤젠(1 mmol)과, 아세트아마이드(4 mmol), CsF(4 mmol), CuI(0.02 mmol), DMEDA(0.2 mmol)를 THF(5 mL)에 넣고, 비활성 기체를 주입하며 교반 시킨다. 충분히 비활성 기체를 주입해 준 뒤, 반응 온도를 160 ℃로 올려 24시간 동안 반응 시킨다. 반응이 끝나면, 반응 온도를 실온으로 내리고, 유기 용매를 감압증류기에서 제거한다. 유기 용매가 제거된 반응기에 물을 첨가한 뒤, 비활성 기체를 주입해주며 교반을 해 준다. 비활성 기체를 충분히 주입해 준 뒤, 반응 온도는 180 ℃로 설정하고 72시간 동안 교반 하며 반응시킨다. 반응 시간이 끝나면, 반응 용기에 에틸아세테이트 20 mL를 넣고, 포화 NH4Cl 수용액(20 mL) 또는 포화 NaCl 수용액(20 mL)로 유기층을 씻어준 뒤, MgSO4 또는 Na2SO4를 투입하고 침전물을 필터로 제거하고 잔여 유기층을 감압농축기를 통해 모든 유기용매를 제거하였다. 농축된 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 아세트아미노펜을 아래와 같은 수율로 얻었다. 이때, 수율은 (얻어진 합성물의 몰수/출발물질의 몰수)*100으로 계산하였다. 표 2에 실시예 2에 의한 아세트아미노펜의 수율(%)을 나타내었다.
출발 물질
Figure 112014040604014-pat00008
 수율 (%)
Figure 112014040604014-pat00009
X1 = I, X2 = Br 71%
X1 = Br, X2 = Cl 67%
아세트아미노펜: 1H NMR (DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 9.6), 6.67 (d, 2H, J = 8.4), 2.00 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) δ 167.4, 153.0, 130.9, 120.7, 114.9, 23.6.
실시 예 3: 아세트아미노펜의 합성-유기용매 제거 및 촉매와 리간드 첨가
반응기에 파라-다이할로겐화벤젠(1 mmol)과, 아세트아마이드(4 mmol), CsF (4 mmol), CuI(0.02 mmol), DMEDA(0.2 mmol)를 THF(5 mL)에 넣고, 비활성 기체를 주입하며 교반시킨다. 충분히 비활성 기체를 주입해 준 뒤, 반응 온도를 160 ℃로 올려 24시간 동안 반응 시킨다. 반응이 끝나면, 반응 온도를 실온으로 내리고, 유기 용매를 감압증류기에서 제거한다. 유기 용매가 제거된 반응기에 물을 첨가하고, CuI(0.1 mmol)을 추가로 첨가해준다. 그런 다음, 비활성 기체를 주입해주며 교반을 해 준다. 비활성 기체를 충분히 주입해 준 뒤, DMEDA(0.5 mmol)을 추가로 더 첨가해준다. 반응 온도는 180 ℃로 설정하고 48 시간 동안 교반 하며 반응시킨다. 반응 시간이 끝나면, 반응 용기에 에틸아세테이트 20 mL를 넣고, 포화 NH4Cl 수용액(20 mL) 또는 포화 NaCl 수용액(20 mL)로 유기층을 씻어준 뒤, MgSO4 또는 Na2SO4를 투입하고 침전물을 필터로 제거하고 잔여 유기층을 감압농축기를 통해 모든 유기용매를 제거하였다. 농축된 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 아세트아미노펜을 아래와 같은 수율로 얻었다. 이때, 수율은 (얻어진 합성물의 몰수/출발물질의 몰수)*100으로 계산하였다. 표 3에 실시예 3에 의한 아세트아미노펜의 수율(%)을 기재하였다.
출발 물질
Figure 112014040604014-pat00010
 수율 (%)
Figure 112014040604014-pat00011
X1 = I, X2 = Br 65%
X1 = I, X2 = Cl 52%
아세트아미노펜: 1H NMR (DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 9.6), 6.67 (d, 2H, J = 8.4), 2.00 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) δ 167.4, 153.0, 130.9, 120.7, 114.9, 23.6.
상기 실시예 1 내지 3에서 파라-다이할로겐화 벤젠을 출발 물질로 하고 특정의 금속 촉매를 사용하는 단일단계 공정을 통하여 높은 이성질체 선택도 및 높은 반응 수율을 획득함과 동시에 간단한 공정으로 아세트아미노펜을 합성할 수 있었다.
또한, 상기 실시예 1 내지 3에서 벤젠 고리의 파라 위치에 나이트로기를 도입하는 단계나, 나이트로기를 환원 단계 등을 생략하여 합성과정을 단순화할 수 있었고, 상기 나이트로기를 치환하는 공정에 필요한 강산 등의 유기용매의 사용을 억제할 수 있어 친환경적, 경제적으로 아세트아미노펜을 제조할 수 있었으며, 단순하고 친환경적인 제조 공정을 통해 60% 이상의 높은 수율로 아세트아미노펜을 생성할 수 있다는 것이 확인되었다.

Claims (18)

  1. 반응기에서 구리 화합물 및 팔라듐 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 금속촉매의 존재 하에 화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드를 반응시키고, 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시켜 아세트아미노펜을 제조하는 아세트아미노펜의 단일단계(one-pot) 제조공정.
    [화학식 1]
    Figure 112014040604014-pat00012

    화학식 1 에서, X1 및 X2는 동일하거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐, 디아조늄 염(Diazonium salt), 술포네이트(Sulfonate), 혹은 포스페이트 (Phosphate)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 구리 화합물은 할로겐화구리, 구리아세테이트(Cu(OAc)2), 시안화구리(CuCN), 트리플레이트구리(Cu(OTf)2), 트리플레이트구리벤젠복합물((CuOTf)2 Benzene), 및 황산구리(CuSO4)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 팔라듐 화합물은 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 및 트리스다이벤질리데아세톤다이팔라듐 (Pd2(dba)3)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 금속촉매는 유기 리간드 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 금속촉매와 유기 리간드 화합물의 몰비는 1:1내지 1:20인 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 유기 리간드 화합물은 아민계 화합물, 아미노산 및 유기인계 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 아민계 화합물은 에틸렌다이아민(ethylenediamine), N,N’-다이메틸에틸렌다이아민(N,N’-dimethylethylenediamine, DMEDA), N,N,N’,N’-테트라메틸에틸렌다이아민(N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine), 사이클로헥산다이아민(cyclohexanediamine), N,N’-다이메틸사이클로헥산다이아민 (N,N’-dimethylcyclohexanediamine), 및 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 아미노산은 글라이신(glycine), 프롤린(proline), 및 N,N-다이메틸글라이신 (N,N-dimethylglycine)으로 이루어진 군에서 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 유기 인계 화합물은 2-(dicylcohexylphosphino)biphenyl, 2-(di-tert-butylphosphino)biphenyl, 및 BINAP (2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl), 잔트포스 (xantphos)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  10. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 유기 용매 내에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  11. 제10 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 벤젠, 톨루엔, 알킬벤젠, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로 퓨란(THF), 다이옥산(dioxane), 및 에틸아세테이트(EA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  12. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 염기를 추가로 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 염기는 제삼인산칼륨(K3PO4), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 플루오르화 칼륨(KF), 플루오르화 나트륨(NaF), 플루오르화 세슘(CsF), 및 테트라부틸암모니움플루오라이드(TBAF)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  14. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 25 내지 200℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  15. 제 1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물과 아세트아마이드의 반응은 8시간 내지 24시간 수행되고, 상기 물은 용존 기체가 제거된 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  16. 제 10항에 있어서,
    연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시키는 것은 상기 반응기에서 상기 유기용매를 제거한 후 연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시키는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  17. 제 16항에 있어서
    연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시키는 것은 상기 반응기에 물을 첨가하고, 금속촉매 또는 유기 리간드를 추가로 첨가하여 더 반응시키는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
  18. 제 17항에 있어서,
    연속적으로 상기 반응기에 물을 첨가하여 더 반응시키는 것은 25 내지 200 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜의 단일단계 제조공정.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 SYNLETT, No. 9, pp. 1517-1520 (2004)
논문 Tetrahedron Letters, Vol. 45, pp. 2311-2315 (2004)

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