KR101604238B1 - 전기 발생 미립자 및 이의 용도 - Google Patents

전기 발생 미립자 및 이의 용도 Download PDF

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줴-천 류
제임스 이. 하우쉴드
신톈 밍
마이클 사우쓰올
잉 쑨
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Abstract

본 발명은 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료를 포함하는 갈바닉 미립자를 특징으로 하며, 여기서 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료 둘 모두는 미립자의 표면 상에 노출되고, 미립자의 입자 크기는 약 10 나노미터 내지 약 100 마이크로미터이며, 제2 전도성 재료는 미립자의 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%로 포함되며, 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료의 표준 전위차는 적어도 약 0.2 V이다.

Description

전기 발생 미립자 및 이의 용도 {ELECTRICITY-GENERATING PARTICULATES AND THE USE THEREOF}
본 출원은 2007년 9월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 제60/975,927호의 이익을 주장하는, 35 U.S.C. 371하에 2008년 9월 17일에 출원된 국제 출원 제PCT/US2008/076623호의 국내 단계 출원이다.
이온토포레시스 패치(iontophoresis patch) 장치에서 동력원으로서 갈바닉 쌍(galvanic couple)을 이용하는 것은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,147,297호, 제5,162,043호, 제5,298,017호, 제5,326,341호, 제5,405,317호, 제5,685,837호, 제6,584,349호, 제6,421, 561호, 및 제6,653,014호 및 미국 특허 출원 제2004/0267237호 및 제2004/0138712호를 참고한다. 갈바닉 쌍은 아연 공여 전극 및 염화은 반대 전극과 같이 다른 금속으로 제조된다. 이들 갈바닉 쌍에 의해 동력을 받는 이온토포레시스 패치 장치 중 일부는 신체 조직 및/또는 유체가 갈바닉 시스템과 완전한 회로를 형성하여 전기를 발생할 때 자동적으로 활성화된다. 이들 장치는 흔히 전기 자극, 치유 향상, 또는 항미생물 처리와 같은 의도하는 효과를 제공하기 위하여 인간 신체에 적용된다.
약물 전달 장치로서 전술한 갈바닉 패치가 유용한 치료용 제품이지만, 이는 사용하기 번거롭고 제조 비용이 많이 들 수 있다. 갈바닉 미립자를 제공함으로써 이들 단점을 극복하는 것이 본 발명의 목적이다.
일 태양에서, 본 발명은 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료를 포함하는 갈바닉 미립자를 특징으로 하며, 여기서 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료 둘 모두는 미립자의 표면 상에 노출되고, 미립자의 입자 크기는 약 10 나노미터 내지 약 100 마이크로미터이며, 제2 전도성 재료는 미립자의 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%로 포함되며, 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료의 표준 전위차는 적어도 약 0.2 V이다.
다른 태양에서, 본 발명은 제1 전도성 재료의 미립자를 제2 전도성 재료의 염을 포함하는 용액과 접촉시켜 본 발명의 미립자를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 미립자와 생체흡수성 중합체를 함유한 섭취가능한 조성물을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 미립자와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경구 투여 형태를 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 미립자를 경구 투여하여 위장 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
본 명세서의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 기초하여, 당업자는 본 발명을 완전히 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기의 구체적인 실시 형태는 단지 예시적인 것으로 이해되어야 하며, 어떤 방식으로도 본 내용의 나머지를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌이 참고로 포함된다. 달리 표시되지 않으면, 백분율은 중량 기준 백분율(즉, %(W/W))을 말한다.
정의
"제품"이란 완성된 패키지 형태(packaged form)로 갈바닉 미립자(또는 갈바닉 미립자를 함유한 조성물)를 포함하는 제품을 의미한다. 일 실시 형태에서, 제품은 사용자가 (예를 들어, 피부 상태를 처리하기 위하여) 갈바닉 미립자 또는 조성물을 섭취하거나, 국소 적용하거나, 또는 다르게는 투여하는 것을 지시하는 설명서를 포함한다. 그러한 설명서는 제품의 외부에, 라벨 삽입물에, 또는 임의의 추가의 패키징에 인쇄될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 의도하는 용도를 위하여 본 발명의 갈바닉 미립자 또는 갈바닉 미립자를 함유한 조성물을 홍보하는 것을 특징으로 한다. "홍보하다"라는 것은 홍보, 광고, 또는 마켓팅을 의미한다. 홍보의 예는 제품상에 또는 가게, 잡지, 신문, 라디오, 텔레비전, 인터넷 등에서 이루어진 서면으로 되거나, 시각적이거나, 구두로 된 진술을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 이 용어가 설명하는 성분들이 과도한 독성, 불상용성, 불안정성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 의도하는 그의 용도에 적합함(예를 들어, 섭취 또는 피부 또는 점막과의 접촉에 적합함)을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안전하고 유효한 양"은 원하는 효과를 원하는 수준으로 제공하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 성분 또는 조성물의 양을 의미한다. 성분 또는 조성물의 안전하고 유효한 양은 치료되는 영역, 최종 사용자의 연령, 치료의 지속 기간 및 성질, 이용되는 특정한 성분 또는 조성물, 이용되는 특정한 약학적으로 허용가능한 담체, 및 유사 인자에 따라 변할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 상태(예를 들어, 피부, 점막 또는 손발톱 상태)의 치료(예를 들어, 증상의 완화 또는 제거 및/또는 치유) 및/또는 예방 또는 억제를 의미한다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 그러한 치료를 필요로 하는 대상(예를 들어, 인간)에게 국소적으로 또는 전신적으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 척추동물(인간을 비롯한 포유류, 조류, 어류, 파충류, 및 양서류), 곤충, 식물, 미생물(예를 들어, 세균, 진균 및 바이러스)을 비롯한 살아있는 유기체에 그들의 효과를 발휘하기 위하여(즉, 살아있는 유기체를 치료하거나, 살아있는 유기체의 건강을 개선하거나, 살아있는 유기체를 치유하거나, 살아있는 유기체를 제거하고/하거나 살아있는 유기체의 양을 감소시키기 위하여) 사용된다.
갈바닉 미립자
본 발명의 갈바닉 미립자는 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료를 포함하며, 여기서 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료 둘 모두는 미립자의 표면 상에 노출된다. 일 실시 형태에서, 미립자는 제1 전도성 재료를 포함하며 미립자의 표면은 부분적으로 제2 전도성 재료로 코팅된다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 코팅법에 의해 생성되며, 여기서 제2 전도성 재료의 중량 백분율은 미립자의 총 중량의 약 0.001 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어, 미립자의 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%이다. 일 실시 형태에서, 제2 전도성 재료의 코팅 두께는 단일 원자로부터 최대 수백 마이크로미터까지 변할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자의 표면은 약 0.001% 내지 약 99.99%, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 99.9%의 제2 전도성 재료를 포함한다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 비-코팅법에 의해 (예를 들어, 제1 전도성 재료 및 제2 전도성 재료를 함께 소결하거나, 인쇄하거나, 또는 기계적으로 가공하여 갈바닉 미립자를 형성함에 의해) 생성되며, 여기서 제2 전도성 재료는 미립자의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 99.9 중량%, 예를 들어, 미립자의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 90 중량%로 포함된다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 보관 동안 반고형 조성물에 현탁될 수 있기에 충분히 미세하다. 추가 실시 형태에서, 상기 갈바닉 미립자는 평탄한 형상 및/또는 신장된 형태이다. 갈바닉 미립자의 평탄한 그리고 신장된 형상의 이점은 보다 낮은 겉보기 밀도, 및 따라서 국소 조성물에서 보다 우수한 부유/현탁 능력, 및 생물학적 조직(예를 들어, 피부 또는 점막)을 통과하는 갈바닉 전류의 보다 넓고/넓거나 보다 깊은 범위를 야기하는, 생물학적 조직에서의 보다 우수한 커버력을 포함한다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자의 최장 치수는 그러한 미립자의 최단 치수의 적어도 2배(예를 들어, 적어도 5배)이다.
갈바닉 미립자는 구형 또는 비구형 입자 또는 신장되거나 평탄한 형상(예를 들어, 원통형, 섬유 또는 플레이크)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 형상일 수 있다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자의 평균 입자 크기는 약 10 나노미터 내지 약 500 마이크로미터, 예를 들어, 약 100 나노미터 내지 약 100 마이크로미터이다. 입자 크기는 적어도 한 방향에서의 최대 치수를 의미한다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 갈바닉 미립자의 생성을 위하여 코팅법이 이용될 경우, 적어도 90 중량%, 예를 들어, 적어도 95 중량%, 또는 적어도 99 중량%의 전도성 재료(예를 들어, 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료)를 포함한다.
제1 전도성 재료/제2 전도성 재료의 조합 (이때 "/" 기호는 금속의 산화된 그러나 본질적으로 비-용해성인 형태를 나타냄)의 예는 아연-구리, 아연-구리/할로겐화구리, 아연-구리/산화구리, 마그네슘-구리, 마그네슘-구리/할로겐화구리, 아연-은, 아연-은/산화은, 아연-은/할로겐화은, 아연-은/염화은, 아연-은/브롬화은, 아연-은/요오드화은, 아연-은/플루오르화은, 아연-금, 아연-탄소, 마그네슘-금, 마그네슘-은, 마그네슘-은/산화은, 마그네슘-은/할로겐화은, 마그네슘-은/염화은, 마그네슘-은/브롬화은, 마그네슘-은/요오드화은, 마그네슘-은/플루오르화은, 마그네슘-탄소, 알루미늄-구리, 알루미늄-금, 알루미늄-은, 알루미늄-은/산화은, 알루미늄-은/할로겐화은, 알루미늄-은/염화은, 알루미늄-은/브롬화은, 알루미늄-은/요오드화은, 알루미늄-은/플루오르화은, 알루미늄-탄소, 구리-은/할로겐화은, 구리-은/염화은, 구리-은/브롬화은, 구리-은/요오드화은, 구리-은/플루오르화은, 철-구리, 철-구리/산화구리, 구리-탄소 철-구리/할로겐화구리, 철-은, 철-은/산화은, 철-은/할로겐화은, 철-은/염화은, 철-은/브롬화은, 철-은/요오드화은, 철-은/플루오르화은, 철-금, 철-전도성 카본, 아연-전도성 카본, 구리-전도성 카본, 마그네슘-전도성 카본, 및 알루미늄-탄소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
제1 전도성 재료 또는 제2 전도성 재료, 특히 제1 전도성 재료는 또한 합금일 수 있다. 합금의 비제한적인 예는 제1 전도성 재료로서 아연, 철, 알루미늄, 마그네슘, 구리 및 망간의 합금, 그리고 제2 전도성 재료로서 은, 구리, 스테인레스강 및 금의 합금을 포함한다.
일 실시 형태에서, 제1 전도성 재료로 만들어진 미립자는 몇몇 전도성 재료, 예를 들어, 제2 및 제3 전도성 재료로 부분적으로 코팅된다. 추가 실시 형태에서, 미립자는 적어도 95 중량%의 제1 전도성 재료, 제2 전도성 재료, 및 제3 전도성 재료를 포함한다. 일 실시 형태에서, 제1 전도성 재료는 아연이고, 제2 전도성 재료는 구리이고, 제3 전도성 재료는 은이다.
일 실시 형태에서, 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료의 표준 전극 전위차(또는 간단히, 표준 전위)는 적어도 약 0.1 볼트, 예를 들어, 적어도 0.2 볼트이다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 쌍을 구성하는 재료는 약 3 볼트 이하의 표준 전위차를 갖는다. 예를 들어, 금속 아연 및 구리로 이루어진 갈바닉 쌍의 경우, 아연의 표준 전위는 -0.763 V (Zn/Zn2+)이며, 구리의 표준 전위는 +0.337 (Cu/Cu2+)이며, 따라서 표준 전위차는 아연-구리 갈바닉 쌍의 경우 1.100 V이다. 이와 유사하게, 마그네슘-구리 갈바닉 쌍의 경우, 마그네슘 (Mg/Mg2+)의 표준 전위는 -2.363 V이고, 따라서 표준 전위차는 2.700 V이다. 갈바닉 쌍에 적합한 일부 재료의 표준 전위 값의 추가의 예로는 하기가 있다: Ag/Ag+: +0.799V, Ag/AgCl/Cl-: 0.222 V, 및 Pt/H2/H+: 0.000 V. Pt는 또한 카본 또는 다른 전도성 재료에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Physical Chemistry by Gordon M. Barrow, 4th Ed., McGraw-Hill Book Company, 1979, Page 626]을 참고한다.
갈바닉 미립자의 제조
일 실시 형태에서, 전도성 전극은 전도성 금속 잉크(예를 들어, 중합체성 결합제를 포함함)의 화학적, 전기화학적, 물리적 또는 기계적 과정(예를 들어, 무전해 석출(electroless deposition), 전기 도금, 진공 증착(vacuum vapor deposition), 아크 용사, 소결, 압축, 압착, 압출, 인쇄, 및 과립화), 및 분말 야금, 전자 기기 및 의료 장치 제조 공정에서 일반적으로 사용되는 다른 공지의 금속 코팅 및 분말 가공 방법, 예를 들어, 문헌["Asm Handbook Volume 7: Powder Metal Technologies and Applications" (by Asm International Handbook Committee, edited by Peter W. Lee, 1998, pages 31-109, 311-320)]에 개시된 방법에 의해 조합된다(예를 들어, 제2 전도성 전극은 제1 전도성 전극에 침착된다). 다른 실시 형태에서, 모든 전도성 전극은 환원제(들)의 존재하에서, 순차적으로 또는 동시에, 화학적 환원 과정(예를 들어, 무전해 석출)에 의해 제조된다. 환원제의 예는 인-함유 환원제(예를 들어, 미국 특허 제4,167,416호와 제5,304,403호에 개시된 차아인산염), 붕소-함유 환원제, 및 알데하이드- 또는 케톤-함유 환원제, 예를 들어, 소듐 테트라하이드리도보레이트 (NaBH4) (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제20050175649호에 개시됨)를 포함한다.
일 실시 형태에서, 제2 전도성 전극은 물리적 침착에 의해, 예를 들어, 스프레이 코팅, 플라즈마 코팅, 전도성 잉크 코팅, 스크린 인쇄, 침지 코팅(dip coating), 금속 접합, 고압-고온 하에서의 미립자의 충격(bombarding), 유동층 가공, 또는 진공 침착에 의해 제1 전도성 전극 상에 침착되거나 코팅된다.
일 실시 형태에서, 코팅 방법은 치환 화학 반응, 즉, 제1 전도성 재료(예를 들어, 금속 아연 입자)의 미립자를 제2 전도성 재료(예를 들어, 아세트산구리, 락트산 구리, 글루콘산구리, 또는 질산은)의 용해된 염을 함유한 용액과 접촉시키는 것을 기반으로 한다. 추가 실시 형태에서, 본 방법은 제1 전도성 재료(예를 들어, 아연 분말)의 미립자 위로 또는 제1 전도성 재료의 패킹된 분말을 통해 이 용액을 유동시키는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 염 용액은 수용액이다. 다른 실시 형태에서, 용액은 제1 미립자의 표면상에의 제2 전도성 재료의 침착 속도를 조절하기 위하여 유기 용매, 예를 들어, 알코올, 글리콜, 글리세린 또는 의약품 생산에서 일반적으로 사용되는 다른 용매를 함유하며, 그에 따라, 생성되는 갈바닉 미립자의 활성을 조절한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 갈바닉 미립자는 또한 보관 동안의 열화(예를 들어, 산소와 수분으로부터의 산화 열화)로부터 갈바닉 재료를 보호하기 위하여 또는 사용 중일 때 전기화학 반응을 조절하여 발생되는 전류를 조절하기 위하여 다른 재료로 코팅될 수 있다. 갈바닉 재료(들) 위의 예시적인 코팅 재료로는 무기 또는 유기 중합체, 천연 또는 합성 중합체, 생분해성 또는 생체흡수성 중합체, 실리카, 유리, 다양한 금속 산화물 (예를 들어, 아연, 알루미늄, 마그네슘, 또는 티타늄의 산화물) 및 저 용해도의 다른 무기 염(예를 들어, 인산아연)이 있다. 코팅 방법은 미국 특허 제5,964,936호; 제5,993,526호; 제7,172812호; 미국 특허 공개 제20060042509A1호 및 제20070172438호에 개시된 것과 같이, 금속 분말 가공 및 금속 안료 생산 분야에 알려져 있다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 무수 형태로, 예를 들어, 건조 분말로서 보관되거나 또는 결합제로 직물에 고정되어, 또는 본질적으로 무수 비전도성 유기 용매 조성물로서(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 액체 실리콘, 및/또는 알코올에 용해되어) 보관된다. 다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 무수 담체 내에(예를 들어, 중합체 내부에) 매립되거나 또는 기재상에(예를 들어, 코팅으로서 또는 창상 드레싱 또는 치실과 같은 건강관리 제품의 코팅층으로) 코팅된다. 또 다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자를 미세캡슐, 리포좀, 미셀의 조성물에 캡슐화하거나, 또는 수중유(O/W) 또는 유중수(W/O) 유형의 에멀젼 시스템(예를 들어, W/O 로션, W/O 연고, 또는 O/W 크림) 및 자가-유화 조성물의 친유성 상 내에 매립하여, 저장 수명(self-life) 안정성을 성취하거나, 갈바닉 미립자의 활성화를 지연시키거나, 또는 갈바닉 미립자의 작용을 연장시킨다.
갈바닉 미립자는 또한 정제로 압착되거나, 정제 코팅 필름 내의 중합체 조성물 내로 혼입되거나, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 내로 혼입되거나, 또는 왁스질 재료(예를 들어, 좌약에서 사용될 때) 또는 중합체에 (임플란트 제품에서 사용되는 생체흡수성 중합체 내로 또는 치아 보철 및 칫솔에서 사용되는 생체적합성 중합체 내에) 혼입될 수 있다. 미세캡슐에서 사용되는 코팅(쉘) 재료는 장용 특성(예를 들어, 산성 조건에서 불용성이며 중성 pH에 가깝거나 중성 pH와 동일한 pH 값을 가진 매질에 노출될 때에만 용해성임)을 갖거나, 또는 물과 용질 분자 및 이온에 대해 pH-민감성 투과성을 가질 수 있거나, 또는 생분해성 또는 생체흡수성이다.
조성물 및 제품
갈바닉 미립자는 적용상 많은 용도를 가지며, 섭취가능한 조성물(예를 들어, 정제 및 용액), 국소 조성물(예를 들어, 크림, 로션, 젤, 샴푸, 클렌저, 분말 패치, 붕대, 및 마스크 - 피부 또는 점막에 적용하기 위한 것임), 의복류(예를 들어, 내의, 속옷, 브래지어, 셔츠, 바지, 팬티스타킹(pantyhose), 양말, 모자, 안면 마스크, 장갑(glove) 및 벙어리장갑(mitten)), 리넨류(예를 들어, 타월, 베개 커버 또는 케이스 및 침대 시트), 및 개인 및 의료 제품(예를 들어, 가정 및 의료용 설비를 위한 위생 제품, 식물용 살미생물제) 및 장치(예를 들어, 칫솔, 치실, 치주 임플란트 또는 삽입체, 치열 교정기, 조인트 랩(joint wrap)/지지체, 협측 패치, 안구 삽입체 또는 임플란트, 예를 들어, 콘택트렌즈, 비강 임플란트 또는 삽입체, 및 콘택트렌즈 세정 제품, 창상 드레싱, 기저귀, 생리대, 및 와이프, 탐폰, 직장 및 질 좌약, 및 의료 장치 상의 갈바닉 미립자-코팅 또는 갈바닉 미립자-매립된 표면 및 항미생물 또는 다른 유익한 효과가 요망되는 다른 표면)와 같은 인간 및 동물에 대한 응용을 위한 많은 소비자 제품 및 의료 제품에 사용될 수 있다. 그러한 조성물과 제품의 다수는 이하에서 추가로 논의된다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 장벽 막 상태의 처리(예를 들어, 피부, 장, 또는 점막의 전류 통과에 의해 유도되고/되거나 활성제의 전달을 향상시킴)를 촉진하는 소정의 바람직한 생물학적 반응을 유도한다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 이온토포레시스 및/또는 전기삼투압에 의한 활성제의 전달을 향상시키기 위해서와 같은, 상태를 치료하기 위한 다수의 작용 기작을 제공할뿐만 아니라 접촉된 조직을 치료하기 위한 전기 자극을 제공하기도 한다(예를 들어, 혈액 순환 또는 다른 효과를 증가시키기 위해).
"활성제"란 치료 약물 또는 화장제와 같은, 장벽 막 및 주변 조직에 화장 또는 치료 효과를 갖는 화합물(예를 들어, 합성 화합물 또는 천연 공급원으로부터 단리된 화합물)(예를 들어, 인간 신체에 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 재료)을 의미한다. 그러한 치료 약물의 예는 소분자, 펩티드, 단백질, 핵산 물질, 및 영양소, 예를 들어, 미네랄 및 추출물을 포함한다. 담체 내의 활성제의 양은 활성제 및/또는 조성물 또는 제품의 의도하는 용도에 의존할 것이다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자를 함유한 조성물은 추가로 안전하고 유효한 양의 활성제, 예를 들어, 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어, 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 활성제를 함유한다.
갈바닉 미립자는 활성제의 생물학적 또는 치료적 효과를 향상시키거나 강화시키기 위하여 활성제(예를 들어, 항미생물제, 항염증제, 및 진통제)와 조합될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 또한 다른 물질과 조합되어 갈바닉 미립자의 활성을 향상시키거나 강화시킬 수 있다. 갈바닉 미립자의 활성을 향상시키거나 강화시킬 수 있는 물질은 유기 용매(예를 들어, 알코올, 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜), 표면 활성제(예를 들어, 비이온성 계면활성제, 쯔비터이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 중합체성 계면활성제), 및 수용성 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 갈바닉 미립자는 단백질, 다당류, 다양한 분자량의 히알루론산, 히알루론산 유사체, 폴리펩티드, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 한정되지 않는 합성 또는 천연 중합체와 공액체(conjugate) 또는 복합체를 형성할 수 있다.
일 실시 형태에서, 조성물은 킬레이트제 또는 킬레이팅제를 함유한다. 킬레이트제의 예는 글리신과 같은 아미노산, 락토페린, 에데테이트, 시트레이트, 펜테테이트, 트로메타민, 소르베이트, 아스코르베이트, 데페록사민, 그 유도체, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. . 유용한 킬레이트제의 다른 예는 미국 특허 제5,487,884호 및 국제특허 공개 91/16035호 및 91/16034호에 개시된다.
갈바닉 미립자를 사용하는 방법
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 연조직(예를 들어, 피부, 점막, 상피, 창상, 눈 및 그 주변 조직, 연골, 및 다른 연질 근골격 조직, 예를 들어, 인대, 건, 반월판), 경조직(예를 들어, 뼈, 치아, 손발톱 기질, 또는 모낭), 및 연조직-경조직 연결부(예를 들어, 치아를 포함하는 치주 영역 주위의 전도성 조직, 뼈 또는 관절의 연조직)을 비롯한, 치료적 처리를 필요로 하는 신체의 표적 위치에(국소적으로 또는 신체 내로) 직접 갈바닉 미립자를 적용함으로써 의도하는 치료적 전기 자극 효과를 제공하기 위해 사용된다.
그러한 치료 효과는 항미생물 효과(예를 들어, 항균, 항진균, 항바이러스, 및 항기생충 효과); 표층 또는 심부 조직에서의 효과를 비롯한 항염증 효과(예를 들어, 연조직 부종 또는 발적의 감소 또는 제거); 통증, 가려움 또는 다른 감각적 불편함(예를 들어, 두통, 자상, 또는 저림증)의 제거 또는 감소; 연조직 및 경조직 둘 모두의 재생 또는 치유 향상; 줄기 세포 분화 및 조직 발생의 조절, 예를 들어, 조직 성장의 조절(예를 들어, 손발톱의 성장 속도의 향상 또는 탈모로 인한 손실 모발의 재성장) 또는 연조직 부피의 증가(예를 들어, 피부 또는 입술에서 콜라겐 또는 엘라스틴의 증가); 지방세포 대사의 증가 또는 신체 외관의 개선(예를 들어, 신체 윤곽 또는 형상에 대한 효과); 및 혈액 또는 림프구의 순환 증가를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
당업자는 적합한 공지의 그리고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro) 시험 둘 모두에 의해 주어진 상태를 치료하거나 예방하는 성분, 조성물 또는 제품의 능력을 예측함을 인식할 것이다. 당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 상태 또는 장애를 앓고 있는 사람들에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 투여량 범위 및 효능 시험을 비롯한 인간 임상 시험이 임상 및 의료 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.
섭취가능한 조성물
본 발명에 유용한 섭취가능한 조성물은 그러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 포유류에 의한 섭취에 적합한 조성물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 조성물은 안전하고 유효한 양의 (i) 갈바닉 미립자 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다.
일 실시 형태에서, 본 발명에서 섭취가능한 조성물은 투여 단위(예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼풀(teaspoonful) 등) 당, 상기에 개시한 유효 용량을 전달하는 데 필요한 양의 갈바닉 미립자 및/또는 활성제를 함유한다. 일 실시 형태에서, 본 발명에서 섭취가능한 조성물은 단위 투여 단위 당, 약 1 ㎎ 내지 약 5 g의 갈바닉 미립자 및/또는 활성제, 예를 들어, 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 갈바닉 미립자 및/또는 활성제를 함유하며, 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 1 g/㎏/일, 예를 들어, 약 50 내지 약 500 ㎎/㎏/일의 투여량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구사항, 치료되는 상태의 중증도, 및 이용되는 갈바닉 미립자에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기-후(post-periodic) 투약의 사용이 이용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 이들 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 용액제 또는 현탁제 및 드롭(drop)과 같은 단위 투여 형태이다.
일 실시 형태에서, 조성물은 치료될 환자에게의 증상에 의한 투여량 조정을 위해 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 500, 및/또는 1000 밀리그램의 갈바닉 미립자 및/또는 활성제를 함유한 것과 같은 정제 형태로 제공된다. 조성물은 하루에 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 유리하게는, 조성물은 단일한 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량은 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여될 최적의 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며, 사용되는 특정한 갈바닉 미립자 및/또는 활성제, 투여 양식, 제제의 강도, 및 치료될 질환/상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.
본 명세서에 개시된 한 가지 이상의 유형의 본 발명의 갈바닉 미립자를 함유한 섭취가능한 조성물은 통상적인 의약품 배합 기술에 따라 갈바닉 미립자를 약학적으로 허용가능한 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조할 수 있다. 담체는 제형의 유형에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 액체 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제는 물, 글리콜, 알코올, 실리콘, 왁스, 착향제, 완충제(예를 들어, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제, 락트산염 완충제, 글루콘산염 완충제), 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 당, 용해성 중합체 필름, 불용성이지만 용질 투과성인 중합체 필름과 같은 물질로 코팅될 수 있다. 경구 제제는 또한 장용 코팅으로 코팅될 수 있으며, 장용 코팅은 산성 위 환경에서는 용해성이 아니지만 pH가 중성이 됨에 따라 장에서 용해되어 주요 갈바닉 미립자 작용 부위를 조절할 것이다. 제품 보관 및 안정성을 위하여, 갈바닉 미립자는 바람직하게는 무수 또는 상대적으로 비전도성인 상 또는 구획에서 유지되어야 한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 갈바닉 미립자는 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제와 혼합되어, 갈바닉 미립자의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균질하다고 할 경우, 그것은 갈바닉 미립자가 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 상기에 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분될 수 있다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.
(a) 위장 장애 치료용의 섭취가능한 조성물
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자를 함유한 섭취가능한 조성물은 궤양, 설사, 및 위장 통증과 같은 위장 장애의 치료에 사용된다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 비스무스(예를 들어, 비스무스 서브살리실레이트), 로페르아미드(Loperamide), 시메티콘(Simethicone), 니타족사니드(Nitazoxanide), 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 및 리팍시민(Rifaximin), 그 염 및 전구약물(예를 들어, 에스테르)를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 설사를 치료하는 것으로 알려진 활성제와 조합될 수 있다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 란소프라졸(Lansoprazole), 나프록센(Naproxen), 에소메프라졸(Esomeprazole), 파모티딘(Famotidine), 니자티딘(Nizatidine), 라니티딘(Ranitidine), 및 오메프라졸(Omeprazole), 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 위궤양을 치료하는 것으로 알려진 활성제와 조합될 수 있다.
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 목시플록사신(Moxifloxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 세프타지딤(Ceftazidime), 젠타마이신(Gentamicin), 에르타페넴(Ertapenem); 세페핌(Cefepime), 세폭시틴(Cefoxitin), 시라스타틴(Cilastatin), 이미페넴(Imipenem); 세프트리악손(Ceftriaxone), 클라불라네이트(Clavulanate), 및 티카르실린(Ticarcillin), 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 복강내 감염을 치료하는 것으로 알려진 활성제와 조합될 수 있다.
(b) 통증 치료용의 섭취가능한 조성물
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자를 함유한 섭취가능한 조성물은 통증(예를 들어, 인후 통증)의 치료에 사용된다. 경구 투여 형태는 로젠지 또는 액체 형태일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 갈바닉 미립자는 아세트아미노펜(Acetaminophen), 덱스트로메토르판(Dextromethorphan), 슈도에페드린(Pseudoephedrine), 클로르페니라민(Chlorpheniramine), 슈도에페드린(Pseudoephedrine), 구아이페네신(Guaifenesin), 독실아민(Doxylamine), 아연, 및 이부프로펜(Ibuprofen), 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인후통을 치료하는 것으로 알려진 활성제와 조합될 수 있다.
(c) 보충용의 섭취가능한 경구 조성물
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자를 함유한 섭취가능한 조성물은 경구용 보충제 또는 경구용 보충제의 보완제로서 사용된다. 경구 투여 형태는 로젠지, 정제, 캐플릿(caplet), 분말, 또는 액체 형태일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 갈바닉 미립자는 제2인산칼슘, 산화마그네슘, 염화칼륨, 미정질 셀룰로오스, 아스코르브산 (비타민 C), 푸마르산제1철, 탄산칼슘, dl-알파 토코페릴 아세테이트 (비타민 E), 아카시아, 아스코르빌 팔미테이트, 베타 카로틴, 비오틴, BHT, 판토텐산칼슘, 스테아르산칼슘, 염화크롬, 시트르산, 크로스포비돈, 산화제2구리, 시아노코발아민 (비타민 B 12), 에르고칼시페롤 (비타민 D), 엽산, 젤라틴, 하이프로멜로스, 루테인, 리코펜, 붕산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 황산망간, 니아신아미드, 황산니켈, 파이토나디온 (비타민 K), 요오드화칼륨, 피리독신 염산염 (비타민 B 6 ), 리보플라빈 (비타민 B 2 ), 이산화규소, 소듐 알루미늄 실리케이트, 아스코르브산나트륨, 벤조산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 소듐 메타바나데이트, 몰리브덴산나트륨, 셀렌산나트륨, 소르브산, 염화제1주석, 수크로스, 티아민 모노니트레이트 (비타민 B 1 ), 이산화티타늄, 제3인산칼슘, 비타민 A 아세테이트 (비타민 A), 및 산화아연, 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비타민과 미네랄의 경구용 보충제와 조합될 수 있다.
또한, 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자의 금속 성분은 원위치에서(in situ) 생성된 미네랄 보충제로서의 역할을 할 수 있으며, 예를 들어, 아연 금속은 원위치에서 아연 이온으로 전환된다.
국소용 피부용 조성물
일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 국소 조성물은 인간 피부와 같은 포유류 피부에 투여하기에 적합한 갈바닉 미립자를 함유한 조성물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 조성물은 안전하고 유효한 양의 (i) 갈바닉 미립자 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다.
조성물은 리브-온(leave-on) 제품(예를 들어, 로션, 크림, 젤, 스틱, 스프레이, 및 연고), 피부 클렌징 제품(예를 들어, 액체 워시, 고형 바(solid bar), 및 와이프(wipe)), 헤어 제품(예를 들어, 샴푸, 컨디셔너, 스프레이, 및 무스), 면도 크림, 필름-형성 제품(예를 들어, 마스크), 메이크업(예를 들어, 파운데이션, 아이라이너, 및 아이 섀도우), 탈취제 및 발한억제제 조성물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 매우 다양한 제품으로 제조될 수 있다. 이들 제품 유형은 용액, 현탁액, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼과 같은 에멀젼, 젤 및 고체 담체 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 약학적으로 허용가능한 담체 형태의 몇몇 유형을 함유할 수 있다. 다른 제품 형태가 당업자에 의해 제형화될 수 있다.
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 피부 상태의 치료에 사용된다. 그러한 치료의 예는 여드름(예를 들어, 블랙헤드 및 화이트헤드), 주사(rosacea), 물혹(nodule-cystic), 및 피부의 다른 미생물 감염의 치료; 가시적인 피부 노화 징후(예를 들어, 주름, 처짐, 창백함(sallowness), 및 검버섯(age-spot))의 감소; 피부의 퍼밍(firming); 피부 탄력 향상; 모낭염 및 수발 가성모낭염(pseudo-folliculitis barbae); 피지 조절(예를 들어, 피지 감소 또는 지성/번들거리는 피부 외관 억제 또는 조절); 색소침착 조절(예를 들어, 주근깨, 기미, 광선 및 노인성 흑자(actinic and senile lentigines), 검버섯, 염증후 과멜라닌 색소증(post-inflammatory hypermelanosis), 베커 모반(Becker's naevus), 및 얼굴 흑색증(facial melanosis)과 같은 과다색소침착의 감소 또는 밝은 피부의 색소침착 향상); 모발 성장 지연(예를 들어, 다리의 피부) 또는 모발 자극(예를 들어, 두피에); 및 피부염(예를 들어, 아토피성, 접촉성, 또는 지루성 피부염), 눈밑 다크 서클, 튼살, 셀룰라이트, 과도한 발한(예를 들어, 다한증), 및/또는 건선의 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
(a) 국소용 항여드름 / 항주사 조성물
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 항여드름 및/또는 항주사 활성제를 함유한다. 항여드름제 및 항주사제의 예는 레티노이드, 예를 들어, 트레티노인, 아이소트레티노인, 모트레티니드, 아다팔렌, 타자로텐, 아젤라산, 및 레티놀; 살리실산; 벤조일 퍼옥사이드; 레소르시놀; 황; 설파세타미드; 우레아; 항생제, 예를 들어, 테트라사이클린, 클린다마이신, 메트로니다졸, 및 에리트로마이신; 항염증제, 예를 들어, 코르티코스테로이드(예를 들어, 하이드로코르티손), 이부프로펜, 나프록센, 및 헤트프로펜; 및 이미다졸, 예를 들어, 케토코나졸 및 엘루비올; 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 항여드름 활성제의 다른 예는 정유, 알파-비사볼롤, 다이포타슘 글리시리지네이트, 장뇌, β-글루칸, 알란토인, 피버퓨, 플라보노이드, 예를 들어, 대두 아이소플라본, 톱야자(saw palmetto), 킬레이팅제, 예를 들어, EDTA, 리파아제 억제제, 예를 들어, 은 및 구리 이온, 가수분해된 식물성 단백질, 클로라이드, 요오다이드, 플루오라이드의 무기 이온, 및 그들의 비이온성 유도체 염소, 요오드, 불소, 및 합성 인지질 및 천연 인지질, 예를 들어, 알라실크(Arlasilk)™ 인지질 CDM, SV, EFA, PLN, 및 GLA (영국 윌톤 소재의 유니케마(Uniqema), 아이씨아이 그룹 오브 컴퍼니즈(Group of Companies))를 포함한다.
(b) 국소용 항노화 조성물
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 항노화제를 함유한다. 적합한 항노화제의 예는 무기 썬스크린, 예를 들어, 이산화티타늄 및 산화아연; 유기 썬스크린, 예를 들어, 옥틸-메톡시 신나메이트; 레티노이드; 다이메틸아미노에탄올 (DMAE), 구리 함유 펩티드, 비타민, 예를 들어, 비타민 E, 비타민 A, 비타민 C, 및 비타민 B 및 비타민 염 또는 유도체, 예를 들어, 아스코르브산 다이-글루코시드 및 비타민 E 아세테이트 또는 팔미테이트; 알파 하이드록시산 및 그 전구체, 예를 들어, 글리콜산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 알파-하이드록시부티르산, 알파-하이드록시아이소부티르산, 알파-하이드록시아이소카프로익산, 애트로락트산, 알파-하이드록시아이소발레르산, 에틸 피루베이트, 갈락투론산, 글루코헵톤산, 글루코헵토노 1,4-락톤, 글루콘산, 글루코노락톤, 글루쿠론산, 글루쿠로노락톤, 아이소프로필 피루베이트, 메틸 피루베이트, 뮤신산, 피루브산, 사카린산, 사카린산 1,4-락톤, 타르타르산, 및 타르트론산; 베타 하이드록시산, 예를 들어, 베타-하이드록시부티르산, 베타-페닐-락트산, 및 베타-페닐피루브산; 테트라하이드록시프로필 에틸렌-다이아민, N,N,N',N'-테트라키스(2-하이드록시프로필)에틸렌다이아민 (THPED); 및 녹차, 대두, 큰 엉겅퀴(milk thistle), 조류(algae), 알로에, 안젤리카, 비터 오렌지(bitter orange), 커피, 황련, 자몽, 복령, 인동, 율무, 지치속(lithospermum), 오디, 작약류(peony), 칡속(puerarua), 나이스(nice), 및 잇꽃과 같은 식물의 추출물; 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
(c) 국소용 탈색소 조성물
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 탈색소제를 함유한다. 적합한 탈색소제의 예는 대두 추출물; 대두 아이소플라본; 레티노이드, 예를 들어, 레티놀; 코직산; 코직 다이팔미테이트; 하이드로퀴논; 아르뷰틴; 트랜섹삼산; 비타민, 예를 들어, 나이아신 및 비타민 C; 아젤라산; 리놀렌산 및 리놀레익산; 플라세르티아(placertia); 감초; 및 카모마일 및 녹차와 같은 추출물; 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
(d) 국소용 항건선 조성물
일 실시 형태에서, 조성물 또는 생성물은 항건선 활성제를 함유한다. (예를 들어, 지루성 피부염 치료를 위한) 항건선 활성제의 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타졸 프로피오네이트, 다이플로라손 다이아세테이트, 할로베타졸 프로피오네이트, 트라이암시노니드, 덱사메타손, 플루오시노니드, 플루오시노론 아세토니드, 할시노니드, 트라이암시놀론 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 발레레이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 아클로메타손 다이프로피오네이트, 플루란드레놀리드, 모메타손 푸로에이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트), 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 칼시포트라이엔, 안트랄린, 혈암유 및 그 유도체, 엘루비올, 케토코나졸, 콜타르, 살리실산, 아연 피리티온, 황화셀레늄, 하이드로코르티손, 황, 멘톨, 및 프라목신 염산염, 및 그 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
(e) 기타 성분
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 활성제로서 식물 추출물을 함유한다. 식물 추출물의 예는 피버퓨(feverfew), 대두, 돌콩(glycine soja), 오트밀, 와트(what), 알로에베라, 크랜베리, 위치-하젤(witch-hazel), 오리나무속(alnus), 아르니카(arnica), 사철쑥(artemisia capillaris), 족도리풀속(asiasarum) 뿌리, 자작나무, 금잔화, 카모마일, 천궁속(cnidium), 컴프리(comfrey), 회향(fennel), 오배자(galla rhois), 산사나무(hawthorn), 약모밀속(houttuynia), 물레나물속(hypericum), 대추, 키위, 감초, 목련, 올리브, 페퍼민트, 토란, 샐비어, 산죽(sasa albo- marginata), 천연 아이소플라보노이드, 대두 아이소플라본, 및 천연 정유를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 완충제, 예를 들어 시트르산염 완충제, 인산염 완충제, 락트산염 완충제, 글루콘산염 완충제, 또는 젤화제, 증점제, 또는 중합체를 함유한다.
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 라벤더 및 카모마일과 같이 스트레스를 감소시키고/시키거나, 진정시키고/시키거나 수면에 영향을 주는 데 효과적인 향료를 함유한다.
국소용 점막 조성물
일 실시 형태에서, 본 발명에 유용한 국소 조성물은 인간 구강, 직장 및 질 점막과 같은 점막에 투여하기에 적합한 갈바닉 미립자를 함유한 조성물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 조성물은 안전하고 유효한 양의 (i) 갈바닉 미립자 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다.
조성물은 질 크림, 탐폰, 좌약, 치실, 구강세정액, 치약을 포함하지만 이에 한정되지 않는 점막에 적용하기 위한 매우 다양한 제품으로 제조될 수 있다. 다른 제품 형태가 당업자에 의해 제형화될 수 있다.
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 점막 상태의 치료에 이용된다. 그러한 치료의 예는 질 칸디다증 및 질증, 음부 및 구강 포진, 입술 발진, 구내염, 구강 위생, 치주 질환, 치아 미백, 구취의 처리, 세균막 부착의 방지, 및 점막의 다른 미생물 감염의 방지를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
갈바닉 미립자는 티오코나졸; 클로트리마졸; 및 니스타틴과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 활성제로 칸디다증을 치료하기 위한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
갈바닉 미립자는 클린다마이신 염산염 및 메트로니다졸과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 활성제로 세균성 질증을 치료하기 위한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
갈바닉 미립자는 미노사이클린과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 활성제로 치주 질환을 치료하기 위한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
창상 및 흉터의 치료를 위한 조성물
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 치유 향상 및 흉터 방지를 위해 전기 요법을 제공하기 위하여 창상 드레싱과 붕대 내로 혼입된다. 일 실시 형태에서, 창상 삼출액 및/또는 창상 클렌징 용액은 갈바닉 미립자 함유 창상 드레싱/붕대를 활성화시켜 (i) 창상 드레싱/붕대 내에 사전에 혼입된 활성제를 전달하고/하거나 (ii) 전기화학적으로 유익한 금속 이온을 생성하고 이어서 유익한 금속 이온을 창상 내로 전달하고/하거나 (iii) 혈액 순환을 증가시키고/시키거나, 조직 면역 반응을 자극하고/하거나 조직 염증을 억제할 수 있는 - 이는 치유를 가속화하고 흉터를 감소시킬 수 있음 - 치료적 전류로 창상을 치료하는 역할을 한다.
일 실시 형태에서, 조성물 또는 제품은 국소적 창상 및 흉터 치료와 관련하여 일반적으로 사용되는 활성제, 예를 들어, 국소 항생제, 항미생물제, 창상 치유 향상제, 국소 항진균약, 항건선약, 및 항염증제를 포함한다.
항진균 약물의 예는 미코나졸, 에코나졸, 케토코나졸, 세르타코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 클리오퀴놀, 비포코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 티오코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 사페르코나졸, 클로트리마졸, 운데실렌산, 할로프로진, 부테나핀, 톨나프테이트, 니스타틴, 시클로피록스 올라민, 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 엘루비올, 그리세오풀빈, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 항진균 약물은 아졸, 알릴아민, 또는 그 혼합물이다.
항생제(또는 소독제)의 예는 무피로신, 네오마이신 설페이트 바시트라신, 폴리믹신 B, 1-오플록사신, 테트라사이클린(클로르테트라사이클린 염산염, 옥시테트라사이클린 - 10 염산염 및 테트라사이클린 염산염), 클린다마이신 포스페이트, 젠타마이신 설페이트, 메트로니다졸, 헥실레소르시놀, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 페놀, 4차 암모늄 화합물, 차나무유, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항미생물제의 예는 클로르헥시딘의 염, 예를 들어, 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, 다이아졸리디닐 우레아, 클로르헥시딘 다이글루코네이트, 클로르헥시덴 아세테이트, 클로르헥시덴 이세티오네이트, 및 클로르헥시덴 염산염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 양이온성 항미생물제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 트라이클로카본, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 세틸피리듐 클로라이드, 메틸 및 벤조토늄 클로라이드가 또한 이용될 수 있다. 다른 항미생물제는 할로겐화된 페놀 화합물, 예를 들어, 2,4,4',-트라이클로로-2- 하이드록시 다이페닐 에테르 (트라이클로산); 파라클로로메타 자일레놀 (PCMX); 및 단쇄 알코올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 알코올은 낮은 농도로 존재하여(예를 들어, 담체 중량 기준으로 약 10% 미만, 예를 들어, 담체 중량 기준으로 5% 미만) 장벽 막의 과도한 건조를 야기하지 않는다.
포진 및 간염과 같은 바이러스 감염을 위한 항바이러스제의 예는 이미퀴모드 및 그 유도체, 포도필록스, 포도필린, 인터페론 알파, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발시클로비르, 레티큘로스 및 시도포비르, 및 그 염과 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항염증제의 예는 적합한 스테로이드계 항염증제, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 하이드로코르티손, 하이드록실트라이암시놀론 알파메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 클로베타졸 발레레이트, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 다이클로리손, 다이플로라손 다이아세테이트, 다이플루코르토론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클라롤론 아세토니드, 플루드로코르티손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시노론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르틴 부틸에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴)아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트라이암시놀론 아세토니드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 다이플루오로손 다이아세테이트, 플루라드레날론 아세토니드, 메드리손, 암시아펠, 암시나피드, 베타메타손, 클로르프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 다이클로리손, 다이플루프레드네이트, 플루클로로니드, 플루니솔리드, 플루오로메타론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 발레레이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로프리오네이트, 하이드로코르타메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 트라이암시놀론, 및 그 염과 전구약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 스테로이드계 항염증제로는 하이드로코르티손이 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 두 번째 부류의 항염증제는 비스테로이드계 항염증제를 포함한다.
창상 치유 향상제의 예는 재조합 인간 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 및 다른 성장 인자, 케탄세린, 일로프로스트, 프로스타글란딘 E1 및 히알루론산, 흉터 감소제, 예를 들어, 만노스-6-포스페이트, 진통제, 마취제, 모발 성장 향상제, 예를 들어, 미녹사딜, 모발 성장 지연제, 예를 들어, 에플로르니틴 염산염, 항고혈압제, 관상 동맥 질환을 치료하기 위한 약물, 항암제, 내분비선 및 대사용 의약, 신경과 의약, 화학물질 중독의 중단을 위한 의약, 멀미약, 단백질 및 펩티드 약물을 포함한다.
신체의 미생물 감염의 치료
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 조갑진균증, 스포로트리쿰증, 손발톱 백선, 족부 백선(무좀(athlete's foot)), 고부백선 (완선), 체부 백선 (동전 버짐), 두부 백선, 변색 백선, 및 칸디다 효모 감염-관련 질환(예를 들어, 칸디다 알비칸스(candida albicans)), 예를 들어, 기저귀 발진, 아구창, 피부 및 질 칸디다증, 생식기 발진, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur) 감염-관련 질환, 예를 들어, 전풍(Pityriasis versicolor), 비강진 모낭염(Pityriasis folliculitis), 지루성 피부염, 및 비듬을 포함하지만 이에 한정되지 않는 진균 감염(예를 들어, 피부사상균, 예를 들어, 트리코파이톤 멘타그로피테스(trichophyton mentagrophytes))를 치료 및 예방하기 위하여, 다른 항진균 활성제와 함께 또는 다른 항진균 활성제 없이 사용된다.
다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 여드름, 봉와직염, 단독, 농가진, 모낭염, 및 종기 및 옹종, 및 급성 창상 및 만성 창상(정맥 궤양, 당뇨성 궤양 및 욕창)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 세균 감염을 치료 및 예방하기 위하여, 다른 항균 활성제와 함께 또는 이들 없이 사용된다.
다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 무사마귀, 사마귀, 헤르페스 심플렉스 바이러스 감염증, 예를 들어, 입술 발진, 구내염 및 생식기 헤르페스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 피부 및 점막의 바이러스 감염을 치료 및 예방하기 위하여, 다른 항바이러스 활성제와 함께 또는 이들 없이 사용된다.
다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 구충 감염, 이, 옴, 해수욕 발진 및 수영자 가려움증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기생충 감염을 치료 및 예방하기 위하여, 다른 항기생충 활성제와 함께 또는 이들 없이 사용된다.
일 실시 형태에서, 미립자는 귀 감염(예를 들어, 스트렙토코커스 오네우모니애(streptococcus oneumoniae)에 의해 야기되는 것들), 비염 및/또는 축농증(예를 들어, 헤모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 의해 야기되는 것), 및 패혈성 인두염(스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes)에 의해 야기되는 것)을 치료하는 것을 돕기 위해 투여된다.
일 실시 형태에서, 미립자는 식품 매개성 질병(예를 들어, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes), 및 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica)와 같은 식품 매개성 병원체로부터 생김)의 발생을 예방하는 것을 돕기 위해 동물(예를 들어, 동물 사료로서) 또는 인간(예를 들어, 식이 보충제로서)에 의해 섭취된다.
약물 내성 미생물
일 실시 형태에서, 본 발명은 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료를 포함하는 갈바닉 미립자를 함유한 조성물과 미생물을 접촉시킴으로써 병원체, 약물 내성 미생물을 사멸하는 방법을 특징으로 하며, 여기서, 제1 전도성 재료 및 제2 전도성 재료 둘 모두는 미립자의 표면 상에 노출되며, 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료의 표준 전위차는 적어도 약 0.2 V이다. 일 실시 형태에서, 상기 갈바닉 미립자의 입자 크기는 약 10 나노미터 내지 약 1000 마이크로미터, 예를 들어, 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터이다. 일 실시 형태에서, 제2 전도성 재료는 미립자 전체 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%이다. 일 실시 형태에서, 약물 내성 미생물은 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 및 VRE와 같은 세균이다. 일 실시 형태에서, 미립자는 비강 스프레이, 린스액, 또는 연고를 통해 투여된다.
손발톱 처리 조성물
갈바닉 미립자는 또한 손발톱 성장을 촉진하고, 손발톱 강도를 향상시키고, 손발톱 감염 또는 탈색을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 갈바닉 미립자는 미코나졸, 에코나졸, 케토코나졸, 세르타코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 보리코리아졸, 클리오퀴놀, 비포코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 티오코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 사페르코나졸, 클로트리마졸, 운데실렌산, 할로프로진, 부테나핀, 톨나프테이트, 니스타틴, 시클로피록스 올라민, 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 엘루비올, 그리세오풀빈, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 활성제로 조갑진균증을 치료하기 위한 조성물 내로 혼입될 수 있다. 갈바닉 미립자는 비오틴, 칼슘 판토테네이트, 토코페릴 아세테이트, 판테놀, 피탄트리올, 콜레칼시페롤, 염화칼슘, 알로에 바르바덴시스(Aloe Barbadensis) (잎 쥬스), 실크 단백질, 대두 단백질, 과산화수소, 카르브아미드 퍼옥사이드, 녹차 추출물, 아세틸시스테인 및 시스테인과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 성분들로 손발톱의 외관 및 느낌을 개선하기 위한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
조직-증강 조성물
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 피부 얼굴 주름의 가시성을 감소시키거나, 위축을 감소시키거나, 또는 콜라겐 자극을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 갈바닉 미립자는 단독으로 또는 피하 충전재, 임플란트, 치주 임플란트, 근육내 주사제, 및 피하 주사제, 예를 들어, 생체흡수성 중합체와 같은 당업계에 잘 알려진 다른 성분들과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 갈바닉 미립자는 콜라겐 및/또는 히알루론산 주사제와 함께 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 당업계에 공지된 기술로 조직 공학 및 장기 프린팅(organ printing)을 위한 생분해성 스캐폴드(biodegradable scaffold) 내로 혼입될 수 있다.
경피 약물 전달 패치
일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 이온토포레시스에 의한 활성제의 피부 내로의 침투를 향상시키고 전기 자극 및 전기적으로 생성된 유익한 이온, 예를 들어 아연 이온에 의해 피부 자극을 감소시키기 위해 경피 약물 전달 패치 내로 혼입된다.
그러한 활성제의 예는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 및 DNA를 포함하는 핵산 물질; 및 영양소를 포함한다. 폴리펩티드 및 단백질 활성제의 예는 갑상선 자극 호르몬(thyrotropin)-방출 호르몬(TRH), 바소프레신, 생식선 자극 호르몬-방출 호르몬 (GnRH 또는 LHRH), 멜라노트로핀-자극 호르몬 (MSH), 칼시토닌, 성장 호르몬 방출 인자 (GRF), 인슐린, 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 옥시토신, 캡토프릴, 브라디키닌, 아트리오펩틴, 콜레시스토키닌, 엔돌핀, 신경 성장 인자, 멜라닌 세포 억제자-I, 가스트린 길항제, 소마토타틴, 엔세팔린, 멜라토닌, 백신, 보톡스(보툴리늄(Botulinum) 신경독소), 사이클로스포린 및 그 유도체(예를 들어, 생물학적 활성 단편 또는 유사체)를 포함한다. 다른 활성제는 마취제; 진통제(예를 들어, 펜타닐 및 펜타닐 시트레이트와 같은 그 염); 정신병적 장애, 간질, 및 두통을 치료하기 위한 약물; 약물 중독 및 남용을 중단시키기 위한 약물; 항염증제; 고혈압, 심혈관 질환, 위 산도 및 궤양을 치료하기 위한 약물; 호르몬 대체 요법을 위한 약물 및 피임약, 예를 들어, 에스테르겐 및 안드로겐; 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 및 다른 항미생물제; 항신생물제, 면역억제제 및 면역자극제; 및 조혈제, 및 항응고제, 혈전용해제, 및 항혈소판약을 비롯한 혈액 및 혈액 형성 기관에 작용하는 약물을 포함한다. 그러한 패치를 이용하여 신체 내로 전달될 수 있는 다른 활성제는 인플루엔자, 에이즈(AIDS), 간염, 홍역, 볼거리, 풍진, 광견병, 풍진, 아베르셀라(avercella), 파상풍, 저감마글로불린혈증, Rh 질환, 디프테리아, 보툴리즘(botulism), 독사교상, 블랙 위도우 교상(back widow bite) 및 다른 곤충 교상/쏘임, 특발성 혈소판 감소성 자반증 (idiopathic thrombocytopenic purpura , ITP), 만성 림프성 백혈병, 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염, 급성 신장 거부반응, 경구 폴리오(oral polio), 결핵, 백일해, 헤모필루스 b, 폐렴구균(Pneumococcus), 및 스타필로코커스 아우레우스를 위한 것과 같은 다양한 질환을 위한 백신을 포함한다.
기재상에의 혼입
갈바닉 미립자는 섬유, 부직물, 하이드로콜로이드, 접착제, 필름, 중합체, 및 다른 기재상에 혼입될 수 있다. 제품은 치실, 칫솔, 생리대, 탐폰, 붕대, 창상 드레싱, 캐스트, 머리빗, 및 의류를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 갈바닉 미립자는 조직 계면과 접촉한다. 기재상에 갈바닉 미립자를 적용하는 방법은 정전기적 분무 코팅, 기계적 체질, 공압출, 접착제 분무를 포함한다.
미립자는 또한 (예를 들어, 감염 방지를 돕기 위해) 의료용 임플란트 또는 수술 도구상에 코팅될 수 있다.
[실시예]
본 발명을 실시예에 의해 하기에서 추가로 예시할 것이지만, 본 발명은 그에 한정되지 않는다.
실시예 1 - 치환 화학을 기반으로 한 갈바닉 미립자 제조
(a) 순수한 수성 매질에서: 아연 분말 상에 구리를 무전해 도금하여 0.1%의 구리가 코팅된 아연 갈바닉 미립자를 제조하였다. 10 g의 45-마이크로미터 이하의 아연 분말을 0.22 마이크로미터 필터를 갖춘 진공 필터 뷔흐너 깔때기(buchner funnel)상에 균일하게 펴발랐다. 이어서 5 g의 아세트산구리 용액을 아연 분말 상에 균일하게 붓고, 약 30초 동안 반응시켰다. 이어서 여과액이 완전히 흡입되어 나올 때까지 흡입을 필터에 적용하였다. 생성된 분말 케이크를 풀어지게 하고, 10 g의 탈이온수를 첨가한 후 흡입 제거하였다. 이어서 10 g의 에탄올을 흡입 하에서 분말에 첨가하였다. 이어서 분말을 필터 시스템으로부터 조심스럽게 제거하고 건조기에서 건조시켰다.
(b) 에탄올 함유 매질에서: 아연 분말 상에 구리를 무전해 도금하여 0.1%의 구리가 코팅된 아연 갈바닉 미립자를 제조하였다. 10 g의 45-마이크로미터 이하의 아연 분말을 유리 병 내로 칭량하여 넣었다. 0.61% (w/w) 아세트산구리를 200 프루프(proof) 에탄올 내에 용해시켰다. 생성된 구리 용액은 희미한 청색이다. 이어서 5 g의 아세트산구리 용액을 아연 분말 상에 균일하게 붓고, 구리 용액이 투명해질 때까지 반응시켰다. 용액이 투명하게 되었을 때 이 반응을 실온에서 약 48시간 동안 계속하였다. 복합체를 0.22 마이크로미터 필터를 갖춘 진공 필터 뷔흐너 깔때기상에 균일하게 펴발랐다. 이어서 여과액이 완전히 흡입되어 나올 때까지 진공 흡입을 필터에 적용하였다. 생성된 분말 케이크를 풀어지게 하고, 10 g의 탈이온수를 첨가한 후 흡입 제거하였다. 이어서 10 g의 에탄올을 흡입 하에서 분말에 첨가하였다. 이어서 분말을 필터 시스템으로부터 조심스럽게 제거하고 건조기에서 건조시켰다.
(c) 순수한 수성 매질에서: 아연 분말을 마그네슘 분말로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1 (a)에 개시된 것과 동일한 방법을 이용하여 마그네슘 분말상에 구리를 무전해 도금하여 약 0.1%의 구리가 코팅된 마그네슘 갈바닉 미립자를 제조하였다.
(d) 순수한 수성 매질에서: 아연 분말을 마그네슘 분말로 치환하고 락트산구리 용액을 염화제1철 용액으로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에 개시된 동일한 방법을 이용하여 마그네슘 분말상에 철을 무전해 도금하여 약 0.1%의 철이 코팅된 마그네슘 갈바닉 미립자를 제조하였다.
실시예 2 - 하이드로콜로이드 기재상에의 갈바닉 미립자의 코팅
(a) 기재상에의 분말의 체 침착( Sieving Deposition )에 의한 코팅 방법: 먼저, 자기-점착성 하이드로콜로이드의 표면적을 측정하고 필요한 갈바닉 미립자의 양을 1 ㎠의 표면 코팅 당 1.2 ㎎을 기반으로 하여 계산하였다. 실시예 1(a)의 갈바닉 미립자를 체 #325 (45 마이크로미터) 내에 넣었으며, 이때 하이드로콜로이드 시트를 체 아래에 두었다. 체를 부드럽게 흔들어 하이드로콜로이드 표면상에 균일한 분말 코팅을 생성하였다. PET 이형 라이너를 갈바닉 미립자-코팅된 하이드로콜로이드 표면상에 두었다. 이형 라이너를 사용 전에 제거하였다.
(b) 기재상에의 정전기적 분말 침착에 의한 코팅 방법: 상업적인 고전압 분말 정전기 코팅 시스템(미국 뉴욕주 라이온스 소재의 카스웰, 인크.(Caswell, Inc.,)로부터 구매한 HV 파우더 코팅 시스템(Powder Coating System))을 이용하여 정전기적 분말 침착 기술을 이용한 기재상에의 갈바닉 미립자의 코팅 타당성을 입증하였다. 갈바닉 미립자와 하이드로콜로이드 재료, 및 샘플 준비 절차는 실시예 2a와 동일하였다. HV 파우더 코팅 시스템의 전압 설정치를 45 ㎸로 설정하였으며, 압축 공기는 15 psi (파운드/인치)에서 조절하였다. 간단한 그리고 고속의 코팅 방법은 하이드로콜로이드 시트상에 갈바닉 분말의 균일한 코팅을 생성하였다.
실시예 3 - MRSA , 효모, 및 세균에 대한 갈바닉 미립자의 시험관내 효능
8 ㎖의 용융 한천과 혼합된 47℃ 살균 증류수 2 ㎖ 에 실시예 1 (a)로부터의 갈바닉 미립자를 현탁시켜 갈바닉 미립자 함유-한천 디스크를 제조하였다. 이어서 혼합물을 100 x 15 ㎜ 페트리디쉬 내에 부었다. 혼합물은 페트리디쉬에서 고형화되었으며, 갈바닉 미립자는 한천에서 고정화되고 균일하게 분포되었다. 살균 코르크 보러(cork borer)(내경=12.2.㎜)를 이용하여 갈바닉 미립자-함유 한천으로부터 보다 작은 한천 디스크를 절단해내고, 갈바닉 미립자의 추가 시험에 이용하였다.
0.5% 또는 1%의 농도로 갈바닉 미립자를 함유한 한천 디스크 (D = 12.2 ㎜, 두께 = 1.2 ㎜)를 약 6 로그 CFU의 지표 미생물을 접종한 한천 플레이트 표면 상에 두었다. 플레이트를 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 디지털 캘리퍼스를 이용하여 억제 구역(디스크의 에지로부터 성장이 없는 투명한 구역의 에지의 거리(㎜ 단위))을 측정하였다. 두 벌의 샘플을 이 시험에 이용하였다. 결과가 표 1에 나타내어져 있다.
Figure 112010027618313-pct00001
이들 결과는 갈바닉 미립자가 항생제 내성 세균 (MRSA 및 MRSE), 효모(칸디다 알비칸스), 및 냄새-생성 종 (코리네박테리움 아쿠아티쿰 , 씨.제이케이움, 스타필로코커스 해모라이티쿠스, 마이크로코커스 릴래, 에스.에피데르미디스 )을 비롯한 광범위한 미생물에 대해 억제성임을 나타냈다. 이러한 시험관내 효능은 창상 감염용 제품, 질 건강 제품, 질 건강 제품, 및 냄새-감소 제품에 갈바닉 미립자를 사용하는 것의 가망성을 보여준다.
실시예 4 - 금속 염 대조군에 대한, MRSA 및 씨. 알비칸스에 대한 갈바닉 미립자의 효능
실시예 1(a)로부터의 구리-아연 갈바닉 미립자 또는 아세트산아연을 0.1%, 0.5%, 또는 1%의 농도로 함유한 한천 디스크를 마이크로웰 플레이트에서 염수 중의 약 6 로그 CFU의 MRSA 또는 씨.알비칸스에 노출시키고, 24시간 동안 37℃ 그리고 200 rpm에서 인큐베이션하였다. 플레이트 카운트를 실시하여 인큐베이션 후 생육가능한 미생물을 카운팅하였다. 로그 감소는 시험 용품을 이용한 인큐베이션 전 및 후의 접종물의 로그 차이로 정의하였다(예를 들어, 6 로그의 접종물에 있어서 6의 로그 감소는 모든 접종물이 사멸되었음을 의미하며, 6 로그의 접종물에 대한 3의 로그 감소는 접종물의 50%가 사멸되었음을 의미한다). 결과를 하기 표 2에 개시한다.
Figure 112010027618313-pct00002
결과는 갈바닉 미립자가 금속염 대조군인 아세트산아연보다 유의하게 더 큰 항미생물 효력을 가짐을 보여준다.
실시예 5 - 갈바닉 미립자 대 구리 금속 및 아연 금속 분말의 MRSA 및 VRE 에 대한 항미생물 활성의 비교
실시예 1(a)로부터의 갈바닉 미립자, 구리 금속 분말, 아연 금속 분말 중 어느 하나를 가진 한천 디스크, 또는 대조군 TSA만을 가진 한천 디스크에 10e3개의 VRE 또는 10e5개의 MRSA를 접종하였다. 억제 구역을 평가하였다. 표 3에 보고된 결과는 1% 구리-아연 갈바닉 미립자가 접종물의 성장을 완전히 억제한 반면, 대조군, 구리 금속 분말, 및 아연 금속 분말 디스크는 억제를 나타내지 않았음을 나타냈다.
Figure 112010027618313-pct00003
실시예 6 - 갈바닉 미립자 대 아세트산구리 및 아세트산아연의 씨. 알비칸스 및 MRSA에 대한 항미생물 활성의 비교
억제 구역 시험은 0.5%의 실시예 1(a)로부터의 구리-아연 갈바닉 미립자, 0.5%의 아세트산아연, 및 0.1%의 아세트산구리를 함유한 한천 디스크에서 실시하였다. 디스크를 TSA 한천 표면 상에 두고, 약 6 로그 CFU의 MRSA 또는 씨.알비칸스를 접종하고, 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. MRSA와 씨.알비칸스 둘 모두에서, 0.5% 갈바닉 미립자가 유의한 가시적인 억제 구역을 나타냈음이 밝혀졌다. 0.5% 아세트산아연은 0.5% 갈바닉 미립자에 의해 생성된 구역의 반경의 약 1/2인 더 작은 억제 구역을 나타냈다. 0.1% 아세트산구리는 MRSA 또는 씨.알비칸스에서 어떤 가시적인 억제 구역도 나타내지 않았다.
실시예 7 - 한천 디스크 마이크로웰 분석에 의한 갈바닉 미립자 및 아세트산아연 과 아세트산구리의 비교
실시예 1(a)로부터의 0.1%의 구리가 코팅된 아연 갈바닉 미립자 또는 1%의 아세트산아연 또는 0.1%의 아세트산구리를 함유한 한천 디스크를 마이크로웰 플레이트에서 염수중의 약 6 로그 CFU의 MRSA 또는 씨. 알비칸스에 노출시키고, 24시간 동안 37℃, 200 rpm에서 인큐베이션하였다. 플레이트 카운트를 실시하여 인큐베이션 후 생육가능한 미생물을 카운팅하였다. 로그 감소는 시험 용품을 이용한 인큐베이션 전 및 후의 접종물의 로그 차이로 정의하였다. 결과가 하기 표 4에 나타내어져 있다.
Figure 112010027618313-pct00004
실시예 8 - 아세트산아연과 비교한, 갈바닉 미립자의 장기간 지속되는 지속적인 효능의 평가
실시예 1(a)에 개시된 갈바닉 미립자 또는 1%의 아세트산아연을 함유한 한천 디스크를 약 6 로그 CFU의 MRSA 또는 씨. 알비칸스를 접종한 TSA 한천 표면 상에 두고 24시간(1일)동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 한천 디스크를 억제 구역에 대해 관찰하였으며, 이어서 플레이트로부터 제거하고 동일한 접종물을 새로 접종한 TSA 플레이트 상에 두고 24시간동안(2일) 인큐베이션하였다. 1일에는, 갈바닉 미립자 디스크 및 아세트산아연 디스크 둘 모두가 씨.알비칸스와 MRSA에 대해 억제 구역을 생성하며, 갈바닉 미립자에 의해 생성된 구역이 아세트산아연 디스크의 구역보다 더 큰 것으로 밝혀졌다. 그러나, 2일에는 갈바닉 미립자를 함유한 디스크만이 가시적인 억제 구역을 보여 주었으며; 아세트산아연을 함유한 디스크는 어떤 억제도 나타내지 않았다. 이것은 갈바닉 미립자가 지속적인 시간 기간에 걸쳐 항미생물 또는 억제 효과를 가짐을 입증한다.
실시예 9 - PHA 로 자극된 인간 T-세포의 사이토카인 방출의 면역조절
실시예 1(a)로부터의 갈바닉 미립자가 면역 반응을 조절하는 능력을, 하기 분석에서 T-세포 수용체(TCR) 활성화제 피토해마글루티닌(PHA)으로 자극된 활성화된 인간 T-세포에 의한 사이토카인의 생성을 감소시키는 그들의 능력에 의해 예시하였다.
인간 T-세포를 백혈구 성분 채집술(leukopheresis)을 통해 건강한 성인 남성으로부터 수집하였다. T-세포를 피콜(Ficol) 구배를 통해 말초 혈액으로부터 단리하고, 상기 세포를 무혈청 림프구 성장 배지(엑스비보(ExVivo)-15, 미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 바이오위타커(Biowhittaker))에서 1x106개의 세포/㎖의 밀도로 조정하였다. 공개된 방법(문헌[Hamamoto Y., et al. Exp Dermatol 2:231-235, 1993])에 따라 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 인간 T-세포를 10 ㎎/㎖ PHA로 자극하였다. 37℃, 5% CO2에서 48시간 인큐베이션 후, 상청액을 제거하고, 구매가능한 멀티플렉스 사이토카인 검출 키트를 이용하여 사이토카인 함량에 대해 평가하였다. 결과가 표 7에 나타내어져 있다.
Figure 112010027618313-pct00005
갈바닉 미립자는 T-세포 자극에 의해 유도된 염증 매개자의 방출을 조절할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 항염증 활성은 구리 금속 분말, 아연 금속 분말, 구리 이온 (아세트산구리 (II)), 또는 아연 이온 (염화아연) 단독의 항염증 활성보다 컸다.
실시예 10 - NF - kB 활성화의 억제
핵 인자 카파 베타(Nuclear Factor Kappa Beta, NF-kB)는 COX-2 및 일산화질소 신타아제(iNOS)와 같은 프로-염증 유전자의 프로모터 영역상의 NF-kB 결합 부위에 결합하는 전사 인자이다 (문헌[Bell S, et al (2003) Cell Signal.;15(1):1-7]). NF-kB는 사이클로옥시게나아제-2(COX-2)와 같은 프로-염증 단백질의 합성을 촉진하고 그에 따라 염증을 야기함으로써, 세포 활성의 많은 측면의 조절, 스트레스, 창상 및 특히 면역 반응 경로에 연루된다 (문헌[Chun KS, t al. (2004) Carcinogenesis 25:445-454].; 문헌[ Fenton MJ (1992) Int J Immunopharmacol 14:401-411]). NF-kB 그 자체는 프로-염증 사이토카인 (예를 들어, TNF-알파 및 IL-1베타), 세균 독소(예를 들어, LPS 및 외독소 B), 많은 바이러스/바이러스 생성물(예를 들어, HIV-1, HTLV-I, HBV, EBV, 및 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex)), 및 프로-아폽토시스 및 괴사 자극(예를 들어, 산소 자유 라디칼, UV 광, 및 감마-조사)과 같은 자극에 의해 유도된다. NF-kB 활성화의 억제는 새로운 프로-염증 유전자의 전사로 이어지는 후속 시그널링을 차단하여 염증을 감소시킬 가능성이 있다.
태양 자외선 조사는 전사 인자 NF-kB를 활성화시켜, 엘라스틴 및 콜라겐과 같은 매트릭스 단백질의 분해를 야기할 수 있는 매트릭스 메탈로프로테이나아제의 생성을 유도한다. NF-kB의 억제제는 피부 매트릭스에서 MMP의 존재로 이어지는 후속 시그널링을 억제할 가능성이 있으며, 억제되는 경로가 많으면, MMP의 유도가 없을 가능성이 더 높다. NF-kB 경로의 최근의 억제는 콜라겐 합성에서 후속 유도로 이어지는 것으로 나타났다(문헌[Schreiber J, et al. (2005) Surgery. 138:940-946]). 따라서, NF-kB 활성화의 억제는 또한 콜라겐 합성을 증가시켜 피부에 항노화 효과를 제공할 수 있다.
NF-kB 활성화를 차단함에 있어서 실시예 1(a)로부터의 갈바닉 미립자의 활성을 평가하기 위하여, NF-kB에 대한 유전자 리포터를 함유한 안정한 트랜스펙션된 인간 상피 세포주인 FB293 세포를 파노믹스(Panomics) (미국 캘리포니아주 프레몬트 소재)로부터 입수하여 사용하였다. FB293 세포를 10% 태아 소 혈청(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 인비트로겐(Invitrogen))으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) (DMEM)에서 5x104개의 세포/㎖의 밀도로 도말하였다. FB293 세포를 갈바닉 미립자의 존재 또는 부재하에서 50 ng/㎖의 12-O-테트라데카노일포르볼 13-아세테이트 (TPA)(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마(Sigma))로 자극하였다. 5% CO2로 37℃에서 24시간 인큐베이션 후, 세포를 40 ㎕의 리포터 용해 완충제 (미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가(Promega) )로 용해시켰다. 용해물의 20-㎕ 분취물을 루시퍼라아제 분석 키트(프로메가)를 이용하여 분석하고 르맥스(Lmax) 광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))에서 10초 동안 카운팅하였으며 데이터는 상대적인 광 단위/초로 나타냈다. 갈바닉 미립자는 표 8에 나타낸 바와 같이 NF-kB 활성화를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112010027618313-pct00006
따라서, 갈바닉 미립자는 NF-kB 활성화를 실질적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이 실시예는 갈바닉 미립자가 피부의 염증에 기여하는 염증 매개자의 생성을 조절할 수 있음을 입증한다. 또한 이 실시예는 갈바닉 미립자가 피부 노화를 야기할 수 있는 손상과 분해로부터 엘라스틴과 콜라겐을 또한 보호할 수도 있음을 입증한다.
실시예 11 - 재구성된 상피에서의 UV-유도된 프로-염증 매개자의 방출에 대한 항염증 활성
갈바닉 미립자의 효과를 인간 상피 등가물에서 국소적 항염증 활성에 대해 평가하였다. 정상 인간 상피 각질세포로 이루어진 다층의 그리고 분화된 상피인 상피 등가물 (EPI 200 HCF)을 맷텍(MatTek) (미국 매사추세츠주 애쉬랜드)으로부터 구매하였다. 이들 상피 등가물을 하이드로코르티손을 포함하지 않는 유지 배지에서 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 등가물을 태양 자외광(1-㎜ 쇼트(Schott) WG 320 필터를 구비한 1000 W-오리엘(Oriel) 솔라 시뮬레이터(solar simulator); 적용된 UV 선량: 360 ㎚에서 측정할 때 70 kJ/㎡)에 노출하기 2시간 전에 70% 에탄올/30% 프로필렌 글리콜 비히클 중의 실시예 1(a)로부터의 갈바닉 미립자(1 ㎎/㎖)로 국소 처리하였다(2 ㎎/㎠). 등가물을 유지 배지를 이용하여 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후 상청액을 구매가능한 키트(미국 버지니아주 샬로츠빌 소재의 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology))를 이용하여 IL-8 사이토카인 방출에 대해 분석하였다. 결과가 표 9에 나타내어져 있다.
Figure 112010027618313-pct00007
이 실시예에 기초하면, 갈바닉 미립자의 국소 적용은 염증 매개자의 UV-자극된 방출을 유의하게 감소시킬 수 있었다. 따라서, 갈바닉 미립자는 피부에 적용될 때 효과적인 항염증 효과를 제공할 것으로 예상된다.
실시예 12 - 메틸 니코티네이트-유도된 피부 홍반의 감소
메틸 니코티네이트 (메틸 3-피리딘카르복실레이트)는 공지의 혈관확장제이며 이는 피부에의 그의 적용시에 피부 혈류 증가를 야기한다. 문헌[Guy R. H., Arch. Dermatol Res (1982) 273:91-95] 참고. 이 실험에서는, 메틸 니코티네이트의 10 mM-용액(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical))을 문헌[Jumbelic et al., Skin Pharmacol Physiol. (2006) 19:147-152]의 방법에 기초하여 지원자의 손바닥쪽 전완부에서 폐색(2.5 ㎝ 디스크, 미국 오하이오주 신시내티 소재의 힐 탑 리서치 인크.(Hill Top Research Inc,))하에서 30초 동안 국소 적용하였다 . 메틸 니코티네이트 챌린지(challenge)에 의해 홍반을 유도한 후 70% 에탄올/30% 프로필렌 글리콜 비히클 중의 실시예 1(a)로부터의 갈바닉 미립자 (10 ㎎/㎖)를 국소 적용하였다. 발적을 확산 반사 분광법에 의해 평가하였다. 문헌[Kollias N, et al., Photochem Photobiol. (1992) (56):223-227]을 참고한다. USB 포트를 통해 HP 랩탑 컴퓨터에 연결된 오션 옵틱스(Ocean Optics) 다이오드 어레이 분광광도계(미국 플로리다주 소재의 듄딘(Dunedin))를 이용하여 실험을 제어하고 스펙트럼 데이터를 수집 및 분석하였다.
광학 섬유 다발을 이용하여 램프로부터 피부에 광을 전하고 피부로부터 분광광도계로 다시 반사율 측정값을 전송하였다. 결과가 표 10에 나타내어져 있다.
Figure 112010027618313-pct00008
이들 결과는 갈바닉 미립자의 국소 적용이 메틸 니코티네이트-유도된 인간 발적 모델에서 홍반을 감소시켰음을 나타낸다.
실시예 13 - 국소 제형의 실시예
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(a) 국소 젤: 실시예 1의 갈바닉 미립자를 함유한 표 13의 국소 젤 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112010027618313-pct00011
주 용기 내로, 프로필렌 글리콜과 글리세린을 첨가하였다. 이어서 하이드록시에틸 아크릴레이트/나트륨 아크릴로일다이메틸 타우레이트 공중합체를 첨가하고 균일해질 때까지 혼합한 후, 조성물이 투명해지고 입자가 존재하지 않을 때까지 이것을 40℃로 가열하였다. 이어서 배치를 40℃로 냉각한 후, 나머지 성분들을 첨가하고 균일해질 때까지 혼합하고 추가로 냉각시켰다.
(b) 국소 스틱: 실시예 1의 갈바닉 미립자를 함유한 표 14a의 국소 젤 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
표 14a
Figure 112010027618313-pct00012
주 용기에서, 프로필렌 글리콜과 갈바닉 미립자를 제외한 모든 성분을 조합하고 완전히 용융될 때까지 85-90℃로 가열하였다. 별도의 용기에서, 프로필렌 글리콜과 갈바닉 미립자를 미립자가 균일하게 분산될 때까지 혼합하였다. 일단 주 용기내의 조성물이 균일해지면, 프로필렌 글리콜과 갈바닉 미립자의 혼합물을 85℃의 주 배치 내로 넣었다. 전체 배치를 균일해질 때까지 혼합하고 65- 70℃로 냉각하였다.
(c) 이중 챔버 또는 이중상 국소 제품: 시간이 지남에 따라 단일 챔버에 보관되면 불안정해질 수 있는 2개의 별도의 제형을 분배할 목적을 위한 이중-챔버 패키지내의 국소 조성물을 제조할 수 있다. 두 번째 챔버내의 수성 또는 전도성 조성물과 분리된, 단일 챔버에 한 가지 무수 조성물을 가진 이중-챔버 국소 조성물을 하기와 같이 제조할 수 있다. 챔버 1은 실시예 14(a)에 개시된 조성물을 함유한다. 챔버 2는 표 14b의 하기 제형을 함유한다.
표 14b
Figure 112010027618313-pct00013
제형을 이중-챔버 패키지 내에 로딩하며, 이때 각 제형은 별도의 챔버 내에 있다. 사용 시점에, 제형은 적용 부위에 분배되어 혼합된다. 제형을 분배하는 다른 방식으로는 제1 제형, 이어서 제2 제형을 피부에 분배하는 2단계 과정이 있다. 둘을 함께 혼합하여 원하는 적용 부위에 적용한다.
실시예 14 - 항진균 효과
실시예 1(a)의 갈바닉 미립자를 문헌[Yang, et al. Mycopathologia 148: 79-82, 1999]에 개시된 것과 유사한 시험관내 조갑진균증 모델에서 평가하였다. 발 조갑진균증을 모방하기 위하여, 소 발굽을 이용하였다. 발굽을 1.3 ㎝ 직경의 플레이트로 펀칭하고 이어서 오토클레이브에서 살균하였다. 발굽 플레이트를 그들의 외부면이 항진균 제제 중 하나로 또는 대조군으로서 살균수로 침지된 살균 여과지 상에 오도록 살균 페트리 디쉬에 두었다. 피부사상균 배양물로부터의 한천 블록을 내부 면에 임플란트하였다. 전체 장치를 탈수를 방지하기 위해 살균수를 함유한 보다 큰 페트리디쉬 내에 두었다. 접종 후, 피부사상균을 매일 사보우라드(Sabouraud) 액체 배지 5 마이크로리터로 습윤시켰다. 한천 블록의 기저부에서 발굽 플레이트의 내부 면에 마이크로피펫으로 액체 배지를 침적시켰다. 실험 재료를 0일에 발굽 시스템에 두고, 진균 성장을 매일 모니터하여 진균이 발톱을 통과하여 성장하는 첫째 날을 결정하였다. 출현 날짜와 성장 급등의 양을 기록하였다. 3.6 ㎎/㎠ 갈바닉 미립자로 코팅된 하이드로콜로이드를 미처리 대조군과 비교하였다. 모든 샘플을 3회 반복하였다.
결과는 미처리 대조군에서 진균 성장의 첫 번째 급등이 2일인 반면, 갈바닉 미립자에서 첫 번째 급등이 5일이었음을 보여주었다. 이는 갈바닉 미립자가 진균 성장을 억제하거나 항진균 활성을 가짐을 나타낸다.
실시예 15 - 갈바닉 미립자의 항노화 효과
피부의 노화는 몇몇 내인성 및 외인성 인자의 상호작용으로부터 생기는 복잡한 현상이다. 내인성 노화는 피할수 없는, 유전적으로 프로그램된 과정이다. 외인성 영향(예를 들어, 바람, 열, 흡연, 화학물질 등) 중에서, 자외선이 피부 노화와 관련된 가장 중요한 단일 인자인 것으로 보인다. 피부가 노화함에 따라, 일반적으로 피부는 탄력성을 잃는다. 이것은 피부 박화 및 피부 매트릭스에서의 엘라스틴과 콜라겐의 손실, 및 피하 조직(예를 들어, 지방층과 근육 질량)의 손실로 인한 것이며, 이는 피부의 처짐으로 나타난다. 피부의 기계적 특성은 특히 피부 매트릭스에서 콜라겐과 엘라스틴의 미세구조 배열에 의해 크게 영향을 받는다. 엘라스틴은 세포외 매트릭스의 중요 성분이며, 특히 피부와 같이 물리적으로 변형되기 쉬운 조직에서 풍부하다. 갈바닉 미립자는 피부에서 엘라스틴을 분해하는 효소를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌으며 따라서 피부의 탄력성을 향상시킬 것으로 예상된다.
인간 백혈구 엘라스타아제 (HLE)는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트루이스) 로부터 구매하였으며, 인산염 완충된 염수(PBS, 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트로겐 라이프 테크놀로지스(Invitrogen life Technologies))에서 1 단위/㎖로 재구성하였다. 바디피(BODIPY) FL 염료로 라벨링된 용해성 소 목 인대 엘라스틴을 몰레큘라 프로브스, 인크(Molecular Probes, Inc.) (미국 오레곤주 유진 소재)로부터 구매하여, 공액체에서 형광을 켄칭하였으며, 이는 엘라스타아제 분해시에 활성화될 수 있었다. 인간 백혈구 엘라스타아제(0.0625 U/㎖), 엘라스틴 기질 (25 ㎍/㎖), 및 증가하는 농도의 시험 재료를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 형광은 몰레큘라 디바이시즈(미국 캘리포니아주 서니베일 소재)로부터의 형광 플레이트 판독기 제미니(Gemini)를 이용하여 490 ㎚에서의 여기 및 520 ㎚에서의 방출에서 측정하였다. 기질 단독의 배경 형광을 각 측정값에서 차감하였다.
실시예 1(a)의 갈바닉 미립자는 표 15에 나타난 바처럼 용량 의존적 방식으로 HLE 활성을 억제하였다. 10 ㎍/㎖만큼 낮은 '갈바닉 미립자'도 HLE 활성을 약 50% 감소시켰다. 이 실시예는 '갈바닉 미립자' 가 엘라스틴 섬유를 손상과 분해로부터 보호할 수 있음을 입증한다.
Figure 112010027618313-pct00014
실시예 16: 갈바닉 미립자는 색소침착된 상피 등가물에서 색소침착을 감소시킨다.
색소침착 조절은 피부 균일성, 피부 외관, 및 피부톤의 개선에 대한 중요한 측면이다. 실시예 1(a)의 갈바닉 미립자를 또한 색소침착된 상피 등가물에서 색소침착을 감소시키는 능력에 대해 시험하였다. 색소침착된 상피 등가물은 정상의 인간-유래 상피 각질세포와 함께, 인간 정상 멜라닌 세포를 함유하며, 각질세포는 인간 상피의 다층의 고도로 분화된 모델을 형성하기 위해 배양되었다. 사용된 상피 등가물은 맷텍 코포레이션(미국 매사추세츠주 애쉬랜드 소재)으로부터의 재구성된 인간 상피인 에피덤(EpiDerm)™ 이었다. 색소침착된 상피 등가물 (MEL-A, 다양한 포토타입 피부로부터 모은 정상 인간 각질세포 및 아시아계 공여체로부터 유래된 정상 인간 멜라닌 세포로 이루어짐)을 물에 현탁된 1%의 갈바닉 미립자로 6일 동안 처리하고 샘플을 연구 7일 째에 수확하였다. 수집된 등가물을 폰타나-메이슨(Fontana-Mason) (F&M)으로 염색하였다 (문헌[Sheenan DC, Hrapckak BB, eds: Theory and practice of Histo-Thchnology (St Louis: CV Mosby, 1980) pp 223-277]). F&M 염색은 피부에서 멜라닌을 식별하는 질산은 환원 활성을 확인한다.
갈바닉 미립자를 물에 1%(w/v)로 현탁시키고 6일 동안 일일 1회 국소 적용하였다. 연구 7일 째에, 등가물을 고정시키고, 절단하고 F&M 염색하였다. F&M-염색된 조직학적 절편을 색소 침착에서의 변화에 대해 평가하였다. 이미지 프로 플러스(Image Pro Plus) 4.0 소프트웨어 (미국 메릴랜드주 실버 스프링 소재의 미디어 사이버네틱스(Media Cybernetics))로 모든 이미지를 얻고 분석하였다. 측정된 파라미터는 멜라닌 세포와 각질세포내의 염색된 재료의 표면적 및 배양물내의 세포의 총 표면적이었으며, 상대적인 색소침착된 영역을 계산하였다. 미처리 대조군에 100%의 값을 할당하였으며, 처리군의 값을 그들의 관련 대조군에 대해 정상화시켰다. 데이터는 표준 편차와 함께 제시된다 (시그마플롯(SigmaPlot)(등록상표) 5.0, 미국 일리노이주 시카고 소재의 에스피에스에스 사이언스(SPSS Science)). 등가물 당 적어도 3개의 절편, 실험 당 세개의 등가물을 처리하였다. 각 실험을 3회 반복하였다.
표 16은 그들의 관련 대조군 (H2O)에 대해 정상화된 대표적인 데이터의 결과를 보여주며, 이는 갈바닉 미립자 처리가 색소침착을 감소시켰음을 입증한다. 이 표는 색소침착 감소에서 본 발명의 조성물의 특이성을 입증한다(예를 들어, 최대 51%의 색소침착 감소).
Figure 112010027618313-pct00015
실시예 17 - 시험관내 탈색소화
색소침착 조절은 피부 균일성, 피부 외관, 및 피부톤의 개선에 대한 중요한 측면이다. 실시예 1(a)에 개시된 갈바닉 미립자를 색소침착된 상피 등가물을 포함하는 시험관내 색소침착 모델에서 시험하였다. 색소침착된 상피 등가물은 정상의 인간-유래 상피 각질세포와 함께, 인간 정상 멜라닌 세포를 함유하며, 각질세포는 인간 상피의 다층의 고도로 분화된 모델을 형성하기 위해 배양되었다. 0.01% 갈바닉 미립자를 물에 현탁시키고 상피 등가물(4.2 ㎠)상에 두었다. 연구는 물 단독의 위약 대조군을 포함하였다. 상피 등가물을 7일 동안 모니터하였다. 조직학적 결과는 갈바닉 미립자 처리가위약에 비교할 때 7일까지 피부 등가물에서 멜라닌 침착을 감소시켰음을 보여준다. 이는 갈바닉 미립자가 피부 탈색소 효과를 가질 수 있음을 나타낸다.
본 발명을 그의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용과 함께 설명하였지만, 전술한 구체적인 내용은 예시하고자 하는 것이며 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 한정되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해된다. 다른 태양, 이점 및 변형은 특허청구범위 이내이다.
실시예 18 - 갈바닉 미립자에 의한 과산화수소 생성의 자극
과산화수소 (H2O2)는 강한 산화 특성을 가지며 따라서 강력한 탈색제이다. 과산화수소는 또한 효과적인 항균, 항진균, 및 항바이러스 화합물이며, 이는 심지어 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 단리물에 대해서도 효과적이다 (문헌[Flournoy DJ, Robinson MC. (1990) Methods Find Exp Clin Pharmacol. 12:541-544]). 또한, 과산화수소 용액으로 구강을 헹구면 타액 내의 호기성 및 혐기성 세균이 상당히 감소된다(문헌[Matula C, Hildebrandt M, Nahler G. (1988) J Int Med Res.;16:98-106]). 구강에서 세균의 감소는 치은염 발생의 감소를 도울 수 있다.
과산화물은 100년 이상 동안 치아 미백에 사용되었으며, 과산화수소는 치아 미백에 사용되는 가장 일반적으로 사용되는 활성제 중 하나이다(문헌[Li Y. (1996) Food Chem Toxicol. 34:887-904]). 과산화수소는 또한 다크 서클의 출현을 감소시키고 피부 미백 효과를 야기할 수 있는 효과적인 혈관수축제이다. (문헌[Stamatas GN, Kollias N. (2004). J Biomed Opt. 9:315-322]; 문헌[Goette DK, Odom RB. (1977) South Med J. 70:620-622].).
실시예 1(b)로부터의 갈바닉 미립자가 과산화수소 생성을 유도하는 능력을 하기 분석에서 예시하였다. 인간 각질세포를 동일한 밀도로 분석 플레이트에 접종하고 5% CO2, 37℃ 에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 과산화수소 생성을 검출하기 위하여, 각질세포에 30분 인큐베이션 기간 동안 5 μM의 과산화수소-민감성 형광 프로브 5-(및 6-)-클로로메틸-2',7'-다이클로로다이하이드로플루오로세인 다이아세테이트, 아세틸 에스테르 (CM-H2DCFDA, 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트로겐)를 로딩하였다. 세포를 증가하는 양의 시간에 걸쳐 갈바닉 미립자 또는 아연 또는 구리 금속 분말 단독으로 처리하였다. 0.03% 과산화수소로 대조 웰을 처리한 것은 양성 대조군으로서의 역할을 하였다. 과산화수소 생성은 파장 485 여기/530 방출로 설정된 형광 플레이트 판독기를 이용하여 정량화하였다. 결과가 표 17 및 표 18에 나타내어져 있다.
Figure 112010027618313-pct00016
Figure 112010027618313-pct00017
이 실시예에 기초하면, 갈바닉 미립자는 과산화수소 생성을 상당히 유도할 수 있었다. 갈바닉 미립자에 의해 발생된 과산화수소의 생성은 구리 금속 분말 또는 아연 금속 분말 단독의 경우보다 실질적으로 더 컸다. 더욱이, 에탄올 공정을 이용하여 생성된 갈바닉 미립자에 의해 발생된 과산화수소의 생성은 수공정을 이용하여 생성된 갈바닉 미립자의 경우보다 실질적으로 더 컸다. 따라서, 에탄올 공정을 이용하여 생성된 갈바닉 미립자는 피부에 적용될 때 효과적인 피부 미백, 치아 미백, 및 항균 활성을 제공할 것으로 예상된다.
실시예 19 - 갈바닉 미립자의 반응 속도, 품질, 및 활성의 조절
실시예 19에서 한 금속을 다른 금속 상에 금속 도금하는 조건의 변화는 갈바닉 미립자의 활성에 영향을 주는 것으로 나타났다. 따라서 반응 매질의 극성 및 착화제 및 킬레이팅제와 같은 다른 제제의 존재는 코팅 두께, 코팅 밀도, 코팅 패턴, 및/또는 반응 속도를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 특성의 갈바닉 미립자를 생성하도록 조정될 수 있다. 아연 분말 상에 구리를 도금하는 속도를 조절하는 능력이 하기 실시예에서 예시된다. 실시예 1(b)에 개시된 과정을 표 19에 요약된 다양한 유형의 0.61% (w/w) 아세트산구리 용액을 이용하여 실시하였다. 표 19에서, 반응 시간은 구리가 아연 분말 상에 완전히 침착되는 데 걸린 시간을 말하며, 구리염 용액이 청색에서 투명해지는 것에 의해 표시된다.
Figure 112010027618313-pct00018
이 실시예에 기초하면, 코팅 반응의 속도를 금속 염 용액의 극성에 의해 조절할 수 있다. 실시예 19는 생성된 갈바닉 미립자의 활성이 제조 조건에 의해 영향을 받음을 보여준다.

Claims (25)

  1. 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료를 포함하는 갈바닉 미립자(galvanic particulate)로서,
    상기 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료 둘 모두가 상기 갈바닉 미립자의 표면 상에 노출되며,
    상기 갈바닉 미립자의 입자 크기가 10 나노미터 내지 100 마이크로미터이고,
    상기 제2 전도성 재료가 상기 갈바닉 미립자의 총 중량의 0.01 중량% 내지 10 중량%로 포함되며,
    상기 제1 전도성 재료와 상기 제2 전도성 재료의 표준 전위차가 0.2 V 이상인, 갈바닉 미립자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 갈바닉 미립자가 상기 제1 전도성 재료를 포함하며, 상기 갈바닉 미립자의 표면이 상기 제2 전도성 재료로 부분적으로 코팅되는, 갈바닉 미립자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 갈바닉 미립자가 상기 제1 전도성 재료와 상기 제2 전도성 재료를 95 중량% 이상 포함하는, 갈바닉 미립자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 전도성 재료가 아연인, 갈바닉 미립자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2 전도성 재료가 구리 또는 은인, 갈바닉 미립자.
  6. 제4항에 있어서, 상기 제2 전도성 재료가 구리 또는 은인, 갈바닉 미립자.
  7. 제2항에 있어서, 상기 갈바닉 미립자가 제3 전도성 재료로 부분적으로 코팅되는, 갈바닉 미립자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 갈바닉 미립자가 상기 제1 전도성 재료, 상기 제2 전도성 재료 및 상기 제3 전도성 재료를 95 중량% 이상 포함하는, 갈바닉 미립자.
  9. 제7항에 있어서, 상기 제1 전도성 재료가 아연이며, 상기 제2 전도성 재료가 구리이고, 상기 제3 전도성 재료가 은인, 갈바닉 미립자.
  10. 제8항에 있어서, 상기 제2 전도성 재료가 구리이며, 상기 제3 전도성 재료가 은인, 갈바닉 미립자.
  11. 제1 전도성 재료의 미립자를, 제2 전도성 재료의 염을 포함하는 용액과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제2항의 갈바닉 미립자의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 용액을 상기 갈바닉 미립자 위로 유동시키는 단계를 포함하는, 갈바닉 미립자의 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 용액이 유기 용매를 포함하는, 갈바닉 미립자의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 유기 용매가 알코올, 글리콜 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 갈바닉 미립자의 제조 방법.
  15. 제1항의 갈바닉 미립자 및 생체흡수성 중합체를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 생체흡수성 중합체가 콜라겐, 히알루론산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  17. 제1항의 갈바닉 미립자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경구 투여용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 위장 장애의 치료에 사용되는 경구 투여용 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 위장 장애가 궤양, 설사 및 위장 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 투여용 조성물.
  20. 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료를 포함하는 갈바닉 미립자를 포함하는 조성물로서, 상기 제1 전도성 재료 및 상기 제2 전도성 재료 둘 모두가 상기 갈바닉 미립자의 표면 상에 노출되고, 상기 제2 전도성 재료가 상기 갈바닉 미립자의 총 중량의 0.01 중량% 내지 10 중량%로 포함되며, 상기 제1 전도성 재료와 제2 전도성 재료의 표준 전위차가 0.2 V 이상인, 약물 내성 미생물을 사멸시키기 위한 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 갈바닉 미립자의 입자 크기가 10 나노미터 내지 1000 마이크로미터인, 약물 내성 미생물을 사멸시키기 위한 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 갈바닉 미립자의 입자 크기가 1 마이크로미터 내지 100 마이크로미터인, 약물 내성 미생물을 사멸시키기 위한 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 약물 내성 미생물이 세균인, 약물 내성 미생물을 사멸시키기 위한 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 세균이 MRSA 및 VRE로부터 선택되는, 약물 내성 미생물을 사멸시키기 위한 조성물.
  25. 삭제
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