KR101580119B1 - 쓴맛이 차폐된 황련 추출물을 포함하는 경구투여용 제제 - Google Patents

쓴맛이 차폐된 황련 추출물을 포함하는 경구투여용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 쓴맛이 차폐된 경구투여용 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

쓴맛이 차폐된 황련 추출물을 포함하는 경구투여용 제제{An orally administered drug, comprising extract of coptidis rhizome with bitter taste thereof masked}
본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 쓴맛이 차폐된 경구투여용 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
맛은 경구투여용 약물에 있어서 중요한 지표이다. 제제의 제조에 있어, 불쾌한 맛을 차폐하는 것은 중요한 문제이며, 특히 쓴맛을 가진 약물에 있어서 허용가능한 식미를 가지도록 제조하는 문제는 제약 산업에 있어 특히 중요하다. 따라서, 많은 제약 회사들은 제품 개발의 초기 단계부터 맛 문제에 대하여 접근하고 있으며, 약효를 나타내면서도 쓴맛이 차단된 제형을 개발하기 위하여 다양한 노력이 이루어져 왔다. 이러한 예로서, 쓴맛이 느껴지는 것을 감소시키기 위하여 침에 의해 약이 용해되는 것을 최소화하는 방법, 약물 파티클을 코팅하거나, 아미노산 및 단백질 가수분해물을 사용하거나, 약물 및 다른 화학물질 간의 분자적 복합체를 형성시키는 등의 방법이 개발된 바 있다.
쓴맛을 나타내는 성분들은 매우 다양하다. 또한, 구조적인 측면에서 구조이성질체 또는 거울상 이성질체의 종류에 따라서도 쓴맛을 나타내는지 여부가 달라질 수 있다. 예를 들어, L-트립토판은 쓴맛을 나타내나, 이의 D-거울상 이성질체는 달콤한 맛을 나타내며, 헤스페리딘(hesperidin)은 무맛이나, 이의 위치 이성질체인 네오헤스페리딘은 매우 강한 쓴맛을 나타낸다. 이러한 쓴맛을 나타내는 성분들로 알려진 예로서는, 황산 나트륨, 펩타이드, 폴리페놀, 테프페노이드, 플라보노이드, 알칼로이드, 및 그 외 다양한 것들이 있다.
황련(Coptidis rhizome)은, 깽깽이풀이라고도 불리우는 쌍떡잎식물 미나리아재비목 미나리아재비과의 상록 여러해살이풀이다. 황련은 한국, 일본 및 중국 등지에서 분포하는 것으로 알려져 있으며, 줄기와 땅속 줄기의 단면이 노란빛인데서 황련이라는 이름이 유래되었다. 이러한 황련은 예로부터 강장, 동맥경화, 병후쇠약 또는 중풍 등에 효능을 가지고 있는 것으로 알려져 왔으며, 또한 차가운 성질 및 쓴맛을 가지는 것으로도 알려져 왔다. 따라서, 황련을 이용하여 경구용 시럽제 등을 제조하는 경우에는 감미제 등으로도 차폐되지 않는 황련의 강한 쓴맛으로 인하여 복용하는 환자들, 특히 어린이와 쓴맛에 민감한 사람들에게는 복용이 쉽지 않은 단점이 있었다.
이러한 배경 하에 본 발명자들은, 황련 추출물의 쓴맛을 차폐한 경구투여용 제제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 황련 추출물에 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 첨가하여 경구투여용 제제를 제조하는 경우, 감미제 또는 사이클로덱스트린에 비하여 황련 추출물의 쓴맛이 보다 효과적으로 차폐되는 것을 확인하였고, 또한, 카복실기를 가지는 양이온교환수지 또는 음이온교환수지에 비하여 적은 양을 포함하여도 차폐 효과가 뛰어남을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌 정보]
1. 중국 공개특허공보 CN101982200 A (2011.03.02.)
2. 국제공개공보 WO2009/151300 (2009.12.17.)
3. Pelargonium sidoides extract for acute respiratory tract infections (Review) 1-28, 2009, Published by John Wiley & Sons, Ltd.
본 발명의 하나의 목적은 황련(Coptidis rhizome) 추출물 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 경구투여용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides)의 혼합 추출물, 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 경구투여용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 황련(Coptidis rhizome) 및 아이비엽의 혼합 추출물, 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 경구투여용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (a) 황련(Coptidis rhizome) 추출물 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 준비하는 단계; 및 (b) 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 추출물 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 경구투여용 제제를 제공한다.
황련은 강한 쓴맛을 나타내는 약재로서, 황련 추출물을 경구투여용 제제로서, 환자의 복약을 가능케 하기 위해서는 황련의 쓴맛을 효과적으로 차폐할 필요성이 있다. 기존에는, 시럽제 등의 제형에 감미제 등을 포함시켜 황련의 쓴맛을 가리고자 하였으나, 많은 양의 감미제를 포함하여도 황련의 쓴맛이 차폐되는 정도가 낮아, 이를 경구투여용 제제로 사용하는 것에 어려움이 있었다. 이에, 본 발명에서는 황련 추출물에 이온교환수지를 이용하여 황련 추출물의 쓴맛을 효과적으로 차단시킨 경구투여용 제제를 개발하고자 하였으며, 놀랍게도, 여러 종류의 이온교환수지 중에서도 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지가 황련 추출물의 쓴맛을 효과적으로 차폐하는 것을 발견하였다. 황련 추출물은 단일 성분으로 구성된 약물이 아닌, 다양한 약리학적 성분들이 복합되어 있는 형태이므로, 어떠한 성분들에 의하여 황련의 쓴맛이 기인하는지를 규명하기 어려워, 단일성분으로 구성된 약제에 비하여 이온교환수지의 선정에 어려움이 있으며, 따라서, 황련 추출물의 쓴맛을 효과적으로 차폐시키는 적절한 이온교환수지를 선정하기 위해서는 많은 시간 및 노력이 필요하다. 또한, 약물의 쓴맛을 차폐하기 위해 주로 사용되는 양이온교환수지는 대개 카복실기를 가지는 양이온교환수지이나(Suthar et al ., AN INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Vol. 1, 2010, 6-12 page, ISSN: 0976-7908), 황련 추출물은 이와 달리, 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지에 효과적으로 차폐됨을 본 발명에서 규명하였다. 특히, 본 발명에서는, 카복실기를 가지는 양이온교환수지를 이용하여 황련 쓴맛 차폐를 가져오기 위해서는 설폰산기를 가지는 양이온교환수지에 비하여 현저히 많은 양이 사용되어야하며, 이에 따라 다량의 교환수지에 의한 잔맛이 발생하여 황련 추출물의 쓴맛 차폐에 적절치 못함을 규명하였으며, 음이온교환수지는 양이온교환수지에 의해 차폐되는 정도가 낮음을 규명하여, 황련 추출물의 쓴맛은 주로 양이온을 띤 성분들에 의해 기인하는 것이라는 것을 또한 규명하였다. 본 발명은 이러한 발견들에 기초한 것이다.
본 발명에서 용어, "황련(Coptidis rhizome)"은 미나리제비과(Ranuculaceae)에 속하는 다년생 초본식물인 생약재로서, 항미생물 작용, 혈압 강하 작용, 소염작용 등의 약리효과가 있는 것으로 알려져 있다. 상기 황련은 특유의 강한 쓴맛을 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 이는, 황련에 베르베린(berberine), 팔마틴(palmatine), 콥티신(coptisine) 또는 워레닌(worenine) 등 알칼로이드 성분을 포함하는, 다양한 성분들의 복합적인 작용에 의한 것으로, 황련에 포함되어 있는 쓴맛을 나타내는 다양한 성분들에 인해 강한 쓴맛을 나타낸다. 본 발명의 제제에 사용되는 황련은 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "황련 추출물"은 황련을 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 황련 추출물은 황련 분쇄물을 물, 다양한 탄소수의 알코올, 예컨대 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 알코올, 또는 이들의 혼합 용매를 추출 용매로 사용하여 추출하여 수득한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 알코올은 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 부탄올이나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 추출물은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한 추출물일 수 있으며, 이를 감압여과하고, 그 여과 추출물을 감압농축하여, 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 황련 추출물을 수득한 결과물일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다. 본 발명의 일 실시예에서는 황련 수 추출물의 건조물을 이용하였다(실시예 1).
상기 황련 추출물은 진해 또는 거담 효능, 정장, 설사, 번갈, 장출혈, 치출혈, 과음에 따른 황달, 항염증, 항암, 및 당뇨 등 다양한 효능을 가지고 있는 것으로서, 황련 추출물을 포함하는 본 발명의 경구투여용 제제는 상기와 같은 다양한 효능을 위한 제제로서 사용할 수 있다.
본 발명은 황련 추출물의 쓴맛을 효과적으로 차폐시키기 위하여, 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 용어, "이온교환수지"는 이온교환을 할 수 있는 불용성 합성 수지를 의미한다. 상기 이온교환수지는 내부 표면에 이온 교환능이 있는 관능기를 가지고 있는 것을 총칭하며, 교환하는 이온에 따라 양이온교환수지, 음이온 교환수지, 양음 양성의 교환기를 갖는 수지, 전자를 교환하는 산화환원수지 및 특이한 금속이온이 배위하는 킬레이트 수지 등이 있다.
황련 추출물의 차폐에 바람직한 이온교환수지는 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지로서, 이의 비제한적인 예로서, 스티렌 설포네이트 중합체(styrene sulfonate polymer), 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 공중합체(divinylbenzene styrene sulfonate copolymer) 또는 PolyAMPS(poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propanesulfonic acid)이 있으며, 상기 스티렌 설포네이트 중합체의 예로서, 소듐 폴리스티렌 설폰네이트(sodium polystyrene sulfonate), 칼슘 폴리스티렌 설포네이트(Calcium polystyrene sulfonate) 또는 폴리스티렌 설폰산(polystyrene sulfonic acid) 등이 있다. 상기 스티렌 설포네이트 중합체 중에서도 소듐 폴리스티렌 설포네이트가 황련 추출물의 차폐에 보다 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 경구투여용 제제에서, 상기 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지는 바람직하게는, 고형분 중량 기준으로 1:1 내지 1:10(w:w)의 비율, 더욱 바람직하게는 1:1.5 내지 1.25(w:w), 더욱더 바람직하게는 1:2(w:w)의 비율로 포함하는 것이 황련 추출물의 쓴맛 차폐에 보다 효과적이다.
상기 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지는 본 발명의 경구투여용 제제에 포함되어, 쓴맛을 나타내는 다양한 성분들의 질소 원자와 결합하여 복합체를 형성함으로써, 쓴맛을 차폐시킬 수 있다.
이러한 이온교환수지와 황련 추출물의 성분 간의 결합은, 크로마토그래피 컬럼에서 수지와 황련 추출물을 반복적으로 접촉시키거나, 황련 추출물을 포함하는 용액에서 수지와 혼합시킴으로써 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기와 같은 과정으로 이온교환수지와 복합체를 형성한 황련 추출물의 성분들은 구강 내의 pH에서는 해리되지 않아 쓴맛이 차폐되어 섭취되며, 위장관(gastrointestinal tract, GIT)에서는 적절한 전하를 띈 이온과 서로 교환되어 이온교환수지로부터 분리되어 나오게 되어, 체내에 흡수되어 약리학적 효능을 나타낼 수 있다.
상기 황련 추출물 및 이온교환수지를 포함하는 본 발명의 경구투여용 제제는, 입 안에서 맛을 느낄 수 있는 경구투여용 제제라면 특별히 그 제형이 제한되지는 않으나, 바람직하게는 액제, 시럽제, 산제, 또는 과립제일 수 있다.
본 발명에서 용어, "액제"는 의약품을 물 또는 유기 용매에 용해한 물약 상태로 먹는 약을 의미한다. 상기 액제는 현탁제 또는 고형제에 비하여 장관에서의 전신 순환계로의 약물 흡수가 보다 효과적인 이점을 지니며, 상기 액제는 의약품 외에도 부가적인 용질도 포함할 수 있으며, 색깔, 냄새, 감미 혹은 안정성을 주는 첨가제도 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "시럽제"는 설탕 또는 설탕대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는, 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액제로 하여 복용하기 쉽게 한 것으로, 특히 어린이들이 복용하기에 적합한 제형이다. 본 발명에서 상기 시럽제는 정제수 및 황련 추출물 외에 ① 사당 또는 감미와 점성을 주기 위하여 쓰이는 사당의 대용약품, ② 항균성 보존제, ③ 착미제 플레이버(flavor), 또는 ④ 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 용어, "산제"는 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조상태의 혼합물을 의미한다. 투여 제형으로서 산제는, 분쇄 상태이므로, 이를 경구투여하는 경우, 약물의 불쾌한 맛을 강하게 느낄 수 있는 단점이 있다. 따라서, 별도의 처리 없이 황련 추출물을 산제 형태로 사용할 경우, 황련의 강한 쓴맛이 환자에게 불쾌감을 야기하게 되므로, 산제 형태로 사용하기 적절치 못한 면이 있다.
본 발명에서 용어, "과립제"는 의약용 또는 의약품의 혼합물을 입상으로 한 것으로, 보통 4.76 내지 20 ㎜의 체를 통과하는 범위의 것을 말한다. 과립은 일반적으로 분말, 또는 분말 혼합물을 적셔서 그 덩어리를 필요로 하는 과립의 크기에 따라 적당한 메쉬 사이즈의 체 또는 과립기를 통과시킴으로써 생성한다. 과립제 역시 산제와 마찬가지로, 입자 상태이기 때문에 약물이 혀에 닿는 정도가 커서, 쓴맛을 가지는 약물을 과립제 형태로 사용할 경우에는, 환자, 특히 어린이나 노약자에게는 불편함을 야기할 수 있다.
따라서, 상기 쓴맛을 가지는 황련 추출물을 액제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태로 사용하기 위해서는 쓴맛을 차폐하는 것이 제제로서 상용화되기 위해 필수적으로 요구되며, 본 발명에서는 황련 추출물의 쓴맛을 차폐하기 위하여 설폰산 기를 포함하는 양이온교환수지를 사용하여, 황련에 의한 쓴맛은 차폐되면서도 황련 추출물의 약리학적 효능을 가져오는 약물을 개발하였다.
본 발명의 일 실시예에서는 황련 추출물을 포함하는 내용액제에 설폰산 기를 가지는 이온교환수지를 포함하는 경우, 감미제 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 경우에 비하여 황련의 쓴맛을 차폐하는 경우가 현저히 높으며, 특히 음이온 교환수지 및 카복실기를 가지는 이온교환수지에 비해서도 차폐효과가 높음을 확인하였다. 특히, 카복실기를 포함하는 양이온교환수지를 황련 추출물에 사용하는 경우에는 황련의 쓴맛 차폐를 위하여 이온교환수지가 다량 포함되게 되며, 이에 의한 잔맛이 나타나므로, 카복실기를 포함하는 양이온교환수지는 황련 추출물의 쓴맛 차폐에 부적절한 것을 확인하였다(실시예 4 및 5). 또한, 황련 추출물 및 이온교환수지를 포함하는 내용액제에, 펠라고니움시도이데스 추출물 또는 아이비엽 추출물을 추가로 포함하는 경우에도 쓴맛 차폐 효과가 여전히 유지됨을 확인하였다(실시예 6 및 7).
또 하나의 양태로서, 본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움시도이데스(Pelargonium Sidoides)의 혼합 추출물, 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 경구투여용 제제를 제공한다.
상기 황련, 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 경구투여용 제제는 황련 및 펠라고니움시도이데스의 혼합 추출물을 포함하며, 상기 혼합 추출물은 황련 추출물 및 펠라고니움시도이데스 추출물을 혼합한 것이거나, 황련 및 펠라고니움시도이데스를 혼합한 다음, 이로부터 추출한 혼합 추출물의 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "펠라고니움시도이데스(Pelargonium Sidoides)"는 남아프리카공화국 내륙 및 연안의 고산지에서 자생하는 식물로 알려져 있으며, 칼로바(kaloba), 움카(umcka) 또는 주콜(zucol)로도 명명된다. 상기 펠라고니움시도이데스는 진해 또는 거담 효능을 가지므로, 이의 추출물을 포함시켜 진해 또는 거담용 경구투여용 제제로서 이용할 수 있다. 상기 펠라고니움시도이데스는 상업적으로 판매하는 것을 구입하거나, 자연에서 채취하거나 또는 재배한 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "펠라고니움시도이데스 추출물"은 상기 펠라고니움시도이데스를 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 펠라고니움시도이데스 추출물은 펠라고니움시도이데스 분쇄물을 물, 다양한 탄소수의 알코올, 예컨대 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 알코올, 또는 이들의 혼합 용매를 추출 용매로 사용하여 추출하여 수득한 것일 수 있다. 상기 알코올은 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 부탄올이나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 추출물은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한 추출물일 수 있으며, 이를 감압여과하고, 그 여과 추출물을 감압 농축하여, 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 펠라고니움시도이데스 추출물을 수득한 결과물일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다. 본 발명에서 상기 펠라고니움시도이데스 추출물은 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물(1→8~10)ㆍ글리세롤(8:2) 혼합물(w:w)의 형태도 포함한다.
상기 혼합 추출물이 황련 추출물 및 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물(1→8~10)ㆍ글리세롤(8:2) 혼합물(w:w)을 각각 포함하는 형태인 경우, 이를 1:50 내지 1:1,500의 중량비(w:w)로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는, 황련 추출물 및 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물(1→8~10)ㆍ글리세롤(8:2) 혼합물(w:w)에, 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는 내용액제가, 황련 추출물의 쓴맛을 효과적으로 차폐하여 경구투여용 제제로서 이용하기 적절함을 확인하였다(실시예 6).
또 하나의 양태로서, 본 발명은 황련(Coptidis rhizome) 및 아이비엽의 혼합 추출물, 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는, 경구투여용 제제를 제공한다.
상기 황련, 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지 및 경구투여용 제제에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 경구투여용 제제는 황련 및 아이비엽의 혼합 추출물을 포함하며, 상기 혼합 추출물은 황련 추출물 및 아이비엽 추출물을 혼합한 것이거나, 황련 및 아이비엽을 혼합한 다음, 이로부터 추출한 혼합 추출물의 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "아이비"는 두릅나무과(Araliaceae)에 속하고, 송악속(Hedera)의 식물들(Hedera spp.)을 의미하는 것으로, 그 예로 헤데라 알제리엔시스(Hedera algeriensis), 헤데라 아조리카(Hedera azorica), 헤데라 카나리엔시스(Hedera canariensis), 헤데라 콜키나(Hedera colchica), 헤데라 헬릭스(Hedera helix), 헤데라 히베르니카(Hedera hibernica), 헤데라 마데렌시스(Hedera maderensis), 헤데라 네팔렌시스(Hedera nepalensis), 헤데라 파츠초위(Hedera pastuchowii) 또는 헤데라 롬베아(Hedera rhombea) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 아이비는 점액 분비를 용해하는 작용 효과를 가지며, 또한 진해 작용 효과를 가지므로, 이의 추출물을 본 발명의 경구투여용 제제에 포함시키는 경우, 이를 진해 또는 거담 효과를 가지는 경구투여용 제제로서 이용할 수 있다. 상기 아이비는 상업적으로 판매하는 것을 구입하거나, 자연적으로 채취 또는 재배한 것을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "아이비엽 추출물"은 상기 아이비엽을 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 아이비엽 추출물은 아이비엽 분쇄물을 물, 다양한 탄소수의 알코올, 예컨대 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 알코올, 또는 이들의 혼합 용매를 추출 용매로 사용하여 추출하여 수득한 것일 수 있다. 상기 알코올은 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 부탄올이나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 추출물은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한 추출물일 수 있으며, 이를 감압여과하고, 그 여과 추출물을 감압농축하여, 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 아이비엽 추출물을 수득한 결과물일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다.
본 발명의 경구투여용 제제에서, 상기 혼합 추출물이 황련 추출물 및 아이비엽 추출물을 혼합한 형태라면, 고형분 기준으로 1:1 내지 1:10 중량비(w:w)로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는, 황련 추출물 및 아이비엽 추출물에, 설폰산 기를 포함하는 양이온교환수지를 첨가하여 내용액제를 제조하였고, 상기 내용액제는 황련 추출물의 쓴맛을 효과적으로 차단할 수 있어, 경구투여용 제제로 이용하기에 적합함을 확인하였다(실시예 7).
또 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 황련(Coptidis rhizome) 추출물 및 설폰산(sulfonic acid) 기를 가지는 양이온교환수지를 준비하는 단계; 및 (b) 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 경구투여용 제제의 제조 방법에서, 상기 (a) 단계는 황련 추출물 및 설폰산기를 가지는 양이온교환수지를 준비하는 단계이며, (b) 단계는 (a) 단계에서 준비한 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계이다.
상기 (b) 단계에서, 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온 교환 수지의 혼합은 경구투여용 제제의 종류에 따라 당업계에 사용되는 적절한 혼합 방법을 이용할 수 있으며, 그 예로 내용액제의 경우에는, 멸균된 수용액에 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 첨가하여 교반(stirring)할 수 있으며, 시럽의 경우에는 시럽에 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 첨가하여 교반하는 방법으로서 혼합할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온 교환 수지는, 고형분 기준 1:1 내지 1:10(w:w)의 중량비로 혼합할 수 있으며, 바람직하게는 고형분 기준 1:2(w:w)의 중량비로 혼합할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 (b) 단계는 황련 및 펠라고니움 시도이데스의 혼합 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 (b) 단계는 황련 및 아이비엽의 혼합 추출물, 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
황련 추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 경구투여용 제제는, 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함함으로써 황련 추출물의 쓴맛을 현저히 감소시켜 어린이, 노약자 및 쓴맛에 민감한 사람들에게도 그 복용이 용이한 이점을 지닌다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 황련 추출물의 제조
황련(Coptidis rhizome), 특히 황련의 근경 부위 1kg을 정선하여 약전 통칙 절도 및 분말도에 따라 조절로 하고, 물 5~10배량을 넣어 80~100℃에서 2~3시간 추출한 다음 여과한 액을 60℃ 이하에서 감압 농축하여 건조엑스 약 112g을 얻었다.
실시예 2: 펠라고니움시도이데스 추출물의 제조
펠라고니움 시도이데스 (Pelargonium sidoides , Geraniaceae)의 건조근을 적절한 크기(10mm이하 95% 이상)로 한 다음 35% 에탄올 (2분량)로 적신 뒤 5.3% 에탄올(8분량)을 가하여 추출한 액을 여과하여 120~121℃에서 30초간 가열한 것으로서 이 약 1g으로부터 9~11g의 추출액을 얻었다. 이 액을 85% 글리세롤과 8:2(w/w)비율로 혼합하였다.
실시예 3: 아이비엽 추출물의 제조
Hedera helix L.(오가과 Araliaceae)의 건조한 잎(Ivy Leaf, EP) 590kg을 절단하여 조절로 한 다음 30% 에탄올 약 7,100L를 사용하여 20~30℃에서 4~6시간 퍼콜레이션법에 의해 추출한 다음, 55℃, 150mbar조건에서 진공 박판 감압을 통하여 141℃에서 3초간 열을 이용한 오염제거 공정 및 30~50℃ 조건에서 균일화작업을 거친 추출물을 45~60℃조건에서 분무건조기를 사용하여 건조시켜 얻었다. 이 약 1g은 원생약 5~7.5g에 해당되었다.
실시예 4: 황련 추출물 및 감미제 , 사이클로덱스트린 또는 이온교환수지의 혼합액의 제조 및 쓴맛 차폐 효과 비교
실시예 1의 황련 추출물 및 이온교환수지를 포함하는 본 발명의 조성물의 쓴맛 차폐 효과를 사이클로덱스트린 또는 감미제와 비교하고, 또한 설폰산 기를 포함하는 양이온교환수지, 카복실기를 포함하는 양이온교환수지 및 음이온교환수지 간의 황련 추출물의 차폐 효과를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
여기서, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린을 사용하였고, 감미제로서는 고과당 및 D-소르비톨액을 이용하였다. 또한, 이온교환수지로서는, 설폰산 기를 가지는 대표적인 이온교환수지로서 소듐 폴리스티렌 설포네이트(sodium polystyrene sulfonate)을, 카복실기를 가지는 대표적인 이온교환수지로서 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium)을, 대표적인 음이온 교환수지로서, 콜레스티라민(cholestyramine)을 이용하여, 황련 추출물의 차폐 효과를 비교하였다.
이에, 유효성분인 황련 추출물 및 감미제, 사이클로덱스트린, 또는 이온교환수지를 물에 녹여 내용액제를 하기 표 1의 조성으로 제조하였고, 제조된 내용액제의 총 부피는 200㎖이었다.
이와 같이 제조한 #1 내지 #9의 황련 추출물의 쓴맛 차폐 효과를 확인하기 위하여 관능 테스트를 실시하였다. 구체적으로, 남녀 총 30명을 대상으로 하여 #1 내지 #9 각각을 5㎖씩 섭취하도록 한 다음, 사용자 문진하여 쓴맛 차폐 정도를 평가하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
인원 : 30명
구성 : 남 20 여 10
나이 : 평균 28세
섭취량 : 5㎖
구성성분
(g)
대조군
감미제 또는 사이클로덱스트 린 사용 이온교환수지 사용
#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9
황련 수 추출물
( 건조엑스 ) 		0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
고과당 - 100 - - - - - - - -
D-소르비톨액 - - 100 - - - - - - -
β-사이클로덱스트린 - - - 1 - - - - - -
γ-사이클로덱스트린 - - - - 1 - - - - -
Polacrilin potassium - - - - - 0.3 0.6 - - -
Cholestyramine - - - - - - - 1 - -
Sodium polystyrene sulfonate - - - - - - - - 0.1 0.2
배합비율
(w:w) 		- 1:1000 1:1000 1:10 1:10 1:3 1:6 1:10 1:1 1:2
쓴맛 차폐 효과 X Δ Δ Δ Δ ○ ○ Δ ○ ◎
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
Δ: 차폐 효과가 약간 있다.
X: 차폐 효과가 없다.
그 결과, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 감미제 또는 사이클로덱스트린을 사용한 군(#1 내지 #4)의 경우, 약간의 차폐 효과만을 나타낼뿐, 황련 추출물의 쓴맛을 완전히 차폐하지 못하였으며, 이를 경구투여용 제제로서 복용하기에 적절치 않은 결과를 나타내었다.
이온교환수지를 사용한 군(#5 내지 #9)의 경우, 음이온 교환수지인 콜레스티라민(cholestyramine)은 약간의 차폐 효과를 나타낼 뿐, 황련 추출물의 쓴맛을 거의 차단하지 못하는 결과를 나타내었으며(#7), 카복실기를 포함하는 양이온교환수지의 경우, 이를 황련 추출물 0.1g에 대하여 0.3g 및 0.6g을 포함하는 경우, 쓴맛 차폐에는 효과가 있으나, 많은 양의 수지를 사용하게 되는 점과 그로 인한 잔맛을 나타내었다(#5 및 #6).
반면, 설폰산 기를 포함하는 양이온교환수지를 사용한 군(#8 및 #9)의 경우, 황련 추출물 0.1g와 동일한 양의 이온교환수지를 사용하여도 높은 차폐효과를 나타내었으며, 특히, 0.2g의 이온교환수지를 포함하는 경우, 매우 높은 차폐효과를 보여, 비교적 적은 이온교환수지를 사용하여 황련 추출물의 쓴맛을 효과적으로 차폐하기 위해서는, 설폰산 기를 포함하는 양이온교환수지가 가장 적절함을 시사하였다. 특히, 음이온교환수지는 약간의 차폐 효과만을 나타내어, 황련 추출물의 쓴맛은 양이온을 가지는, 쓴맛을 나타내는 화합물로부터 대부분 기인하는 것이라는 것을 시사하였다.
실시예 5: 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는 내용액제의 제조 및 쓴맛 차폐 효과 확인
상기 실시예 4의 결과를 바탕으로, 황련 추출물 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지의 배합 비율을 조절하여 쓴맛 차폐 효과를 확인하였다.
구체적으로, 유효성분인 황련 추출물과 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지인 소듐 폴리스티렌 설폰네이트를 물에 녹여 내용액제를 하기 표의 조성으로 제조하였고, 제조된 내용 액제의 총 부피는 200mL이었다. 이와 같이 제조한 #10 내지 #14의 황련 추출물의 쓴맛 차폐 효과를 확인하기 위하여 관능 테스트를 실시하였다. 구체적으로, 남녀 총 30명을 대상으로 하여 #10 내지 #14 각각을 5㎖씩 섭취하도록 한 다음, 사용자 문진하여 쓴맛 차폐 정도를 평가하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
인원 : 30명
구성 : 남 20 여 10
나이 : 평균 28세
섭취량 : 5㎖
구성성분(g) #10 #11 #12 #13 #14
황련 수 추출물 건조물 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Sodium polystyrene sulfonate 0.1 0.2 0.3 0.6 1.0
배합비율(w:w) 1:1 1:2 1:3 1:6 1:10
쓴맛 차폐 효과 ○ ◎ ○ ○ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
Δ: 차폐 효과가 약간 있다.
X: 차폐 효과가 없다.
그 결과, 상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 황련 추출물에 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함할 경우, 황련 추출물의 쓴맛이 효과적으로 쓴맛이 차폐되는 결과를 나타내었으며, 특히 그 배합비율이 1:1 내지 1:10인 경우, 쓴맛 차폐 효과가 우수하며 1:2의 비율일 때 차폐 효과가 가장 우수한 결과를 나타내었다.
실시예 6: 황련 및 펠라고니움시도이데스 혼합 추출물; 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는 내용액제의 제조 및 쓴맛 차폐 효과 확인
상기 실시예 4 및 5에서 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지가 황련 추출물의 쓴맛 차폐에 효과적임을 확인하였고, 이를 황련 및 펠라고니움시도이데스 혼합 추출물을 포함하는 군에서 사용하여도 상기 차폐 효과를 그대로 유지하는지 확인하였다.
구체적으로, 황련 수 추출물 건조물, 및 펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물(1→8~10)ㆍ글리세롤(8:2)혼합물(w:w)을 1 : 50 내지 1 : 1500의 중량비(w:w)로 혼합하였고, 여기에 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지인 소듐 폴리스티렌 설포네이트(Sodium polystyrene sulfonate)를 하기 표 3과 같이 물에 녹여 서로 혼합하여, 하기와 같이 #15 내지 #19를 제조하였다. 여기서, 상기 #15 내지 #19의 총 부피는 200㎖이었으며, 조성비는 하기 표 3과 같았다.
이와 같이 제조한 #15 내지 #19의 쓴맛 차폐를 확인하기 위하여 관능 테스트를 실시하였다. 구체적으로, 남녀 총 30명을 대상으로 하여 #15 내지 #19 각각을 5㎖씩 섭취하도록 한 다음, 사용자 문진하여 쓴맛 차폐 정도를 평가하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
인원 : 30명
구성 : 남 20 여 10
나이 : 평균 28세
섭취량 : 5㎖
구성성분(g) #15 #16 #17 #18 #19
황련 수 추출물 건조물 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
펠라고니움시도이데스 11% 에탄올추출물(1→8~10)ㆍ글리세롤(8:2)혼합물(w:w) 5 10 50 100 150
Sodium polystyrene sulfonate 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
황련혼합물 및 펠라고니움시도이데스 추출물의 배합비율(w:w) 1:50 1:100 1:500 1:1000 1:1500
쓴맛 차폐 효과 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
Δ: 차폐 효과가 약간 있다.
X: 차폐 효과가 없다.
그 결과, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 황련 추출물 및 펠라고니움시도이데스 혼합 추출물에서도, 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지가 쓴맛을 매우 효과적으로 차폐하는 결과를 나타내었다.
실시예 7: 황련 및 아이비엽 혼합 추출물; 및 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지를 포함하는 내용액제의 제조 및 쓴맛 차폐 효과 확인
상기 실시예 4 및 5에서 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지가 황련 추출물의 쓴맛 차폐에 효과적임을 확인한 결과를 바탕으로, 황련 및 아이비엽 혼합 추출물을 포함하는 군에서 사용하여도 상기 차폐 효과를 그대로 유지하는지 확인하였다. 구체적으로, 황련 수 추출물 건조물 및 아이비엽 30% 에탄올 추출물 건조물을 1:1 내지 1:10(w/w)의 비율로 물에 혼합하였고, 여기에 설폰산 기를 포함하는 양이온교환수지인 소듐 폴리스티렌 설포네이트(Sodium polystyrene sulfonate)을 하기 표 3과 같이 혼합하여, #20 내지 #24를 제조하였다. 여기서, 상기 #20 내지 #24의 총 부피는 200㎖이었으며, 조성비는 하기 표 4와 같았다.
이와 같이 제조한 #20 내지 #24의 쓴맛 차폐를 확인하기 위하여 관능 테스트를 실시하였다. 구체적으로, 남녀 총 30명을 대상으로 하여 #20 내지 #24 각각을 5㎖씩 섭취하도록 한 다음, 사용자 문진하여 쓴맛 차폐 정도를 평가하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
인원 : 30명
구성 : 남 20 여 10
나이 : 평균 28세
섭취량 : 5㎖
구성성분(g) #20 #21 #22 #23 #24
황련 수 추출물 건조물 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
아이비엽 30% 에탄올 추출물 건조물 0.1 0.2 0.5 0.8 1.0
Sodium polystyrene sulfonate 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
황련혼합물 및 아 이비엽 추출물의 배합비율(w:w) 1:1 1:2 1:5 1:8 1:10
쓴맛 차폐 효과 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
Δ: 차폐 효과가 약간 있다.
X: 차폐 효과가 없다.
그 결과, 상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 황련 추출물 및 아이비엽 혼합 추출물에서도, 설폰산 기를 가지는 양이온교환수지가 쓴맛을 매우 효과적으로 차폐하는 결과를 나타내었다.
제조예 1: 시럽제의 제조
황련 추출물 0.2 g
이온교환수지 0.4 g
이성화당 100 g
만니톨 50 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제조예 2: 산제의 제조
황련 추출물 0.2 g
이온교환수지 0.4 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제조예 3: 과립제의 제조
황련 추출물 0.2 g
이온교환수지 0.4 g
옥수수전분 1 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 과립제 제조방법에 따라 제조한 후,기밀포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (18)

  1. 황련(Coptidis rhizome) 수추출물 및 설폰산(sulfonic acid) 기가 결합된 양이온교환수지를 포함하며, 상기 양이온교환수지에 의하여 황련 수추출물의 쓴맛이 차폐된 것인 경구투여용 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 양이온교환수지는 스티렌 설포네이트 중합체(styrene sulfonate polymer), 디비닐벤젠 스티렌 설포네이트 공중합체(divinylbenzene styrene sulfonate copolymer) 및 PolyAMPS(poly(2-acrylamido-2-methyl-1-propanesulfonic acid))로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 양이온교환수지는 소듐 폴리스티렌 설폰네이트(sodium polystyrene sulfonate)인 것인, 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 액제, 시럽제, 산제 및 과립제로 이루어진 군으로부터 선택된 제형인 것인, 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 황련 수추출물 및 설폰산 기가 결합된 양이온교환수지의 함량비가 고형분 중량 기준으로 1:1 내지 1:10(w:w)인, 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제제는 황련 수추출물 및 설폰산 기가 결합된 양이온교환수지의 함량비가 고형분 중량 기준으로 1:2(w:w)인, 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 황련 수추출물 및 설폰산 기가 결합된 양이온교환수지의 함량비가 고형분 중량 기준으로 1:1 내지 1:3(w:w)인, 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 황련 수추출물은 황련 근경을 추출한 것인, 제제.
  10. 황련(Coptidis rhizome) 및 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium Sidoides)의 혼합 추출물, 및 설폰산(sulfonic acid) 기가 결합된 양이온교환수지를 포함하며, 상기 양이온교환수지에 의하여 황련 추출물의 쓴맛이 차폐된 것인 경구투여용 제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 혼합 추출물은 황련 추출물 및 펠라고니움 시도이데스 추출물 각각을 혼합한 것, 또는 황련 및 펠라고니움 시도이데스 혼합물의 추출물인 것인, 제제.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 제제는 진해 또는 거담용인 것인 제제.
  13. 황련(Coptidis rhizome) 및 아이비엽의 혼합 추출물, 및 설폰산(sulfonic acid) 기가 결합된 양이온교환수지를 포함하며, 상기 양이온교환수지에 의하여 황련 추출물의 쓴맛이 차폐된 것인 경구투여용 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 혼합 추출물은 황련 추출물 및 아이비엽 추출물 각각을 혼합한 것, 또는 황련 및 아이비엽 혼합물의 추출물인 것인, 제제.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 제제는 진해 또는 거담용인 것인 제제.
  16. (a) 황련(Coptidis rhizome) 수추출물 및 설폰산(sulfonic acid) 기가 결합된 양이온교환수지를 준비하는 단계; 및
    (b) 황련 수추출물 및 설폰산 기가 결합된 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계를 포함하는, 양이온교환수지에 의하여 황련 수추출물의 쓴맛이 차폐된 경구투여용 제제의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 황련 및 펠라고니움 시도이데스 추출물, 및 설폰산 기가 결합된 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계인, 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 황련 및 아이비엽 추출물, 및 설폰산 기가 결합된 양이온교환수지를 서로 혼합하는 단계인, 방법.
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