KR101548627B1 - 향상된 생체이용가능한 요오드 분자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 향상된 생체이용가능한 방식으로의 요오드에 의한 길들여진 동물(가축 및 가금류) 사료의 보충에 관한 것이다. 다시 말해서, 요오드는 요오드의 통상의 공급원, 예컨대, 요오드산칼슘(calcium iodate)을 사용하는 때에 동물에게 보다 더 이용가능하다. 보충 화합물은 알파 아미노산 금속 아이오다이드 복합체이다.

Description

향상된 생체이용가능한 요오드 분자{ENHANCED BIOAVAILABLE IODINE MOLECULES}
본 발명은 향상된 생체이용가능한 방식으로의 요오드에 의한 길들여진 동물(가축 및 가금류)의 규정사료의 보충에 관한 것이다.
발명의 배경
본 발명은 향상된 생체이용가능한 방식으로의 요오드에 의한 길들여진 동물(가축 및 가금류)의 규정사료(diet)의 보충에 관한 것이다. 다시 말해서, 요오드는 통상의 요오드 공급원, 예컨대, 요오드산칼슘(calcium iodate)을 사용하는 때에 동물에게 보다 더 이용가능하다. 보충 화합물은 알파 아미노산 금속 아이오다이드 복합체이다.
길들여진 동물(가축 및 가금류)은 생체이용가능한 금속 또는 무기 보충물, 필수아미노산을 필요로 하며, 또한 건강한 동물 영양을 위해서 요오드를 필요로 한다는 것은 잘 알려져 있다.
요오드는 갑상선에 의해서 생성되는 호르몬의 주요 성분이다. 갑상선은 성장, 뇌 발달, 및 동물의 에너지 연소 비율에 관여한다. 동물 영양에서 사용되고 그에 따라서 동물 규정사료를 보충하는데 사용되는 가장 일반적인 요오드 공급원 중 둘은 요오드산칼슘(CaI03) 및 에틸렌디아민 디하이드로아이오다이드(ethylenediamine dihydroiodide: EDDI)이다. 동물에 의한 요오드 공급원의 효과적인 대사 효능의 한 가지 시험은 영양 물질의 소화 후의 혈청 중 요오드 수준을 측정하는 것이다.
동물 사료 산업에서, 동물에의 요오드의 불충분한 이용성은 갑상샘종, 생식 부전(reproductive failure), 약한 새끼(weak offspring), 우유량 감소, 유방염, 호흡이상(abnormal respiration), 성장률 감소 및 무모 새끼(hairless offspring)와 같은 병태를 초래할 수 있음이 공지되어 있다. 동물에서의 통상적인 요오드 독성 증상은 식욕부진, 과다 타액분비, 눈물 또는 콧물, 유산, 폐렴, 골/건(bone/tendon) 기형이다. 추가로, 에틸렌디아민 디하이드로아이오다이드(EDDI)의 과도한 공급은 비타민 A 대사를 방해하는 것으로 공지되어 있다. 고 식이 질산칼슘(calcium nitrate), 티오시아네이트, 글루코시놀레이트, 페클로레이트, 루비듐 및 코발트는 요오드 대사를 방해하고 요오드 요구를 증가시킬 수 있다. 영양용의 철 금속은 요오드 독성을 감소시키지만, 또한 요오드 요구를 증가시킬 수 있다.
따라서, 동물 사료에 현재 통상적으로 사용되는 요오드 공급원, 예컨대, 무기 요오드 염 또는 아민 염은 모두 이들의 독특한 문제가 있음을 알 수 있다. 따라서, 동물에 대한 우수한 이용성, 즉, 단순히 더 많은 요오드를 첨가하는 것 없이 더 높은 혈청 수준을 제공하는 독특한 요오드 공급원의 개발에 대한 계속된 요구가 있다. 본 발명의 주요 목적은 요오드의 유기 미량 미네랄 금속 복합체(organic trace mineral metal complexes of iodine), 특히, 아미노산 금속 복합체, 가장 특히, 천연 아미노산 및/또는 필수 아미노산 금속 복합체를 공급함으로써 이러한 요구에 부합시키는 것이다.
라이신은 포유동물 규정사료에서 필수 아미노산이다. 즉, 라이신은 대사 요구에 부합하기에 충분한 비율로 포유동물에 의해서 합성될 수 없고, 그래서, 이는 규정사료중에 공급되어야 한다. 옥수수는 주지의 사실로서 라이신이 낮으며, 싱글 그레인(single grain) 급여물로 동물에 사용되는 경우에는, 동물 건강을 유지시키기 위해서 그리고 경제적인 동물 성장을 달성하기 위해서 라이신 보충을 필요로 한다. 보호된 라이신 분자는 공동 소유의 미국특허 제7,704,521호 및 제7,846,471호의 주제이다. 이하 설명되는 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물은 분자당 두 개의 요오드 이온을 제공함으로써 요오드의 향상된 생체이용성을 제공하고 있고, 이는 라이신 징크 디아이오다이드(이하, 구조식(I))를 제조하기 위한 아연과 같은 화합물과 반응된 라이신으로부터 제조되는 것들이다.
다른 목적뿐만 아니라 상기 주요 목적을 달성하는 방법은 발명의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 본 발명은 이의 주요 목적에 의해서 한정되지 않으며, 본 발명의 다른 이점, 예컨대, 합성 효율, 낮은 요오드 비용, 혈청 수준 요오드 향상, 즉, 생체이용성 및 영양 보충의 비용 효과 모두가 또한 달성됨이 이해된다.
발명의 요약
금속 아미노산 아이오다이드 분자, 바람직하게는, 금속 원자와 회합된 하나의 요오드 모이어티(moiety)와 아민 염과 회합된 두 번째 요오드 모이어티를 지니는 금속 라이신 디아이오다이드가 증가된 혈장 요오드 생성 수준과 함께 동물(가축 및 가금류)의 향상된 생체이용가능한 요오드 보충을 제공하도록 제조되고 사용된다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
반추동물에서, 섭취된 사료는 먼저 반추위로 들어가고, 여기서, 사료가 박테리아 발효에 의해서 부분적으로 분해된다. 반추위 발효 동안에, 반추위 미생물은 질소 화합물로부터의 질소를 이용하고, 이들은 분해되어 미생물 단백질을 형성시킨다. 반추위 미생물을 위한 질소 공급원은 반추위 분해가능한 단백질 및 펩티드, 유리 아미노산 및 우레아(urea)를 포함한다. 미생물 단백질 및 비분해된 사료 단백질은 주름위(abomasum) 및 소장으로 들어가고, 여기서, 염산과 포유동물 효소가 미생물 단백질과 비분해된 사료 단백질을 유리 아미노산 및 짧은 펩티드로 분해시킨다. 유리 아미노산 및 짧은 펩티드는 소장에서 흡수되고, 반추동물은 그러한 아미노산을 단백질의 합성을 위해서 사용하여 생활을 지속하고, 성장하며, 생식하고, 우유를 생산한다.
단백질을 합성하기 위해서 동물에게 이용되는 20 가지 이상의 아미노산 중에, 9 가지는 필수 아미노산인 것으로 여겨진다. 필수 아미노산의 예는 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 트레오닌, 라이신, 히스티딘, 페닐알라닌 및 트립토판을 포함한다. 필수 아미노산은 동물에 의해서 생산되는 양을 초과하는 양으로 요구되며 미생물 단백질 또는 반추위 비분해 단백질에 의해서 공급되어야 하는 아미노산이다. 과량으로 공급된 아미노산은 동물에 의해서 분해되고 우레아의 형태로 배출된다. 암모니아로부터 우레아를 합성하는 과정은 동물로부터의 에너지 투입을 필요로 하는 과정이다. 특정의 필수 아미노산이 충분한 양으로 공급되지 않으면, 동물은 생산할 수 있는 단백질의 양 및 유형에 대해서 제한되어서, 동물의 능력(performance)이 제한될 것이다. 따라서, 적절한 양의 필수 아미노산을 공급하는 것은 동물에 의한 에너지 이용 효율을 향상시키면서 동물의 능력을 최대화시킨다.
라이신과 메티오닌은 옥수수-기반 급여물이 공급되는 때의 가장 제한되는 필수아미노산 중 둘이다. 연구로부터의 결과는 또한 우유 단백질 함량이 십이지장 소화물의 아미노산 함량에서의 변화에 대한 가장 민감한 생산 변수(우유 생산량, 지방정정유(fat-corrected milk), 우유 단백질, 유지방, 및 유지방 및 우유 단백질의 함량)임을 나타낸다. 연구자들은, 점점 증가하는 양의 제한 아미노산을 우유 분비 젖소(lactating dairy cow)의 십이지장에 주입함으로써, 최대 우유 단백질 함량을 위한 십이지장 소화물중의 전체 필수 아미노산에 대한 라이신 및 메티오닌의 요망되는 기여도는 각각 대략 15% 및 5.2%로 계산됨을 측정하였다.
본 발명은 필수 아미노산 보충, 요오드 보충을 위한 기회를 제공하고, 또한, 미량 무기질을 제공하는 동물(가축 또는 가금류) 보충을 제공하는 특정의 요오드 복합체에 관한 것이다. 본 출원인의 현재 지식에 따르면, 과거에 동일한 화합물로 이들 모두의 보충을 제공하는 화합물은 없었다. 이는 보통 동물 사료 혼합물 중의 공간이 쟁점이고; 본 발명이, 일반적인 요오드 공급원, 예컨대, EDDI 및 요오드산칼슘에 비해서 혈청 중의 향상된 요오드 생체이용성의 순수한 결과와 함께, 하나의 분자로 3 가지 영양 요건을 충족시키고 있기 때문에 중요하다.
본 발명에서 사용하기에 가장 바람직한 아미노산은 하기 화학식(I)의 아연 라이신 디아이오다이드(zinc lysine diiodide)와 같은 화합물을 제공하기 위한 라이신이다:
Figure 112013088581648-pct00001
(화학식 (I))
화학식(I)에서 알 수 있는 바와 같이, 요오드는 본 화합물에서 아연 원자와 회합되는 첫 번째와 요오드 아민 염 형태로 있는 두 번째의 두 공급부에서 제공된다. 따라서, 본 화합물에 의한 "이중 향상(double enhancement)"의 기회가 있다. 또 다른 방식으로 이를 설명하면, 화학식은 아민염 요오드와 요오드에 의한 금속염 둘 모두를 지닌다. 라이신 디아이오다이드에 대한 화학식(I)은 아연 원자를 금속을 나타내는 M으로 대체함으로써 일반화될 수 있다. 본 발명의 경우에, 적합한 금속 이온은 망간 및 철일 수 있으며, 이 경우에, 일반화된 화학식은 다음과 같을 수 있다:
Figure 112013088581648-pct00002
(금속 디아이오다이드 라이신 염에 대한 일반화된 화학식 - 화학식(II))
앞서 언급된 바와 같이, 라이신은 바람직한 아미노산이지만, 본 발명에서 사용될 수 있는 유일한 아미노산이 아니다. M은 아연, 망간 또는 철일 수 있다. 사실, 본 발명은 하기와 같은 다른 천연 아미노산으로 일반화될 수 있다:
Figure 112013088581648-pct00003
(화학식 (III))
상기 화학식(III)에서, M은 금속 이온을 나타내며, 아연, 망간 또는 철일 수 있다. R은 천연 아미노산의 어떠한 나머지 부분을 나타내며, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 트레오닌, 라이신, 히스티딘, 페닐알라닌 및 트립토판을 포함하는 필수 아미노산으로부터 유래되는 기로부터 선택될 수 있다. 아미노산은 또한 단백질을 합성하기 위해서 동물에 의해서 사용되는 다른 20가지 이상의 아미노산 중 하나 일 수 있고, 또한 아미노산 요오드 금속 염(참조: 하기 실시예 II)의 혼합물을 유도하는 다양한 아미노산의 혼합물일 수 있다.
화학식(III)에서 아미노기는 하이드록시로 대체되어 요오드와의 하이드록실 산 금속 복합체를 형성시킬 수 있음을 주지해야 한다. 일반화시키기 위한 또 다른 방식을 언급하자면, 화학식(III)의 아미노기는 "X"로 대체될 수 있으며, "X"는 아미노 또는 하이드록실일 수 있다. 다른 가능성은 R이 CH3이거나, R이 H이거나, R이 C2H5이거나, R이 C2H4SCH3임을 포함하고, 이러한 경우에, 산은 각각 락트산, 글리콜산, 하이드록시부티르산 및 하이드록시-메틸티오-부티르산(참조: 실시예 III)이다.
아미노산 금속 아이오다이드 염의 제조 방법은 간단히 등몰량의 아미노산과 금속 이온, 예를 들어 아연, 아연 아이오다이드의 공급원을 수성 매질 중에서 혼합하는 것으로 간단하다. 이는 반응이 발생되도록 하기에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 100℃에서 30 내지 40분 동안 교반되고 가열된다. 이는 후속하여 실온으로 냉각되고, 건조되어 고형물을 형성시키고, 분말화되지 않았다면, 분말 물질을 생성시키기 위해서 분쇄된다. 이는 스프레잉(spraying) 또는 회전 증발 건조 등에 의해서 건조될 수 있다. 비용 효과에 대해서 제공되는 효율 중 하나는 간단한 제조 방법이다.
상기 제조된 화합물 및 특별히 바람직한 것으로 열거된 것들은 용이하게 가공 가능하다. 이들은 보충 첨가제로서 순수하게 판매될 수 있거나, 이들은 담체와 혼합되어 패키징 및 가공성 및 맛이 개선될 수 있다. 바람직한 담체는, 예를 들어, 분말화된 당이며, 이러한 당은 그러한 분말화된 당을 섭취하는 반추류에 대해서 맛을 상당히 개선시킨다. 예를 들어, 벤즈알데하이드 유도체는 분말화된 당으로 마스킹될 있는 아몬드 맛을 지닌다.
화합물은 또한 동물을 위한 전체 미량 무기질 보충의 일부로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 추가의 담체 또는 충전제 없이 첨가되는 것이 바람직하지만, 앞서 언급된 바와 같이, 향미제가 담체로서 또는 담체와 함께 사용될 수 있다. 담체가 사용되는 경우에, 담체는 적합한 담체, 예컨대, 주정발효액즙(distillers fermentation solubles), 사료 곡물(feed grains), 옥수수속 분말, 유장(whey), 또는 다른 셀룰로오스성 담체 물질일 수 있다. 이들은 또한 동시에 또는 다른 미량의 무기질 제조물과 함께 첨가될 수 있다.
사료 급여물에 첨가되는 보충제의 양은, 물론, 순수한 조성물을 사용하는지 조성물을 담체와 함께 사용하는지에 따라서 다양할 것이다. 기본적으로는, 보충제는 판매되는 대로의 사료 급여물과 간단히 혼합될 것이다.
일반적으로는, 화합물은 동물 능력 수준 및 일일 영양 요건에 충분한 필수 요오드를 제공하기 위한 수준으로, 즉, 능력 수준을 위한 경우 일일 두당 약 25 mg 내지 약 50mg 및 영양 수준의 경우 약 5 내지 10mg/일 범위 내로 첨가되어야 한다. 따라서, 전체 첨가 범위는 목적에 따라서 일일 두당 5mg 내지 50mg이다.
이하 실시예는 본 발명의 화합물 및 혈청 수준에서 가축 또는 가금류에서의 요오드 보충의 효과적인 향상을 위한 본 발명의 화합물의 이용 방법을 추가로 예시하기 위해서 제공되고 있지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.
실시예 I
아연 라이신 디아이오다이드(화학식 (I))의 합성
라이신(4.24 g, 0.029 mol)을 물(200mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 ZnI2 (9.26 g, 0.29 mol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 교반하고 35분 동안 100℃로 가열하였다. 이러한 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성되는 용액을 회전 증발에 의해서 건조시켜 오프 화이트(off white) 고형물을 생성시켰다. 그러한 물질을 아연 함량 및 요오드 함량에 대해서 분석하였다. 아연은 12.8%이며 요오드는 50.5%였다.
실시예 II
아연(아미노산) 아이오다이드(혼합된 아미노산과 M=Z을 지니는 화학식(III))의 합성
아미노산의 혼합물을 하기 아미노산을 배합함으로써 제조하였다.
Figure 112013088581648-pct00004
이러한 아미노산 혼합물은 130.57의 평균 분자량을 지닌다.
10.2 g의 이러한 아미노산 혼합물(0.078 mol)을 250 mL의 물에 분산시키고, ZnI2(24.9 g, 0.078 mol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 이것이 용액이 될 때까지 가열하였다. 이어서, 이러한 용액을 28분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 회전 증발에 의해서 제거하였다. 생성되는 생성물은 13.9%의 아연 및 53.2%의 요오드를 지녔다.
실시예 III
(아연 하이드록시-메틸티오-부티르산 아이오다이드)(화학식(III), M=Z 및 R은 메티오닌으로부터 유래됨)
하이드로실 메틸티오 부타노산(88% 용액)(35.7 g, 0.21 mol)을 350mL의 물에 용해시켰다. 이러한 혼합물에 ZnI2(67 g, 0.21 mol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 교반하고, 10N의 NaOH를 적가하여 pH를 pH=3으로 조정하였다. 이러한 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 생성되는 혼합물을 냉각시키고, 이어서, 회전 증발에 의해서 고형물로 건조시켰다. 이러한 고형물을 분석한 결과 11.9%의 아연 및 30%의 요오드를 함유하였다.
실시예 IV
(아연 글리신 아이오다이드)(일반식(III), M = Zn 및 R은 글리신으로부터 유래됨)
글리신(28.6 g, 0.381 mol)을 150 mL의 물에 용해시켰다. 이러한 용액에 ZnI2(121.6 g, 0.381 mol)을 첨가하고, 전체 용액을 교반하고, 45분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해서 제거하였다. 고형물을 아연 및 요오드에 대해서 분석하였다. 건조된 생성물을 분석한 결과 14.3%의 아연 및 40%의 요오드를 함유하였다.
실시예 V
(철 라이신 디아이오다이드의 합성)
라이신(4.76 g, 0.0326 mol)을 물(100mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 FeI2(10.1 g, 0.0326 mol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 교반하고, 35분 동안 100℃로 가열하였다. 이러한 용액을 실온으로 냉각시키고 생성되는 용액을 회전 증발에 의해서 건조시켜 갈색 고형물을 생성시켰다. 이러한 물질을 철 함량 및 요오드 함량에 대해서 분석하였다. 철은 11.7%를 함유하였으며 요오드는 53.4%를 함유하였다.
실시예 VI
(망간 라이신 디아이오다이드의 합성)
라이신(4.7 g, 0.0323 mol)을 물(lOOmL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 MnI2(10.1 g, 0.0323 mol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 교반하고 35분 동안 100℃로 가열하였다. 이러한 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성되는 용액을 회전 증발에 의해서 건조시켜 오프 화이트 고형물을 생성시켰다. 이러한 물질을 망간 함량 및 요오드 함량에 대해서 분석하였다. 망간은 11.6%를 함유하였으며 요오드는 52.1%를 함유하였다.
실시예 VII
본 실시예는 통상의 공급원에 비한 우수성을 입증하는 요오드의 향상된 혈청 수준을 예시한다.
EDDI = 에틸렌디아민 디하이드로아이오다이드
CaI03 = 요오드산칼슘
체중 1200 내지 1700 lbs 사이의 Angus Simmental 비수유 임신 쇠고기 암소들을 완전한 난괴법(randomized block design)으로 연구에 할당하여 EDDI 및 CaI03에 비한 혈청 요오드 농도에 대한 신규한 요오드 화합물의 효과를 측정하였다. 암소들이 시험 시작 7일 전에 체중에 대해서 블록화시켰다. 암소들에게는 0일에서 10일까지 다양한 공급원으로부터의 60mg의 요오드를 함유하는 볼루스(bolus)가 공급되었다. 혈청 요오드를 측정하고, 2일 내지 14일 평균으로서 및 10일에서의 최대 피크 값으로서 보고하였다. 화합물 1 및 2는 CaI03 또는 EDDI에 비해서 더 높은 혈액 요오드 수준을 나타냈다.
10일 동안 60 mg 요오드/일
Figure 112013088581648-pct00005
실시예 VIII
또 다른 효능 시험에서, 체중 1200 내지 1700 lbs 사이의 Angus Simmental 비수유 임신 쇠고기 암소들을 완전한 난괴법으로 연구에 할당하여 EDDI 및 CaI03에 비한 혈청 요오드 농도에 대한 신규한 요오드 화합물의 효과를 측정하였다. 암소들이 시험 시작 7일 전에 체중에 대해서 블록화시켰다.
10일 동안 60 mg 요오드/일
Figure 112013088581648-pct00006
상기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 금속 아미노산 결합된 요오드는 표준(EDDI, CaI03) 물질에 비해서 훨씬 더 높은 요오드 혈청 수준을 생성시켜서, 향상된 생체이용가능한 요오드 수준을 나타내고 있다.
유사한 결과가 금속이 망간 또는 철인 경우 및 다른 천연 아미노산이 단독으로 또는 조합으로 사용되는 경우에도 달성된다.

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  6. 동물에게 영양 보충 유효량의 하기 화학식의 금속 라이신 디아이오다이드를 공급함을 포함하여, 요오드 영양 공급원으로부터의 가축 및 가금류 요오드 생체이용성을 향상시키는 방법:
    Figure 112015014694903-pct00008

    상기 식에서,
    M은 아연, 망간, 및 철로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 이온이고, 상기 금속 라이신 아이오다이드는 표준 요오드 공급원, 에틸렌디아민 디하이드로아이오다이드(ethylenediamine dihydroiodide) 및 요오드산칼슘에 비해서 혈청 중의 향상된 요오드 농도를 제공한다.
  7. 제 6항에 있어서, 규정사료 보충 유효량이 일일 두당 5mg 내지 일일 두당 50mg의 요오드 수준을 제공하기에 충분한 양인 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 보충제가 비독성 담체와 함께 첨가되는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 비독성 담체가 당, 발효액즙, 사료 곡물, 옥수수속 분말, 및 유장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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