KR101525132B1

KR101525132B1 - Ｘ 선용 조영제 캡슐 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101525132B1
Application number: KR1020080098817A
Authority: KR
Inventors: 이상준; 임남윤
Original assignee: 포항공과대학교 산학협력단
Priority date: 2008-10-08
Filing date: 2008-10-08
Publication date: 2015-06-02
Also published as: KR20100039736A

Abstract

본 발명은 X 선용 조영제 캡슐 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생체적합 고분자; 및 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 관능기로 치환된 금 나노입자를 포함하는 X 선용 조영제를 캡슐화하여, 긴 이미징(imaging) 시간을 얻을 수 있고, 정확한 정량적 혈류의 측정이 가능하며, 생체 내부의 유동을 정확히 파악할 수 있는 X 선용 조영제 캡슐 및 이의 제조방법을 제공할 수 있다.

조영제, 캡슐화, 생체적합 고분자

Description

Ｘ 선용 조영제 캡슐 및 이의 제조방법{CAPSULE OF X-RAY CONTRAST AGENT AND PREPARING METHOD THEREOF}

본 발명은 X 선용 조영제 캡슐 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 긴 이미징(imaging) 시간을 얻을 수 있고, 정확한 정량적 혈류의 측정이 가능하며, 생체 내부의 유동을 정확히 파악할 수 있는 X 선용 조영제 캡슐 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

최근 심혈관계 질환(cardiovascular disease)의 주요원인으로 분석되는 혈액유동에 대한 관심이 높아지면서, 의학과 공학이 융합적으로 연구하는 학제간 연구가 증가 추세에 있다. 혈액의 재순환 영역이나 매우 낮은 전단응력 영역의 발생 등과 같은 비정상적인 혈액유동이 심혈관계 질환의 발전기전 중 하나로 새로이 대두됨에 따라 보다 혈액유동에 대한 정량적이고 정확한 유동정보가 요구되고 있다.

X 선은 불투명한 생체나 물체 내부를 쉽게 투과하기 때문에, 의료 진단용이나 비파괴 검사용으로 널리 사용되어 왔다. 특히 최근에는 방사광 가속기와 디지털 영상처리기법의 발전에 따라, 살아 움직이는 샘플에 대한 영상을 높은 공간해상 도와 우수한 대조비(contrast)로 얻을 수 있게 되었다. 그 결과 X 선을 이용한 새로운 영상기법들이 개발되고 생명과학, 의료공학, 재료공학 등 다양한 분야로 응용 분야가 확대되고 있다. 특히, 불투명한 유체흐름의 속도장을 측정할 수 있는 X 선 입자영상속도법(Particle Image Velocimetry, PIV)도 그 중 하나이다. 이러한, 입자영상속도법은 최근 들어 유체역학 분야에서 널리 쓰이고 있는 정량적인 유동가시화 기법으로, 추적입자가 포함된 유동영상에 디지털 영상 처리기법을 적용하여 속도장 정보를 얻게 된다.

X 선을 이용한 영상기법에 있어서, 단파장의 X 선은 뼈처럼 밀도가 높은 구조물을 영상화하는 데는 효과적이지만 부드러운 조직을 영상화하는 데는 선명도가 크게 감소한다. 즉, X 선 검사만으로는 조직과 주변부위를 구분하는데 한계가 있다. 따라서 이러한 문제점을 극복하기 위하여 조영제에 대한 많은 연구와 발전이 이루어지고 있다. 비슷한 밀도를 가진 구조는 X 선 검사만으로 구분하기 어렵다. 따라서, 검사하는 기관과 주위 조직 사이에 인위적으로 대비를 주기 위하여 조영제가 필요하다.

현재 요오드 또는 바륨을 기반으로 한 조영제가 가장 광범위하게 사용되고 있다. 이렇게 요오드 또는 바륨을 사용하는 이유는, 밀도가 커서 X 선에 대한 흡수정도가 크므로 우수한 조영증강 효과를 나타내기 때문이다. 즉, 조영제에 함유되어 있는 요오드 또는 바륨에 X 선이 닿게 되면, X 선이 흡수되어 흰색으로 보여지게 되며, 따라서 진단하고자 하는 기관은 밝게 보인다. 그러나 이러한 요오드 또는 바륨 조영제는 매우 작은 분자량을 가지기 때문에 수 분내로 신장을 통해 제 거되어 없어짐으로 짧은 이미징 시간을 가지는 단점이 있다. 또한 순간적으로 신장에 모여 배출되므로 때때로 신장독성을 가지는 단점이 있다.

따라서, 요오드 또는 바륨계 조영제의 단점을 극복할 수 있는 새로운 조영제의 개발에 대한 요구가 당업계에 대두되고 있다.

본 발명의 일구현예는 긴 이미징 시간과 정확한 정량적 혈류의 측정이 가능한 X 선용 조영제 캡슐을 제공한다.

본 발명의 다른 일구현예는 상기 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법을 제공한다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 통상적인 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 생체적합 고분자; 및 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 관능기로 치환된 금 나노입자를 포함하여 이루어진 X 선용 조영제 캡슐을 제공한다.

본 발명의 다른 일구현예에 따르면, 유기용매에서 생체적합 고분자 및 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자를 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및 탈이온수에 상기 혼합용액을 적하하여 교반하는 단계를 포함하여 이루어진 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐은 종래의 액상 조영제와 비교하여 훨씬 긴 영상 취득 시간을 가질 수 있고, 눈으로 보이지 않는 생체 내부 유동을 수 마이크로미터의 정확도로 측정할 수 있고, 혈액 유동의 시간에 따른 속도분포 변화를 실시간으로 측정할 수 있다. 따라서, 순환기 질환의 조기 진단뿐만 아니라 의학 분야에 획기적인 전환점을 맞게 될 수 있는 효과가 있다.

이하, 본 발명의 구현예를 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

본 명세서에서 "코팅"이란 별도의 정의가 없는 한, 캡슐 표면의 일부 또는 전부가 생체적합 고분자에 의하여 피복되어 이루어진 것을 의미한다. 이 때, 보다 바람직하기로는 캡슐 표면의 100 면적%가 생체적합 고분자에 의하여 피복되어 이루어진 것이 좋다.

본 명세서에서 "나노"란 별도의 정의가 없는 한, 수 나노미터에서 수백 나노미터의 범위를 나타내는 것으로, 보다 바람직하기로는 1 내지 900 nm 범위의 것을 의미한다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 생체적합 고분자; 및 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나 노입자를 포함하여 이루어진 X 선용 조영제 캡슐을 제공한다.

상기 X 선용 조영제 캡슐의 형태는 당분야에서 사용할 수 있는 어떠한 형태의 것이라도 가능하지만, 도 1에 나타낸 바와 같이, 생체적합 고분자가 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자를 표면 코팅하여 이루어진 형태의 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐은 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자를 포함한다. 상기 금 나노입자는 금의 전구체로서 HAuCl₄를 사용하고, 구연산 나트륨을 환원제로 사용하여 얻을 수 있다. 이 때, 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기를 가지는 화합물을 함께 추가함으로써, 금 나노입자의 표면을 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환시킬 수 있다.

상기 소수성 관능기는 당분야에서 일반적으로 사용되어지는 것으로 특별히 한정하지 않으나, 보다 구체적으로, 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20 할로알킬기, 및 탄소수 6 내지 12의 아릴기로 이루어지 군에서 선택되는 화합물을 사용할 수 있다.

상기 금 나노입자는 생체에 무해하면서 작은 크기로도 X 선 흡수율이 크다는 이점을 고려하여, 15 내지 200 nm 범위의 입경을 가지는 것을 보다 바람직하게 사용할 수 있다.

상기 생체적합 고분자는 당분야에서 사용하는 일반적인 생체적합 고분자로 그 종류은 특별히 한정하지 않으나, 보다 바람직하기로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리락타이드코글리콜라이드(PLGA), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌비닐알코올과 같은 폴리알킬렌비닐알코올, 폴리젖산, 폴리에틸렌옥사이드와 같은 폴리알킬렌옥사이드, 셀룰로오스아세테이트, 폴리메타크릴레이트와 같은 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리에틸렌-비닐아세테이트와 같은 폴리알킬렌-비닐아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트와 같은 폴리하이드록시알킬(메트)아크릴레이트, 콜라겐, 젤라틴, 케라틴, 알기네이트, 알긴산, 키틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용하는 것이 좋다. 보다 더 바람직하기로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리락타이드코글리콜라이드(PLGA) 및 폴리비닐알코올(PVA)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용하는 것이 좋다. 상기 "알킬렌"이라 함은 탄소수 2 내지 20 의 알킬렌, 보다 바람직하기로는 2 내지 10의 알킬렌을 의미하고, "알킬"이라 함은 탄소수 1 내지 20의 알킬, 보다 바람직하기로는 1 내지 10의 알킬을 의미한다.

본 발명의 일 구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐은 0.4 내지 100 μm 범위, 보다 바람직하기로는 1 내지 100 μm 범위의 입경을 가지는 것일 수 있다. 이 때, 상기 X 선용 조영제 캡슐의 입경이 너무 작은 경우에는 공간해상도의 제약으로 인하여 입자영상의 획득이 불가능하거나 X 선 흡수가 부족하여 주위 조직과의 구분에 어려움이 발생할 수 있고, 입경이 너무 큰 경우에는 입자영상속도법(PIV) 기법과 같은 유동정보 측정 기법으로의 적용에 있어서 부피가 커지고 무게도 무거워져 혈 액과 같은 생체유체를 제대로 따라가지 못하게 되어 작동 유체를 제대로 추적하지 못하는 문제점이 발생할 수 있으므로 상기 범위의 입경을 가지는 것이 좋다.

하기 반응식 1 내지 3은 본 발명의 일구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐의 캡슐화 과정을 나타낸 것이다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서는 표면이 소수성 관능기로 치환된 금 나노입자를 생체적합 고분자 PLGA로 캡슐화하는 반응을 나타낸 것이다. 보다 구체적으로 표면이 소수성 관능기로 표면이 코팅된 금 나노입자를 PLGA와 같은 생체적합 고분자와 함께 유기용매에 분산시킨다. 그리고 수중유적(oil-in-water) 방법을 사용하여, 유기용매에 표면이 소수성 관능기로 치환된 금 나노입자와 PLGA가 녹아있는 용액을 교반하고 있는 증류수에 한 방울씩 떨어뜨리면서 지속적으로 교반시켜 PLGA로 둘러싸인 X 선용 조영제 캡슐을 제조할 수 있는 것이다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에서는 표면이 카르복실기로 치환된 금 나노입자를 생체적합 고분자 PLGA로 캡슐화하는 반응을 나타낸 것이다. 보다 구체적으로 표면이 카르복실기로 치환된 금 나노입자를 PLGA와 같은 생체적합 고분자와 함께 유기용매에 분산시키면, 나노입자의 표면에 치환된 카르복실기와 PLGA의 하이드록실기가 축합반응을 일으켜 보다 용이하게 금 나노입자를 캡슐화할 수 있다. 그리고 수중유적(oil-in-water) 방법을 사용하여, 유기용매에 표면이 카르복실기로 치환된 금 나노입자와 PLGA가 녹아있는 용액을 교반하고 있는 증류수에 한 방울씩 떨어뜨리면서 지속적으로 교반시켜 PLGA로 둘러싸인 X 선용 조영제 캡슐을 제조할 수 있는 것이다. 이 때, 상기 분자들을 보다 효과적으로 가교시키기 위하여 커플링제로서 디사 이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)를 함께 첨가할 수 있다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에서는 표면이 카르복실기로 치환된 금 나노입자를 생체적합 고분자 PEG로 캡슐화하는 반응을 나타낸 것이다. 보다 구체적으로 표면이 카르복실기로 치환된 금 나노입자를 PEG와 같은 생체적합 고분자와 함께 유기용매에 분산시키면, 나노입자의 표면에 치환된 카르복실기와 PEG의 하이드록실기가 축합반응을 일으켜 보다 용이하게 금 나노입자를 캡슐화할 수 있다. 그리고 수중유적(oil-in-water) 방법을 사용하여, 유기용매에 표면이 카르복실기로 치환된 금 나노입자와 PLGA가 녹아있는 용액을 교반하고 있는 증류수에 한 방울씩 떨어뜨리면서 지속적으 로 교반시켜 PLGA로 둘러싸인 X 선용 조영제 캡슐을 제조할 수 있는 것이다. 이 때, 상기 분자들을 보다 효과적으로 가교시키기 위하여 커플링제로서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)를 함께 첨가할 수 있다.

이러한 본 발명의 일구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐은 위장 또는 심혈관계 조영제로서 매우 유용하게 사용할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법으로는 당분야에서 통상적으로 제공되는 제법으로 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유기용매에서 생체적합 고분자 및 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자를 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및 탈이온수에 상기 혼합용액을 적하하여 교반하는 단계를 포함하여 이루어진 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

이 때, 상기 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법에 사용되는 각 성분의 종류, 및 입경 등의 특징은 상기 X 선용 조영제 캡슐을 설명하면서 기재한 바와 같다.

상기 유기용매로는 당분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 디클로로에탄, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, n-프로필알코올, n-헥산, 부틸알코올, 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 테트라하이드로퓨란(THF), 테트라부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, m-크레졸, 톨루엔, 에틸렌글리콜(EG), γ-부티로락톤, 헥사플루오로이소프로판올(HFIP) 등의 유기용매를 사용할 수 있다.

또한, 상기 교반 조건은 100 내지 5000 rpm의 속도에서 수행하는 것이 좋다. 보다 바람직하기로는 100 내지 2000 rpm의 속도에서 수행하는 것이 좋다. 만약 교반속도가 너무 느린 경우에는 입자의 크기가 커지는 문제점이 발생할 수 있고, 너무 빠른 경우에는 입자의 크기가 작아지는 문제점이 발생할 수 있으므로 상기 범위의 교반조건에서 혼합을 수행하는 것이 좋다.

본 발명의 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 X 선용 조영제 캡슐을 추적입자로 사용하는 X 선을 이용한 인간을 제외한 대상의 유동정보 측정 기법을 제공한다. 특히, 상기 X 선을 이용한 유동정보 측정 기법은 생체 내 유동정보를 매우 유용하게 취득할 수 있다.

상기 X 선을 이용한 유동정보 측정 기법으로는 당분야에서 일반적으로 사용되는 기법으로 특별히 한정하지 않으나, 보다 바람직하기로는 유동가시화 기법, 또는 X 선 입자영상속도법(Particle Image Velocimetry, PIV)기법을 들 수 있다.

입자영상속도법이라 함은 유동 속 입자(particle)들의 변위정보를 담고 있는 유동영상을 화상처리하여 정량적인 속도장을 구하는 측벙기법을 의미한다. 입자영상속도법의 기본 원리는 도 2에 도시한 바와 같다. 디지털 화상처리를 이용한 입자영상속도법의 기본원리는 일정한 시간간격(Δt) 사이에 취득한 2장의 입자영상으로부터 얻어진 입자들의 변위정보(Δx, Δy)를 시간간격 Δt로 나누어 순간 속도장을 구하는 것이다.

이러한 입자영상속도법은 정성적인 순간 유동정보를 제공할 뿐만 아니라 우수한 공간분해능을 갖는 정량적인 유동정보까지 추출해 낼 수 있는 장점을 가진다. 그러나 가시광선을 이용하여 유동 속의 입자영상을 얻어야 되므로 실험모델과 작동 유체 모두 반드시 투명해야 하는 한계가 있다.

입자영상속도법이 불투명한 물체 내부의 유동이나 불투명한 유체 유동을 측정하는 것이 불가능하다는 한계를 극복한 기술이 X 선을 이용한 X 선 입자영상속도법이다. X 선 입자영상속도법은 X 선의 투과력을 이용하여 불투명한 물체 내부를 가시화 할 수 있는 X 선 영상기법과 입자영상속도법을 결합한 것으로 생체와 같은 물투명한 물체 내부의 유동과 혈액과 같은 불투명한 유체의 유동 모두를 측정할 수 있는 기법이다.

따라서, 본 발명의 일구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐은 긴 영상 취득 시간을 가질 수 있고, 눈으로 보이지 않는 생체 내부 유동을 수 마이크로미터의 정확도로 측정할 수 있고, 혈액 유동의 시간에 따른 속도분포 변화를 실시간으로 측정할 수 있다. 이로써, 순환기 질환의 조기 진단뿐만 아니라 의학 분야에 획기적인 전환점을 맞게 될 수 있는 효과가 있다.

발명의 단순한 변형 또는 변경은 모두 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

도 1은 본 발명의 일구현예에 따른 X 선용 조영제 캡슐의 형태를 나타낸 그림이다.

도 2는 본 발명의 일구현예에 따른 X 선을 이용한 유동정보 측정 기법인 입자영상속도법의 기본 원리를 도시한 것이다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

1: X 선용 조영제 캡슐

11: 외벽물질(생체적합 고분자)

12: 내벽물질(표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자)

Claims

폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리락타이드코글리콜라이드(PLGA), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리알킬렌비닐알코올, 폴리젖산, 폴리알킬렌옥사이드, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리알킬렌-비닐아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시알킬(메트)아크릴레이트, 콜라겐, 젤라틴, 케라틴, 알기네이트(alginate), 알긴산(alginic acid), 키틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 생체적합 고분자; 및

표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자

를 포함하여 이루어진 X 선용 조영제 캡슐.
제1항에 있어서,

상기 X 선용 조영제 캡슐은 생체적합 고분자가

표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자를 표면 코팅하여 이루어진 것인 X 선용 조영제 캡슐.
삭제
제1항에 있어서,

상기 금 나노입자는 15 내지 200 nm 범위의 입경을 가지는 것인 X 선용 조영제 캡슐.
제1항에 있어서,

상기 X 선용 조영제 캡슐은 0.4 내지 100 μm 범위의 입경을 가지는 것인 X 선용 조영제 캡슐.
유기용매에서 생체적합 고분자 및 표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자를 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및

탈이온수에 상기 혼합용액을 적하하여 교반하는 단계를 포함하여 이루어지고

상기 생체적합 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리락타이드코글리콜라이드(PLGA), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리알킬렌비닐알코올, 폴리젖산, 폴리알킬렌옥사이드, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리알킬렌-비닐아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시알킬(메트)아크릴레이트, 콜라겐, 젤라틴, 케라틴, 알기네이트, 알긴산, 키틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법.
제6항에 있어서,

상기 X 선용 조영제 캡슐은 생체적합 고분자가

표면이 소수성 관능기, 카르복실기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 관능기로 치환된 금 나노입자를 표면 코팅하여 이루어진 것인 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법.
삭제
제6항에 있어서,

15 내지 200 nm 범위의 입경을 가지는 상기 금 나노입자를 이용한 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법.
제6항에 있어서,

금 나노입자로 만든 상기 X 선용 조영제 캡슐은 0.4 내지 100 μm 범위의 입경을 가지는 것인 X 선용 조영제 캡슐의 제조방법.
제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중에서 선택된 어느 한 항의 X 선용 조영제 캡슐을 추적입자로 사용하는 것인 X 선을 이용한 인간을 제외한 대상의 유동정보 측정 기법.
제11항에 있어서,

상기 X 선을 이용한 유동정보 측정 기법은 유동가시화 기법, 또는 X 선 입자영상속도법(Particle Image Velocimetry, PIV)기법인 것인 유동정보 측정 기법.
제11항에 있어서,

상기 X 선을 이용한 유동정보 측정 기법은 생체 내 유동정보를 취득하는 것인 유동정보 측정 기법.