KR101509827B1 - 약물 전달 방법 및 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 환자에서 약물을 전달하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
본 출원의 실시예들 중 일부에서 기술되는 장치들은 약물 전달 부위 부근에 부가적인 처치(treatment) 또는 자극(stimulation)을 가한다. 상기 처치는 다음의 조직 처치 양상들(modalities) 중 하나 또는 이들의 조합일 수 있다; 가열, 온도 수정, 마사지, 기계 진동, 음향 진동, 초음파, 흡입, 부가적인 물질 또는 화학제의 주입, 저전기장의 적용, 저자기장의 적용, 광조사(light irradiation), 적외선("RF") 조사, 마이크로웨이브("MW) 조사 등. 일부 실시예에서, 상기 장치는 주입된 조직 영역으로 물질을 주입하기 위하여 조직 내부로 삽입하기 위한 카테터를 가진다. 상기 주입된 조직 영역(다시 말하면 주입된 영역)은, 피부층 또는 피하 조직 또는 장기나 내장 내부의 더 깊은 조직 요소들 중 하나일 수 있다.
처치 부재, 인슐린, 비만

Description

약물 전달 방법 및 장치{METHOD AND DEVICE FOR DRUG DELIVERY}
본 출원은, 2007년 3월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/895518호, 제60/895519호, 2007년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 제60/912698호, 2007년 5월 30일에 출원된 미국 가출원 제60/940721호, 2007년 6월 21일에 출원된 미국 정규출원 제11/821230호, 2007년 12월 18일에 출원된 미국 가출원 제61/008278호, 2007년 8월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/956700호, 2007년 9월 10일에 출원된 미국 가출원 제60/970997호, 2007년 12월 18일에 출원된 미국 가출원 제61/008325호, 제61/008274호 및 제61/008277호의 우선권 주장 출원이다. 상기 출원들 각각의 내용은 전체로서 본 출원에 참조로 결합된다.
본 발명은 환자에서 약물을 전달하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물 또는 물질(substances)의 피하 주입(substaneous infusion) 시스템 및 방법과, 주입된 약물의 효과를 향상시키기 위하여 에너지원을 이용하는 시스템 및 방법에 관한 것이다.
당뇨는 최근에 수많은 사람들에게 악영향을 미치는 심각한 질병이다. 많은 당뇨병 환자들이 생존을 위한 혈중 글루코스의 적절한 수준을 유지하기 위하여 인 슐린 주사를 요한다. 이러한 인슐린 주사는 약물 전달 시스템을 이용하여 이루어진다.
많은 의학적 치료 시스템 및 방법들이 치료용 유체(fluids), 약물, 단백질, 및 다른 화합물(compounds)의 피하 주입을 채용하는 약물 전달 시스템과 관련된다. 이러한 전달 시스템 및 방법들은, 특히 인슐린 전달 영역에서, 피하 카테터(substaneous catheters)와 지속적 피하 인슐린 주입(continuous substaneous insulin infusion:CSII) 펌프를 사용하여 왔다. 종래의 인슐린 펌프들에 있어서, 상기 펌프는 일회용 박막 플라스틱 튜브(1회용 thin plastic tube) 또는 인슐린이 조직 내부로 통과하는 카테터에 부착되도록 형성된다. 상기 카테터는 전형적으로 환자의 복부에 경피적으로(transcutaneously) 삽입될 수 있고, 이틀에서 3일 간격으로 교체된다. Insulet Corporation사에서 제조된 옴니포드(OmniPod) 펌프와 같이 새로운 형태의 인슐린 펌프는, 외장 카테터(external cartheter)를 가지지 않지만, 펌프 메카니즘 내에 내장되는 카테터 포트(catheter port)를 가진다.
많은 경우에 있어서, 환자들은 혈중 글루코스 수준을 적절하게 유지하기 위하여 온종일 인슐린 전달을 요한다. 인슐린은 기초 주입량(basal rate) 또는 농축괴 복용량(bolus doses)으로 전달될 수 있다. 상기 기초 주입량은 환자에게 지속적으로 전달되는 인슐린을 말한다. 그러한 지속적인 인슐린 전달은 환자의 혈중 글루코스가 식사 시간 사이 및 밤새 원하는 범위로 유지시킨다. 상기 농축괴 복용량은, 섭취된 음식의 결과로서 증가되는 글루코스 수준에 맞추기 위해서 환자에 의하여 소비되는 탄수화물 소비량에 대응하는, 환자에게 전달되는 인슐린의 양이다. 일부 종래의 펌프 메카니즘들은, 클루코스 수준의 증가에 대응하고 다량의 글루코스 전이(excursion)를 방지하는 인슐린 농축괴 복용량을 전달함으로써 글루코스 수준의 증가에 대한 명령 또는 알고리즘에 반응하도록 형성된다. 그러나, 다수의 종래 피하 약물 전달 시스템들을 혈중 글루코스 증가에 신속하게 대응하거나 억제하지 못한다. 이러한 대응에 있어서의 지연은 또한 "속효성(rapid-acting)" 인슐린의 경우에 실제로 그렇다. 이러한 지연의 이유들 중 일부는 주사 부위로부터 인슐린의 흡수 지연 및 복합 인슐린 분자(complex insulin molecules)가 단량체(monomers)로 분해되는데 걸리는 시간의 지연을 포함한다.
부가적으로, 혈중 글루코스 수준이 식사 후 즉시 상승하기 때문에, 상승 수준에 대한 인슐린 대응의 지연은 식후 고혈당 현상(post prandial hyperglycemic events)(다시 말하면, 혈중 글루코스의 수준이 정상 이상일 때)의 발생을 야기한다. 나아가, 때때로 식사 후 일정 시간(예컨대 2-3시간)이 지난 후, 혈중 글루코스 수준이 체계적 인슐린 효과(systemic insulin effect)에 의하여 수반되는 혈중 인슐린 농도 상승을 억제하고, 저혈당 현상(다시 말하면, 혈중 글루코스 수준이 정상 이하일 때)의 발생을 야기하는 결과를 초래한다. 이들 고혈당 및 저혈당 현상 모두는 매우 바람직하지 않다. 더욱이, 인슐린 주입 영역에서 국부적인 혈액 관류(local 혈액 관류)는, 주변 온도 및 다른 변수들에 따라서 큰 편차를 가지며, 이는 인슐린 작용의 시간 프로파일(time profile)의 최고점 지연에 큰 편차를 유발한다. 인슐린 정점 작용 주기(insulin peak action period)에 있어서의 이러한 편차들은 혈중 글루코스 수준에 있어서의 변화(variability)를 더욱 증가시킨다.
따라서, 환자에게 약물의 효율적이고 시의 적절한 전달을 제공하는 시스템 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 혈중 글루코스의 정상 수준을 유지하고, 저혈당 및 고혈당 현상을 감소 또는 방지하기 위한 혈중 인슐린 효과를 향상시키는, 환자에게 인슐린을 투여하는 시스템 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시예들은, 약물, 물질 및/또는 화학제(chemicals)(약물 또는 물질과 함께)를 환자에게 전달하고, 일단 이들이 전달되면 그러한 약물의 효과를 향상시킬 수 있는 시스템, 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 카테터 기반 약물 전달 장치의 능력을 향상하기 위한 장치가 제공된다. 상기 카테터는 펌프에 부속되는 부속물일 수 있으며 또는 펌프 메카니즘 내부에 내장될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 상기 장치는 약물(예컨대 인슐린)이 전달되는 환자의 조직 영역 근처에 적용될 수 있고, 상기 조직 영역을, 가열, 냉각, 온도 제어, 기계적 진동, 흡입, 마사지, 음향 자극(예컨대 초음파), 전자기 방사, 전기장, 자기장, RF 방사, MW 방사, 전기 자극 등, 또는 약물의 약동학 및/도는 약역학적 프로파일을 향상하기 위한 상기 처치의 조합에 노출시킨다. 상기 조직 처치 부재는, 예컨대 약물, 약제(medicament), 화학제, 생물학적 활성 박테리아(biologically active bacteria), 생물학적 비활(biologically inactive bacteria) 등 또는 상기 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 향상하기 위한 상기 처치들의 조합을 포함하되 이에 제한되지 않는 2차 물질(secondary materials)을 제공함으로써 조직을 자극 또는 억제할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따른 그러한 장치는 또한, 카테터의 일부일 수 있으며, 상기 카테터는 조직 내부에 있는 일측 섹션과 상기 조직 외부의 유닛(다시 말하면 경피적 전달 시스템)을 연결하는 다른 측 섹션을 가진다. 당업자에 의하여 용이하게 이해될 수 있는 바와 같이, 개별 자극원의 특성들(진폭, 상, 주파수 등), 자극원의 조합, 다양한 자극원들 간의 상대비율 및 시점은, 카테터 옆의 조직 영역에 대하여 원하는 반응을 얻기 위하여 프로세서에 의하여 제어될 수 있다. 상기 자극원들은 또한 상기 주입되는 물질의 화학적/물리적 특성들에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 조직 영역(또는 주입 영역)에 에너지를 공급하기 위한 장치는 상기 자극원들(진폭, 상, 강도(intensity), 주파수 등)의 특성들을 모니터링하고 제어하도록 형성될 수 있다. 모니터링에 기반하여, 정보가 컨트롤러(컨트롤러 또는 처리 유닛)로 제공되어, 약물 전달 프로세스의 변화가능성을 경감하기 위하여 상기 정보를 이용하도록 할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 카테터 부재 옆 조직의 특성들(온도와 같은)을 모니터링하도록 형성될 수 있다. 그러한 모니터링에 기반하여, 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 원하는 방향 및 능력으로 향상시키고 약물 전달 프로세스의 변화가능성을 경감하기 위하여 정보를 이용하는 컨트롤러로 정보가 제공될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따른 장치는 상기 전달 장치에 의하여 카테터를 통하여 약물 전달을 자동으로 감지하거나, 상기 약물 전달 장치로부터 신호를 얻거나, 약물이 주입되는 조직 영역을 상술한 처치 또는 조직 자극에 노출 시키는 프로토콜을 개시하기 위하여 별도의 버튼 또는 스위치로부터 신호를 얻도록 형성될 수 있다. 상기 장치는 그러면 상기 조직에 자극 또는 처치를 적용함으로써 작동을 시작하도록 형성될 수 있다. 상기 반응에 대한 조직 반응은, 조직 내부에 놓인 카테터 팁 사이에서 그 주위의 조직 영역의 다양한 구획실(compartments)로의 분자 전달 운동 에너지 및 혈관계로의 분자 전달 운동 에너지를 증가함으로써 약물 전달 펌프의 기능을 강화한다.
일부 실시예에서, 적용된 처치(treatment)는 혈관 또는 림프계 내에서 약물 흡수의 변화 가능성(variability)를 경감할 수 있고, 국부적 및 전체적 효과들의 변화 가능성을 경감할 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 영역(다시 말하면 주입 영역)의 근처에서 조직 영역을 약물 주입 및 혈관 내부로의 흡수 중에 설정된 조절 온도로 가열하는 것은 그 영역에서의 국부적 혈액 관류를 더욱 재생 가능하게(reproducible) 할 수 있으며, 약물 흡수 과정을 더 균일하고 재생 가능하게 할 수 있다.
또한, 조직 내부로의 약물 전달 및 혈관계 내부로의 흡수 사이에서의 지연을 감소함으로써, 지연된 프로파일에 의하여 유발되는 약물 활동의 변화 가능성이 경감될 수 있다. 상기 주입 영역에 인접하는 영역의 온도는 더 오랜 기간 동안 조절될 수 있으나, 비용이 에너지원 체적 및 중량일 수 있다. 따라서, 에너지원 크기의 최소화를 위하여 상기 가열 기간은 약물 주입 기간과 혈관내로의 흡수 기간에 대하여 최적화되어야 한다.
일부 실시예에서, 조직 처치 또는 자극 장치는 사용자에 의하여 수동으로 시발(triggered)될 수 있다. 사용자는 전달되는 약물에 대한 조직 반응을 높이기 위하여 펌프 활성화 전 또는 이후에 상기 처치 장치 또는 장치들을 활성화할 수 있다. 일부 실시예에서, 이는 처치 장치에 제공되는 버튼 또는 버튼 시퀀스를 눌러서 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치와 처치 장치 사이에 통신하는 경우, 상기 처치는 상기 약물 전달 장치상의 버튼 또는 버튼 시퀀스를 눌러서 수동으로 시발될 수 있다. 예컨대, 인슐린 펌프의 경우, 펌프는 펌프에 의하여 제공되는 다른 농축괴 옵션에 비하여 "고속 농축괴"를 시발하기 위한 특별한 버튼을 가질 수 있다. 상기 고속 인슐린 농축괴 모드는 (예컨대) 30분 과 같이 주어진 시간 동안 인슐린 농축괴의 주입 적용과 병행하여 기술되는 처치들 중 하나를 시작하도록 형성될 수 있다. 이는 인슐린의 약동학 또는 약역학, 조직 혈액 관류 및/또는 혈액 내 흡수를 변경(유리한 방법으로) 또는 향상시키며, 높은 당지수(glycemic index)의 음식과 관련하여 매우 매력적이다. "고속 농축괴"의 적용은 넓고 급속한 글루코스 전이가 발생하는 높은 당지수 음식을 소비하는데 유용할 수 있을 뿐 아니라, ㅅ식사 포괄(prandial coverage)를 위하여 인슐린 농축괴를 이용하는 대부분의 경우에도 유용할 수 있다. "고속 농축괴"의 적용은 특별한 버튼 시퀀스를 누르거나 펌프 디스플레이 및 버튼을 이용하여 농축괴 모드를 닫음으로써 개시될 수 있다. 일부 실시예에서, 사용자는 처치 효과를 더 향상하기 위하여 농축괴 적용 전에 조직 처치 또는 자극을 개시할 수 있다. 일부 실시예에서, 사용자는 처치 효과를 더 높이기 위하여 식사 전에 인슐린 농축괴의 주입과 함께 조직 처치 또는 자극를 개시할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 조직 처치 또는 자극은 배터리 수명을 늘이기 위하여 농축괴 이후에 시발될 수 있다. 즉, 상기 처치는 치료 물질이 환자의 신체에 전달하기 전, 상기 치료 물질이 환자의 신체에 전달되는 동안, 그리고 상기 치료 물질이 환자의 신체에 전달된 후의 시간으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시간에서 행해질 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들은 또한 카테터를 이용하여 비침투적으로 또는 침투적으로 조직 변수들을 모니터링하는 방법을 제공하며, 또는 본 발명에 따른 장치의 활성화 제어를 위한 정보를 이용하여 침투적 및 비침투적으로 모니터링하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 실시예는 또한, 펌프에 조정 패턴(modulation pattern)을 적용함으로써 주입된 물질의 혈액 내 활동 절정 도달 시간을 감소하기 위하여, 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 변경 또는 향상하기 위한 방법들을 제공한다. 이러한 조정으로, 주입 유체는 약물 주입 과정 도중 또는 이후에 조직으로부터 약간 빠져나온다. 그러한 실시예에서, 이러한 방법은 현재의 주입 펌프에 다른 어떤 장치들의 부가를 요하지 않을 수 있으며, 오히려 약물 전달 부재 또는 펌프로부터 약물 유동을 조정하도록 형성될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 펌프는 상술한 장치 실시예들의 카테터에 기계적으로 또는 전자적으로 연결될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 카테터 유닛은, 적어도 하나의 아래에 개시되는 자극원 또는, 아래에 개시되는 자극원들로부터 선택되는 두 개의 자극원의 결합들 중 적어도 하나의 결합을 포함한다: 열원(예컨대 열저항체), 펌프에 의하여 동작되는 흡입 포트, 기계(구)적 진동원, 초음파 자극원, 초음파 발진기, 광원, 광섬유, 마사지 부재, 전자기 방사원 및/또는 열, 진동, 흡입, 초음파, 빛, 전자기 방사 및 마사지 중 적어도 두 개의 결합.
일부 실시예에서, 조직 내부로의 삽입을 위한 주입 카테터, 약물을 상기 주입 카테터 내부로 주입하기 위한 약물 전달 장치, 약물의 약동학적, 약역학적 프로파일을 향상하기 위하여 및/또는 혈관계 내부로 약물 흡수를 향상시키기 위하여 약물 전달 중에 그 영역에서 혈액 관류를 증가하기 위하여, 약물이 주입되는 영역에 특정 처치 또는 자극을 적용하기 위한 처치 장치를 포함하는 약물 전달용 장치가 제공된다.
일부 실시예에서, 조직 내부로의 삽입을 위한 주입 카테터, 약물을 상기 주입 카테터 내부로 주입하기 위한 약물 전달 장치, 약물의 약동학, 약역학을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 위하여 및/또는 혈관계 내부로 들어가는 약물 흡수의 변화를 경감하기 위하여 약물이 주입되는 영역에 특정 처치 또는 자극을 적용하는 처치 장치를 포함하는 약물 전달을 위한 장치가 제공된다.
일부 실시예에서, 조직 내부로의 삽입을 위한 주입 카테터, 약물을 상기 주입 카테터 내부로 주입하기 위한 약물 전달 장치, 약물의 약동학, 약역학을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 위하여 및/또는 혈관계 내부로 들어가는 약물 흡수 과정의 변화를 경감하기 위하여 약물이 주입되는 영역에 특정 처치 또는 자극을 적용하는 처치 장치, 상기 처치 장치의 효과를 측정하기 위한 적어도 하나의 센서, 상기 적어도 하나의 센서로부터 제공되는 정보를 이용하여 상기 처치 장치의 동작을 제어하기 위한 컨트롤 유닛을 포함하는 약물 전달을 위한 장치가 제공된다.
일부 실시예에서, 조직 내부로의 삽입을 위한 주입 카테터, 약물을 상기 주입 카테터 내부로 주입하기 위한 약물 전달 장치, 카테터를 통한 약물 주입을 직접 또는 간접적으로 감지하는 센서, 약물의 약동학, 약역학을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 위하여 및/또는 혈관계 내부로 들어가는 약물 흡수 과정의 변화를 경감하기 위하여 약물이 주입되는 영역에 특정 처치 또는 자극을 적용하는 처치 장치, 및 센서로 약물 주입을 감지한 이후에 상기 처치 장치로 처치 프로파일을 개시하는 컨트롤 유닛을 포함하는 약물 전달을 위한 장치가 제공된다.
일부 실시에에서, 조직 내부로의 삽입을 위한 주입 카테터, 약물을 상기 주입 카테터 내부로 주입하기 위한 약물 전달 장치, 약물 전달 장치용 하우징, 상기 주입 장치에 의하여 약물 농축괴가 전달됨과 동시에 상기 주입 장치의 동작을 감지하기 위하여 하우징 내부에 설치되는 센서, 약물의 약동학, 약역학을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 위하여 및/또는 혈관계 내부로 들어가는 약물 흡수 과정의 변화를 경감하기 위하여 약물이 주입되는 영역에 특정 처치 또는 자극을 적용하는 처치 부재, 약물 전달 장치가 약물 주입을 시작할 때 상기 처치 부재로 처치 프로파일을 개시하기 위하여 상기 처치 부재에 연결되는 전자 제어 유닛을 포함하는 약물 전달을 위한 장치가 제공된다. 일부 실시예에서, 상기 유닛은 상기 하우징 내에 수용된다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치, 조직 내부로 삽입하기 위한 주입 카테터를 포함하는 약물 전달을 위한 장치가 제공된다. 상기 주입 카테터는, 주입 카테터, 주입 카테터를 약물 전달 장치로 연결하는 연결부를 가지거나 가지지 않는 튜브, 약물의 약동학, 약역학을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 약물이 주입되는 영역에 특정 처치를 적용하는 처치 부재, 상기 처치 부재 및/또는 주입 카테터를 조직 위의 어느 위치에 고정하는데 사용되는 접착 부재, 약물 전달 장치와 처치 부재 사이의 통신 채널, 약물 전달 장치가 약물 주입을 시작할 때 상기 처치 부재로 처치 프로파일을 개시하는 컨트롤 유닛(다시 말하면 컨트롤러/처리 유닛)을 포함하는 주입 세트의 일부이다. 상기 장치의 부재들은 전부 또는 일부가 동일 하우징 내에 수용될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치, 조직 내부로 삽입하기 위한 주입 카테터를 포함하는 약물 전달을 위한 장치가 제공된다. 상기 주입 카테터는, 주입 카테터, 주입 카테터를 약물 전달 장치로 연결하는 연결부를 가지거나 가지지 않는 튜브, 약물의 약동학, 약역학을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 약물이 주입되는 영역에 특정 처치를 적용하는 처치 부재, 상기 처치 부재 및/또는 주입 카테터를 조직 위의 어느 위치에 고정하는데 사용되는 접착 부재, 상기 약물 전달 장치용 하우징, 농축괴 복용이 상기 장치에 의하여 전달될 때 주입 장치의 동작을 감지하기 위하여 하우징 내부에 내장되는 픽업 코일(pickup coil) 또는 다른 센서, 및 약물 전달 장치가 약물 주입을 시작할 때 상기 처치 부재로 처치 프로파일을 시작하는 컨트롤 유닛을 포함하는 주입 세트의 일부일 수 있다. 상기 유닛은 하우징 내에 내장된다.
일부 실시예에서, 조직 내부로의 삽입을 위한 주입 카테터를 포함하는 약물 전달을 위한 장치가 제공된다. 상기 주입 카테터는, 주입 카테터, 주입 카테터를 약물 전달 장치로 연결하는 연결부를 가지거나 가지지 않는 튜브, 약물의 약동학, 약역학을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 약물이 주입되는 영역에 특정 처치를 적용하는 처치 부재, 상기 처치 부재 및/또는 주입 카테터를 조직 위의 어느 위치에 고정하는데 사용되는 접착 부재, 상기 약물 전달 장치용 하우징, 및 약물 전달 장치가 약물 주입을 시작할 때 상기 처치 부재로 처치 프로파일을 시작하는 컨트롤 유닛을 포함하는 주입 세트의 일부일 수 있다.
일부 실시예에서, 접착제, 처치 부재 및 주입 세트는 다른 부재들이 재사용 가능한(reusable) 반면, 1회용(disposable)일 수 있다. 일부 실시예에서, 접착제, 처치 부재, 주입 세트 및 컨트롤 유닛은 다른 부재들이 재사용 가능한 반면, 1회용일 수 있다. 일부 실시예에서, 주입 장치 및 전원부(배터리)를 포함하는 모든 구성들이 1회용이다. 약물 전달 장치, 주입 카테터, 처치 장치 및 다른 부재들과 같이 본 발명을 구성하는 장치의 상기 부재들은 별도의 독립된 부재들이거나 또는 전부 또는 일부가 하나의 하우징에 수용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예는, 예컨대 전자기 방사원으로부터 전자기 방사 처치 의 적용과 결합되어 약물(예컨대 인슐린)을 전달함으로써 약물 전달 장치의 성능을 향상시키는 장치를 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 약물 전달 장치는, 카테터 기반 약물 전달 장치를 포함한다. 카테터 및 약물 전달 장치의 다양한 실시예들이 본 발명 개시 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 카테터는 펌프 외부 부재 또는 펌프 메카니즘 내부에 부분적으로 또는 완전히 내장되는 부재를 포함할 수 있다. 여기서 기술되는 장치는 조직 내부에 삽입되는 일측 섹션과 조직 위부의 유닛에 연결되는 타측 섹션을 가지는 카테터의 일부일 수 있다.
전자기 방사 처치는, 일부 실시예에서, 약물이 전달되는 조직 영역에 적용되어, 조직을 전자기 방사 및/또는 약물의 약동학 또는 약역학을 향상하기 위한 전자기 방사에 의하여 야기되는 효과에 노출시킨다. 상기 효과는, 예컨대, 전자기 방사, 광기반 자극 등의 적용을 통한 음향 자극을 포함할 수 있다.
방사원 특성들, 또는 방사원 및 미국 가출원 제 60/912,698, 60/895,519, 60/956,700, 61/008,325, 61/008,277, 60/940,721, 및 61/008,278호에 기술된 바와 같은 다른 자극원의 조합은 카테터 옆의 조직 영역의 원하는 반응을 달성하기 위하여 컨트롤러에 의하여 제어될 수 있고, 상기 가출원들의 내용 전부는 본 발명에 참조로서 결합된다. 상기 주입된 물질의 화학적/물리적 특성들에 대한 조절이 또한 이루어질 수 있다. 나아가, 하나 또는 그 이상의 조절들은, 각각의 자극원의 특성들(진폭, 상, 주파수 등)에 따라 이루어질 수 있을 뿐 아니라, 다양한 자극원들 간의 상대 비율(ralative ratio) 및 시점(timing)에 따라 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한, 일부 실시예에서, 자극의 특성들 또는 자극된 조직 영역의 특성들을 모니터링하는 방법을 제공하며, 그러한 모니터링은 상기 컨트롤러로 데이터 및/또는 피드백을 제공하는 모니터를 통하여 수행될 수 있다. 상기 컨트롤러는 약물 전달 프로세스의 변화 가능성을 경감하기 위한 정보를 이용하며, 예컨대 약물 전달 과정의 변화 가능성을 경감하기 위하여 뿐 아니라, 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일 및 수행능력을 향상시키기 위하여 정보를 이용한다.
일부 실시예에서, 모니터링은 카테터 부재 옆 조직의 특성들(조직 혈액 관류, 온도, 하나 또는 그 이상의 혈액 성분의 농도를 포함하되 이에 제한되지 않음)을 모니터링함으로써 및/또는 상기 조직의 자극에 대한 결과적 효과를 모니터링 함으로써, 예컨대 조직으로부터 역반사되는 방사를 모니터링함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달은 전달 장치를 통하여 수행되며, 상기 전달 장치는 종래에 알려진 어떠한 형태의 전달 장치일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 약물 전달 관련 정보를 수신한다. 상기 정보는, 상기 전달 장치에 의하여 및/또는 상기 약물 전달 장치 또는 별도의 버튼이나 스위치로부터 별개의 신호를 수신함으로써 상기 카테터를 통한 약물 전달의 자동 감지를 통하여 제공될 수 있다. 감지가 어떻게 수행되느냐에 관계없이, 약물 전달 감지는 상기 주입 조직 영역을 상술한 방사 처치 또는 조직 자극에 노출하는 프로토콜을 개시하는데 사용된다.
감지 시에, 전자기 방사원은 전자기 방사를 처치 대상 조직에 적용한다. 상기 자극에 대한 조직 반응은, 단일 가정(hypothesis)에 의하는 것을 포함하되 이에 제한되지 않는 것에 의하여 상기 약물 전달 펌프의 기능을 향상시키며, 조직 내부에 놓인 카테터 팁으로부터 그 주위에 있는 조직 영역의 다양한 구획실 및 혈관계로 분자 전달 운동 에너지를 향상시킨다. 일부 실시예에서, 적용된 전자기 방사는 혈관계 내에서 약물 흡수의 변화 가능성 및 그 효과를 경감시킨다.
본 발명은, 일부 실시예에서, 약물 전달을 위한 장치에 대하여 더 기술하며, 상기 약물 전달을 위한 장치는, 조직 내부로 삽입되는 주입 카테터, 주입 카테너 내부로 약물을 전달하는 약물 전달 장치, 혈관계 내부로의 약물 흡수 과정에서의 변화를 감소시키는 약물 약동학 또는 약역학적 안정화를 향상하기 위하여 약물 주입 영역에 방사(radiation)를 적용하는 처치 장치, 상기 처치 장치의 효과를 측정하기 위한 적어도 하나의 센서, 및 적어도 하나의 센서로부터 제공되는 정보를 이용하여 처치 장치의 작동을 제어하는 컨트롤 유닛을 포함한다.
본 발명은, 일부 실시예에서 약물 전달을 위한 장치에 대하여 더 기술하며, 상기 약물 전달을 위한 장치는, 조직 내부로 삽입되는 주입 카테터, 주입 카테너 내부로 약물을 전달하는 약물 전달 장치, 상기 카테터를 통하여 직접 또는 간접적으로 약물 주입을 감지하는 센서, 혈관계 내부로의 약물 흡수 과정에서의 변화를 감소시키는 약물 약동학 또는 약역학적 안정화를 향상하기 위하여 약물 주입 영역에 방사(radiation)를 적용하는 처치 장치, 및 센서로 약물 주입을 감지한 이후에 처치 장치로 처치 프로파일을 시작하는 컨트롤 유닛을 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기 센서는, 약물 농축괴가 상기 장치에 의하여 전달될 때 약물 전달 장치가 상기 주입 장치의 작동을 감지하도록 하우징 내부에 내장된다.
일부 실시예는 상술한 바와 같이 전자기 방사를 전달하기 위하여 전자기 방사원을 포함한다.
상기 장치는 또한, 약물 전달 장치와 처치 부재 사이의 통신 채널, 상기 약물 전달 장치가 약물 주입을 시작할 때 처치 부재로 조직 방사 처치 프로파일을 시작하는 컨트롤 유닛을 포함할 수 있다.
상기 장치는, 약물 전달 장치용 하우징, 약물 농축괴가 상기 장치에 의하여 전달될 때 상기 주입 장치의 작동을 감지하기 위하여 상기 하우징 내에 내장되는 픽업 코일 또는 다른 센서 및 상기 약물 전달 장치가 약물 주입을 시작할 때 상기 처치 부재로 처치 프로파일을 시작하는 컨트롤 유닛을 더 포함할 수 있다.
접착제, 처치 부재 및 주입 세트는, 적어도 하나 또는 그 이상의 다른 구성들이 재사용 가능한 반면, 1회용일 수 있다. 일부 실시예에서, 다수의 다른 구성들이 재사용 가능하다. 일부 실시예에서, 모든 구성들이 재사용 가능하다. 상기 컨트롤 유닛은, 모든 다르 구성들이 재사용 가능한 반면, 1회용일 수 있다. 상기 주입 장치 및 전원부(배터리)는 1회용일 수 있다.
본 출원의 상세 설명에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물"은, 질병, 상처, 원치않는 증상 등을 치료하고, 건강을 유지 또는 향상시키는는 조성들을 포함하되 이에 제한되지 않는, 어떠한 약학적으로 능동적인 조성물을 포함하는 것으로 정의된다. 용어 "목표 영역"은 인체의 혈류 시스템, 전체적인 혈류에 의하여 도달될 수 있는 인체의 영역들, 예컨대, 근육, 뇌, 간, 신장 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 영역을 포함하며, 투여된 약물의 위치에 근접하는 신체 조직 영역들을 포함하는 것으로 정의된다.
본 출원은 어떠한 만성 또는 급성 상태, 예컨대, 당뇨, 저산소증, 빈혈, 콜레스테롤, 뇌졸중, 심장 등을 치료하기 위한 약물(예컨대 인슐린을 통하여)의 전달에 관계된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 약물은, 주사기 또는 기계적 펌프 또는, 약물이 주입될 필요가 있고 주입 포트로부터 단락되었을 때, 조직 처치 부재와 결합되는 주입 포트에 연결되는 다른 형태의 약물 분배 장치에 의하여 주입된다. 일부 실시예에서, 상기 주입 포트는 조직 내부로 삽입되는 카테터, 피부에 부착되는 고정 부재 및 주사기 또는 다른 약물 분배 장치를 연결하는 커넥터를 포함한다.
본 출원의 일부 실시예는, 상술한 바와 같이, 주사기 및 바늘과 같은 일반적인 주입방법으로, 약물 주입 부위의 근처 조직에 처치를 제공한다.
본 발명의 일부 실시예는, 측정된 수준이 사용자 신체에 영향을 끼치는 주입된 약물의 양을 제어함으로써 사용자 신체 내에서의 측정량 수준의 자동 조절을 게오한다. 예를 들어, 연속적 글루코스 모니터들의 발전 이후에, 혈중 글루코스 수준을 조절하기 위한 인공 췌장을 제작하기 위한 많은 시도들이 있다. 이 경우, 인슐린 흡수 및 활동 시간의 지연과 같은 지연, 이러한 지연에 있어서의 변화 가능성 및 체내에 남아 있는 인슐린 수준의 변화 가능성은 제어 알고리즘의 에러를 유발하며, 이러한 에러는 덜 엄격한 글루코스 조절의 결과를 초래한다. 따라서, 본 발명에 따른 방법 및 장치에 의하여 기술되는 바와 같이 인슐린 전달 부위에 조직 처치를 적용함으로써, 더 나은 정확도 및 글루코스 센서 감지를 이용하는 제어 알고리즘의 강건함이 달성될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예는, 목표 부위로 약물의 자동 및 직접 유입을 위한 이식 가능한 약물 전달 장치를 제공하며, 약물은 외부의 약물 공급원으로부터 이식된 구획실(compartment)로 유입될 수 있다. 상기 이식 가능한 약물 전달 장치는, 컨트롤러, 조직 처치 부재, 전달 부재, 및 약물 저장실을 포함한다. 상기 이식 가능한 장치는, 사용자에게 데이터베이스, 복용 형태, 복용 시점, 및 복용 시발(dosage trigger)를 제공하는 외부(이식되지 않은) 사용자 인터페이스를 더 포함할 수 있다. 상기 사용자 인터페이스는, 예컨대 무선, 휴대(cellular), 광학, RF, IR 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 통신 프로토콜을 이용하여 컨트롤러와 통신할 수 있다. 상기 이식 가능한 약물 전달 장치는, 이식된 장치와 함께 이식될 수 있는 센서를 더 포함할 수 있다.
일부 실시예에 따른 상기 약물 저장실은 약물이 전달을 요할 때까지 사용 가능한 형태로 약물을 유지하는 내부 용기 또는 저장 부위이다. 상기 약물 복용실은, 연장된 시간 동안, 예컨대 매 3개월 정도에 한 번 재충전을 요하는 것과 같이, 장기간 지속하기 위하여 충분한 양의 약물을 보유할 수 있다. 상기 약물 저장실은, 상기 실로 직접 주입에 의하여 외부 공급원으로부터 약물을 수득할 수 있다. 상기 약물 저장실은, 예컨대 카테터를 포함하는 약물 수득 부재(drug receiving member)를통하여 외부 공급원으로부터 약물을 수득하여, 필요할 때 약물이 재충전되도록 할 수 있다. 상기 약물 저장실은, 예컨대 다른 약물을 위하여 다수의 저장실로 구획될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 컨트롤러는 목표 부위로 전달되는 약물의 수준을 제어하도록 기능한다. 이식된 ttps서는 약물 복용 및 전달 시간의 심층 제어를 위하여 상기 컨트롤러에 연결될 수 있다. 상기 센서는 측정량의 수준을 컨트롤러에 알릴 수 있다. 예를 들어, 전달되어야 할 약물 복용량, 약물 전달 시점 등을 포함하되 이에 제한되지 않는, 상기 컨트롤러가 결정하는, 요구되는 처치 프로토콜에 적어도 부분적으로 기반하여, 측정량이 글루코스 수준, 콜레스테롤 수준 등을 암시할 수 있다.
일부 실시예에 따른 상기 센서는, 상기 약물 전달 부재의 외부에 있을 수 있고, 혈중 글루코스 수준과 같은 측정량을 측정하기 위하여 외부에서 사용될 수 있다. 상기 외부 센서는, 이식된 약물 전달 장치의 컨트롤러와 통신할 수 있는 예컨대, 휴대폰, PDA 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 프로세서에 연결된다. 센서 데이터는 적어도 하나의 통신 프로토콜을 이용하여 이식된 컨트롤러에 전송되며, 상기 통신 프로토콜은 휴대, 무선, IR, 광학, RF 등과 같은 통신 프로토콜을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 센서 데이터는 글루코스 수준, 콜레스테롤 수준 등을 암시할 수 있는 측정량이다. 통신된 센서 데이터에 기반하여, 상기 컨트롤러는 요구되는 처치 프로토콜을 결정하며, 상기 처치 프로토콜은 약물 복용량, 시점 및 측정된 데이터를 기준으로 요구되는 조직 처치를 포함하되 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 상기 컨트롤러는 원하는 자극 또는 억제 효과를 가져오기 위하여 상기 조직 처치 부재를 활성화 또는 비활성화하며, 상기 효과는 목표 부위로 약물 전달을 최대화 또는 최소화할 수 있다. 상기 약물 저장실이 재충언을 요할 때, 상기 컨트롤러는 외부 장치와 통신할 수 있으며, 상기 외부 장치는 LED 활성화, 이메일, SMS 등을 포함하되 이에 제한되지 않으며, 다양한 통신 프로토콜을 이용하며, 상기 통신 프로토콜은 무선, 유선, 광학, 휴대, RF, IR 등과 같은 통신 프로토콜을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에 따르면, 상기 약물은 전달 부재를 이용하여 목표 부위에 전달되며, 상기 전달 부재는 카테터, 삼투 멤브레인, 선택적 삼투 멤브레인, 다수의 카테터들, 이식된 조직(grafted tissue), 혈관 등을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 센서 또는 조직 처치 부재는 상기 전달 부재 내에서 통합될 수 있다.
상기 조직 처치 부재는, 일부 실시예에 따라, 절정의 시작에서 인슐린 고갈(insulin starvation)(식사 고혈당(prandial hyperglycemia))을 방지하기 위하여 그리고 절정의 끝에서 저혈당(hypoglycemia)을 방지하기 위하여, 조직 및 전달 부위를 자극 또는 억제하는데 사용되어, 체내 인슐린 흡입을 제어하고 글루코스 수준의 급격한 하강 및 상승을 경감할 수 있다. 상기 컨트롤러 및 조직 처치 부재는 혈중 글루코스 사이클을 조절하기 위하여 함께 기능한다. 상기 조직 처치 부재는, 인슐린 흡수를 향상시키는 증가된 혈액 관류로 이끄는 조직을 자극 또는 억제하기 위하여, 또는 이와 유사하게 필요할 때 인슐린 흡수를 감소시키기 위하여 본 출원에 의하여 기술된 바와 같은 다른 방법 및 장치들을 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예는, 이식된 부분(내부) 및 비이식된 부분(외부)을 가지는 목표 부위에 약물의 직접 유입을 위한 약물 전달 장치를 제공한다. 다른 구성들이 이식될 수 있으며, 다른 구성들은, 센서, 컨트롤러, 전달 부재, 약물 공급, 사용자 인터페이스, 조직 처치 부재 또는 약물 저장실을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 상기 처치 부재는 이식되지 않고 외부에서 이식된 약물 전달 장치의 상측 피부에 조직 처치를 적용한다. 상기 외부 구성들은 프로토콜을 이용하여 내부 구성들과 통시할 수 있으며, 상기 프로토콜은 무선, 유선, 휴대, 광학, IR, RF 통신 등을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
이식된 부재는 인슐린을 포함하되 이에 제한되지 않는 약물을 공급할 수 있다. 인슐린 공급은 능동적 프로세스(active process)에 의하여 달성될 수 있으며, 능동적 프로세스는, 베타 세포들, 유전적으로 변형된 세포들, 또는 요구시 인슐린을 공급할 수 있는 살아있는 배양들 또는 세포들의 활동을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 인슐린의 올바른 복용량을 공급 및 투여하기 위한 시발자(trigger)는 베타 세포들 자체에 의하여 감지될 수 있는 글루코스 수준이다. 상기 조직 또는 피부 처치들 또는 자극 방법들은 인슐린 공급 세포들에 의하여 인슐린이 주입되는 조직 영역을 처치 또는 자극하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 인슐린 공급 셀들은 덮이거나 캡슐화되어, 면역 시스템이 이식된 세포들을 공격하는 것을 방지할 수 있다. 일부 실시예에서, 인슐린 공급 세포들은 부가적인 구성과 함께 이식된 클로져(closure) 또는 하우징 내에 놓일 수 있다. 일부 실시예에서, 이식된 베타 세포 또는 다른 약물 공급 세포들의 경우에서와 같이, 상기 조직 처치 부재는 이식된 세포들의 공급을 향상시킬 수 있는 조직 조건을 제어하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 국부 관류(local perfusion)를 향상시킴으로써, 상기 세포는 산소, 글루코스 및 다른 요구되는 빌딩 블록(building blocks)의 증가된 유효성(availability)을 가진다. 상기 국부 관류를 향상시킴으로써 또한, 상기 베타 세포들 또는 다른 글루코스 감지 부재가 원치않는 지연 없이, 고속 글루코스 변화(variations)에 반응할 수 있는데, 이는 상기 혈관계가 상기 ISF실 및 상기 센서로의 글루코스 전달 지연이 국부 혈액 관류가 증가될 때 감소되기 때문이다.
일부 실시예에 따른 조직 처치 부재는, 체내에서 인슐린 흡입을 향상하기 위하여 전달 부위의 조직을 자극하는데 사용된다. 일부 실시예에서, 조직 처치 컨트롤러 및 조직 처치 부재는 함께 기능하여, 본 발명의 약물 전달 시스템에 사용된 센서와 관련될 수 있는 피드백 제어를 통하여, 약물 흡수 지연 및 변화를 감소시킨다. 상기 조직 처치 부재는, 조직을 자극 또는 억제하기 위하여 또는 필요할 때 인슐린 흡수를 감소시키기 위하여, 인슐린 흡수를 향상시키는 증가된 혈액 관류로 이끌 수 있는, 본 출원에 의하여 기술된 바와 같은 다른 방법 및 장치들을 사용할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예는 조직 부위로의 자동 및 직접적 유입을 위하여 이식 가능한 약물 전달 장치를 제공한다. 상기 이식된 약물 전달 장치는, 조직 처치 부재 뿐 아니라, 컨트롤러, 전달 부재, 및 내재적(intrinsic) 약물 공급실을 포함한다. 상기 이식된 장치는 또한, 약물 수준을 위한 센서를 포함할 수 있다. 상기 이식 가능한 장치는, 외부의, 비이식되는 사용자 인터페이스를 더 포함하며, 상기 사용자 인터페이스는 사용자에게 이식된 전달 장치를 제어하는 인터페이스를 제공한다. 사용자 인터페이스는, 복용 형태, 복용 시점, 및 복용 시발자(dosage trigger)와 관련된 기능들을 포함하며, 데이터 베이스와 관련하는 기능들이 더 제공된다. 사용자 인터페이스는, 예를 들어, PDA, 개인용 컴퓨터, 휴대폰 등과 같은 형태로 제공될 수 있다.
일부 실시예에 따른 컨트롤러는 글루코스 공급 및 감지된 글루코스 수준에 기반하여 복용 선택을 시작할 수 있다. 사용자 인터페이스는 사용자가 글루코스 공급 시점, 복용 및 전달 시점을 결정하도록 할 수 있다. 상기 컨트롤러 및 센서는 인슐린을 포함하되 이에 제한되지 않는 약물의 전달 수준을 감지하고 제어하기 위하여 구체화된 방법으로 기능한다. 그러한 구체화된 기능은 에러를 최소로 감소시키고, 사용되는 센서는 혈중 글루코스 수준의 지속적인 감지(reading)를 제공하는 지속적인 글루코스 모니터(continuous glucose monitor)를 포함한다. 상기 컨트롤러는 감지된 데이터에 기반하여 조직 처치 부재의 추출(output)을 제어할 수 있음으로써, 혈관계 내부로의 인슐린 흡수를 안정화할 수 있는 피드백 루프를 생성할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 약물은 전달 부재를 이용하여 목표 부위로 전달되며, 상기 전달 부재는 예컨대, 하나 또는 그 이상의 카테터, 삼투 멤브레인, 선택적 삼투 멤브레인, 다수의 카테터들, 이식된 조직, 혈관 등을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 상기 센서 또는 조직 처치 부재는 상기 전달 부재 내로 통합될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명의 이식된 약물 전달 장치 실시예들을 포함하여, 상기 조직 처치 부재는 전달 부재를 이용하여 목표 부위로 전달되는 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 향상, 변경 및/또는 안정화하는데 사용되고, 상기 전달 부재는 혈액 또는 림프계 내부로 흡수될 약물용 카테터를 포함하되 이에 제한되지 않는다. 상기 조직 처치 부재는 이식되거나 외부에 놓여서 요구되는 영역을 자극할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 이식된 약물 전달 장시 실시예를 또한 포함하여, 약물 전달은 적어도 하나 또는 그 이상의 카테터, 또는 삼투 멤브레인, 또는 선택적 삼투 멤브레인 등을 이용하여 수행될 수 있다. 적어도 하나 또는 그 이상의 카테터들은, 센서, 조직 처치 부재, 또는 본 발명의 약물 전달 장치의 다른 구성을 더 수용할 수 있다.
본 출원의 일부 실시예에서, 물론 이식된 약물 전달 장치 실시예들을 포함하여, 센서가 약물 전달 제어용으로 추가될 수 있다. 이들 실시예들 중 어느 하나에서, 상기 센서는 측정량을 측정 및 모니터링할 수 있는 센서일 수 있으며, 상기 측정량(measurand)은, 글루코스, 콜레스테롤, 호르몬, 단백질, 요소, 탄수화물 등을 포함하되 이에 제한되지 않으며, 상기 센서는 감지된 측정량 수준에대응하여 약물 전달 프로토콜을 조절하기 위하여 컨트롤러와 결합되어 사용된다. 본 발명의 일실시예는 조직 내의 인슐린 수준 제어를 위하여 지속적 글루코스 모니터를 사용한다. 본 발명의 일부 실시예들은 효과적으로 인공 췌장을 제공하는 지속적 글루코스 센서 및 제어 알고리즘을 이용하여 인슐린 주입률을 자동으로 제어함으로서 획득된다. 이는 글루코스 수준을 조절하고 고혈당 또는 저혈당 상태를 감소시키도록 면밀히 모니터링 및 제어되는 글루코스 및 인슐린 수준의 폐루프 제어를 제공한다.
본 발명의 어느 실시예들에 있어서, 어느 이식된 부재도 생체적합적 구성들로 만들어질 수 있다. 약물 전달 장치의 다양한 구성들을 포함하는 물질은 비활성(inert) 이며 이식 부위와 반응하지 않는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 장치의 이식된 부분은 피하적으로 이식된다. 이식은 국부 마취를 이용하는 키홀 수술과 같은 최소 침투 수술 절차(minimally invasive surgical procedure)에 의하여 수행될 수 있다. 이식은 약물 전달 장치의 피하 주사를 통하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 사용자 인터페이스는 사용자가 이식된 장치와 통신하고 작동하는 것을 가능하게 하다. 사용자 인터페이스는 외부 센서에 연결될 수 있다. 사용자 인터페이스는 일체화된 센서(integrated sensor)를 가질 수 있으며, 예컨대 글루코스 모니터, 콜레스테롤 모니터 등을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
사용자 인터페이스와 이식된 장치 간의 통신은 하나 또는 그 이상의 다양한 통신 프로토콜을 이용하여 달성될 수 있으며, 무선, 유선, 휴대, 광학, IR, RF, 음향 등을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 사용자 인터페이스는 개인용 컴퓨터, PDA, 휴대폰 또는 커뮤니케이터(communicator), 이동식 전화기 또는 커뮤니케이터 등의 형태로 올 수 있다. 상기 인터페이스는 사용자에게 조직 처치 부재, 복용 형태, 복용 시점, 및 복용 시발자 등과 관련된 이식된 약물 전달 장치를 제어하기 위한 하나 또는 그 이상의 옵션을 제공하며, 데이터베이스에 접근함으로써, 사용자가 약물 전달 변수들을 제어하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 일부 실시예는 최소 극한 상황으로 감소하는 약물 흡수 사이클을 더 잘 제어할 수 있는 약물 전달 장치를 제공한다. 이는 일부 실시예에 따라 이루어지는데, 약물 전달의 더 나은 제어를 통하여 및/또는 약물의 조직 흡수를 향상시킴으로써 이루어진다. 구체적으로, 일부 실시예는 약물 주입 부위의 근처에 제어 가능한 처치를 적용함으로써 상기의 내용을 가능하게 한다.
약물 전달 장치 내부로 조직 처치 부재를 인입하는 것은 본 발명 출원의 발명자들에 의하여 다양한 응용에 대하여 논의되었다. 그러나 상기 조직 처치가 수행되는 방법은 매우 광범위하게 다양하다. 나아가, 채용되는 조직 처치의 타입은 적어도 하나 또는 그 이상의 수용성 축색 반사(nociceptive axon reflex), 가열, 냉각, 간헐적 온도 변화, 초음파, 광학, 마사지, 물리적 자극, 진동, 흡입, IR, MW, RF, 하나 또는 그 이상의 부가 물질 주입 등을 포함할 수 있다. 이러한 처치들은, 효과를 얻기 위하여 피부 표면 외부, 내측 조직, 또는 피하 조직에 적용될 수 있다.
조직 처치 프로토콜은 목표 부위 또는 그 근처에 수행될 수 있다. 처치 프로토콜 중 하나는 약물이 주입된 조직 영역에 약물 약동학 및/또는 약역학을 향상하는 혈관 확장을 일으키면서, 몇 분 간격으로 2-60초 동안 짧은 파열(short bursts)을 위하여 적용되는 약 39.5℃ 온도로 가열하는 것일 수 있다. 그러나, 조직 타입, 임계 수준, 파열 시점, 정지 기간, 가열 수준, 가열력(heating power), 온도 상승 및 하강에 요구되는 시간 등과 같은 특정 처치 프로토콜 변수들은 가변적이고 제어 가능하다. 일부 실시예는, 본 발명의 시스템 또는 방법들에서, 사용자 특정 처치 프로토콜 특징 및 개인에 따라 커스터마이즈되는(customized) 시스템 및/또는 방법을 제공한다.
가열(및 가열 과정)은 약물이 주입되는 조직 영역의 근처에 적용될 수 있다. 일부 경우에서, 한계 수준 이상의 온도, 즉 37℃와 같은 온도로 가열하는 조직에 일부 형태의 인슐린 및/도는 단백질의 주입을 위하여와 같이, 가열은 약물이 주입되는 조직의 근처에만 적용되고 약물이 주입되는 영역 자체에는 적용되지 않는다. 이러한 가열 영역 및/또는 체적의 제한은 약물 자체를 변성(denature) 또는 변경시킬 수 있는 한계 온도 이상으로 약물을 가열하는 것을 방지한다. 약물이 주입되는 영역 근처를 가열하는 것은, 피부 가열은 수용성 축색 반사의 활성화로 인하여 심지어 30mm 거리에서 혈관 학장을 유발할 수 있다고 하는 것을 기술하는 W. Magerl et. al., Journal of Physiology, 497.3, pp 837-848 (1996)에서 보여지는 바와 같이 약물이 주입되는 조직 영역에서 혈관 확장 반응을 유발한다. 가열은 여기서 기술되거나 및/또는 본 발명에서 참조로 결합되는 출원들에 의하여 기술되는 많은 방법 및 장치들에 의하여 적용될 수 있으며, 상기 가열은, 하나 또는 그 이상의 열 에너지를 통한 직접 가열을 포함하되 이에 제한되지 않으며, 열 에너지는, 저항체를 이용하는 것과 같이 전기적으로, 또는 발열 반응을 이용하는 것과 같이 화학적으로, 및/또는 초음파, 광방사, 전자기 방사, MW, RF 에너지 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 다른 형태의 에너지를 적용함으로써 생성될 수 있다.
열 자극에 대한 인체의 신경 반응은 다른 효과들 가운데서 혈관 확장을 유발하는 수용성 축색 반사와 같은 몇 개의 메카니즘을 포함한다. 신경 열 반은(neural thermal response)은 개인들 마다 광범위하게 다양할 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 발명의 시스템 및 방법은, 최적화된 조직 처치의 적용을 통하여 개인 별로 최적의 약물 전달을 제공하기 위하여 특정 개인에 대하여 하나 또는 그 이상의 측면에서 조절될 수 있는 커스터마이즈되고, 보정되며, 개별화된 조직 처치 특징을 가진다.
신경 열 자극 프로토콜은 각 개인 자신의 수용성 축색 반응 활성화 임계치에 따라 자극 프로토콜을 최적화하기 위하여 각각의 환자에 따라 보정될 수 있다. 예를 들어, W. Margerl et. al.은, 64초간의 가열 이후 혈관 확장 유발 온도는 다른 대상자들에 대하여 37-43℃ 사이에서 가변적일 수 있으므로, 개별화된 조직 가열 제어가 효과, 정확도 및/또는 조직 처치 부재의 요구되는 제어와 함께 약물 전달 시스템의 반복 가능성을 향상시킬 수 있다고 기술한다. 보정은 특정의 목표 조직 부위에 대하여 달성될 수 있다. W. Margerl et. al.은 또한, 일부 경우에 짧은 시간 동안의 가열이 또한 수분 간의 혈관 확장을 불러올 수 있다는 것을 보여 주었다. 따라서, 혈관 확장을 일으키는 열을 가하여 종국적으로 향상된 약물 흡입으로 이끌어, 조직 영역에 전달되는 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 특성들을 제어하는 것이 가능할 수 있다. 그러나, 가열은 또한, 약물 그 자체의 기능에 악영향을 주거나 심지어 분해할 수 있기 때문에 문제가 있을 수 있다. 따라서, 일 분에서 수분 간격의 중지 구간을 두고 짧은 시간 동안 가열하는 것이, 약물을 가열하는 것이 원치않는 효과인 경우에 조직에 덜 과도한 가열을 유발할 수 있고 주입된 약물 자체를 가열하는 것을 방지할 수 있으며, 시스템 전력 소비를 절감할 수 있다.
상기 처치 장치를 보정하기 위한 방법은, 상기 처치 장치를 사용하는 최초 순간에 점진적으로 조직 가열을 개시하고, 특정 센서를 이용하여 그 조직에서 혈관 확장과 같은 처치 효과를 측정하는 것이며, 상기 특정 센서는, 레이저 도플러 유량계(LDF)를 포함하되 이에 제한되지 않으며, 상기 LDF는 상기 처치 장치를 제어하는 처리 유닛에 연결된다. 상기 컨트롤러 유닛은, 어떠한 역효과를 야기하지 않고 처치 효과를 최적화하기 위하여 적용할 조직 처치의 수준이 무엇인지 결정한다. 예를 들어, 상기 채용되는 조직 처치가 증가하는 혈관 확장에 대한 원하는 효과를 가지는 열을 적용하는 것인 경우, 상기 조직 처치 부재는 기설정된 안전 한계까지 조직을 점진적으로 가열하고 국부 조직 혈관 확장을 측정할 수 있다. 혈액 관류 및 혈관 확장의 수준은 LDF 또는 종래에 알려지거나 받아들여지는 다른 센서들에 의하여 측정될 수 있다. 혈액 관류를 측정하기 위한 다른 옵션은, 조직 흡수 및/또는 분산(scattering)을 측정하기 위한 광학 센서를 이용하는 것이며, 광학 센서는 예컨대 약 700-약 1000nm 범위의 파장을 가지며, 이 파장은 탐침된 조직 영역에서 헤모글로빈 농도에 관련된다. 상기 처리 유닛은 요구되는 혈관 확장 수준을 유발하는 신경 반응을 일으키는 임계 온도를 결정하기 위하여 상기 센서의 정보를 이용할 수 있다.
보정 절차는 혈관 확장 신경 반응의 한계 및 개개인이 참을 수 있는 불편함의 수준을 결정하기 위하여 개개인마다 수행될 수 있다. 상기 절차는 또한 안전한 임계 온도를 결정한다. 예를 들어, 다양한 변수들은, 파열 시점, 정지 기간의 시점 및 길이, 가열 수준, 온도, 또는 전류 타입을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 이들 변수들은 사용자에 따라 처치 프로토콜을 개별화하기 위하여 변경될 수 있다.
처치 장치의 보정을 위한 다른 방법은, 점진적으로 조직 자극 적용을 개시하는 것일 수 있다. 예를 들어, 처치 장치가 개인에게 사용되는 처음에, 조직 자극이 점진적으로 적용되고, 그 다음, 유발되는 혈관 확장의 요구 수준이 달성될 때까지 또는 최대 안전 온도에 도달할 때까지 상술한 특정 센서를 이용함으로써, 조직 처치 효과, 예컨대 혈관 확장 수준이 측정된다. 상기 처리 유닛은 그 특정 환자에 대한 향후 조직 처치 수준을 결정하기 위하여, 개별적으로 조절된 처치 수준을 위한 기준선(baseline)과 관련된 이 정보를 이용한다.
일부 실시예에서, 상기 컨트롤러는 적어도 하나 또는 그 이상의 센서에 의하여 감지되는 다른 상황에 대하여 다양한 처치 프로토콜들 및 (컨트롤러에 연결된 메모리에 국부적으로 저장될 수 있는)이력 데이터에 접근할 수 있다. 상기 컨트롤러는 또한, 약물 전달 요구에 맞추어지거나 좀 더 구체화된 처치 프로토콜을 조절 또는 적용하기 위한 인공 지능 방법과 같은 학습 알고리즘을 채용할 수 있다.
일부 실시예에서, 자동화된 보정 과정이, 예컨대 매 6-12시간 마다 주기적으로 반복될 수 있으며, 이는, 개인의 축색 반사 반응과 같은 신경 열 반응의 임계 온도에 영향을 미칠 수 있는 변화에 대하여 보상하기 위함이다. 파열 시점, 정지 시점 및 정지 구간의 길이, 가열 수준, 온도 또는 전류 형태를 포함하되 이에 제한되지 않는 하나 또는 그 이상을 포함하는 변수들은 결과적으로 조절될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 보정 과정은 약물 전달 때마다 (또는 직전에) 반복되거나, 조직 처치 부재가 작동된다. 예를 들어, 조정 과정이, 적절한 유발된 혈관 확장 반응을 보장하기 위하여 인슐린 농축괴의 주입 동안 반복될 수 있다.
일부 실시예에서, 보정과 관련된 현상은, 목표 조직 부위에서 질산(nitric oxide) 및/또는 노르아드레날린(noradrenaline)의 수준을 포함하되 이에 제한되지 않는 신경 반응에 영향을 주는 요소들의 변화들(variations of factors)으로 인하여, 축색 반사와 같은 신경 반응에서 점진적으로 나타나는 변화들의 발생을 방지 도는 경감하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 가열과 같은 조직 처치가 처치 영역에 적용될 때, 피드백 보정 루프를 생성하기 위하여 LDF를 사용할 수 있는, 혈관 확장과 같은 원하는 조직 변수들을 측정하는 동안, 온도와 같은 처치 변수는 상기 장치의 컨트롤러에 의하여 점진적으로 조절될 수 있다. 일단 혈관 확장이 의도된 수치에 도달하면, 조직 처치 양 또는 비율은 오랜 시간에 걸쳐 그 확장 수준(level of dilatation)을 유지하도록 안정화된다.
일부 실시예에서, 상기 보정 과정은 또한 조직 처치 또는 자극 중에 반복될 수 있다. 이 경우, 이전에 기술된 바와 같은 개시 이후에, 가열과 같은 처치는 혈관 확장 수준과 같은 원하는 조직 변수를 유지하도록 조절되고, 전체적인 처치 과정 중에 안정화된다. 혈관 확장 수준과 같은 원하는 조직 변수의 안정화는 또한, 혈액 내 약물 흡수를 안정화하고, 약동학 및 약역학의 일관성(consistency) 및 재현성(reproducibility)을 향상시킨다. 예컨대 혈관 확장 수준과 같이, 원하는 조직 변수에따른 조직 처치 수준을 제어하는 것은 또한, 일부 실시예에 따른 상기 처치 장치의 전력 소비를 경감할 수 있다.
예를 들어, 가열의 경우, 임계dhseh 이상의 특정 온도로 단시간 가열하는 것은 축색 반사 반응 및 혈관 확장을 개시하므로, 축색 반응의 지연 효과 때문에 오랫동안 높은 온도로 유지할 필요가 없다. 온도의 감소 또한 전력 소모를 경감시킨다.
일부 실시예에서, 보정 절차는 또한 처치 중에 반복된다. 이런 경우, 약물 투여와 같은 상기 처치가 시작된다. 자극 효과(stimulatory effect)는, 약물의 수준이 원하는 자극량을 보정하는데 사용되도록, 약물 투여 효과에 따라 보정된다.
일부 실시예에서, 혈관 확장을 유발하는 신경 반응은, 약물이 주입된 여역의 근처에 기계적인 힘(mechanical force)을 적용함으로써 자극되며, 상기 기계적인 힘은, 압력, 마사지, 진동, 흡입 및/또는 다른 종래에 알려진 기계적인 자극 wd 하나 또는 그 이상을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 이들 조직 처치 또는 자극들은 수용성 축색 반사를 또한 자극하는 것으로 알려져 있다. 37℃ 이상의 온도로 가열하는 것은 인슐린을 손상시키는 반면, 기계적인 자극은 약물을 손상시키지 않는다는 것이 기계적인 자극의 이점들 중의 하나이다. 상기 적용된 기계적인 힘의 보정은 상술한 절차들 중 하나를 이용함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시예에서, 혈관 확장을 유발하는 신경 반응은, 톨라졸린(tolazoline), 나프티드로푸릴(naftidrofuryl) 또는 설록티딜(suloctidil)과 같은 종래에 알려진 말초 혈관 확장제(peripheral vasodilator)를 포함하는 하나 또는 그 이상의 부가 물질들을 약물이 주입되는 영역의 근처에 주입하는 것에 의하여 부가적으로 자극될 수 있다. 일부 실시예에서, 측정되는 조직 영역의 근처에 주입되는 상기 부가적인 물질은 약물과 상기 하나 또는 그 이상의 부가 물질들 간의 화학적 또는 다른 반응의 생성과 함께 또는 없이 약물 약동학 및/또는 국부 혈액 관류를 변경한다. 이러한 효과는 상술한 형태의 자극에 대한 부가 효과 또는 상승 효과이다. 예를 들어, 혈관 확장을 유발하는 니트로프루시드(nitroprusside)는 약물이 주입된 조직 영역 내에서 혈관 확장을 향상시킬 수 있다. 다른 실시예는 VRI 리셉터(receptor)를 통한 신경 반응을 자극하고 열 자극과 유사한 반응을 제공하는 캡사이신(capsaicin)이다. 상기 부가적으로 적용된 하나 또는 그 이상의 물질의 수준 보정은 상술한 절차들 중 하나를 이용함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 혈관 확장을 유발하는 신경 반응은 약물이 주입된 영역의 근처에 (조직 혈액 유동응ㄹ 증가시키는 것으로 알려진) 전기 전류를 적용함으로써 부가적으로 자극될 수 있다. 상기 적용된 전기 전류의 수준 보정은 상술한 절차들 중 하나를 이용함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시예에서, 혈관 확장을 유발하는 신경 반응은 상기에서 제안된 자극 형태들의 조합을 통하여 자극될 수 있다. 예를 들어, 저온 가열(예컨대 37℃ 이하)과 기계적 자극을 결합함으로써, 과도한 열로 인한 약물 분자의 손상 없이 더 나은 신경 반응이 달성될 수 있다. 다른 비제한적 실시예는, 과도한 열로 인한 약물 분자의 손상 없는 신경 반응을 얻기 위하여, 저온 가열(예컨대 37℃ 이하)과 부가적인 물질의 주입의 결합과 관련된다. 다른 비제한적 실시예는, 과도한 열로 인한 약물 분자의 손상 없이 조직 혈액 관류를 더 효과적으로 증가시키기 위하여, 저온 가열(예컨대 37℃ 이하)과 전기 전류 적용의 결합과 관련된다.
일부 실시예에서, 수용성 축색 반사와 같이 유발된 신경 반응은 또한, 모세 기공(capillary pores)의 확장 및 모세 벽 투과성(capillary wall permeability)의 증가를 유발할 수 있다. 이러한 효과는 또한 모세벽을 통한 상기 약물의 흡수를 향상시키는데 중요하다.
본 발명의 어느 실시예에 있어서, 상기 조직 처치 부재는 기초 주입(basal) 또는 농축괴(bolus) 인슐린 전달 동안 인슐린이 주입되는 조직 영역을 처치하는데 사용될 수 있다. 상기 조직 처치의 가능한 효과 중 하나는, 혈액 및/또는 림프계ㄴ내부로의 인슐린 흡수 효과를 향상시키는 것이고, 그럼으로써 원하는 신진 대사 효과(metabolic effect)를 생성하는데 요구되는 인슐린의 양을 경감시킬 수 있다. 단일의 전제에 의하여 제한되지 않고, 과도한 체중 증가와 같이 과도한 인슐린 수준의 원치않는 역효과가 경감될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 따른 상기 조직 처치의 다른 효과는, 인슐린이 혈액 및/또는 림프계 내에서 더 빨리 흡수되기 때문에, 상기 인슐린이 주입된 조직 영역에서 상기 인슐린이 남아 있는 양과 기간(duration)을 감소시키고 향상시키는 것이다. 단일의 전제에 의하여 제한되지 않고, 지질 비만(lipo-hypertrophy) 또는 국부적 불편함(local irritation)과 같은 과도한 인슐린 수준의 원치 않는 국부적 역효과가 감소될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조직 처치 부재를 사용할 때의 다른 가능한 이점은, 국부 혈액 관류에 있어서의 감소된 증가이며, 이는 전류 주입 세트 내에서 보여지는 국부 염증 효과(local inflammation effect)를 경감시키는 것이다. 목표 조직 영역을 처치하는데 있어서의 다른 가능한 이점은, 인슐린 주입 부위에서 인슐린의 단기간 및 장기간 국부적 효과의 감소이며, 따라서 조직 처치 부재는 동일한 전달 부위를 사용하는 기간을 늘일 수 있고, 상기 주입 세트의 기능의 수명을 증가할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 자극 프로토콜은 사용되는 약물 전달 모드에 따라 상기 컨트롤러에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 인슐린 흡수의 증가를 제공하기 위하여 단기간 동안 선택적(elective) 또는 미리 프로그램된 복용량의 약물 전달 프로토콜을 위하여 조직 자극 방법이 활성화될 수 있다. 일부 실시예에서, 조직 및/또는 피부 처치 방법들은 분열파(split wave), 제곱근(square root) 및 다른 복용 패턴들을 포함하되 이에 제한되지 않는 것을 포함하는, 복잡하게 미리 프로그램된 복용량의 구성요소들 전부 또는 일부분을 형성할 수 있다. 상기 자극은 표준 복용 프로토콜(bolus protocol)의 초기 상(initial phase)을 위하여, 구체적으로 스플릿 볼루스(split bolus) 또는 이따금 스퀘어 볼루스(square bolus)의 미리 프로그램된 구성들을 위하여, 활성화될 수 있다. 자극은 또한 복용 타입(bolus type)에 독립적으로, 미리 설정된 듀티 사이클(duty cycle)에 의하여 활성화될 수 있다. 나아가, 간헐적 활성화는 기초 주입량(basal rate)의 개별 농축괴 전달 구성들(individual bolus delivery components)과 함께 단일화될 수 있다.
특별하게 정의되지 않는 한, 여기서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당업자들에 의하여 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기서 제공되는 물질들, 방법들, 및 실시예들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 의도로 기재되지 않았음을 밝혀 둔다.
비록 상술한 내용이 당뇨 환자의 처치를 위한 인슐린의 약물 전달과 관련하여 기술되었으나, 이는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 다른 부가적인 만성 또는 급성 조건도 본 발명의 약물 전달 장치로 치료(처치)될 수 있으며, 예를 들면 저산소증, 빈혈, 콜레스테롤, 뇌졸중, 심장 질환 등을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법 및 시스템에 대한 실시예는 특정의 선택된 과제 또는 단계들을 수동으로, 자동으로, 또는 이들의 조합으로 수행 또는 완수하는 것과 관련된다. 나아가, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 방법 및 시스템의 실제적인 장비 및 기구들에 따라, 몇몇 선택된 단계들은 어떠한 형태의 펌웨어(firmware) 작동 시스템 상에서 작동하는 하드웨어에 의하여 또는 소프트웨어 또는 이들의 조합에 의하여 수행될 수 있다. 예컨대, 하드웨어로서, 본 발명의 선택된 단계들은 칩 또는 회로로서 수행될 수 있다. 소프르웨어로서, 본 발명의 선택된 단계들은 적절한 작동 시스템을 이용하는 컴퓨터에 의하여 수행되는 다수의 소프트웨어 지시로서 수행될 수 있다. 어떤 경우에도, 본 발명의 방법 및 시스템의 선택된 단계는 다수의 지시들을 수행하기 위한 컴퓨팅 플랫폼과 같은 데이터 프로세서에 의하여 수행될 수 있는 것으로 기술될 수 있다.
비록, 본 발명이 처리 유닛 또는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크에 관련하여 기술되었지만, 데이터 프로세서 특징 및/도는 하나 또는 그 이상의 시시를 수행할수 있는 능력을 가지는 어떤 장치도, 개인용 컴퓨터, 서버, 마이크로컴퓨터, 휴대폰, 스마트폰, PDA, 페이저(pager)를 포함하되 이에 제한되지 않는 컴퓨터로써 기술될 수 있다. 서로 통신하는데 있어서 둘 또는 그 이상의 이러한 장치들, 및/또는 다른 컴퓨터와 통신하는 어떠한 컴퓨터도 컴퓨터 네트워크를 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 주위의 피부에 부착되는 가열 부재와 결합된 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 2는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 튜브 내에 내장되는 가열 부재와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 3은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 튜브 내부에 내장되는 전기 와이어와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 4는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 튜브에 부착되는 전기 와이어와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 5는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 약물 전달 펌프 및 약물 전달 카테터 사이의 커넥터의 실시예를 보여주는 것으로서, 상기 커넥터는 전기 와이어 뿐 아니라 약물 전달 튜브를 연결한다.
도 6은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 1회용 부분과 재사용 가능한 부분으로 이루어지는 주입 카테터와 결합되는 조직 영역 처치 장치의 실시예를 보여준다.
도 7은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 1회용 부분 및 재사용 가능한 부분으로 이루어지는 주입 카테터와 결합되는 조직 영역 처치 장치의 실시예를 보여준다.
도 8은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 1회용 부분 및 재사용 가능한 부분으로 이루어지는 주입 카테터와 결합되는 조직 영역 처치 장치의 실시예를 보여준다.
도 9는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 1회용 부분 및 재사용 가능한 부분으로 이루어지는 주입 카테터와 결합되는 조직 영역 처치 장치의 실시예를 보여준다.
도 10은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 주입 카테터 및 약물 전달 펌프와 결합되는 조직 영역 처치 장치의 실시예를 보여준다.
도 11은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 주위의 피부에 부착되는 기계적 진동 부재와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 12는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 주위의 피부에 부착되는 기계적 진동 부재와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 13은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 약물 전달 펌프에 의하여 제어되는 에어 큐션을 이용하여, 카테터 주위의 피부를 마사지하는 마사지 부재와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 14는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 주위의 피부에 영향을 주는 흡입 부재와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 15는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 내외부로 주입 유체가 이동하도록 하는 부가적인 펌핑 부재를 가지는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 16은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터 내외부로 주입 유체가 이동하도록 하는 부가적인 펌핑 부재를 가지는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 17은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터에 근접한 피부의 음향 자극을 가지는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 18은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터에 근접한 피부에 조사되는 광방사원과 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 19는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 카테터에 근접한 피부에 조사되는 광방사원과 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 20은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 약물 전달용 이중 루멘 카테터의 실시예를 보여준다.
도 21은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 주사기 삽입용 포트와 결합되는 약물 전달 카테터의 실시예를 보여준다.
도 22는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 직하방으로 약물이 주입되는 조직 영역 및 피부의 자극 장치의 실시예를 보여준다.
도 23은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 인슐린 약역학을 향상하기 위한 장치의 실시예를 기술한다.
도 24는 본 발명의 일부 실시예에 따른, U 형상 히터를 가지는 인슐린 전달용 주입 카테터를 기술한다.
도 25는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 원형의 박형 히터를 가지는 인슐린 전달용 주입 카테터를 기술한다.
도 26a는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 처치를 가지는 그리고 가지지 않는 인슐린 효과의 그래프 예를 기술한다.
도 26b는 본 발명의 일부 실시예에 따른, 처치를 가지는 그리고 가지지 않는 인슐린 약동학의 그래프 예를 기술한다.
도 27은 카테터 주위의 피부에 부착되는 방사 부재와 결합되는 역물 전달 카테터를 개략적으로 기술한다.
도 28은 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 카테터를 개략적으로 기술한다.
도 29는 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 30은 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 31은 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 32는 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 33은 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 34는 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 35는 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 36은 카테터 튜브를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 37은 카테터 튜브 및 광학 센서를 통하여 빛을 안내하는 방사원과 결합되는 약물 전달 장치를 개략적으로 기술한다.
도 38은 본 발명의 실시예에 따른, 가열 부재와 결합되는 이식되는 약물 전달 장치의 실시예를 기술한다.
도 39는 본 발명의 실시예에 따른, 약물 주입 영역 상측의 피부에 부착되는 가열 부재를 가지는 이식된 약물 전달 장치의 실시예를 기술한다.
도 40A-D는 본 발명의 실시예에 따른, 이식된 약물 전달 장치의 실시예에 대한 개략적 블록 다이어그램이다.
도 41A-D는 본 발명의 실시예에 따른, 도 40A-D의 이식된 약물 전달 장치의 실시예에 대한 개략적 블록 다이어그램이다.
도 42는 본 발명의 실시예에 따른, 다른 실시예의 방법에 대한 플로차트이다.
도 43A는 본 발명의 실시예에 따른, 이식된 약물 전달 장치의 실시예에 대한 개략적 블록 다이어그램이다.
도 43B는 본 발명의 실시예에 따른, 이식된 약물 전달 장치의 실시예에 대한 개략적 블록 다이어그램이다.
도 44A-C는 본 발명의 실시예에 따른, 이식된 약물 전달 장치의 실시예에 대한 다양한 개략적 블록 다이어그램이다.
도 45는 본 발명의 처치 방법과 함께 사용되는 약물 전달 장치의 개략적 블록 다이어그램이다.
도 46은 본 발명에 따른 처치 보정 과정의 플로차트이다.
도 47은 본 발명에 따른 처치 보정 과정의 플로차트이다.
도 48은 본 발명의 일부 실시예에 따른, 약물 전달 장치의 예를 기술하는 것으로서, 제 1 장치 또는 제 1 부분은 조직 또는 혈관에 삽입되는 주입 펌프의 내재 카테터이다.
도 49는 본 발명의 일부 실시예에 따른 약물 전달 장치의 실시예를 기술하는 것으로서, 피부에 부착되는 것은, 전원부, 자극원(exciting source), 피부에 작용하는 접착제 및 자극원과 피부 사이의 매칭층을 포함한다.
도 50은 온도에 민감한 약물의 분해를 방지하기 위하여 처치 부재에 의하여 제공되는 가열 온도를 제어하기 위한 방법의 예를 기술하는 플로차트이다.
약물 전달 방법 및 시스템
본 발명은, 카테터에 의하여 조직 내부로 주입되고 혈액 또는 림프계(lymphatic system) 속으로 흡수되는 약물의 약동학적(pharmacokinetic) 및/또는 약역학적(pharmacodynamic) 프로파일을 향상, 수정 및/또는 안정화하기 위한 장치에 관한 것이다. 본 출원의 실시예들 중 일부에서 기술되는 장치들은 약물 전달 부위 부근에 부가적인 처치(treatment) 또는 자극(stimulation)을 가한다. 상기 처치는 다음의 조직 처치 양상들(modalities) 중 하나 또는 이들의 조합일 수 있다; 가열, 온도 수정, 마사지, 기계 진동, 음향 진동, 초음파, 흡입, 부가적인 물질 또는 화학제의 주입, 저전기장의 적용, 저자기장의 적용, 광조사(light irradiation), 적외선("RF") 조사, 마이크로웨이브("MW) 조사 등. 일부 실시예에서, 상기 장치는 주입된 조직 영역으로 물질을 주입하기 위하여 조직 내부로 삽입하기 위한 카테터를 가진다. 상기 주입된 조직 영역(다시 말하면 주입된 영역)은, 피부층 또는 피하 조직 또는 장기나 내장 내부의 더 깊은 조직 요소들 중 하나일 수 있다.
상기 카테터는 또한, 피부에 부착되고 카테터가 제 위치에 고정되어 우발적으로 빠지는 것을 방지하는 고정 기구부(securing mechanical part)를 가질 수 있다. 상기 카테터의 근위단(proximal end)은 약물의 주입 프로파일(infusion profile)을 제어하는 약물 전달 장치에 연결될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 약 물 전달 장치는 또한 약물이 주입되는 조직 영역에 적용되는 부가적인 처치(additional treatment)를 제어한다. 이러한 실시예들에서, 상기 약물 전달 장치와 처치 장치 사이에는 통신 채널(communication channel)이 있다. 상기 통신은 유선 또는 무선일 수 있다. 상기 처치 장치의 이부는 상기 약물 전달 장치 내부에 놓이거나 외부에 놓일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 약물 전달 장치는, 인슐린 펌프와 같은 약물 전달 펌프이다.
일부 실시예에서, 본 발명은 약물을 조직 영역 내부로 주입하는 펌프에 의하여 제어되는 장치이고, 상기 장치는 약물 전달 부위의 근처에 부가적인 처치를 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 펌프의 전자 처리 유닛은 임의의 프로토콜 또는 알고리즘에 기반하여 작동하고, 어떠한 부가적인 입력 및/또는 적용된 처치의 약물 주입 프로파일에 따른다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 규칙적으로 펌프에 내장된 통신 능력을 이용하여 펌프의 상태를 확인한다. 수신된 데이터를 기반으로, 상기 장치는 임의의 프로토콜 또는 적용된 처치 알고리즘에 따라 작동한다.
일부 실시예에서, 상기 장치들은 상기 펌프에 의하여 제어되지도 상기 약물 전달 펌프와 통신하지도 않는다. 대신, 상기 장치들은 상기 카테터를 통하여 약물 전달 프로파일을 감지하고 임의의 프로토콜 또는 알고리즘에 따라 상기 처치를 수행한다. 일부 실시예에서, 상기 처치 장치는, 상기 카테터 내부에서의 약물 주입 유동(drug infusion flow)을 감지하고, 장치 처리 유닛으로 정보를 전달할 수 있는 센서를 포함하며, 상기 장치 처리 유닛은 임의의 프로토콜 또는 알고리즘 및 적용된 처치의 주입 프로파일에 따라 작동한다. 상기 약물 유동은, 투명 카테터 내에서 유체의 흐름을 감지하는 광학 센서(optical sensor), 레이저 도플러 센서(laser Doppler sensor), 초음파 도플러 센서(ultrasonic Doppler sensor), 압력 센서, 전도 센서(conductivity sensor) 및, 유도 자기장 하에서 주입 유체의 유량(flow rate) 변화를 측정할 수 있는 유도 센서(inductance sensor)와 같은 종래의 어떠한 센서에 의해서도 감지될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 유동 센서는, 약물 주입 유동의 존재뿐 아니라 주입률도 감지하며, 처치 알고리즘(treatment algorithm)에서 그러한 정보를 이용한다. 일부 실시예에서는, 상기 약물 주입 센서가 약물 전달 펌프 모터 또는 전자장치들의 전자기 또는 음향 방출을 감지한다. 일부 실시예에서는, 상기 장치가 조직의 일부 부가적인 변수들을 감지하고 처치 알고리즘에서 그러한 정보를 이용한다.
일부 실시예에서, 조직 처치(tissue treatment)는 약물이 전달되는 조직 영역의 온도를 제어한다. 일부 실시예에서는, 온도 조절은, 알려진 비율에서의 온도 상승 프로파일 설정, 알려진 주기에서의 온도 안정화(temperature stabilization) 및 자연 조직 온도(natrual tissue temperature)로 되돌림으로써 상기 프로파일을 종료하는 것일 수 있다. 이러한 프로파일은 약물이 주입되는 조직 영역을 가열하는 히터에 의하여 유발될 수 있다. 처치 또는 약물이 주입되는 조직 영역의 자극(excitation)을 위한 다른 온도 프로파일들도 역시 가능하다. 예를 들어, 혈액 관류(blood perfusion)를 감소시키거나 약물용 특정 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 유발하기 위한 냉각 프로파일 또는 약물 약동학 또는 약역학을 더욱 향상시키기 위한 짧은 시간 간격 동안의 가열을 들 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 온 도 프로파일은 약물이 주입되는 조직 영역보다 넓은 영역에 적용될 수 있다. 그렇게 함으로써 약물이 주입되는 조직 영역의 부근에서 혈액 관류를 향상시킬 수 있고 유효 흡수 체적(available absorption volume)을 증가함으로써 순환하는 혈액 내부로의 약물 흡수율을 더 증가시킬 수 있다. 일부 실시에에서, 상기 온도 프로파일은 배터리 수명을 늘이기 위하여 약물이 주입된 조직 영역보다 더 좁은 영역에 적용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 약물이 주입되는 조직 영역을 가열하는 장치가 도 1에 도시되어 있다. 본 실시예에서, 상기 주입 카테터는 카테터의 주위의 피부에 부착된 가열 부재와 결합된다. 상기 처치 장치는 중심부에 상기 카테터 튜브(5)가 피하 조직으로 들어가도록 하기 위한 개구부를 가지는 납작한 원형 구조(7)이다. 상기 카테터의 타단은 약물 전달 펌프에 연결된다. 기술된 실시예에서, 상기 처치 장치는 가열 부재(2)를 포함하고, 상기 가열 부재는 가열 부재들(예컨대 저항체)이 제공되는 인쇄회로기판을 포함한다(당업자에게 자명한 바와 같이 다른 가열 부재 형태로 사용될 수 있음). 일부 실시예에서, 상기 인쇄회로기판은 온도 센서(3)를 포함한다. 일부 실시예에서 좀더 필요한 온도 프로파일들이 사용되는 경우 냉각 부재가 포함될 수 있다.
상기 가열 부재는, 알고리즘에 따른 요구 온도로 피부 온도를 안정화하기 위하여 상기 가열 부재를 제어(예컨대 온/오프 또는 전력 가감)하는 컨트롤러를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 온도는, 판편으로 피부가 가렵지 않도록 하고 다른 한편으로 조직에 충분한 효과를 주기 위하여 32 ~ 40℃ 범위일 수 있다. 온도 안정 화 알고리즘은 종래에 잘 알려져 있고, 비교적 간단한 컨트롤러/처리 유닛 또는 ASIC(Application Specific Integrated Circuit:주문형 반도체)에 의하여 수행될 수 있다. 피부 또는 조직 손상은 적용되는 온도 및 가열 노출 시간에 의존하며, 따라서 수 분(few minutes)의 짧은 시간 동안은 42℃ 까지의 높은 온도 범위도 사용될 수 있다.
어떤 경우에는, 더 낮은 가열 온도가 요구될 수 있다. 예를 들어, Novolog 인슐린제는 37℃의 최대 한계 온도에 노출될 수 있다(FDA document NDA 20-986/S-024, "NovoLog Insulin aspart (rDNA) Injection", 7/26/04). 이러한 실시예에서, 인슐린 주입 부위의 직근처(immediate vicinity)가 37℃보다 낮은 한, 상기 피부 온도가 약간 더 높을 수 있다. 이러한 경우, 상기 장치는 인슐린이 아니라 조직을 따뜻하게 하기 때문에, 국부 혈액 관류를 증가시키기 위하여, 최대 열 자극이 조직에 적용되는 반면 최소한의 온도 수정이 주입되는 인슐린 자체에 영향을 주므로, 본 발명에 의한 가열 형태에 이점이 있으며, 이는 도 1에 도시되어 있다. 또한 도 1에 보여지는 바와 같이, 상기 가열 부재(2)는 인슐린 주입 카테터(5)와 접촉하지 않는다. 이러한 이유로, 본 발명은 또한, 인슐린 카테터(5)와 가열 부재(2) 간의 단열을 제공하여, 상기 인슐린이 과열되지 않고 고온에 최소한으로 노출되도록 한다.
일부 실시예에서, 추가 또는 대체 온도 센서(4)가 카테터 튜브(5) 내에 위치된다. 상기 온도 센서는, 약물이 주입되는 조직 영역의 더 나은 온도 제어를 가능하게 한다. 구체적으로, 첫째, 상기 주입 영역에서 혈액 관류의 최적 자극을 얻기 위하여 더 높은 온도가 피부에 사용되더라도 조직 내에서의 인슐린 제한 온도가 회피될 수 있다. 또한, 약물이 주입되는 영역 내부의 온도를 고정된 최적 온도로 조절함으로써, 약물 화학 공정(drug chemical processes), 약동학, 혈관계(blood system) 내부로의 흡수 및 약역학의 더 나은 안정화가 달성될 수 있다. 약물이 주입된 영역에서 주위 온도 변화뿐 아니라 다른 인자들에 의하여 유발되는 국부 온도 변화는 약물의 혈액내 흡수율에 있어서의 변화를 유발하고, 약물 약동학 및 약역학의 더 큰 변화(variability)를 유발한다. 이전에 언급한 바와 같이, 인슐린 전달의 경우, 혈액 속으로의 인슐린 흡수의 일시적인 프로파일의 변화를 감소시키는 것이 중요하며, 더 엄격한 국부 온도 제어가 당뇨 환자들의 글루코스 수준 조절을 향상하는데 이로울 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 가열 부재 및 하나 또는 두 개의 온도 센서들(3,4)은 케이블(6)을 통하여 상기 약물 전달 펌프에 연결된다. 본 실시예에서는, 상기 약물 전달 펌프가 전원 및 처치 과정(treatment process)을 위한 컨트롤러를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 가열 부재(2)를 덮는 부재(7)는 단열부재이다. 구체적으로, 부재(7)는 조직을 가열하는 경우 주위로의 열 소산(heat dissipation)을 감소시킨다. 상술한 바와 같이, 부재(7)는 또한, 카테터(5) 내의 약물이 히터의 증가되는 온도에 노출되는 것으로부터 단열되도록 할 수 있다. 약물이 주입되는 조직 영역을 냉각하는 경우에, 부재(7)는 주위로부터 냉각되는 상기 조직 영역으로 열이 전달되는 것을 감소시킨다. 또한 주위 환경 및 주위 온도를 변경하는 경우, 약물이 주입되는 조직 영역의 열적 안정화를 용이하게 할 수 있다.
일부 실시예에서, 도 1에 보여지는 바와 같은 가열 장치는 접착층(테이프)(1)을 이용하여 조직에 부착된다. 상기 접착층은 또한 상기 가열 부재를 덮을 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 접착층은 열 전도 접착제 또는 박박 접착층일 수 있다. 상기 접착층은, 카테터의 삽입 및 가열 장치의 부착 전에 사용자에 의하여 벗겨지는 라미네이트(laminate)(미도시)로 덮여서 제공될 수 있다. 전형적으로, 카테터 삽입을 위하여, 상기 장치에는 카테터 내부에 삽입되는 살균 바늘이 제공되며, 상기 바늘은 해당 조직 영역에 카테터를 삽입한 이후에 뽑아서 제거된다.
일부 실시예에서, 도 1에 보여지는 상기 가열 장치는, 피부와 접촉하는 열전도성 접착층과, 온도 센서를 가지는 전기 절연층과, 가열층과, 단열층 및 필요한 경우 가열 장치(2)를 부가 단열 부재(7)에 부착하기 위한 접착층을 포함한다. 상기 모든 층들은 프린팅 기술 및 대량 생산 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
약물이 전달되는 조직 영역을 가열하기 위한 다른 장치가 도 2에 도시되어 있다. 본 실시예에서는, 상기 주입 카테터가 원위측(distal part)(50)에 가열 부재(52)를 포함하고, 상기 가열 부재는 약물이 주입되는 조직 영역에 가깝다. 상기 가열 부재는 충분히 높은 저항과 좋은 강도 및 내구성을 가지는 전도성 와이어로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 텅스텐 와이어 또는 얇은 구리 띠의 적층 형태가 주로 이러한 목적으로 사용된다. 가열 부재(52)는 종래에 알려진 방법을 이용하여 카테터 튜브의 제조 과정에서 튜브 내부에 내장될 수 있다. 예를 들어, 박벽 튜브(thin wall tube) 외주면에 와이어 코일을 감고 제 2 중합층(polymeric layer)로 감싸는 것에 의하여 형성될 수 있다. 상기 가열 와이어 코일(51)의 다른 측은 튜브 내부에서 상층으로 향한다. 일부 실시예에서, 상기 가열 와이어는 단일 형태의 루프 또는 지그재그 형태와 같은 다른 형태 또는 약물이 주입되는 조직 영역에서 요구되는 열을 제공하기 위하여 효과적으로 제조될 수 있는 모든 형태로 이루어질 수 있다. 조직 내부를 가열하는 것에 있어서의 이점은, 약물이 주입되는 영역 부근의 가열되는 조직의 체적이 작으므로 전력 소비가 덜 요구된다는 것이다. 또한, 가열되는 체적, 일반적으로 피하 조직 내부,이 주위 온도에 따라 가변할 수 있는 피부 온도로부터 단열이 더 잘된다는 것이다. 그러나, 이러한 경우, 상기 카테터의 온도는, 인슐린보다 온도 증가에 더 민감한 약물이 주입되는 경우 주입되는 약물의 특성을 변화시키지 않는 온도로 제한될 수 있다. 도 1에 보여지는 바와 같이 외부 가열 형태에서, 공간 온도 분포(spatial temperature distribution)는, 피부 온도와 카테터 팁(catheter tip)에 가깝지 않은 조직 영역의 온도가 온도에 민감한 약물에 어떠한 손상도 야기하지 않는 더 높은 온도로 되도록 할 수 있다. 상기 외부 가열 형태에서, 높은 온도는 비록 약물이 주입되는 영역의 일부 또는 약물이 주입되는 조직 영역 부근의 조직 영역에 여전히 악영향을 주지만, 더 높은 온도에 약물의 노출은 더욱 제한적일 수 있다.
일부 실시에에서, 온도 센서(53)는 역시 카테터 튜브 내부에 위치된다. 이러한 센서는 약물이 주입된 조직 영역 온도를 모니터링한다. 이러한 온도 센서는 약물이 주입된 조직 영역의 더 나은 온도 조절을 가능하게 한다. 약물 화학제 파쇄(drug chemical breakdown)과 용해 과정(dissolution processes) 또는 약동학 또 는 혈관계 내부로의 흡수 동역학(abosorption kinetics)의 더 나은 안정화에 의하여, 형상되고 재생성이 더 좋은 약역학적 프로파일이 달성될 수 있다. 이러한 장치에서, 상기 컨트롤러는 상기 처치 장치 내 또는 약물 전달 펌프 내에 있을 수 있고, 약물이 주입된 조직 영역의 온도를 알고리즘에 따라서 요구되는 온도 및 지속 기간으로 안정화하기 위하여 가열 전류를 제어한다.
일부 실시예에서, 신체에 카테터가 부착되는 것을 지지하는 장치 부재(device element)(56)는 가열 부재의 전력 소모를 더 감소하고 그에 따라 배터리 중량을 낮추기 위해서 단열된다. 도 2에 도시된 바와 같은 가열 장치는, 접착층(55)과 함께 조직에 부착된다. 상기 접착층은 카테터의 삽입 및 가열 장치의 부착 이후에 사용자에 의하여 떼어내지는 라미네이트(미도시)로 덮일 수 있다. 일부 실시예에서, 다른 온도 센서(54)가 피부와 접촉되어 온도 안정화 알고리즘을 향상할 수 있다. 일부 실시예에서, 단지 피부 온도만이 카테터 가열 부재와 연결된다. 일부 실시예에서, 조직의 내부 및 외부에 제공되는 가열 부재들이 사용될 수 있다.
카테터의 다른 쪽은 약물 전달 펌프에 연결된다. 일부 실시에에서, 본 발명에서 상세히 개시되는 형태뿐만 아니라 다른 형태에 있어서, 상기 처지 장치와 상기 약물 전달 펌프를 연결하는 모든 와이어들은 도 3의 튜브 단면도에서 보여지는 바와 같이 펌프에 연결되는 카테터 튜브 내에 내장될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 와이어들은 도 4의 단면도에서 보여지는 바와 같이 튜브의 외측에 부착된다. 상기 와이어를 상기 튜브에 내장 또는 부착하는 것은 상기 장치가 사용자에게(예컨대 착용 및 조작에 있어서) 더욱 편안하게 하는 것을 가능하게 한다.
도 3 및 도 4에서 보여지는 와이어들은 약물 전달 펌프에 연결되는 것이 바람직하다. 일부 실시예에서, 두 개의 커넥터들이 1회용 카테터 및 처치 장치를 약물 전달 펌프에 연결하기 위하여 사용될 수 있다. 제 1 커넥터는 상기 카테터 튜브를 현재 설정되어 있는 바와 같이, 예를 들어 현재 시중에 나와 있는 인슐린 펌프에 연결한다. 제 2 커넥터는, 상기 펌프 유닛과 상기 처치 유닛 또는 전원 공급부 또는 조직 변수들(tissue parameters) 및/또는 주입 변수들(infusion parameters)을 감지하는데 사용되는 연결 센서들 사이의 통신을 위하여 상기 처치 장치에 의하여 사용되는 와이어들을 상기 펌프 유닛에 연결하는데 사용될 수 있다. 상기 와이어 커넥터는 전기 와이어들을 연결하기 위한 종래의 커넥터들 중의 하나일 수 있다. 전기 와이어 및 주입 튜브 용으로 두 개의 별도 커넥터를 사용하는 경우, 상기 와이어들은 또한 상기 튜브로부터 분리될 수 있다.
일부 실시예에서, 도 5에 보여지는 바와 같이, 상기 튜브 커넥터(102) 및 전기 와이어 커넥터들(103-106)은 단일의 하우징(101) 내에서 합쳐질수 있다. 상기 단일의 커넥터 하우징 옵션은 사용자가 조작하기에, 다시 말하면 상기 카테터와 처치 장치를 펌프 유닛에 조립 및 분해하기에 더욱 편리하다. 상기 커넥터 하우징은 또한, 종래의 클립 또는, 잠금 메카니즘이 가압되거나 개방될 때만 상기 커넥터의 단선(disconnection)을 가능하게 하는 잠금 메카니즘을 포함할 수 있다.
도 5에서, 상기 펌프 유닛에 의한 상기 처치 장치의 제어를 위하여, 그리고 상기 처치 효과를 요구되는 수준으로 안정화하기 위하여 처치 수준 또는 효과를 측정하는 센서를 연결하는데 네 개의 와이어가 사용될 수 있다. 처치, 센서들 및 장 치 형태들의 다른 경우에서는, 다른 수의 와이어들이 상기 커넥터를 통하여 연결될 수 있다.
일부 실시예에서, 유사한 커넥터가 상기 처치 장치 측에 또한 사용될 수 있다. 이들 실시예들은 2-3일과 같이 더 긴 기간 동안 사용되는 주입 카테터 및 약물 전달 펌프의 경우에 사용자에게 더 편리할 수 있다. 일부 기간 동안, 상기 약물 전달 펌프는 최소 중량 및 길이의 배관(tubing)이 사용자의 신체에 접촉된 상태로 남겨두고 사용자의 신체로부터 분리될 수 있다. 이들 실시예들은 목욕시에 유용하고 더욱 편리할 수 있다. 이러한 경우에, 상기 배관 및 와이어들은, 양 단부에 있는 커넥터, 상기 처치 장치 단부에만 있는 커넥터 또는 약물 전달 펌프 장치 단부에만 있는 커넥터를 포함할 수 있다. 상기 처치 장치 측에 있는 커넥터를 가지는 경우, 다른 대체물은, 상기 처치 장치 및 약물 전달 펌프를 연결하는 1회용 튜브를 가지는 것을 포함하며, 재사용 가능한 전기 케이블이 상기 약물 전달 펌프에 부착되고, 상기 처치 장치에 연결하기 위한 커넥터를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 튜브 및 와이어들은, 예컨대 종래의 인슐린 주입 세트들의 튜브 및 카테터가 설계되는 것과 마찬가지로, 카테터 또는 그의 고정 장치와 같이 1회용일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 처치 장치는 도 6에 보여지는 바와 같이 두 부분으로 이루어질 수 있으며, 하나는 1회용이고 다른 하나는 재사용 가능하다. 상기 1회용 부분은, 조직 내부로 삽입되는 카테터(150) 및 삽입 메카니즘(미도시)을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 처치 장치는 또한, 피부 부착 부분(151) 및 상기 두 부분을 연결하는 어댑터 메카니즘(adapter mechanism)(152)을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 처치 장치는 (본 발명에 따른 다른 조직 처치 또는 자극 방법들을 위한 가열 처치(heat treatment) 또는 다른 부재들의 경우) 가열 부재와 같이 처치 부재의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 처치 장치는 하나 또는 그 이상의 센서들을 포함할 수 있다.
상기 재사용 가능한 부분(155)은, 상기 처치 부재의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 이는, 처리 유닛(processing unit), 하나 또는 그 이상의 센서들 및 전원부(power source)를 포함할 수 있다. 상기 전원부는 충전 가능한 배터리일 수 있다. 도 6에서 보여지는 바와 같이, 두 개의 부분들은 기구적 잠금 메카니즘(153) 및 전기적 연결을 위한 네 개의 핀들(154)을 이용하여 서로 부착된다. 충전 가능한 배터리의 경우, 사용자는 두 개의 교번하는 재사용 가능한 유닛(155)을 가질 수 있는 반면, 하나는 상기 처치 장치에 부착되고 다른 하나는 충전 상태를 유지한다. 상기 처치 장치 내의 배터리가 방전, 손상되거나 (구체적인 배터리 용량에 기초하여) 사용자가 신호를 받았을 때, 사용자는 두 개의 재사용 가능한 유닛을 교체한다. 충전 유닛은, 상기 재사용 가능한 유닛(155)을 손쉽게 끼울 수 있는 1회용 부분(152)과 동일한 기구적 전기적 연결을 가진다.
일부 실시예에서, 상기 재사용 가능한 부분은 통신 채널을 통하여 유선, 무선 또는 다른 어떠한 연결 수단을 이용하여 상기 약물 전달 펌프와 통신한다. 일부 실시예에서, 상기 처치 장치는 상기 약물 전달 펌프와 통신하지 않는다. 예를 들어, 도 6에 도시되지는 않은 카테터 튜브만 상기 약물 전달 펌프에 연결될 수 있다.
결과적으로, 인슐린 펌프의 경우, 이러한 장치는 현재 시장에 나와 있는 많은 지속적 피하 인슐인 주입 펌프와 함께 비슷한 목적으로 사용될 수 있다. 상기 처치 장치는 자체적으로 인슐린 농축괴(insulin bolus)의 주입을 식별하고, 그에 따른 처치 프로토콜을 시작한다. 인슐린 주입의 시작은 상술된 바와 같이, 투명한 튜브에 장착된 광학 센서, 레이저 도플러 센서, 초음파 도플러 센서, 튜브에 연결되는 압력 센서, 또는 적용된 자기장 하에서 상기 튜브 내에 있는 전도 센서, 또는 상기 튜브 내에서 주입 유체의 온도 센서 등과 같은, 처치 장치 내의 센서에 의하여 식별될 수 있다. 다른 방법으로, 상기 처치 장치는 펌프 모터 전자기 방출 또느 음향 방출을 식별하여 농축괴 주기(bolus period)를 감지할 수 있다. 전도 센서와 같은, 주입 유체와 접촉을 요하는 센서들은 1회용 부분(152) 내에 위치된다. 다른 센서들은, 요구되는 주입 유체 변수 또는 변수들을 이들이 측정 가능하게 하는 종래에 알려진 기구적 구조와 함께 1회용 부분 또는 재사용 가능한 부분에 놓일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 인슐린 펌프에 부착되는 분리 유닛(separate unit)은 인슐린 농축괴의 전달을 감지하고, 처치를 시작하기 위하여 유선 또는 무선 통신을 이용하여 상기 처치 유닛으로 정보를 전달한다. 상기 분리 유닛은 상기 펌프 모터의 전자기 또는 음향 방출을 감지하거나, 펌프 버튼의 눌러짐을 읽거나 또는 펌프 디스플레이 또는 펌프의 다른 지시자들을 읽거나 도는 상기 조직 처치 장치의 수동 조작을 위하여 상기 펌프에 놓이는 부가 버튼을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 재사용 가능한 유닛은, 사용자가 처치 시작을 원할 때 사용자가 사용(예컨대 가압)하기 위한, 적어도 하나의 사용자 입력부(예컨대 버튼)를 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 재사용 가능한 부분 또는 일회용 부분은 전기 케이블과 함께, 전원부, 컨트롤 유닛 또는 장치의 다른 전자 부품을 포함할 수 있는 제 3의 유닛에 연결된다. 일부 실시예에서, 단일 부분의 1회용 처치 장치는 전기적으로 상기 제 3의 유닛에 연결된다.
본 발명의 다른 실시예가 도 7에 도시되며, 상기 재사용 가능한 부분은 상기 1회용 부분(163)과 피부 사이에 삽입되는 박형 디스크(thin disk)(160) 형태로 이루어진다. 박형 디스크(160)는 카테터 삽입 영역 주위의 피부 온도를 안정화하는 것을 보조하는데 사용되는 온도 센서를 가지는 히터일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 온도 센서는 히터 부재 전원선들, 또는 PTC 써미스터(thermistors)와 같은 다른 자체 조절 가능한 히터들을 연결 및 단락시킴으로써, 또는 상기 히터에 공급되는 전력을 증가 또는 감소시킴으로써 가열 온도를 자동으로 조절하는 써모스탯(thermostat)의 일부일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 박형 히터는 프린팅 기술에 의하여 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 박형 히터는 0.1-0.5mm 두께일 수 있다. 일부 실시에에서, 0.5-2mm의 두께를 가지는 더 두꺼운 히터가 사용될 수 있다. 또한, 박형 디스크는 더 유연할 수 있고 사용자에게 더 편리할 수 있다. 조직 내부로 삽입하기 전에, 상기 재사용 가능한 디스크(160)는 상기 1회용 부분(163)에 고정 또는 부착되어, 상기 재사용 가능한 장치의 처치 부재가 약물이 주입되는 조직 영역 상측의 피부에 고정되도록 할 수 있다. 일부 실시예에서, 특별한 기구적 지그(jig)가 상기 재사용 가능한 디스크(160)를 1회용 부분(163)에 부착하는데 사용된다. 일부 실시예에서, 인슐린 주입 세트용으로 사용되는 삽입기(inserter)와 같은 삽입기가 상기 두 개의 유닛을 조직에 삽입하는데 사용된다. 상기 박형 히터 디스크(160) 및 카테터 고정 부재(163)는 1회용일 수 있다. 일부 실시예에서, 박형 히터 디스크(160)는, 종래의 인슐린 주입 세트를 포함하여, 몇몇 종래의 카테터 고정 부재에 적합할 수 있다.
상기 재사용 가능한 처치 디스크는 상기 약물 전달 펌프 또는 케이블(162)을 사용하는 제 3의 유닛에 연결된다. 상기 재사용 가능한 처치 디스크는, 가열, 마사지, 진동, 음향 자극(acoustic excitation), 광 방사(optical radiation), RF(무선주파수) 방사, MW(마이크로파) 방사, 전기장 적용 등과 같은, 본 발명에서 논의되는 많은 처치 또는 자극을 수행할 수 있다. 일부 실시예에서, 1회용 부분(163)은 재사용 가능한 부분(160)보다 더 넓어서, 상기 1회용 부분의 테두리가 상기 처치 장치를 피부에 부착 또는 고정하는데 사용되도록 할 수 있다.
도 8은, 1회용 부분(173)이 단지 카테터 튜브(172), 삽입 메카니즘 및 피부 고정 부재(170)를 포함하는 다른 실시예를 기술한다. 상기 카테터를 조직 내에 삽입하기 전에, 상기 1회용 부분(173)은 재사용 가능한 부분(177)에 부착되어, 상기 처치 장치가 사용자의 피부에 부착될 때 상기 재사용 가능한 부분의 처치 부재들(174,175)이 피부에 접촉되도록 할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 1회용 부분(173)은 잠금 메카니즘(176)을 이용하여 상기 재사용 가능한 부분(177)에 부착될 수 있다. 상기 재사용 가능한 부분(177)은 상기 약물 전달 펌프 또는 제 3의 유닛에 유선 또는 무선으로 연결될 수 있다. 다른 방법으로, 상기 재사용 가능한 부분 은 상기 약물 전달 펌프에 연결되지 않을 수 있으며, 따라서 상술한 바와 같이 전원부를 포함할 수 있다. 상기 재사용 가능한 처치 부분은 상술한 처치들을 수행할 수 있다.
도 9는 1회용 부분(752)이 카테터 튜브(751), 삽입 메카니즘, 피부 부착 부재(750), 약물 용기 및 상기 약물 펌프의 수동 부분(passive parts)을 포함하는 다른 실시예에 대하여 기술한다. 본 실시예에서, 재사용 가능한 부분은, 처리 유닛(processing unit), 펌프 모터를 포함하며, 도 6에서 기술된 바와 같은 센서들 중 일부를 포함할 수 있다. 상기 전원부는 상기 재사용 가능한 부분 또는 1회용 부분 중 어느 한 쪽에 있을 수 있다. 충전 가능한 배터리를 사용하는 경우, 상기 배터리는 도 6에서 논의된 바와 같이 재사용 가능한 부분에 위치될 수 있다. 일부 실시예에서, 1회용 배터리가 상기 1회용 유닛 내에 놓인다. 상기 카테터를 조직 속으로 삽입하기 전에, 상기 1회용 부분(752)은 상기 재사용 가능한 부분(753)에 부착되어, 전기적 연결핀들(754)이 상기 1회용 부분의 전기적 연결핀들에 맞춰지도록 하며, 그리고 상기 재사용 가능한 부분에 있는 기구적 펌프 작동 메카니즘(757)이 상기 1회용 유닛에 있는 약물 펌프의 수동 부분들에 맞춰지도록 할 수 있다. 상기 펌프 메카니즘은 종래에 널리 알려진 펌핑 메카니즘들 중의 하나일 수 있다. 예를 들어, 연동 펌프(peristaltic pump)의 경우, 상기 재사용 가능한 부분에 있는 기구적 펌프 작동 메카니즘(757)은 상기 1회용 부분에 있는 튜브를 가압하는 연동 펌프의 압력 휠(pressure wheel)의 일부일 수 있다.
다른 방법으로, 상기 재사용 가능한 부분에 있는 기구적 펌프 작동 메카니 즘(757)은, 상기 1회용 유닛이 저가의 부품을 포함하도록, 상기 1회용 부분에 있는 매칭 펌프(matching pump) 톱니바퀴(cog wheel)를 회전시키거나, 선형 슬라이더(linear slider)를 이동시키는 톱니바퀴일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 약물 전달 펌프의 더 고가인 부품의 일부가 상기 재사용 가능한 유닛에 포함될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 1회용 부분(752)은 상기 잠금 메카니즘(756)에 의하여 상기 재사용 가능한 부분(753)에 부착된다. 상기 재사용 가능한 부분(753)은 유선 또는 무선으로 상기 약물 전달 펌프 또는 제 3의 유닛에 연결되거나 연결되지 않을 수 있고, 상술한 바와 같은 전원부를 포함할 수 있다. 상기 재사용 가능한 처치 부분은 상술한 처치들을 수행할 수 있다.
도 10은 본 발명에 따른 실시예를 설명하는 것으로서, 약물 전달 펌프, 처치 장치, 카테터 튜브(701), 삽입 메카니즘, 피부 부착 부재(700) 및 전원부를 포함하는 단일의 1회용 유닛(702)를 보여준다. 상기 단일 유닛 펌프 및 처치 장치는 상술한 처치들을 수행할 수 있다. 일부 실시예에서, 직접 가열 또는 복사열의 부산물과 같은 간접 가열 중 어느 하나에 의하여 달성될 수 있는 가열 처치 기능을 가지는 단일 유닛의 경우, 상기 약물 저장부는 가열 부재 또는 가열된 영역으로부터 단열된다. 이는 인슐린의 고온에 대한 민감도 때문에 인슐린 전달의 경우에 유용하다. 일부 실시예에서, 상기 약물 저장부도 역시 약물 온도가 제한 온도를 초과하지 않는지 확인하기 위한 온도 센서를 가진다. 상기 약물 저장부의 단열과 동일한 단열이 도 6-9를 참조하여 설명된 실시예들에 사용될 수 있다.
도 6-10에서 개략적으로 보여지는 장치들은 약물이 전달되는 조직 영역의 처치 또는 자극을 인슐린 전달에 제공하는 1회용 및 재사용 가능한 유닛의 다른 조합에 관한 예들이다. 당업자에 의하여 용이하게 이해될 수 있듯이, 완전한 1회용 유닛에서 완전히 재사용 가능한 유닛(일반적으로 1회용인 카테터 제외)에 이르는 다른 실시예들도 또한 가능한 반면 상기 장치 부재들 각각은 그것의 실시 방법 및 판매가격에 따라 1회용 또는 재사용 가능한 유닛에 제공될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 제 3의 유닛은 사용자의 편의를 향상하기 위하여 약물 전달 장치의 외부에 부착될 수 있다. 그러한 경우, 전기 와이어는 카테터 길이의 넓은 부분에서 상기 카테터 튜브에 부착될 수 있고, 다만 상기 약물 전달 장치 부근에서 분리되어 상기 약물 카테터가 상기 약물 전달 장치에 연결되고 상기 와이어들이 상기 제 3의 유닛에 연결되도록 할 수 있다. 상기 제 3의 유닛은 또한, 전원부 및 컨트롤러를 포함할 수 있다. 약물 전달이 시작될 때(예컨대 약물 농축괴 전달), 상기 제 3의 유닛은, 두 개의 유닛 사이에서 직접 통신에 의하여 능동적으로 약물 전달 장치의 작동을 감지할 수 있거나, 또는 상기 약물 전달 장치의 전자기 방출을 이용하는 것과 같이, 이전에 설명된 바와 같이 작동될 때 상기 약물 전달 장치에 의하여 유발되는 신호들을 감지하여 수동적으로 약물 전달 장치의 작동을 감지할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 제 3의 유닛은 가방, 파우치(puch), 케이스, 또는 인슐린 펌프를 소지하기 위하여 사용되는 장치들과 같이 약물 전달 펌프를 수용하는 벨트 어댑터(belt adaptor) 내에 놓일 수 있다. 그러한 경우, 상기 튜브는 상기 인슐린 펌프에 연결되는 반면, 상기 와이어들은 상기 소지 장치(carrying device)에 연결된다. 상기 소지 장치는 또한, 처치의 수동 시작을 위 한 스위치 또는 상기 처치가 적용된다는 것을 알려주는 지시자들(indicators) 또는 상기 배터리 용량이 적절하건, 너무 낮음을 알려주는 지시자들 또는 와이어 단락 등과 같은 처치 상의 문제가 발생하였음을 알려주는 지시자들을 포함할 수 있다. 상기 스위치 또는 지시자들, 또는 이들의 일부는 또한 상기 재사용 가능한 유닛 또는 1회용 유닛 또는 약물 전달 펌프에 놓일 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명에 따른 장치들은 PDA(Personal Digital Assistant) 컴퓨터와 같은 데이터 관리 및 제어 유닛을 이용하여 개인 휴대폰 또는 약물 치료 관리를 보조하는 어플리케이션 특정 데이터 관리 장치(application specific data managing device)로 단거리 RF 또는 IR 통신 기능을 가질 수 있다. 인슐린 전달의 경우에, 데이터 관리 장치는 데이터 통신을 통하여 또는 글루코스 감지 띠를 해독함으로써 글루코스 센서로부터 수동으로 글루코스 해독(glucose readings)을 얻을 수 있다. 상기 데이터 관리 장치는 이전에 소비된 탄수화물 및 다른 음식 또는 음료에 대한 정보를 얻을 수 있다. 상기 데이터 관리 장치는 또한 환자 이력 및 체중, BMI, 인슐린 정항도 등과 같은 관련 변수들을 보유할 수 있다.
상기 데이터 관리 장치는 또한, 최적의 인슐린 요구량 및 최적의 조직 처치 또는 자극 프로파일을 계산할 수 있다. 이러한 정보는 최적의 약물 전달을 위하여 상기 약물 전달 펌프 및 상기 처치 장치로 무선으로 전송될 수 있다. 상기 처치 장치는, 센서들에 의하여 측정된 조직 변수들(tissue parameters)을, 치료 계산(therapy calculation) 또는 미래 통계를 위한 이력 및 데이터 분석을 위한 부가 정보로서 상기 데이터 관리 유닛(컨트롤 유닛이거나 컨트롤 유닛을 포함할 수 있 는;"데이터 관리 및 컨트롤 유닛")으로 전송할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 데이터 관리 및 컨트롤 유닛은 단지 사용자에게 최적의 약물 복용량, 약물이 주입되는 조직 영역에 적용되는 최적의 처치 및/또는 자극 프로파일을 추천해 줄 수만 있고, 환자는 시작 전에 처치를 승인할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 데이터 관리 및 컨트롤 유닛은 사용자에게 최적의 약물 복용량만을 추천할 수 있고, 환자가 시작전에 복용량을 승인하고 약물이 주입되는 조직 영역에 적용되는 최상의 처치 또는 자극에 대하여 결정할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 데이터 관리 및 컨트롤 유닛은 약물 전달 펌프의 일부일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 데이터 관리 및 컨트롤 유닛은 처치의 수동 시작을 위한 스위치, 상기 처치가 적용되는 것을 알리는 지시자, 배터리 용량이 적절하거나, 너무 낮음 등을 알려주는 지시자 또는 와이어 단락 등과 같이 처치 중에 문제가 발생되었는지 여부를 결정하기 위한 지시자를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 조직 처치 또는 자극(단독으로 또는 다른 자극제와 결합하여)은, 약물이 전달되는 조직 영역의 진동을 포함할 수 있다. 이러한 처치 장치들의 두 가지 예가 도 11-12에 보여진다. 도 11에서 보여지는, 개구된 커버를 가지는 진동 처치 장치(vibrating treatment device)는, 비대칭 하중을 가지는 디스크(201)를 회전시키는 전기 모터(202)를 포함한다. 상기 디스크의 회전은 상기 처치 장치가 원형 진동 모드(circular vibration mode)로 진동하도록 야기한다. 상기 처치 장치를 접착층과 함께 표피에 부착함으로써, 상기 처치 장치는 상기 처치 장치 및 카테터 팁 아래에 있는 조직을 진동시킨다. 이러한 진동은 일반적으로 조직 마사지에 사용되는 약 1-50Hz의 주파수를 가지며, 60-300rpm의 회전수를 포함한다. 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 다른 주파수(frequency), 또는 회전 속도가 사용될 수 있음은 물론다. 일부 실시예에서, 상기 모터축은 피부 표면에 대하여 수직한 상기 회전 디스크와 함께 수평일 수 있다. 이 경우, 상기 진동은 수평에 더하여 피부 표면에 수직하다.
도 12에 보여지는 바와 같이, 개구된 커버를 가지는 상기 진동 처치 장치는, 양 단부에 두 개의 중량부(weights)를 가지는 강자성 로드(ferromagnetic rod)를 당기는 전자기부(electromagnet)(251)을 포함한다. 상기 전자기부가 꺼진 이후에 스프링이 상기 로드를 원위치로 복귀시킨다. 따라서, 상기 전자기부에 주기적인 신호를 줌으로써, 중량부를 가지는 상기 로드는 주기적 신호 주파소(periodic signal frequency)에서 진동할 것이고, 직하방의 조직에 진동을 유발할 것이다. 진동 효과를 높이기 위하여, 상기 로드, 중량체(weights mass) 및 상기 스프링력은 약물이 주입되는 조직을 마사지하기 위해 요구되는 주파수에서 기구적 공진 주파수(mechanical resonance frequency)를 가지도록 설계될 수 있다.
상기 공진 주파수가 상기 전자기부에 적용될 때 더 큰 진폭 진동(larger amplitude vibrations)이 유발된다. 상기 처치 장치를 접창층과 함께 피부에 부착함으로써, 상기 처치 장치는 상기 처치 장치 및 카테터 팁의 직하방에 있는 조직을 진동시킨다. 일부 실시예에서, 진동축이 수직 또는 피부 표면에 직교하는 것과 같이 다른 방향으로 진동하도록 설계될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 진동 장치는 상기 카테터 팁 근처 조직의 자극을 유발하는 진동 메카니즘을 이용하여 주로 상기 카테터 팁을 수평하게 또는 수직하게 진동시킬 수 있다.
조직 마사지에 대한 다른 실시예가 도 13에 도시되어 있다. 본 실시예는 진동 실시예와 비교하여 저주파수 및 대진폭(larger amplitude)으로 마사지할 수 있다. 상기 처치 장치(본 실시예에서는 1회용일 수 있는)는 조직 내부로 삽입하기 위한(상술한 바와 같이) 카테터 팁(catheter tip)(351)을 포함하고, 상기 카테터 팁은 피부측을 제외한 모든 주위에 강성벽(rigid wall)을 가지는 챔버(354)의 중앙에 위치되고, 상기 강성벽은 또한 연성 멤브레인(flexible membrane)(350)을 포함한다. 상기 연성 멤브레인은, 카테터를 제자리에 고정하기 위하여, 상술한 카테터 삽입 과정의 일부로서, 접착층과 함께 피부에 부착된다. 챔버(354)는 부가적인 튜브(353)와 함께 상기 약물 전달 펌프(352)에 연결될 수 있다. 상기 조직 마사지는, 처치 또는 마사지 프로토콜에 따라서, 상기 약물 전달 펌프 유닛 내의 부가적인 펌프를 이용하여 튜브(353)를 통하여 챔버(354) 내외로 공기를 펌핑함으로써 이루어진다. 이 경우, 상기 처치 프로토콜의 제어는 상기 약물 전달 펌프 유닛에 의하여 달성되며, 상기 1회용 유닛은 비교적 단순하고 저가일 수 있다. 공기가 챔버(354)로부터 빠져나올 때, 연성 멤브레인(350)은 부착된 조직을 당기면서 상기 챔버 내부로 휘어진다. 공기가 챔버 내부로 공급될 때, 상기 연성 멤브레인은 외측으로 휘어서 조직을 밀어낸다. 이러한 과정은 약 0.01-10Hz의 전형적인 주파수에 따라 주기적으로 이루어진다. 다른 주파수들도 물론 가능하다. 일부 실시예에서, 상기 챔버는 물과 같은 비압축성 유체로 채워지고, 적절한 펌프가 상기 유체의 유입 및 유출을 야기한다.
다른 실시예에서, 상기 연성 멤브레인은, 다수의 개구와, 피부에의 부착성을 향상하고 피부 마사지를 공간적으로 조절(modulate)하기 위하여 상기 개구를 덮는 연성 멤브레인을 포함하는 강성 표면(rigid surface)을 포함할 수 있다. 더 다른 실시예로서, 상기 연성 멤브레인 외주면은 조직에 대한 마사지 효과를 향상하기 위하여 표면으로부터 돌출되는 작은 구조(돌기)를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 튜브(353)는 상술한 바와 같은 마사지 처치를 적용하고 제어하는 제 3의 유닛에 연결될 수 있다.
처치 장치의 다른 실시예는 도 14에서 보여지는 바와 같이, 상기 주입 카테터 주위 조직을 흡입하는 흡입 장치이다. 조직 영역의 흡입은 조직 영역에서의 혈액 관류를 향상하는 것으로 알려져 있다. 상기 (1회용의) 처치 장치는, (상술한 바와 같이) 조직 속으로 삽입하기 위한 카테터 팁(401)을 포함하며, 상기 카테터 팁은 피부 측을 제외한 모든 부분에 강성 벽을 가지며, 개구부가 포함되는 챔버(404)의 중앙에 놓인다. 상기 챔버벽들은 챔버 림(chamber rim)을 피부에 밀봉(seal)시키는 원형 접착층(400)과 함께 피부에 부착된다. 상기 접착층은 상기 카테터를 정위치에 고정하기 위하여 카테터 삽입 과정 동안 피부에 부착된다. 챔버(404)는 부가적인 튜브(403)와 함께 상기 약물 전달 펌프(402)에 연결된다. 피부 흡입은 상기 약물 전달 펌프 유닛에 제공되는 부가적인 펌프를 이용하여 튜브(403)를 통하여 챔버(404) 밖으로 공기를 빼냄으로써 달성된다. 이 경우, 상기 처치 프로토콜의 제어는 상기 약물 전달 펌프 유닛에 의하여 달성되며, 상기 1회용 유닛은 단순하고 저가로 만들어질 수 있다. 흡입은 소정의 처치 프로토콜에 따라 수행되며, 예컨대 혈 관계 내부로 인슐린 흡수를 향상하기 위하여 인슐린 농축괴의 주입이 후에 1분간 흡입이 지속될 수 있다. 다른 예는 30초 동안 챔버(404) 내부를 진공 상태로 유지하고 추가 30초동안 진공 상태를 해제하는 것이다. 이러한 과정은 상기 처치 장치 직하방의 조직 영역 내에서 혈액 관류를 증가시키기 위하여 다수 회 반복될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 조직 쪽의 챔버 개구부는 피부에의 접촉 면적을 증가시키고 피부 흡입을 공간적으로 조절하기 위하여 몇개의 개구부를 가지는 강성 표면으로 만들어질 수 있다. 일부 실시예에서, 튜브(403)가 상술한 바와 같이 흡입 처치를 적용하고 제어하는 제 3의 유닛에 연결될 수 있다.
일부 실시예에서, 전달된 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 수정하기 위하여, 주입 카테터를 통한 주입 과정의 작은 조절이 유발된다. 다시 말하면, 주입 유체가 약물 주입 과정 도중 또는 이후에 조직으로 약간 유입 또는 유출된다. 이러한 동작은, 가변적으로 유발된 압력장(variable induced pressure fields) 때문에 카테터 팁 주위에서 침입형 유체(interstitial fluid:ISF) 유동의 증가를 유발한다. 상기 증가된 간질액 유동은 약물 분산 거리를 증가시키고 내부로 약물이 흡수되는 시간 상수(time constant)를 감소시킨다. 유동 조절(flow modulation)은 상기 약물 전달 펌프에 의하여 소량의 펌핌된 유체를 이용하여 짧은 시간 동안 펌프의 방향을 밖ㅁ으로써 이루어진다. 또한, 상기 약물 전달 펌프는 약물 농축괴 주입 이후에 카테터 내의 주입 유체를 약간씩 내외로 계속해서 이동시킬 수 있다.
도 15-16은, 약물 전달 펌프의 방향을 바꾸지 않고 현존하는 약물 전달 펌프에 대한 접착 부재로서 상기 조직 처치를 수행하는 방법에 대한 두 가지 실시예를 도시한다. 이들 실시예들은, 두 가지 다른 양상들(modalities)에 의하여 주입 카테터 튜브 내의 주입 유체의 흐름을 조절하는 것을 포함한다. 도 15에서, 휠(503)이 제공되며, 상기 휠의 회전축이 휠 중심으로부터 벗어나는 형태이다. 따라서, 상기 축이 회전할 때, 상기 휠의 일측은 상기 카테터 튜브(501)의 근위측에 압력을 가하며, 주입 유체를 전방으로 밀어낸다. 상기 휠(503)의 타측은 상기 카테터 튜브(501)의 구속을 해제하고 상기 주입 유체를 후방으로 약간 후퇴시킨다. 도 16에서, 상기 유체 조절(fluid modulation)은 상기 카테터 튜브(551)에 연결되고 상기 카테터 튜브(551) 내의 주입 유체의 유입 및 유출을 유발하기 위하여 상하로 이동하는 피스톤(553)에 의하여 이루어진다. 일부 실시예에서, 상기 카테터가 삽입되기 전에 상기 약물 전달 펌프(552)에 연결될 때 적절한 공기 제거 절차 및 수단이 사용되어야 한다. 상기 두 실시예에서, 조절 메카니즘(modulation mechanism)은 상기 주입 튜브에 연결되는 상기 1회용 부분 또는 제 3의 유닛 내부에서 상기 약물 전달 펌프에 부착될 수 있다.
일부 실시예에서, 도 17에 도시된 바와 같이, 상기 조직 처치 장치는 약물이 전달되는 조직 영역 근처를 자극하기 위한 음향 자극 부재를 포함할 수 있다. 이들 실시예에서, 상기 주입 카테터는 상기 카테터 주위의 피부에 부착되는 음향 자극 부재(2)와 결합된다. 상기 처치 장치는 피하 조직으로 들어가는 카테터 튜브(3)용 중앙 개구부를 가지는 납작한 원형 구조(5)를 포함할 수 있다. 상기 카테터의 타측은 약물 전달 펌프에 연결될 수 있다. 상기 음향 자극 부재는 PZT 또는 PVDF와 같은 압전 소재(piezoelectric materials)로 만들어질 수 있다. 상기 음향 자극은 낮은 또는 높은 음향 주파수 또는 초음파 영역의 더 높은 주파수를 포함할 수 있다.
상기 음향 자극 장치는 접착층과 함께 조직에 부착된다. 상기 접착층은 외부 링 영역(1)에 놓이거나, 하이드로겔(hydrogel)과 같은 음향 전도 접착제(acoustic conducting adhesive)와 함께 음향 자극 부재를 덮을 수 있다. 상기 음향 자극 부재는 또한 음향 하이드로겔 또는 액체와 같은 음향 전도 층으로 덮일 수 있다. 상기 접착층은 카테터의 삽입 및 음향 자극 장치의 부착 전에 사용자에 의하여 벗겨내질 수 있는 라미네이트(미도시)로 덮여서 제공될 수 있다. 일반적으로, 카테터 삽입을 위하여, 상기 장치에는 카테터의 삽입 이후에 뽑아내지는, 카테터 내부의 살균 바늘(미도시)이 제공된다. 상기 음향 자극 부재는 케이블(4)을 이용하여 상기 약물 전달 펌프에 연결되거나, 제 3의 유닛에 연결되거나, 또는 상술한 바와 같이 음향 자극 처치 장치의 일부로서 놓이는 전자기기(electronics)에 연결될 수 있다.
일부 실시에에서, 상기 조직 처치 장치는 도 18에서 보여지는 바와 같이 조직 영역을 자극하기 위하여 광 방사를 이용할 수 있다. 이들 실시예에서, 상기 주입 카테터는 카테터 주위의 피부에 부착되는 광방사 부재(301)에 결합된다. 상기 처치 장치는 피하 조직으로 들어가는 카테터 튜브(303)용 중앙 개구를 가지는 납작한 원형 구조(302)일 수 있다. 상기 카테터(303)의 타측 단부는 상기 약물 전달 펌프에 연결된다. 상기 광방사 부재는 LED, 레이저 다이오드, 램프, 등과 같은 종래에 알려진 광원으로 만들어질 수 있다. 상기 광방사는 가시광선 영역 또는 NIR 영 역 또는 MIR 영역에 있을 수 있다. 상기 광원은 파동광(pulsed light) 또는 CW 광을 방출할 수 있고, 상기 파동 광원(pulsed light source)은 카테터에 및/또는 상기 카테터에 근접한 조직 영역에 광음향(photoacoustic) 또는 열음향(thermoacoustic) 신호를 발생하기에 적절한 파동들(pulses)을 더 방출할 수 있다. 상기 광방사 장치는 접착층과 함께 조직에 부착된다.
상기 접착층은 상기 외부 링 영역(301)에 제공될 수 있고 또는 관련 광파장(optical wavelengths) 내의 광학적으로 투명한 접착제로 상기 광방사 부재를 덮을 수 있다. 상기 접착층은 상기 광방사 장치의 부착 및 상기 카테터의 삽입 전에 사용자에 의하여 벗겨내지는 라미네이트(미도시)로 덮인다. 일반적으로, 카테터 삽입을 위하여, 상기 장치에는 카테터의 삽입 이후에 빼내지는 카테터 내의 살균 바늘(미도시)이 제공된다. 일부 실시예에서, 상기 광원은 상기 약물 전달 장치 내에 놓일 수 있고, 광섬유 또는 몇몇 섬유에 의하여 상기 광방사 처치 장치로 전달될 수 있다. 상기 광방사원(optical radiation source)은 케이블을 이용하여 약물 전달 펌프에 연결되거나, 제 3의 유닛에 연결되거나 또는 상술한 바와 같이 상기 광방사 처치 장치의 일부로서 놓이는 전자기기에 연결될 수 있다.
다른 실시예에서, 광방사 조직 자극 장치(optical radiation tissue excitation device)는, 도 19에 도시된 바와 같이, 파장 또는 상기 광방사의 파장 일부를 흡수하는 광흡수 코팅(optical absorption coating)(801)으로 상기 카테터 팁에 코팅한다. 상기 처치 장치는 상술한 광방사 처치 장치와 유사할 수 있다. 본 실시예에서, 상기 처치 장치는 카테터 뉴브(801)가 피하 조직으로 들어가기 위한 중앙 개구부를 가지는 납작한 원형 구조(800)일 수 있다. 상기 카테터의 타단(802)은 약물 전달 펌프에 연결된다. 상기 처치 장치는 또한, 803 및 804에 의하여 보여지는 광조사 부재들(optical irradiation elements)을 포함할 수 있다. 상기 광 조사 부재들은 LED, 레이저 다이오드, 램프 등과 같이 종래에 널리 알려진 광원으로 만들어질 수 있다. 상기 광원은 파동광(pulsed light) 또는 CW 광을 방출할 수 있고, 상기 파동 광원(pulsed light source)은 카테터 팁(801)에 광음향(photoacoustic) 또는 열음향(thermoacoustic) 신호를 발생하기에 적절한 파동들(pulses)을 더 방출할 수 있다.
상기 광학 조사 파장은 가시 영역 또는 NIR 영역에 있을 수 있다. 일부 실시예에서, 700-1000nm 범위의 파장을 이용하는 것은 조직 내로 비교적 낮은 광방사 흡수를 제공한다. 결과적으로, 조사되는 방사의 많은 부분이 조직 내에서 흩어질 수 있고 카테터 팁 내로 흡수될 수 있다. 상기 팁 흡수 광방사는 카테터 팁 주위의 국부 타격(local hit)을 유발할 수 있고, 도 2에서 논의된 바와 같이, 약물이 주입된 조직 영역을 효과적으로 가열한다. 물론 700-1000nm 영역뿐 아니라 가시 영역 내의 짧은 파장을 이용하는 것은 헤모글로빈에 의하여 흡수되는 방사 부분을 증가시킬 수 있고, 결과적으로 빛이 조사된 조직 영역에서 혈액 또는 헤모 글로빈 도달 영역을 더 가열할 수 있다. NIR, MIR 또는 FIR 영역 내의 더 긴 파장을 이용하는 것은 조직 내의 수분에 의하여 흡수되는 방사 부분을 증가시킬 수 있고, 결과적으로 빛이 조사된 조직 영역에서 수분 도달 영역들을 더 가열할 수 있다. 또한, 광음향 자극, 카테터 팁, 헤모글로빈 영역 또는 수분 영역에서 유발된 자극의 부분을 생성하기 위하여 광파동을 이용하는 경우, 그러한 자극은 흡수된 방사 분배(distribution) 및 각 영역의 광음향 상수에 따를 수 있다. 상기 생성된 광음향 신호는 피부 부착 구조(800)에 놓인 음향 센서를 이용하여 측정될 수 있고, 이러한 영역들 또는 카테터 팁(801) 각각에서 흡수된 에너지를 모니터링하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기에서 언급된 영역들의 파장들 일부는 가열 또는 자극된 관심 영역의 더 나은 제어를 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 파장들의 적어도 하나는 카테터 팁 코팅에 의하여 흡수되고, 적어도 하나의 파장은 가열 또는 자극된 영역의 더 나은 제어를 위하여 상기 코팅에 의하여 흡수되지 않는다. 조직 자극을 제어하기 위한 알고리즘은 조직 온도 센서들(상술함), 음향 센서, 광학 센서, 약물 전달 프로파일 및 부가적인 약물 또는 조직 변수들로부터 정보를 얻을 수 있다. 상기 알고리즘은 파장을 제어하여 혈관 시스템 내로의 약물 흡수를 조절할 수 있다.
일부 실시예에서, 도 2 및 도 18에서 기술된 실시예와 유사한 장치는 약물이 주입된 조직 영역을, 외부에서 또는 내부에서, 각각 무선 주파수(Radio Frequency:RF) 방사 또는 극초단파(MicroWave:MW) 방사를 이용하여 비출수 있다. 다른 실시예는, 예를 들어 도 18에 보여지는 아이템들(301)과 유사한 두 개의 전극을 이용하거나 또는 조직에 삽입되는 카테터 팁의 외측에 놓이는 전극들을 이용하여, 전기장을 피부에 적용하기 위하여, 약물이 주입된 조직 영역에 전기장을 적용하할 수 있다. 또한, 동일한 장치가 높은 또는 낮은 주파수장(frequency fields) 및 심지어 DC 장을 적용하는데 사용될 수 있다. 접착층의 전기 접촉을 향상시키는 것은, 전도성 하이드로겔 또는 전극들을 부착하기 위한 종래에 알려진 다른 물질일 수 있다.
일부 실시예에서, 부가적인 물질은 약물 주입 영역의 근처로 주입되어, 두 물질 간의 화학적 또는 다른 반응의 생성과 함께 또는 생성 없이, 부가적인 물질이 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 수정하도록 할 수 있다. 구체적으로, 상기 부가적인 약물은, 약물이 주입된 조직 영역 또는 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일들의 향상 중 어느 하나 또는 모두에 영향을 줄 수 있다. 이러한 효과는 반드시 약물과 부가적인 물질간의 화학적 반응 때문일 필요는 없다. 일부 실시예에서, 상기 부가적인 물질은 약물이 주입된 영역 주변에서의 국부적인 혈액 관류를 향상시키며, 따라서 혈관계 내부로에서 약물의 흡수 시간 상수(absorption time constant)를 감소시킨다. 이러한 효과는 상술한 형태의 자극에 부가적이거나 상승적(synergistic)일 수 있다. 예를 들어, 혈관 확장(vasodilatation)을 유발하는 니트로프루시드(nitroprusside)는, 약물이 주입된 조직 내에서 혈액 관류를 향상시키고, 혈관계 내부로의 약물 흡수를 향상시킨다.
상기 부가적인 물질은 약물 주입 카테터에 부착 또는 분리 가능한 동일 카테터 또는 부가적인 카테터를 통하여 약물 주입 영역 내부로 주입될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 카테터는 도 20에 보여지는 바와 같이, 동일한 조직 영역 또는 두 개의 별개 조직 영역 내부에 두 개의 개구부를 가지는 이중 루멘 카테터(double-lumen catheter)일 수 있다. 두 개의 루멘들(865,864)의 개구부들(866) 은, 각각 조직 내에 다른 깊이에 있을 수 있다. 개시된 실시예에서, 상기 이중 루멘 카테터는 원형 부재(863) 및 접착층(860)과 함께 피부에 고정된다. 일부 실시예에서, 상기 카테터는 상술한 바와 같은 부가적인 처치 부재를 포함하여, 상기 부가적인 물질 및 상기 처치의 조합이 원하는 조직 자극 또는 처치를 제공하도록 할 수 있다. 단일 루멘 카테터의 실시예에서, 부가적인 물질은 약물과 혼합되고, 전달되면, 펌핑되고, 주입되거나, 카테터 튜브 내부로 함께 주입될 수 있다. 다른 방법으로, 상기 부가적인 얄물은 별개의 펌프 또는 약물 전달 장치를 가지는 다른 용기로부터 와서 상기 두 개의 물질들의 주입 알고리즘을 이용하여 상기 약물과 부가적인 물질의 유량(flow rate)에 따라 상기 카테터 튜브 내에서 혼합될 수 있다. 일부 실시예에서, 두 개의 용기들은 동일한 하우징 내에 놓여서 서로 부착되거나 분리될 수 있다. 이와 유사하게, 이중 루멘 튜브의 경우, 하나의 루멘은 약물 전달 장치에 연결되고 다른 하나의 루멘은 부가적인 물질 전달 장치에 연결될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 처치 방법들 및/또는 장치들의 조합은 작동 및 효율(efficacy)을 높이기 위하여 단일 장치 내에 놓일 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 카테터는 90°관통각으로 당겨질 수 있다. 물론 다른 각도도 가능하다는 것은 쉽게 이해될 것이다. 더 작은 각도들은 카테터의 부착성을 향상할 수 있으나 그러한 각도로 삽입하면 환자를 더 힘들게 할 수 있다.
일부 실시예에서, 센서가 처치 장치 형태에 추가될 수 있다. 다른 방법으로 인슐린 주입 세트와 같은 일반적인 주입 세트에 추가될 수 있고, 카테터 고정 부재가 들어올려지거나 피부를 벗겨내기 시작하는지를 감지하는 것을 보조하는데 사용 될 수 있다. 상기 센서는 카테터 고정 부재에 제공되어, 피부와의 직접 접촉되거나 접착층 또는 피부체 부착된 다른 층들을 통하여 간접 접촉되도록 할 수 있다. 상기 센서는 압력 또는 피부 전도성, 임피던스, 및/또는 피부로부터 역반사되는 광학 또는 음향 신호를 측정할 수 있다. 센서와 피부 간의 접촉 수준의 변화는 상기 처치 장치 또는 약물 전달 장치로의 전자 신호를 유발할 수 있다. 그러면, 상기 장치는 사용자에게 상기 고정 부재를 피부에 고정하라고 알려주거나 상기 고정 부재가 분리된 경우 조직속으로 카테터를 재삽입하라고 알려주거나, 카테터 위치가 고정될 때까지 약물 전달 또는 처치를 중단할 것을 알려줄 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 처치 장치는 상기 처치 장치를 정위치에 유지시키는 스트랩(strap) 또는 벨트를 이용하여 환자에게 고정될 수 있다. 상기 스트랩은, 약물 주입 영역의 위치 및 환자의 편의에 따라, 환자의 신체 중 임의의 부분에 놓일 수 있다. 그러한 스트랩을 이용하는 것은, 조깅과 같은 좀 더 움직임이 큰 상황(demanding situation)에서 카테터가 빠지는 가능성을 줄여줄 수 있다. 예를 들어, 상기 스트랩은 복부, 다리, 허벅지, 팔 등의 주위에 놓일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 스트랩은 구획실(compartment), 주머니 또는 상기 약물 전달 장치를 소지하기 위한 어댑터를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 처치 장치를 지지하는 제 3의 유닛을 이용하는 경우, 상기 제 3의 유닛은 상기 스트랩이나 벨트에 내장될 수 있고, 와이어 단부에 있는 커넥터를 이용하여 전기 와이어에 의하여 카테터 분리 유닛(catheter disposable unit)에 연결될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 약물 전달 펌프는 상기 스트랩에 부착되거나 약물 전달용 튜브를 가지는 카테터 분리 유닛에 연결될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 분리 유닛은 움직임이 큰 상황에서 카테터가 빠지는 가능성을 더 줄이기 위하여 스트랩에 부착될 수 있다.
상기 전원부는, Power Paper Ltd사에 의하여 제공되는 배터리들과 같이 박형 배터리일 수 있다. 상기 전자기기는 환자의 편의성을 위하여 요구되는 연성을 제공하기 위하여, 종래에 알려진 연성 인쇄회회로 상에서 실행될 수 있다.
당업자에 의하여 이해될 수 있듯이, 조직을 자극하기 위한 상기의 방법들 및 장치들은 약물 전달 펌프에 한정되지 않으며, 카테터의 근위측 부분에 주사기(펌프 대신)를 연결하는 것처럼, 수동 약물 전달 방식과 함께 사용될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 카테터 근위측 단부는 주사기 끝부분에 들어맞는 커텍터 또는 포트(port)로 이루어질 수 있다. 따라서, 상기 카테터의 원위측은 이전에 설명된 바와 같이 조직 내부로 삽입된다. 일부 실시예에서, 도 21에서 보여지듯이, 처치 장치에 내장되는 것과 같이, 상기 카테터 튜브의 근위측이 짧다. 이 경우, 처치 부재(602), 프로세서(606), 전원부 및 상술한 조직 처치 또는 자극 부재를 포함하는 처치 하드웨어는 1회용 카테터 유닛(603)에 놓이고, 상기 카테터 유닛은 피부 부착용 접착층(600) 및 카테터 원위단(601)을 포함한다. 상기 주사기 장치는 평범한 주사기, 자동 주사기 또는 약물의 알려진 체적을 제공할 수 있는 다른 형태의 자동화된 피하 약물 전달 장치들 일 수 있고, 약물 전달을 위하여 카테터 포트에 연결될 수 있다.
일부 실시예에서, 주사기 포트(syringe port)를 가지는 상기 카테너는 1회용 부분과 재사용 가능한 부분으로 나뉠 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 주사기 포트 는 비사용 시에는 상기 주사기 포트를 덮는 플러그(607)를 수반한다. 이 경우, 상기 시스템에는 약물 전달 유닛이 없고, 상기 처치 장치는 약물의 주입을 감지함에 따라 처치를 시작할 수 있다. 상기 약물 주입은 유동 감지, 압력 감지, 전도성 감지 또는 온도 감지와 같은 상술한 방법들을 이용하여 감지될 수 있다. 일부 실시예에서, 도 20에 보여지는 기구적 압력 센서(604)는 포트 내부로 주사기의 삽입을 자동으로 감지할 수 있고, 처치 장치에 있는 스위치를 통하여 수동으로 또는 원격 제어기(remote control)에 의하여 무선으로 감지할 수 있다. 주입 감지 센서는 또한, 주사기 유닛으로부터 전동되는 고유의 RF 신호 또는 고유의 광학 패턴 또는 신호를 감지하는 광학 또는 RF 근접 센서(RF vicinity sensor)일 수 있다. 상기 주입 센서는 또한 RF 통신 또는 바코드 리더(barcode reader)와 같은 광학 리더(optical reader)에 의하여 주입 장치로부터 일부 정보를 얻을 수 있다. 상기 정보는 약물 타입 및 복용량을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 처치 장치는, 상술한 바와 같이, 상기 정보를 얻을 수 있고 따라서 처치 알고리즘을 맞출 수 있는 처리 유닛(606)을 포함한다. 주사기 포트를 가지는 동일한 처치 장치가 처치 프로파일 및 지속성(duration), 배터리 용량 및 다른 변수들 각각에 따라서 몇몇의 주입용으로 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 조직 또는 피부 처치 또는 자극 방법들은 약물이 주입되는 조직 영역을 치료하거나 자극하는데 사용될 수 있다. 이 경우, 도 22에서 보여지는 바와 같이, 상기 자극 장치(652)는 피부에 부착되고, 주사기 및 바늘로 직접 약물 전달을 위한 원형의 개구부를 가진다. 이러한 선택 사항은 제트 인젝터(jet injector) 또는 조직 관통 기술들 또는 다른 방법으로 현미침 주입 장치들(micro-needle injection devices)과 같은 바늘이 없는 주입 장치들과 결합할 수 있다. 또한, 상기 주입 주사기는, 자동 주사기들과 같이, 표준 형태의 주사기에 더하여 많은 약물 주입 형태를 가질 수 있다. 상기 장치의 이점은, 약물 주입 전에 조직에 부착된다는 것이다. 상기 장치는, 혈관계 내부로의 약물 흡수를 향상시키기 위하여, 약물 전달 과정 이후에, 약물이 주입된 조직 영역을 자극한다. 상기 자극 프로파일 및 지속성은 상술한 바와 같이, 약물 및 가능하다면 환자에게 맞는 알고리즘에 따라 달성될 수 있다.
주입 감지는 주입 센서(653)에 의하여 자동으로, 처치 장치에 있는 스위치를 통하여 수동으로, 또는 원격 제어기에 의하여 무선으로 수행될 수 있다. 상기 주입 감지 센서는 광학 센서 또는 RF 근접 센서일 수 있다. 상기 주입 센서는 RF 통신 또는 바코드 리더와 같은 광학 리더에 의하여 주입 장치로부터 정보를 수신할 수 있다. 상기 정보는 약물 타입 및 복용량을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 처치 장치는, 상기 정보를 얻고 그에 따라 처치 알고리즘을 결합하는 컨트롤러 또는 처리 유닛(654)을 포함한다. 도 22에 보이는 바와 같은 처치 부재(651)는 주입 영역 및 주입 여역 부근의 피부에 상기 장치를 부착하는 접착부(650) 주위에 놓인다. 일부 실시예에서, 상술한 많은 형태들과 같이 다른 형태들도 가능하다.
처치 프로파일 및 지속, 배터리 용량 및 다른 변수들 각각에 따라 몇몇의 주입을 위하여 동일한 처치 장치가 사용될 수 있다. 주입 전에, 상기 장치의 개구부 내 피부는 소독 유체 또는 알콜 패드와 같은 소독 패드로 상기 장치 개구부를 통하 여 소독되어 감염을 방지할 수 있다. 일부 실시예에서, 처치 장치는 피부 소독을 용이하게 하기 위하여 U 형태 또는 다른 형태를 가질 수 있다.
약물 주입을 위한 다른 실시예에서, 조직조직 또는 피부 처치 장치는 약물 주입 후에 피부에 부착된다. 일부 실시예에서 상기 조직 또는 피부 처치 장치는 단일 사용 에너지원을 가지는 단일 사용이다. 일부 실시예에서 상기 조직 또는 피부 처치 장치는 충전 가능한 전원을 가지는 재사용 가능한 사용이다. 일부 실시예에서 상기 조직 또는 피부 처치 장치는 1회용 및 재사용 가능한 부재들의 조합이다. 일부 실시예에서 상기 조직 또는 피부 처치 장치가 작동되어 피부에 적용될 때 자동으로 조직 처치를 시작한다.
다음의 실시예는 현존하는 펌프 기반 인슐린 전달 시스템의 기능을 향상하는 장치를 보여준다. 도 23에 보여지는 이러한 시스템은, 인슐린 펌프(40) 및 펌핑된 인슐린을 조직 내부로 전달하는 주입세트(44)를 포함한다. 상기 주입 세트는 튜브(44) 및 피하 조직 내부로 삽입되는 카테터(47)를 포함한다. 상기 장치는 두 개의 구성을 가진다; i) 카테터의 삽입 지점 부근 피부에 부착되는 납작한 히터(46), 및 ii) 상기 인슐린 펌프 유닛의 케이싱(casing) 내에 놓이는 컨트롤러 유닛(41). 상기 컨트롤러 유닛은, 수동 조작을 위한 스위치/버튼(48) 및 "처치 수행 중"을 표시하고 배터리 상태를 표시하는 지시자(49)를 가진다. 상기 두 개의 구성은 와이어(43)에 의하여 연결된다.
상기 컨트롤러는 전자 감지 부재를 이용하여 상기 인슐린 펌프의 작동을 모니터링하며, 또한 가열 부재의 작동을 제어한다. 상기 컨트롤러는 상기 펌프로부터 의 전자기 방출을 모니터링한다. 농축괴 복용 모드(bolus mode) 동안, 상기 펌프는 화살표 42에 보여지는 바와 같이 일정 비율(constant rate)로 뚜렷한 전자기 파동 시리즈를 방출한다. 예를 들어 농축괴 복용 동안, Minimed 사의 패러다임 722 인슐린 펌프(paradigm 722 insulin pump)는 매초 0.1 유닛의 비율로 주입되는 인슐린의 각 0.1 유닛에 대하여 특정 형태의 전자기 파동(pulse)을 방출한다. 이들 전자기 파동의 계산은 농축괴 내의 주입되는 인슐린의 양을 결정하고, 가열 부재의 작동을 개시하며, 그에 따라 지속성 및 가열 온도와 같은 변수들을 조절하는 것을 가능하게 한다. 상기 히터의 온도는 가열 부재 상에 위치된 온도 센서(45)를 이용하여 컨트롤러에 의하여 제어된다. 본 실시예에서 상기 가열 부재의 온도는 주입된 인슐린에 손상을 피하기 위하여 39℃를 초과하지 않았다.
일부 실시예에서, 상기 가열 장치는 수동으로 작동될 수 있다. 이 경우, 상기 컨트롤러는 처치 부재의 동작을 제어한다. 일단 사용자가 인슐린 펌프를 이용하여 인슐린 농축괴를 주입하면, 상기 사용자는 또한 상기 컨트롤러 상에 위치한 스위치/버튼(48)을 작동하여 임의의 지속 시간 동안 가열 부재 작동을 개시한다. 상기 히터의 온도는 상기 처치 부재(rkduf 부재) 내부에 위치된 온도 센서를 이용하여 컨트롤러에 의하여 제어된다. 본 실시예에서 상기 가열 부재의 온도는 주입된 인슐린의 손상을 피하기 위하여 39℃를 초과하지 않는다.
본 실시예에서 사용되는 납작한 가열 부재는 몇 개의 층을 가진다. 상층은 상기 부재를 밀봉하는 폴리에틸렌층이다. 상기 상층 아래에는 에칭된 회로가 있고 그 아래에는 열 분배 및 기구적 지지를 위한 구리층이 있다. 상층의 아래에에는 또 다른 밀봉용 폴리에틸렌 층이 있고, 그 아래에 3M사의 생체 호환성(bio-compatible) 접착 테이프가 있다. 상기 히터는 0.2mm 이하의 두께와 3cm의 직경을 가진다. 양 단부에 작은 커넥터를 가지는 60cm 길이의 박형 전기 와이어는 상기 히터를 상기 컨트롤러 유닛에 연결한다. 가열을 위하여 사용되는 전력은 2Watt일 수 있다. 상기 가열은 피부 온도를 39℃로 안정화하기 위하여 상기 컨트롤러에 의하여 온/오프되었다. 상기 가열 지속시간은 30분으로 설정되었고, 그 이후에 온도 제어가 중지되었다.
일반적으로, 히터를 가지는 상기 인슐린 전달 시스템의 부착 및 작동은 히터가 없는 인슐린 전달 시스템의 작동과 매우 유사하다. 상술한 장치는, 상기 인슐린 펌프가 삽입되는 케이스를 포함한다. 상기 케이스는 또한 상기 컨트롤러와 히터를 작동하기 위한 전자 회로 및 배터리들을 수용한다. 따라서, 환자는 먼저 상기 주입 세트 튜브를 인슐린 펌프에 연결한다. 그 다음, 환자는 상기 전기 와이어 커넥터를 상기 히터 상의 전기 커넥터에 연결한다. 그런 다음 환자는 상기 히터를 카테터 고정 부재의 접착 테이프를 이용하여 카테터 고정 부재의 중심에 부착한다. 상기 인슐린 카테터는 그러면 수동으로 또는 카테터 스프링 삽입기(inserter)를 이용하여 상기 피하 조직 내부로 삽입된다. 상기 카테터 삽입 메카니즘은 동일한 삽입 모듈 및 다음의 동일한 단계들을 이용하는 이전의 방식과 동일하다. 상기 히터는 삽입 전에 카테터 고정 부재에 부착된다. 환자는 상기 주입 세트 튜브를 카테터에 연결할 수 있다. 환자는 상기 히터로부터 나오는 와이어들을 상기 컨트롤러 상의 지정된 커넥터에 연결한다. 농축괴(bolus)의 상술한 바와 같이 자동 또는 수동이다.
다른 형태의 히터 구조가 도 42에 보여진다. 이 경우는, 히터(34)가 U 형태이고 인슐린 주입 세트(30) 부근의 피부에 부착된다. 이러한 형태의 이점들은, 많은 상업적 주입 세트들과 잘 맞는 독립된 유닛일 수 있고, 또한 인슐린과 히터 사이의 단열이 유지된다는 것이다. 상기 U 형태의 히터는 얇거나 두꺼울 수 있고, 종래에 알려진 많은 방법으로 형성될 수 있다. 도 24에 보여지는 상기 U 형태의 히터는 열전도성 금속으로 만들어지고, 가열을 위한 저항(31)을 가지며, 온도 조절을 위한 온도 센서(32)를 가진다.
더 다른 히터 구조가 도 25에 보여진다. 이 경우는, 히터(37)가 원형이고 상술한 바와 같이, 신체 내부로 삽입되기 전에 카테터 주위의 인슐린 주입 세트에 부착된다. 비록 카테터 커버(catheter cover)의 직경이 중앙 개구부보다 클 수 있지만, 커트(cut)(39)의 형태는 카테터 커버를 제거하기 전에 상기 주입 세터에 상기 히터를 부착하는 것을 가능하게 한다. 안정성과 살균 문제 때문에 카테터를 조직에 삽입하기 전에 마지막 작업으로서 카테터 커버 또는 컵을 제거하는 것이 중요하다. 그러나, 상기 히터의 커트들(39)을 가지는 것은 카테터 커버의 제한 없이 최적화된 중앙 개구부 직경을 가지는 히터의 사용을 가능하게 한다. 이것은, 한편으로는 약물이 주입된 조직 근처를 최적으로 가열하기 위하여 중요하고, 다른 한편으로는 카테터 내부의 인슐린과 히터 사이의 단열을 유지하기 위하여 중요하다. 상기 히터는 많은 수의 상업성 주입 세트들과 맞는 독립된 유닛일 수 있다. 상기 히터는 또한, 온도를 조절하기 위한 온도 센서를 포함한다. 상기 히터의 두께는 약 0.2mm일 수 있다.
본 실시예에서 기술된 장치의 인슐린 약역학의 향상을 증명하기 위하여, 다음의 프로토콜을 이용하여, 정상혈당 글루코스 클램프 연구(euglycemic glucose clamp study)가 수행되었다. 인슐린 펌프로 처치된 인슐린 의존성 당뇨병 지원자가 밤을 지낸 후 펌프로 아침 농축괴(moring bolus)를 복용하기 전에 도착했다. 실험자(subject)는 앙와위(supine position)로 누웠다. 실험자의 혈중 글루코스 수준은 100mg/dl에서 안정화되었다. 인슐린 농축괴가 실험자의 인슐린 펌프(0.15U/kg)를 이용하여 제공되었다. 상기 펌프는 농축괴 투여가 끝난 시점으로부터 멈췄다. 20%의 우선당 방울(dextrose drip)이 혈중 글루코스 수준을 약 100mm/dl로 유지하기 위하여 조절되었다. 정상 혈당 글루코스 수준의 엄격한 제어(tight control)를 위하해 요구되는 글루코스 주입율(GIR)을 조절하기 위하여 상시 채혈(frequent blood sampling)(매 5-10분)이 이용되었다.
상술한 절차는 동일한 실험자에게 동일한 조건하에서 가열 장치를 사용한 상태와 사용하지 않은 상태에서 수행되었다. 전형적인 결과(typical result)가 도 26a에 보여진다. 두 개의 그래프는 실험자의 중량당 시간별 글루코스의 양(mmg/min)에 있어서의 GIR을 보여준다. 실선은 가열 처치를 하지 않았을 때의 GIR을 보여주는 반면, 점선은 가열 처치를 하였을 때의 동일 실험자에 대한 GIR을 보여준다. 최고 작동(peak action) 까지의 시간은 가열을 하지 않은 경우(21)의 75분에서 가열한 경우(20)의 50분으로 월등히 짧아졌다. 또한, 순환(circulation)으로부터 인슐린의 제거율(insulin clearance) 및 전신 효과(systemic effect)의 중단에 대한 지시자인 상기 GIR 감소는 가열하지 않은 경우(23)보다 가열한 경우(22) 훨씬 빨랐다. 그러한 변수들 모두는, 최고 작동의 지연은 음식물에 따라서 글루코스 상승을 즉각적으로 야기할 수 있고, 조직 및 혈액 내의 잔여 인슐린 수준은 늦은 저혈당을 유발하며, 다음의 인슐린 농축괴 효과 측정에 있어서의 에러를 촉진할 수 있기 때문에, 글루코스 수준의 더 나은 제어를 위하여 중요하다. 엄격한 글루코스 수준 조절을 위하여 중요한 이들 두 개의 변수들(인슐린 최고 작동 지연 및 잔여 인슐린 수준)은, 연속 글루코스 센서(continuous glucose sensor) 및 제어 알고리즘을 이용하여 피하 인슐린 주입률을 자동으로 제어할 때도 역시 매우 중요하다. 연속 글루코스 모니터들(continuous glucose monitors)의 발전으로 인하여 "인공 췌장"과 같은 것을 만들기 위한 많은 노력이 있다. 이 경우, 인슐린 흡수의 전류 지연(current delays) 및 동작 시간의 지연과 같은 지연, 이러한 지연에 있어서 변화(variability) 및 체내 잔여 인슐린 수준의 변화는 덜 엄격한 글루코스 조절의 결과를 초래할 제어 알고리즘에 대한 에러를 유발한다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 방법 및 장치들의 다른 이용은 글루코스 센서, 인슐린 전달 장치 및 제어 알고리즘과 이들을 결합하여 더 나은 정확도 및 폐루프 글루코스 수준 제어 시스템(closed loop glucose level control system)의 강건함(robustness)을 제공하는 것이다. 당뇨 환자들이 액상 음식을 먹고 그들의 인슐린 펌프를 이용하여 동일한 인슐린 농축괴(0.15U/kg)의 복용량을 이용하였고, 다시 동일한 장치를 이용하여 약물 주입 영역을 가열하였을 때와 가열하지 않았을 때의 동일한 프로토콜 및 음식 저항 테스트 프로토콜을 수행하였다.
인슐린 혈액 집중(insulin blood concentration)이 DRG의 인슐린 면역 측정 키트(insulin immunoassay kit)를 이용하여 혈액 샘플들에 대하여 측정되었다. 상기 두 개의 실험들로부터 농축괴 주입 이후 혈액 내에서의 약동학적 결과들 또는 인슐린 집중 프로파일이 도 26b에 보여진다. 그래프들은, 가열 장치를 이용 및 이용하지 않고 0.15U/kg의 인슐린 농축괴를 섭취한 11명의 실험자들의 평균이다. 상기 그래프는, 동일한 양의 주입된 인슐린에 대한 혈액 인슐린 집중이 상기 가열 장치를 이용하였을 때 초기 2시간에서 현저히 높은 것을 명백하게 보여준다. 곡선 향상(curve improvement) 하에서 1시간 영역 또는 혈액 내로 흡수된 인슐린 양이 30%이상이다. 이러한 인슐린 약동학적 향상은, 도 26a에서 보여지는 것과 같은 인슐린 약역학적 향상으로 이끌며, 동작 개시 시간을 감소시키고, 최고 동작 시간 및 상술한 다른 효과들을 감소시킨다.
약물 전달을 위한 의학적 및/또는 성형 장치들
본 발명의 일부 실시예들은 이식가능한 장치들(implantable devices) 또는 피부에 놓이는 장치들의 수행능력을 향상하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 방사원(radiation sources) 및/또는 열 및/또는 기구적 진동들 및/또는 흡입의 결합은, 본 발명에 따른 장치를 이식 가능한 장치, 경피적 카테터 또는 피부에 놓이는 장치 옆에 부착함으로써 자동으로 조직에 적용되며, 상기 피부에 놓이는 장치는 센서, 카테터 또는 조직에 숨겨지는 모듈(제 1 장치)로서 작용한다. 본 발명에 따른 장치는 또한, 조직 내부에 놓이는 어느 하나의 섹션과, 조직 외부에 놓여서 유닛에 연결되는 다른 하나의 섹션을 가진다. 개별 자극원 특성들(individual excitation source porperties), 또는 자극원(excitation source) 각각의 특성들(진폭(amplitude), 상(phase), 주파수와 같은) 뿐 아니라 자극원들의 결합은, 상기 장치 옆의 조직으로부터 원하는 반응을 얻기 위하여 프로세서에 의하여 자동으로 제어될 수 있다. 상기 제 1 장치의 활성화(activation)는 본 발명에 따른 장치의 작동을 자동으로 유발(trigger)하거나, 본 발명에 따른 장치는 제 1 장치의 작동을 감지하고 상기 조직에 자극을 가함으로써 작동하기 시작하거나, 본 발명에 따른 장치는 설정 시간 길이 동안 설정 횟수로 작동된다. 상기 자극에 대한 조직 반응은 상기 제 1 장치의 기능성을 향상시킨다. 이러한 향상은 상기 제 1 장치와 조직 사이의 분자 운동 에너지 전달을 바꿈으로써 유발될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또는 상기 자극에 대한 조직 반응은 조직 내에 놓인 카테터 팁과 그 주위의 조직 간 분자 운동 에너지 전달을 향상시킨다.
상기 자극 또는 자극 감지 장치는 제 2 장치로 정의될 것이다. 상기 제 1 장치 및 제 2 장치는 조직 내에 놓이거나 피부 상에 놓일 수 있으며, 또는 상기 제 2 장치는 상기 제 1 장치가 조직 내에 놓이는 반면 조직 외에 놓일 수 있다. 상기 제 1 장치는 기구적으로 또는 전자적으로, 또는 기구적 및 전자적으로 상기 제 2 장치에 연결될 수 있고, 또는 상기 제 2 장치는 상기 제 1 장치의 상측 조직 표면에 놓일 수 있고, 또는 상기 제 2 장치는 상기 제 1 장치의 섹션일 수 있다.
상기 제 2 장치는, 다음과 같은 자극원들 중 적어도 하나 또는 다음과 같은 자극원들로부터 선택되는 두 개의 결합들 중 적어도 하나를 포함한다:적어도 하나의 가열원(예컨대 열저항체) 또는 펌프에 의하여 작동되는 적어도 하나의 흡입 포 트 또는 적어도 하나의 기구적 진동원 또는 적어도 하나의 초음파 송신기(transmitter) 또는 적어도 하나의 초음파 발진기(transducer), 또는 적어도 하나의 전기 적극 또는 적어도 하나의 광 또는 레이저 광 방출원, 또는 적어도 하나의 광섬유, 또는 적어도 하나의 전자석 또는 영구자석 또는 열,진동,흡입,초음파,광,전자 전극, 자석들 중 둘 이상의 결합. 광원은 파동광(pulsed light) 또는 CW 광을 방출할 수 있고, 상기 파동광원은 상기 제 1 장치 및/또는 상기 제 1 장치를 둘러싸는 조직 내로 광음향 또는 열음향 신호를 생성하기에 적절한 파동(pulses)를 더 방출할 수 있다.
상기 제 2 장치에 의하여 생성되는 자극들의 조합은 상기 제 1 장치를 둘러싸는 조직 영역과 반응하고, 상기 반응은 상기 제 1 장치의 기능을 향상시킨다. 또는 상기 자극 또는 상기 자극들의 결합에 대한 조직 반응은 상기 조직 내에 놓이는 카테터 팁과 상기 카테터 팁 주위의 조직 영역 간 분자 운동에너지 전달을 향상시킨다.
상기 제 2 장치는 적어도 두 개의 부분을 포함하며, 한 부분은 다른 부분을 상기 조직에 대하여 정위치에 고정하는데 사용된다. 전자 기기를 수용하는 다른 부분이 재사용가능한 반면 상기 한 부분은 1회용일 수 있다. 그러나, 상기 장치는 한 부분으로 만들어지거나 한 부분 이상으로 만들어질 수 있다는 것과, 상기 전자기기, 컨트롤러, 전력 공급부(power supply) 및 장 생성 모듈(field generating modules)이 모두 하나의 케이스 내에 수용되거나 하나 이상의 케이스에 수용될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 상기 전력 공급부는 또한 배터리이거나 상기 장 치는 전력선에 연결될 수 있다.
일부 실시예들은 인슐린을 피하적으로(subcutaneously) 전달하는 인슐린 펌프와 함께 사용되는 경피적 카테터와 관련되고, 이 부분은 제 1 장치로 정의된다. 상기 제 2 장치는 상기 카테터 상측의 조직 표면에 놓이고, 상기 제 2 장치로부터의 자극은 상기 카테터의 바이오-포일링(bio-foiling)을 경감시킨다. 상기 제 2 장치는 상기 제 1 장치로부터 독립적으로 기능할 수 있거나, 또는 상기 제 1 장치와(유선 및/또는 무선 모드로) 통신할 수 있다. 상기 제 2 장치는 또한 상기 제 1 장치의 전원을 사용할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 경피적 카테터 - "제 1 장치"는 상기 와이어와 외부 전극 사이 또는 상기 와이어 상의 전극들 "제 2 장치" 사이에서 생성되는 낮은 RF 장(field)을 방출한다. 이러한 장은 외계체(foreign body)에 대한 조직 반응을 바꾸고 상기 카테터의 더 나은 기능을 가능하게 한다.
일부 실시예에서, 내재(indwelling) 또는 이식가능한 장치-"제 1 장치"는 상기 제 2 장치에 의하여 야기되는 기계적 진동을 향상시키기 위한 구조 및 소재 합성물(material composition)으로 만들어진다. 그러한 향상은 상기 제 1 장치의 본체가 초음파 파형(ultrasound waves)을 가질 수 있는 상기 제 2 장치에 의하여 생성되는 복사장(radiation field)과 공진하도록 만듦으로써 달성될 수 있다. 상기 제 1 장치의 소재는 광 방사(light radiation)를 흡수하고 광음향 또는 열음향 효과에 의하여 초음파를 발산하도록 만들어질 수 있다. 상기 제 1 장치를 따라 형성되는 전극은 적용된 전자기장 또는 상기 제 2 장치에 의하여 생성되는 자기장과 상 호 작용할 수 있다.
일부 실시예에서, 경피적 카테터는 인슐린을 피하적으로 전달하기 위한 인슐린 펌프와 함께 사용되는 카테터-"제 1 장치"이다. 조직 표면에 놓이는 제 2 장치는 빛 또는 열 또는 기계적 진동 또는 흡입 또는 전기 전류 또는 초음파 또는 RF 주파수 또는 열,진동,흡입,초음파,빛,전자 전극,자석, 반응이 카테터 옆의 조직 내에서 발생하도록 야기하는 RF 주파수들로부터 선택되는 적어도 두 개의 조합을 이용하여 조직을 자극한다. 이러한 반응은 상기 조직을 자극하여 바이오-포일링을 경감하고 인슐린 전달 조직의 운동성(dynamics)을 향상시킨다.
일부 실시예에서, 상기 경피적 카테터는 인슐린을 피하적으로 전달하기 위한 인슐린 펌프와 함께 사용되는 카테터-"제 1 장치"이다. 상기 조직의 표면에 놓이는 상기 제 2 장치는 광음향 또는 열음향 반응이 경피적 카테터 상에 발생하도록 야기하는 빛을 조직에 조사한다. 이러한 반응은 상기 조직을 자극하여 바이오-폴링을 경감하고 상기 조직으로 인슐린 전달의 운동성을 향상시킨다.
일부 실시예에서, 상기 제 1 장치는 피부 및 매칭층(matching layer)을 위한 접착제를 함유하는 접착 패드이다. 상기 매칭층은 액화 겔 또는 고형화 겔일 수 있다. 상기 겔의 조성은, 물 외의 분자를 포함할 수 있다. 상기 제 2 장치는 전원부 및 자극원을 포함한다. 상기 전원부는 배터리일 수 있다. 상기 배터리는 교체가능하거나 상기 장치 내에 내장될 수 있다. 상기 자극원은 상기 장치로부터 착탈 가능하거나 장치 안에 내장될 수 있다. 상기 배터리는 상기 자극원에 전력을 공급한다. 상기 자극원은 빛 또는 레이저광 조사 및 초음파원(ultrasonic source)의 조합이 다. 상기 제 2 장치로부터의 자극은 상기 겔에 존재하는 분자들의 운동 에너지(kinetics)를 상기 조직으로 전달하는 것을 향상시키는데 사용된다. 상기 제 1 및 제 2 장치는 두 개의 케이스 또는 단일 케이스 내에 기구적으로 형성될 수 있다.
도 48은 약물 전달 장치의 실시예에 대하여 기술하며, 상기 제 1 장치 또는 제 1 부분은 본 발명의 일부 실시예에 따른 조직으로 삽입되는 주입 펌프의 유치 카테터(indwelling catheter)이다. 상기 제 2 장치 또는 제 2 부분은 초음파 발진기를 빛 또는 레이저 광과 함께 단일의 케이스 내에서 결합한다. 상기 케이스는, 전자 구동 회로, 컨트롤러 및 전원부를 더 포함한다. 상기 케이스는 상기 케이스를 지탱하기 위한 기구적 부착부(mechanical attachments)를 가지는 접착 테이프에 의하여 상기 제 1 장치의 카테터 상측 피부에 위치된다.
도 49는 약물 전달 장치의 실시예를 기술하며, 상기 피부에 붙는 부착부는 전원부, 자극원, 피부에 붙는 접착제 및 본 발명의 일부 실시예에 따른 상기 자극원과 피부 사이의 매칭층을 포함한다. 상기 매칭층은 액화 겔 또는 고형화 겔일 수 있다. 상기 겔의 조성은 물 이외의 분자를 포함할 수 있다. 상기 전원부는 배터리일 수 있다. 상기 배터리는 교체 가능하거나 상기 부착부에 내장될 수 있다. 상기 자극원은 상기 부착부로부터 착탈 가능하거나 부착부에 내장될 수 있다. 상기 배터리는 상기 자극원에 전력을 공급한다. 상기 배터리는 중합 소재(polymer material) 상에 잉크를 침착(ink deposition)하는 것에 의하여 만들어질 수 있다-Power Paper Ltd., Petch Tikva, Israel www.powerpaper.com. 상기 자극원은 빛 또는 레이저광 조사 및 초음파 파원(ultrasonic waves source)의 조합이다. 상기 자극원 초음파 부분은 폴리 페닐 비닐렌(PPV)과 같은 광방출 중합체의 층에 박층 압전 소재(thin layer piezoelectric material)를 씌위는 것으로부터 만들어질 수 있다. 상기 박형 압전 소재 층은 또한 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)로 만들어질 수 있다. 상기 압전 중합체의 층이 상기 광방출 중합체 층에 의하여 방출되는 빛을 통과시키도록 만들어질 수 있다면 광방출 중합체의 층은 상기 압전 소재층의 최상측에 있을 수 있다.
조직 조사( tissue irradiation )를 가지는 약물 전달 방법 및 시스템
본 발명의 일부 실시예들은 카테터에 의하여 조직 내부로 주입되고 혈관계 내부로 흡수된 약물의 약동학 및 약역학을 안정화 및 향상하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 이하에서 기술되는 장치는 약물이 주입되는 조직 영역에 대한 부가적인 처치 또는 자극을 적용한다. 상기 부가적인 처치는, 이하에서 기술되는 바와 같이 조직의 광 조사를 포함하는 전자기 방사(electromagnetic radiation)를 포함한다.
일부 실시예에 따르면, 카테터 기반 약물 전달 장치들의 수행 능력을 향상하기 위한 장치가 제공되며, 상기 카테터는 상기 펌프의 외부 부재 또는 펌프 메카니즘에 내장된 부재이고, 또한 전자기 방사 처치(electromagnetic radiation treatment)를 결합하는, 예를 들어 전자기 방사의 근원으로부터 결합한다. 상기 전자기 방사 처치의 적용은, 일부 실싱에에서, 실질적으로 상기 약물 주입 동작이 수 행됨과 동시에 수행될 수 있다. 이하에 기술되는 장치는 또한 상기 조직 내부에 놓이는 한 섹션과, 조직 외부에 놓이는, 유닛을 연결하는 다른 한 섹션을 가진다.
전자기 방사 처치는, 상기 조직을 전자기 방사에 노출하거나, 및/또는, 약물 약동학 또는 약역학을 향상하기 위한 전자기 방사에 의하여 야기되는 효과에 노출시키기 위하여, 약물이 전달되는 조직 영역에 적용된다. 상기 효과는, 가열, 음향적 자극, 광 기반 자극 등을 포함할 수 있되 이에 제한되지 않는다. 환자의 신체에 약물의 주입과 함께 임의의 유형의 전자기 방사에 의해 조직 영역의 본원의 방사 처치는 서로 다른 유형의 처치 효과(또는 자극)를 일으키는 광 방사를 포함한다.
예를 들어, 여기서 기술되는 것은, 약동학의 향상을 달성하기 위하여 및/또는, 예컨대 주입과 같이 펌프 시스템을 통한 약물의 복용을 위한 일부 다른 약학적으로 관련된 변수들의 향상을 달성하기 위하여, 피부 치료를 위한 광방사의 이용이다. 본 발명에 따른 광방사를 이용한 조직 처치는 적외선으로부터 낮은 자외선 또는 자외선 파장보다 짧은 다양한 파장의 빛으로 수행될 수 있다. 더욱이, 다양한 종류의 기구들이 그러한 빛을 제공하기 위하여 사용될 수 있으며, 상기 그러한 빛은, 예컨대 레이저 다이오드와 같은 레이저들을 포함하되 이에 제한되지 않는 빛과, 단일 부재들 또는 레이저 다이오드 바(bars), 또는 어레이(array), VECSELs, 또는 고체 상태 레이저, 섬유 레이저, 다른 형태의 레이저, LED, 수은 아크 램프(mercury arc lamp), 제논 아크 램프(xenon acr lamps), 다른 형태의 램프 등을 포함한다. 상기 광원은 파동광 또는 연속 파장광(continuous wave light), 또는 이들의 조합을 방출할 수 있다. 상기 파동광이 방출되면, 일부 실시예에서, 하나 또는 그 이상의 파동 특성들은, 복용되는 약물의 하나 또는 그 이상의 약학적 요건에 따라 결정된다.
기구들(instruments)은 넓은 스펙트럼광 및/또는 좁은 스펙트럼광을 발산한다. 상기 기구가 요구되는 것보다 더 넓은 스펙트럼광을 발산하면, 하나 또는 그 이상의 필터가 상기 조직을 치료하는 광 스펙트럼을 감소하기 위하여 채용될 수 있다. 상기 조직을 비추는데 사용되는 방사 장치들은 또한, 거울, 렌즈, 광섬유 및 특정 영역에 빛을 집중하는 다른 구성들을 포함할 수 있다.
방사 유닛이 조직에 적용될 빛을 생성하는 상황에서, 상기 빛은 약 300-3000nm 범위의 파장을 포함할 수 있다. 상기 빛은 그러한 파장들의 대부분을 포함하는 넓은 스펙트럼광일 수 있다. 일부 실시예에서, 생성된 빛은 근적외선 파장 및/또는 더 짧은 파장의 빛 및/또는 더 긴 파장의 빛 방사를 포함한다. 예를 들어, 근적외선 빛의 경우, 파장은 약 700-1000nm 범위의 파장을 포함한다. 더 긴 파장을 가지는 빛의 경우, 파장은 적외선 영역에 있다. 테라 헤르쯔(Tera Hertz) 범위(밀리미터 범위의 파(waves), 극초단파 또는 RF(radio frequency)에 대응)의 전자기 파와 같은 더 높은 주파수의 전자기 방사도 또한 가능하다.
일부 실시예에서, 저주파 RF에너지는 비박피성(non-ablative)수준(예컨대 전력 수준)에서 적용된다. 예를 들어, 50-2000kHz 범위의 RF 에너지는 실험자에 대하여 비박피성이기 위하여 선택될 수 있다. RF 에너지는 다수의 파동으로서 적용될 수 있다. 일부 실시예에서, 단일의 또는 다수의 전극이 사용될 수 있다. 상기 전극들은 피부와 접촉할 수 있고, 일부 실시예에서 피부를 관통할 수 있다. 일부 실시예에서, 카테터는 상기 카테터 내에서 통합되는 적어도 하나의 전극과 함께 약물 전달용으로 사용된다. 각 전극은 백금, 이리듐, 금, 은, 스테인리스 스틸, 니티 놀(Nitinol), 또는 이들 금속들의 합금을 포함하되 이에 제한되지 않는 하나 또는 그 이상의 전도성 금속으로부터 구성될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 조직에 삽입되어 상기 조직 영역 내부로 물질을 주입하는 카테터를 포함한다. 상기 조직 영역은 피부층들 중 하나 또는 피하 조직 또는 어느 장기 또는 내장 내부의 더 깊은 조직 부재 중 어느 하나일 수 있다.
상기 카테터는 고정 기구부 또는 피부에 부착되고 상기 카테터를 정위치에 고정하여 우발적으로 빠지는 것을 방지하는 장치를 포함할 수 있다. 상기 카테터의 근위단(proximal end)는 약물의 주입 프로파일을 제어하는 약물 전달 장치에 연결될 수 있다. 상기 약물 전달 장치는 또한, 약물이 주입되는 조직 영역에 적용되는 부가적인 처치(예컨대 광조사(irradiation))를 제어한다. 상기 약물 전달 장치 및 처치 모듈(예컨대 조사 유닛)은, 상기 약물 전달 장치 및 조사 유닛의 기능들이 수행될 수 있는 기반이 되는 데이터를 통신하기 위하여 다른 장치 및 모듈과 통신할 수 있다. 상기 통신은 유선 또는 무선일 수 있다. 상기 처치 장치의 일부는 상기 약물 전달 장치 내부 또는 외부에 놓일 수 있다. 상기 약물 전달 장치는 인슐린 펌프와 같은 약물 전달 펌프를 포함할 수 있다.
상기 펌프는, 예컨대 임의의 프로토콜, 수행된 절차, 부가적인 입력 및 약물 주입 프로파일에 따라, 언제 그리고 어느 범위의 전자기 방사가 적용되어야 하는지에 대한 결정하는 전자 처리 유닛을 포함할 수 있다. 상기 펌프 전자 처리 유닛은, 일부 실시예에서, 상기 처치 모듈의 처리 유닛과 통신할 수 있다. 상기 처치 모듈의 처리 유닛은, 임의의 프로토콜, 절차 및 약물 주입 프로파일에 따라서, 언제 그 리고 어느 범위까지 전자기 방사가 적용되어야 하는지를 결정한다. 상기 펌프 전자 처리 유닛 및/또는 처치 장치 처리 유닛은, 예컨대 펌프의 내장 통신 능력(built-in communication capability)을 이용함으로써, 펌프의 상태를 규칙적으로 탐지(query)한다. 상기 수신된 데이터는 전자기 방사 처치 변수를 결정하는데 사용된다.
전자기 방사원과 통신하는 센서들은, 상기 카테터를 통하여 환자의 신체 내부로 전달되는 약물을 감지할 수 있다. 감지된 약물 전달에 대응하여, 상기 처치 모듈은, 임의의 프로토콜 또는 절차에 따라 처치(예컨대 광조사)를 적용한다. 일부 실시예에서, 상기 처치 모듈은 상기 카테터 내부에서의 약물 주입 유동을 감지할 수 있고 상기 장치 처리 유닛으로 정보를 전달할 수 있는 센서를 포함하며, 상기 처리 유닛은 그러면 전자기 방사 처치 변수를 결정한다. 상기 약물 유동은, 예컨대 카테터를 통한 약물 유동을 감지하는 광학 센서(예컨대 투명 또는 반투명 카테터가 사용되는 경우), 레이저 도플러 센서, 초음파 도플러 센서, 압력 센서, 전도 센서 및/또는 예컨대 유도 자기장 하에서 주입 유체의 유량(flow rate) 변화를 측정할 수 있는 유도 센서(inductance sensor)에 의하여 감지될 수 있다. 상기 약물 유동 센서는, 약물 주입 유동의 존재 뿐 아니라, 주입률을 감지할 수 있고, 적어도 부분적으로 상기 처치 절차를 결정하기 위한 정보를 이용한다. 상기 약물 주입 센서는 상기 약물 전달 펌프 모터 또는 전자 기기의 전자기 또는 음향 방출을 감지할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 장치들은 상기 조직에 적합한 부가적인 변수들을 감지하고, 그 정보를 또한 이용하여, 상기 처치 절차를 결정 또는 제어한다(예컨대 처치 절차에 적절한 변수를 계산).
도 18을 참조하면, 광원은 제 3의 유닛(미도시)에 놓일 수 있고, 생성된 빛은 광섬유, 또는 몇몇 섬유들을 이용하여 상기 광방사 부재(301)로 전달될 수 있다. 상기 제 3의 유닛은 사용자의 편의를 향상하기 위하여 약물 전달 장치의 외부에 부착될 수 있다. 이러한 상황 하에서, 섬유 또는 섬유들은 카테터 튜브(303)에 근접하게 놓일 수 있고, 예컨대, 상기 광합 섬유(들)은 카테터 튜브(303)를 정의하는 외부 셸(outer shell)에 부착될 수 있고, 상기 튜브를 따라 연장된다. 상기 광섬유(들) 및 상기 튜브(303)는 그러면 상기 약물 전달 장치 주위에서 분리되어, 상기 약물 카테터 튜브(303)가 연장되어 약물 전달 장치(미도시)에 연결되며, 섬유 또는 섬유들이 적어도 하나의 광원을 포함하는 제 3의 유닛에 연결되도록 할 수 있다. 상기 제 3의 유닛은 또한, 전원부 및 컨트롤러(미도시)를 포함할 수 있다. 약물 전달이 시작될 때, 예컨대 약물 농축괴 전달 중에, 약물 전달 기능의 발생은 상기 제 3의 유닛과 통신되며, 약물 전달 장치와 제 3의 유닛 사이의 직접 통신에 의하여 능동적으로, 또는 약물 전달 기능의 발생 및/또는 예컨대 약물 전달 장치에 의한 전자기 방출과 같은 약물 전달 기능의 개시를 감지하는 센서에 의하여 생성되는 신호를 통하여 수동적으로 통신될 수 있다.
상기 광방사 부재(301)는 상기 카테터 튜브(303)를 수용하는 셸(미도시)과 같은 카테터 고정 유닛 내에 놓일 수 있다. 상기 전자기 방사에 의하여 야기되는 한가지 효과는, 빛이 방사된 조직 영역의 가열이다. 전자기 방사의 적용은 약물이 전달되는 조직 영역의 온도를 조절하는데 사용될 수 있다. 온도 조절은 알려진 비 율로 온도 상승 프로파일을 세팅하는데 사용될 수 있으며, 임의의 시간 동안 온도 안정화가 뒤따르고, 그에 따라 상기 조직을 평상시 온도(regular temperature)로 되돌리게 된다. 이러한 프로파일은 예컨대, 전자기 방사를 이용하여 약물이 주입된 조직 영역을 조사하는 것에 의하여 적용될 수 있다. 상기 온도 프로파일은 약물이 주입되는 조직보다 더 넓은 영역에 적용되어 조직에 퍼지는 빛을 포위할 수 있다. 그렇게 하는 것은 약물이 주입되는 조직 역역 근처의 혈액 관류를 향상시킬 수 있고, 따라서 유효 흡수 체적(available absorption volume) 증가를 통하여 혈관계 내부로의 약물 흡수율을 더 증가시킬 수 있다. 상기 온도 프로파일은 약물이 주입되는 조직 영역보다 좁은 영역에 적용될 수 있고, 따라서 에너지 보존(예컨대 제한된 에너지 용량을 가지는 배터리가 사용되는 상황)이 가능하다.
약물이 전달되는 조직의 영역에 복사에너지 조사(irradiation of radiation)를 수행하기 위한 다른 예시적인 장치가 도 27에 개략적으로 보여진다. 도시된 바와 같이, 처치 장치(2710)는 주입 카테터(2703) 및 상기 카테터(2703) 주위 영역에서 피부(미도시)에 부착되는 적어도 하나의 방사원 부재(radiation source element)(2702)를 포함한다. 상기 처치 장치(2710)는, 피주 조직 내부로 피하 삽입되는 카테터 튜브(2703)를 위하여 중심에 홀(2711)을 가지는 원형 구조(2705)를 더 포함한다. 상기 카테터(2703)의 다른 측은 약물 전달 펌프(미도시)에 연결된다. 방사원 부재(2702)는 하나 또는 그 이상의 광원(2712)을 포함할 수 있다.
더 설명되는 바와 같이, 온도 센서(2706)는 온도 제어 절차 또는 온도 프로파일에 따라 피부 온도를 요구 온도로 조절하기 위하여, 조사되는(illuminated) 피 부 영역에 접촉 상태로 놓인다. 조직 온도의 조절(regulation)은 센서(2706)에서 감지되는 측정 온도값에 기초할 수 있다. 상기 온도 센서(6)는, 상기 카테터(2703) 내에 놓이거나, 약물 전달 장치(미도시)에 놓이거나 및/또는 제 3의 유닛(미도시)에 놓이는 컨트롤러 유닛(2713)에 연결된다. 일부 실시예에서, 상기 온도는 32-400℃ 사이이다. 상기 온도 범위는 조직에 손상 또는 상처를 야기하지 않는 반면 조직에 충분한 효과를 가지는 것으로 발견되었다. 온도 안정화 프로파일들/절차들은 컨트롤러들 및/또는 ASIC(주문형 반도체)를 이용하여 수행될 수 있다. 예컨대 미국 특허 제5344418호에서 기술되는 바와 같이, 피부 냉각 시스템이 사용될 수 있으며, 상기 특허의 내용은 전체로서 본 발명에서 결합되어 참조된다. 피부 또는 조직 손상은 적용된 온도와 열 노출 시간에 의존한다. 비교적 짧은, 예를 들어 수 분간의 노출 기간 동안은, 심지어 높은 온도, 예컨대 42℃까지의 온도가 사용될 수 있다. 일부 상황들 하에서, 더 낮은 온도들이 요구될 수 있다. 예를 들어, Novolog Insulin은 인슐린이 주입된 조직 영역에서 최대 온도 37℃를 요한다. 그러나, 그러한 상황들 하에서, 상기 인슐린이 주입된 조직 영역은 더 낮은 제어 온도를 가지기 때문에, 상기 피부 온도는 그것보다 약간 더 높을 수 있다.
부가적으로 및/또는 택일적으로, 온도 센서(미도시)는 상기 카테터 튜브(2703) 내부에 위치된다. 이러한 온도 센서는 약물이 주입된 조직 영역의 온도의 더 직접적인 제어를 가능하게 하고, 그에 따라 약물 화학 처리 또는 약동학 또는 혈관계 내로의 흡수 또는 달성될 수 있는 약역학에 대한 잠재적으로 더 나은 안정화를 가능하게 한다. 전달되는 약물이 인슐린인 상황에서, 혈액 속으로의 인슐린 흡수에 대한 일시적인 프로파일의 변화를 감소시키고 온도 제어를 더 면밀히 조절하는 것이 중요하다.
적어도 하나의 상기 방사원 부재(2702) 및 하나 또는 두 개의 온도 센서는 케이블(2704)을 통하여 약물 전달 펌프에 연결될 수 있다. 이러한 상황들 하에서, 상기 약물 전달 펌프는 전원부 및 처치 과정(미도시)에 대한 컨트롤러를 포함한다.
적어도 하나의 방사원 부재(2702)를 덮는 원형 구조(2705)는 단열되어, 납작한 원형 구조(2705)가 주위로의 열분산을 경감시키고, 상기 원형 덮개 구조(2705)는 환경(environments) 및/또는 주위 온도(ambient temperature)가 변화를 겪는 상황에서 약물이 주입된 조직 영역의 열 조절(예컨대 안정화)을 용이하게 한다.
상기 적어도 하나의 방사원 부재(2702)는 본 명세서에서 기술된 바와 같이 약물이 주입된 조직 영역을 처치하기 위하여 복사선(radiation)을 생성한다. 일부 실시예에서, 상기 조직에 적용되는 실제 복사선을 생성하는 과정에서 제공되는 어떠한 열로부터 조직. 예를 들어, 상기 복사선이 빛을 포함한다면, 전기 에너지레서 빛 에너지로의 변환, 방사원 저항 또는 비방사적(non-radiative) 전환이든지.이러한 상황하에서, 생성되는 열 및 복사선의 조합은 원하는 효과를 더 효과적으로 제공하기 위하여 상기 조직에 적용된다.
일부 실시예에서, 도 27에서 보여지는 바와 같은 장치(2710)는 접착 테이프(2715)를 이용하여 피부에 부착된다. 상기 테이프(2715)의 접착층(2701)은 또한 적어도 하나의 방사원 부재(2702)를, 예컨대 투명한 접착제로 덮을 수 있다. 상기 접착 테이프(2715)는 초기에 상기 카테터(2703)와 상기 방사원 부재(2702)의 삽입 전에 사용자에 의하여 벗겨내어지는 라미네이트(미도시)로 덮여있다. 일반적으로, 카테터 삽입을 용이하게 하기 위하여, 상기 장치에는 요구되는 조직 영역에 카테터(2703)가 삽입된 이후에 제거되며, 상기 카테터(2703)의 내측에 놓이는 살균 바늘(미도시)이 제공된다. 상기 테이프(2715)의 접착층은, 피부 가열의 외부층을 증가시키기 위하여 전자기 복사를 부분적으로 흡수할 수 있으며, 상기 외부층은 가열 프로파일 및/또는 가열 효율의 최적화를 위하여 특정 가열 깊이 분포를 위하여 요구될 수 있다.
도 28을 참조하면, 다른 처치 장치의 예가 보여진다. 상기 처치 장치는 카테터 튜브(2803)를 포함하며, 상기 카테터 튜브는 상기 튜브를 통하여 전자기 복사, 튜브를 통하여 전자기 복사의 방향을 설정하고, 상기 튜브 단부(2801)에서 방출되는 복사선을 약물이 주입된 조직 영역(미도시)에 조사하도록 형성된다. 도시된 바와 같이, 상기 적어도 하나의 방사원(2806)으로부터 나오는 빛은 광 커플러(2807)를 통하여 약물 전달 장치(2804) 주위에서 튜브(2803) 내부로 결합된다. 상기 방사원은 약물 전달 장치(2804)의 일부일 수 있다. 다른 방법으로, 방사원(2806)은 도시된 바와 같이 별도의 제 3의 유닛 내에 수용될 수 있으며, 상기 제 3의 유닛은 약물 전달 장치(2804)에 부착된다. 튜브(2803) 내부로의 광 커플링(light coupling)을 용이하게 하기 위하여, 상기 방사원(2806)은 상기 광 커플러(2805)에서 상기 튜브(2803)에 부착될 수 있고, 이와 달리 상기 약물 전달 장치(2804)로부터 흐르는 약물이 측방으로부터 상기 튜브(2803) 로 들어가는 동안, 상기 튜브의 종축에 실질적으로 정렬되도록 놓일 수 있다. 생성된 빛은 따라서 약물이 주입되는 영역에 근접하게 위치되는 튜브 단부(2801)에서 분리될 때까지 상기 튜브(2803)의 길이를 통하여 방향이 설정된다. 분리된 복사선(radiation)은 이어서 상기 조직 영역에 의하여 흡수된다. 상기 생성된 빛은 상기 튜브(2803) 내에서 어느 절곡을 통하여 방향이 설정된다.
카테터 팁(2801)은 접착층(2800)과 함께 카테터 고정 장치(2801)를 이용하여 피부에 고정될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 고정 장치(2802)는 또한, 조직의 온도 조절을 용이하게 하기 위하여 피부, 카테터, 또는 약물이 주입된 조직 영역에 적어도 하나의 온도 센서를 포함한다. 상기 약물이 주입된 조직 영역의 온도는 상기 카테터를 통하여 비침투적으로 모니터링될 수 있으며, 예를 들어, 조직의 적외선 방사력(IR emitaance)를 측정함으로써 또는 광학적 비침투적 온도 모니터링(optical noninvasive temperature monitoring)를 위한 다른 절차들을 수행함으로써 모니터링될 수 있다.
도 29를 참조하면, 약물을 운반하는 튜브를 통과하는 빛을 연결하고 방향을 설정하는 예시 장치가 보여진다. 일부 실시예에서, 상기 빛은 튜브 벽들(2916)에 의하여 약물 전달 튜브(2919) 내부로 안내된다. 튜브 벽들(2916)의 소재는 안내되는 빛의 타입에 기초하여 선택되고, 발생하는 어떤 광 분산(light scattering)을 위하여 수용 가능한 광보상 수행(acceptable light compensation performance)을 제공한다. 약물은 튜브 커넥터(2911)를 통하여 약물 전달 장치(2910)에 의하여 전달된다. 적어도 하나의 광원이 박스(2912)에 의하여 개략적으로 보여진다. 바운싱 라인 패턴(bouncing line pattern)에 의하여 개략적으로 보여지는 생성된 광복사선 들(light rays)(2914)은, 약물 튜브(2919) 내부로 적절한 커플링 효과를 제공하기 위하여 광학 장치(예컨대 렌즈, 커플러 등) 또는 도파관(waveguide)(2913)을 이용하여 방향이 설정되거나 및/또는 제어된다. 약물(2918)과 튜브 벽(2916)의 굴절률(refraction index) 차이는, 상기 광복사선들(2914)이 상기 튜브를 통하여 전파하는 것을 가능하게 한다. 상기 빛의 효과적인 안내를 달성하기 위하여, 도파관 내의 코어 소재(core material)(이러한 상황에서 약물 소재(2918)를 포함함)는 상기 벽들(2916)(상기 도파관의 벽들은 클래딩(cladding)으로 정의됨)보다 더 높은 굴절률을 가질 것이 요구된다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 물에 희석될 때 대략적으로 1.33의 광학 굴절률을 가지고 복용된다. 만일, 이러한 상황에서, 상기 튜브 벽(2916)이 대략 1.4-1.5의 굴절률을 가지는 중합체로 만들어진다면, 광 안내(light guidance)는 효과적이지 않을 것이다(왜냐하면 도파관의 벽은 상기 핵심 소재를 형성하는 매개체의 굴절률보다 높은 굴절률을 가지기 때문). 그러나, 광안내의 효율(efficiency)은 상기 튜브 벽(2916)을 위하여 낮은 굴절률을 가지는 중합체를 선택하거나 및/또는 알루미늄, 은, 금 등과 같은 하나 또는 그 이상의 금속을 포함하는 박막의 광반사 코팅(2920)으로 상기 튜브(2915)의 내측(다시 말하면 상기 튜브 벽(2916)의 표면)을 코팅함으로써 향상될 수 있다. 반사 코팅은 중합체 또는 다른 형태의 생체적합성(biocompatable) 소재로 만들어지는 보호층에 의하여 코팅될 수 있다. 이러한 상황 하에서, 빛은 매우 작은 손실을 가지는 합성 코팅 튜브(resultant coated tube)를 통하여 안내될 수 있다. 상기 튜브 벽들(2916)의 외부 표면들(2917)도 또한 반사 코팅으로 코팅될 수 있다.
광파장(light wavelength)은 물에 의하여 매우 낮은 흡수율을 가지도록 선택된다. 적절한 광 파(light waves)는 300-1300nm의 범위에 있는 파장을 가지는 것들이다. 내부 코팅(2920)은 또한 더 나은 광 안내를 위하여 낮은 굴절률을 가지는 중합체를 가질 수 있다.
도 30을 참조하면, 약물 전달 튜브가 또한 도파관으로서 기능하고, 상기 약물 전달 튜브(3029)의 외부측이 반사 코팅(3027)으로 코팅될 수 있는 다른 예의 처치 장치를 보여준다. 약물 전달 장치(3020), 튜브 커넥터(3021) 및 광원(3022)은 도 29에 보여지는 각각의 구성들/모듈들과 유사할 수 있다. 광학 형성 커플링 부재(optical shaping coupling element)(3023)는 빛(바운싱 레이 라인(bouncing ray lines)으로 개략적으로 보여짐)(3024)의 커플링 효과(coupling efficiency)를 최적화하도록 형성된다. 이러한 상황하에서, 상기 빛(3024)은 약물 용액(3028)(도파관의 매개체 핵심을 형성) 및 튜브(3026)의 투명 벽을 통하여 안내된다. 상기 반사 코팅은 또한 보호층에 의하여 덮일 수 있다. 그러한 도파관 실시예는 또한 공기(1)의 굴절률이 중합체 튜브(3026)의 굴절률보다 작기 때문에, 반사 코팅(3027)을 가지는 튜브(3026)의 외주면을 코팅하지 않고 사용될 수 있다. 그러나, 상기 튜브에 접촉하는 물체(object), 예컨대 환자의 복부는 광 누설(light leakage)을 야기할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 튜브 벽(3026)은 서로 다른 굴절률을 가지는 두 개의 층으로 만들어져서, 외부층이 더 작은 굴절률을 가지고 도 29에 보여지는 구성(arrangement)과 유사한 광학 도파관용 클래딩으로써 작용하도록 할 수 있으며, 상기 벽들(3026)은 또한 반사 코팅(3025)으로 코팅될 수 있다.
도 31을 참조하면, 다른 도파관 실시예가 보여진다. 도 31의 구성에서, 빛(3136)은 튜브 벽 내에서 바운싱 라인 레이(bouncing line rays)에 의하여 개략적으로 보여진다. 약물 전달 장치(3130), 약물 전달 튜브(3139), 튜브 커넥터(3131) 및 방사원(3132)은 도 20 및 30과 관련하여 기술된 각각의 구성들/모듈들과 유사할 수 있다. 광학 형성 커플링 부재(3134)는 기구적 어댑터(3133)에 안착된다. 합리적인(가능하다면 최적의) 광 커플링 효과가 단면 상 상기 튜브(3139)의 형태와 유사한 형태를 가지는 원형 링으로 도파관 섹션(waveguide section)을 구성함으로써 달성될 수 있다. 빛을 상기 원형 링의 도파관에 연결하기 위하여, 렌즈, 비구면(aspherical) 부재, 회절(diffractive) 광학 부재, 섬유 반사체(섬유 조명계s) 및/또는 원형 형태를 가지는 안착된 광원(mounted light sources)과 같은 적절한 광학 부재가 사용될 수 있다. 예를 들어, 광학 형성 커플링 부재(3134), 예를 들어 렌즈가 상기 광원(3132)에서 생성된 빛이 원형 링 형태의 도파관 속으로 연결되도록 야기하는데 사용될 수 있다. 도 31에 보여지는 구성은 또한, 공기(1)의 굴절률이 중합체 튜브 벽(3136)의 굴절률보다 작기 때문에, 상기 튜브의 내부 코팅(3135) 및/또는 외부 코팅(3137) 없이 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 약물 용액(3138)의 굴절률이 또한 튜브 벽의 굴절률보다 작다. 그러나, 그러한 상황에서, 예를 들어 환자의 복부와 같이 튜브와 접촉하는 물체는 광 누설을 유발할 것이다.
일부 실시예에서, 반사 코팅은 또한 보호층에 의하여 덮인다. 상기 튜브 벽(3136)은 서로 다른 굴절률을 가지는 두 개의 층으로 만들어져서,상기 벽의 내부층이 빛을 안내하기 위한 도파관 코어(waveguide core)로서 기능하는 반면, 상기 외부 층 및 약물 용액이 더 작은 굴절률들을 가지고 클래딩으로써 작용하도록 할 수 있다. 상기 튜브벽(3136)은 서로 다른 굴절률을 가지는 3개의 층으로 만들어져서, 상기 벽의 중간 층이 빛을 안내하는 핵심(core)으로서 기능하는 반면, 외부 층과 내부층이 더 작은 굴절률을 가져서 클래딩으로서 작용하도록 할 수 있다.
도 32를 참조하면, 전자기 방사 부재(electromagnetic radiation element)가 카테터 고정 장치 내부에 위치되고, 카테터를 통하여 조직에 방사하는 예시적인 처치 장치(3266)가 보여진다. 이러한 구성에서, 주입 카테터(3265)는, 빛을 상기 주입 카테터(3265)의 근위측 부분(3261) 내부로 빛을 연결하는 적어도 하나의 광방사 부재(3264)와 결합된다. 카테터 고정 장치(3266)는, 그 중심에 상기 카테터 튜브(3261)가 피하 조직으로 들어가는 홀(3267)을 가지는 원형 구조(3263)를 포함한다. 상기 원형 구조(3263)는 접착층(3260)과 함께 상기 조직에 부착된다. 상기 접착층(3260)에는 먼저, 카테터 삽입과 상기 광방사 부재(3264)의 연결 이전에 사용자에 의하여 벗겨내지는 라미네이트(미도시)가 제공될 수 있다. 전자기 방사원은 피부를 통하여 상기 약물이 주입된 조직을 조사할 수 있다. 이러한 구성에서 상기 접착층(3260)은 조사된 피부 영역 주위에 있거나 또는 대응하는 광학 파장(relevant optical wavelength)에서 광학적으로 투명한 접착제로 상기 조사된 피부 영역을 덮을 수 있다. 상기 카테터(3265)의 타 측은 약물 전달 장치(미도시)에 연결된다.
일반적으로, 카테터 삽입을 위하여, 상기 장치에는, 카테터의 삽입 이후에 제거되는, 카테터 내부에 놓이는 살균 바늘(미도시)이 제공될 수 있다. 상기 광방 사 부재(3264)의 광원은 카테터 유닛(3266) 내에 놓일 수 있다. 다른 방법으로, 상기 광방사 부재(3264)용 전원부는 상기 야굴 전달 장치 내에 놓일 수 있으며, 상기 광방사 부재(3264)에 와이어로 연결될 수 있다. 다른 방법으로, 일부 실시예에서, 가ㅗㅇ방사 부재(3264)용 전원부는 광방사 부재(3264)에 와이어로 연결되는 제 3의 유닛(미도시)에 놓일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 제 3의 유닛은 사용자 편의를 증대시키기 위하여 상기 약물 전달 장치에 외부 부착될 수 있다.
도 33을 참조하면, 카테터 단부를 통하여 상기 약물이 주입된 조직 영역에 복사선(radiation)을 조사하기 위한 도파관을 포함하는 다른 실시예의 처치 장치가 보여진다. 도 33에서 도시되는 예에서, 전자기 방사는 빛이다. 그러나, 다른 형태의 전자기 방사가 상기 약물이 주입된 조직 영역에 조사하도록 사용될 수 있다. 도시된 바와 같이, 적어도 하나의 광원(3305)으로부터 나오는 빛은 카테터(3310) 내부로 연결된다. 상기 광원(3305)은 카테터 고정 장치(3304)의 일부 일 수 있고, 도시된 바와 같이, 다른 방법으로서 착탈 가능하다(예를 들어 도 6에서 보여지는 구조와 유사). 카테터(3310) 내부로의 광 커플링을 용이하게 하기 위하여, 광원(3305)은, 약물이 상기 튜브의 측방에서 상기 카테터 튜브(3310)로 들어가는 반면, 상기 카테터 튜브(3310)의 동일한 종축 상에 정렬될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 약물 전달 장치로부터 튜브(3301)를 통하여 공급된다. 상기 튜브(3301)는, 상기 튜브에 부착되는 하나의 섹션(3302)과 상기 카테터(3310)에 부착되는 다른 하나의 대응되는 섹션(3301)을 가지는 커넥터(3315)를 포함할 수 있다. 바운싱 레이 라인(bouncing ray lines)에 의하여 개략적으로 표현 되는 상기 광은, 상기 조직에 접촉하는 카테터 단부에서 배출될 때까지 상기 카테터(3310)르 통하여 안내되고, 약물이 주입되는 영역으로 들어가며, 상기 영역을 둘러싸는 조직에 의하여 흡수된다.
도 33에서 더 보여지는 바와 같이, 상기 광은 상기 튜브 벽들(3308)에 으하여 상기 카테터 튜브(3310) 내부로 안내된다. 상기 광은, 렌즈 또는 일부 다른 형태의 광학 장치를 포함하는 커플링 광학 부재(coupling optical component)를 이용하여, 또는 도파관에 의하여 형성되고 제어되어(예컨대 광 방향 제어), 카테터 튜브(3310) 내부로 들어가는 광의 적절한 커플링 효과(coupling efficiency)를 제공한다. 상기 커플링 광학 부재(3306)에 의하여 제어되는 광은 상기 약물 전달 튜브(3301) 내부의 투명 벽(3320)을 통과한다. 이전에 설명된 바와 같이, 상기 약물(핵심 매개체로 작동함)과 튜브 벽(3308) 간의 굴절률 차이 때문에, 상기 광은 일반적으로 상기 튜브(3301) 내부에서 전파된다. 따라서, 상기 도파관의 광안내 특성은, 카테터 튜브(3310)를 위한 낮은 귤절율을 가지는 중합체를 선택하거나, 하나 또는 그 이상의 알루미늄, 은 또는 금을 포함하는 코팅을 포함하는 얇은 층의 광 반사 코팅으로 상기 카테터 튜브(3310)의 내측(3307)을 코팅함으로써 향상될 수 있다. 상기 반사 코팅은 중합체로 된 보호층 또는 다른 생체적합 소재(biocompatible materials)에 의하여 코팅될 수 있다. 이러한 상황하에서, 상기 광은 코팅된 튜브에 의하여 안내되고 단지 소량의 손실을 유지할 것이다. 상기 카테터 튜브(3310)의 외측(3309)은 일반적으로 코팅되지 않는다.
일부 실시예에서, 광 파장(light wavelength)(또는 범위)는, 물에 의하여 소 량 흡수되는 결과를 가져오도록 선택된다. 예를 들어, 적절한 광파장 범위는, 300-1300nm의 범위 내에 있는 파장들(wavelengths)들을 포함한다. 상기의 범위 내에 있는 파장을 가지는 빛의 사용은 약물(일반적으로 높은 수분 농도(concentration of water)를 가짐)을 함유하는 용액에 의한 광흡수를 경감시키고, 따라서 용액의 가열을 방지한다. 이들 파장들은, 예컨대 단백질을 포함하는 약물과 같이, 약물이 최고 온도 이상으로 가열되지 않아야 하는 상황에 사용될 수 있다.
카테터 팁(3311)은, 본 발명의 다른 실시예들에 대하여 기술된 방법과 유사하게, 접착층(3300)과 함께 카테터 고정 장치(3304)를 이용하여 피부에 고정될 수 있다. 적어도 하나의 온도 센서(미도시)가 피부, 카테터, 또는 약물이 주입된 영역 중 하나 또는 그 이상에 놓일 수 있다. 상기 적어도 하나의 온도 센서는 조직 온도를 조절(예컨대 안정화)하도록 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 약물이 주입된 조직 영역의 온도는 카테터(3310)를 통하여, 예컨대 조직 IR 방사력을 측정함으로써 또는 다른 형태의 비침투성 광학 온도 모니터링 기술(optical non-invasive temperature monitering techniques)을 이용함으로써 카테터(3310)를 통하여 비침투적으로 모니터링된다.
도 34를 참조하면, 일부 실시예에서, 상기 카테터 튜브의 외측(3428)은 반사 코팅(3429)으로 코팅될 수 있다. 상기 약물을 약물 전달 장치(미도시)로부터 전달하는 튜브(3421)는 섹션(3422,3423)을 가지는 커넥터(3415)에 체결된다. 상기 장치는, 도 33에서 기술된 방사원과 유사한 방사원(3425)을 포함한다. 광학 형상 커플링 부재(optical shaping coupling element)(3426)는 광을 카테터 튜브에 효과적으 로 연결하는데 사용된다. 도 34의 구성에서 보여지는 바와 같이, 바운싱 레이 라인(3430)에 의하여 개략적으로 기술되는 빛은 약물 용액 및 카테터 튜브(3428)의 투명 벽 모두로 안내된다. 상기 반사 코팅(3429)은 보호층에 의하여 더 덮일 수 있다. 설명된 구성에서, 코팅은 상기 카테터 튜브(3428)의 내측 벽(3427)에는 제공되지 않을 수 있다.
도 34의 도파관 실시예는 또한, 공기(1)의 굴절률이 상기 튜브(3428)(전형적으로 3중합체 기반)의 굴절률보다 낮기 때문에, 반사 코팅으로 상기 튜브(3428)의 외측을 코팅하지 않고 사용될 수 있다. 그러나, 빛이 상기 조직 내에 있는 카테터 부분으로 들어갈 때, 상기 빛은, 조직의 굴절률이 더 높기 때문에(도 36 참조), 도파관 외부로 누설될 수 있다. 빛이 카테터 튜브 외부로 퍼지는 카테터 부분은 아래에서 더욱 상세히 기술하겠지만 반사 코팅으로 부분적으로 코팅될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 튜브 벽(3428)은 굴절률이 서로 다른 두 개의 층으로 만들어져, 외부 층이 더 작은 굴절률을 가지고, 따라서 광학 도파관(미도시)의 클래딩으로서 작용하도록 할 수 있다. 일부 실시예에서, 접착층(3420)을 가지는 카테터 고정 장치(3424)가 제공될 수 있다.
도 35를 참조하면, 안내 구조에 대한 다른 안내 장치 실시예가 기술된다. 도시된 바와 같이, 바운싱 레이 라인에 의하여 개략적으로 표현되는 빛은 카테터(3551)의 튜브 벽(3548) 내부로 안내된다. 상기 약물 전달 장치로부터 나오는 튜브(3541)는 섹션들(3542,3543)(도 33에서 기술되는 대응 커넥터의 형태와 유사)을 포함한다. 상기 처치 장치는 또한 방사원(3545)(도 33의 그것과 유사)을 포함한다. 또한, 접착층(3540)을 가지는 카테터 고정 장치(3544)가 포함된다. 광학 커플링 부재(3546)가 상기 방사원(3545)으로부터 나오는 복사선(radiation)을 원형의 링 형태의 구조에 연결하도록 형성될 수 있으며, 상기 원형의 링 형태 구조는 상기 복사선을 상기 카테터 튜브의 단부에 있는 출구 지점(exit point)으로 안내한다. 상기 복사선을 원형의 링 형태 가이드에 적절히 연결하기 위한 그러한 광학 형성 및/또는 제어부는, 예컨대 렌즈들, 비구면 부재들, 굴절 광학 부재들과 같은 하나 또는 그 이상의 광학 부재들을 이용하여 달성될 수 있다. 부가적으로, 요구되는 광학 형성 및/또는 제어부는 또한 원형(circular shape)으로 광원을 장착함으로써, 또는 상기 방사원으로부터 상기 복사선을 상기 가이드에 연결하는 섬유 조명계(fiber illuminators)를 이용함으로써 실시 가능하다. 도 35의 구성에서 기술되는 안내 구조는 상기 튜브(3551)를 코팅하지 않고 사용될 수 있다.
다른 방법으로, 상기 카테터 튜브(3551)의 외측 벽(3549), 도는 상기 카테터(3551)의 내측 벽(3547)은 반사 코팅으로 코팅될 수 있다. 상기 반사 코팅은 보호층에 의하여 덮일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 카테터 튜브로부터 빛이 방출되는 카테터 부분은 반사 코팅으로 부분적으로 코팅될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 카테터 튜브 벽(3548)은 서로 다른 굴절률을 가지는 두 개의 층으로 만들어져서, 외부 층과 약물 용액(3550)이 더 작은 굴절률을 가지고, 따라서 상기 벽(3548)의 내부 층은 도파관 코어로 작용하고 상기 빛을 안내하는 반면, 클래딩으로써 작용하도록 할 수 있다. 두번째 외부 층은 빛이 안내되어야 하는 카테터 부분만을 커버할 수 있고, 상기 빛이 카테터 튜브로부터 방출되는 카테터 부분에서 종결된다. 일부 실시예에서, 상기 튜브 벽(3548)은 서로 다른 굴절률을 가지는 세 개의 층으로 만들어져서, 상기 벽(3548)의 중간층은 빛을 안내하는 코어로써 작용하는 반면,외부 층과 내부 층은 더 작은 굴절률을 가지고 클래딩으로써 작용하도록 할 수 있다. 세번째 외부 층은 빛이 안내되어야 하는 카테터 부분만을 코팅할 수 있고, 상기 빛이 카테터 튜브(3551)(미도시)로부터 방출되는 카테터 부분에서 종결된다. 일부 실시예에서, 상기 반사 층들의 적어도 하나의 반사 계수(reflection coefficient)는, 약물이 주입된 영역(미도시)의 좀 더 균일한 조사(uniform illumination)을 획득하기 위하여, 빛이 상기 카테터 튜브로부터 방출되는 카테터 부분에서 점진적으로 감소된다. 일부 실시예에서, 상기 반사층들의 적어도 하나의 반사 계수는, 약물이 주입되는 영역의 요구되는 조사 프로파일(required illumination profile)을 얻기 위하여, 빛이 상기 카테터 튜브(3551)로부터 방출되는 카테터 부분에서 구체화된 프로파일(specified profile)로 감소된다.
상기 카테터 단부로부터 빛을 커플링 또는 디커플링(분산(scattering))하기 위한 상기에서 언급된 형태들 중 어느 것도, 여기서 다르게 기술된 바와 같이, 광원의 모든 다양한 위치와 함께 사용될 수 있다. 도 36을 참조하면, 처치 장치의 다른 실시예를 보여주며, 빛이 카테터 튜브(3670)로 안내되어, 바운싱 레이 라인에 의하여 개략적으로 표현되는 복사선(예컨대 빛)이 유체(3669)를 함유하는 약물 및/또는 튜브 벽들(3667) 및/또는 특정 층들 또는 구조들 또는 튜브(3670) 또는 튜브 벽(3667) 내부의 도파관들, 또는 이들의 결합 구조로 전파되도록 할 수 있다. 빛은, 약물이 전달되고 환자의 신체 내부로 주입되는 동일한 개구부를 통하여 방출되 는 카테터 단부에 도달할 때까지 안내될 수 있다. 도시된 바와 같이, 빛은 조직 내에서 강하게 분산되고, 거의 구형(미도시)을 가지는 영역을 비추며, 상기 구형의 영역 중심은 예컨대, 카테터 팁(미도시)로부터 0.5-1mm 아래에 있다. 일부 실시예에서, 빛은 예컨대 방사원(3665)을 통하여 카테터(3670) 내부로부터 방출된다.
다른 도면들과 관련하여 본 명세서에서 설명되는 일부 다른 장치 실시예들과 유사하게, 도 36에서 보여지는 장치는, 예컨대, 접착층(3660)을 가지는 카테터 고정 장치(3664)를 포함한다. 부가적으로, 약물 전달 튜브(3661)을 통하여 약물 전달 장치(미도시)로부터 약물이 전달되며, 상기 약물 전달 장치는 섹션들(3662,3663)(도 33의 섹션들과 유사)을 가지는 커넥터(3680)를 포함한다.
일부 실시예에서, 예컨대 안정상의 이유로, 광강도(light intensity) 또는 단위 면적당 루멘을 감소시키기 위하여, 더 넓은 조사 면적(illuminated area)이 사용된다. 따라서, 일부 실시예에서, 빛이 카테터 튜브(3670)의 더 넓은 부분을 통하여 방출될 수 있다. 일부 실시예에서, 예컨대 카테터 벽(3667)과 조직의 접촉 때문에, 또는 상기 도파관 층들 및/또는 구조들이 변환되어 빛이 도파관으로부터 인접하는 조직 내부로 누설되는 것을 야기하는 사실 때문에, 조직 내부에서 튜브(3670) 부분에 집중된 빛 안내(focused guidance of the light)가 감소된다. 이전에 설명된 바와 같이, 상기 도파관 층들의 구조 및/또는 소재의 변환은 약물이 주입된 영역에서 복사선의 조사(illummination of the radiation) 프로파일을 제어하는데 사용될 수 있다.
상기 층들 및/또는 구조들의 특성들을 변경하는 것에 더하여, 부가적인 굴절 또는 회절 부재들이 카테터 튜브의 단부에 추가되어, 상기 카테터 단부로부터 방출되는 빛의 공간(spatial) 및 각(angular) 분배를 더 잘 제어할 수 있다. 예를 들어, 상기 카테터(3670)의 내측(3666) 및/또는 상기 카테터 표면의 외측은 거칠거나(rough) 확산성(diffusive)으로 만들어져 방출되는 빛(3668)을 분산할 수 있다. 상기 카테터 튜브 벽(3667)의 표면 거칠기는, 예컨대 내측 또는 외측에 패턴을 새김으로서 증가될 수 있다. 이러한 패턴 각인(pattern embossing)은, 카테터 튜브 제조 공정 중에 도는 제조 공정의 마지막에, 예컨대 상기 튜브 중합체를 부드럽게 하도록 가열하는 것과 함께 패턴이 형성된 원통형 금형을 상기 튜브(3670) 내부 또는 외주에 가압함으로써, 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 빛의 각(angular) 및 공간적 분배는 내측 또는 외측에 회절성 광학 부재 패턴을 각인(embossing)함으로써 형성될 수 있다. 격자 형태와 같은 회절 광학 부재는 빛을 광학 도파관들의 내부 또는 외부로 연결하는데 사용될 수 있다. 상기 빛의 전부 또는 일부는 상기 카테터 튜브(3670)의 단부로부터 방출될 수 있다.
상기 장치는, 본 명세서에서 설명된 기술들, 구조들 및 구성들(arrangements)의 조합에 의하여 상가 카테터 내부로부터 그리고 피부를 통하여 모두 상기 조직에 대한 광조사(illumination)를 제공한다.
본 명세서에서 기술되는 (일부 실시예에 따른) 장치들은 짧은 범위의 RF 또는, PDA, 개인용 컴퓨터, 휴대 전화기 및/또는 약물 치료(drug therapy) 관리를 보조하는데 쓰이는 장치와 같은, 데이터 관리 및 제어 유닛(data management and control unit)과 통신하는 IR을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 약물이 인슐린인 경우, 데이터 관리 장치는 글루코스 센서로부터 수동으로 또는 자동으로, 또는 글루코스 감지 띠(sensing strips)를 읽어서 글루코스 기록(readings)을 획득할 수 있다. 상기 장치는 또한 음식물 및/또는 음용수의 소비된 탄수화물 및 다른 성분들에 대한 정보를 획득할 수 있다. 상기 장치는 또한 환자 이력 및 체중, BMI, 인슐린 저항도 등과 같은 관련 변수들을 저장할 수 있다.
상기 데이터 관리 장치는 또한, 최적으로 요구되는 인슐린 양 및 최적 조직 방사 프로파일을 계산할 수 있다. 이러한 정보는, 최적의 약물 전달을 위하여, 무선으로 상기 약물 전달 펌프 및/또는 방사 장치(전자기 방사를 제공하기 위하여)로 보내질 수 있다. 상기 방사 장치는 방사 장치상에 놓인 센서들에 의하여 측정되는 조직 변수들을, 하나 또는 그 이상의 치료적 변수들(therapeutic parameters)을 결정하기 위한 부가 정보로서 및/또는 사후 통계 및 데이터 분석을 위하여 데이터 관리 및 제어 유닛으로 전송할 수 있다. 상기 데이터 관리 및 제어 유닛은 약물이 주입된 조직 영역으로 최적의 약물 복용량 및 최적의 방사 프로파일을 추천할 수 있으며, 환자(또는 다른 사용자)는 그러면 치료 개시(initiation of therapy) 전에 이를 승인한다. 상기 데이터 관리 및 제어 유닛은 최적의 약물 복용량을 추천할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 데이터 관리 및 제어 유닛은 약물 전달 펌프의 일부를 형성할 수 있다.
도 37을 참조하면, 광학 센서를 가지는 다른 예시적인 처치 장치가 보여진다. 상기 처치 장치는, 예를 들어, 두 개의 센서(3785,3786)를 포함한다. 다른 형태의 소수의 또는 부가적인 센서들이 사용될 수 있다. 앞으로 더 보여지겠지만, 도 37의 장치는, 1회용 약물 전달 펌프 형태를 포함한다. 도시된 형태에서, 상기 약물 전달 펌프(3782) 및 적어도 하나의 광원(3783)은 접착층(3780)과 함께 피부에 부착되는 단일 하우징(3781) 내에 놓인다.
광원(3783)은 조직에 조사될 빛을 생성한다. 상기 빛은 카테터(3790)를 통하여 조직으로 전달된다(상기 빛은 바운싱 레이 라인(3784)에 의하여 개략적으로 보여진다). 두 개의 광학 센서들(3785,3786)은 상기 카테터(3790)를 통과하는 빛을 측정한다. 빛은 또한 상기 튜브 벽들(3788)의 내측(3787) 반사 코팅에 의하여 반사되며, 일부는 투브 벽들(3788)의 외측(3789)으로 흩어질 수 있다.
상기 빛은 카테터 팁(3791)에서 조직(미도시) 내부로 방출된다. 상기 빛은 그러면 상기 조직 내부로 흩어져서 상기 접착층(3780) 내의 윈도우를 통하여 상기 광학 센서들(3785,3786)에 도달하거나, 상기 접착층이 투명인 경우 상기 접착층을 통하여 상기 광학 센서들에 도달한다. 상기 광학 센서들(3785,3786)에 의하여 수행되는 측정들은 흡수되는 빛의 양(광원의 초기 전력은 알려져 있다는 사실에 기초하여)을 결정하는데 사용된다. 헤모글로빈에 의하여 강하게 흡수되는 600-1000nm 범위 내의 파장이 사용된다면, 상기 광학 센서들(3785,3786)은 인접하는 조직 영역에서의 헤모글로빈 농도와 관련한 정보를 제공할 수 있고, 헤모글로빈 농도는 따라서 국부 혈액 관류에 대한 정보를 제공할 수 있다. 상기 혈액 관류 정보는 방사 수준, 분배(distribution) 또는 파장(wavelengths)을 모니터링하는데 사용될 수 있다.
흡수된 빛의 수준은 또한, 상기 카테터 튜브(3790)에 의하여 형성되고, 도파관에 의하여 안내되며, 상술한 바와 동일한 커플링 광학계(coupling optics)를 이 용하여 상기 도파관으로부터 연결되는 카테터 튜브(3790)에 의하여 형성되는 광학 도파관 내부로 역으로 흩어지는 빛을 측정함으로써, 또는 역으로 흩어지는 빛(미도시)을 측정하기 위하여 사용되는 광학 센서 내부로 들어가는 부가적인 커플링 광학계를 사용함으로써 판단될 수 있다.
조직 방사를 위한 상술한 방법들, 장치들 및 기기들은 약물 전달 펌프에 제한되지 않고, 펌프 대신 주사기를 상기 카테터의 근위측 부분에 연결하는 것과 같이 약물의 수동 전달과 함께 사용될 수 있다. 이러한 상황들 하에서, 상기 카테터 근위측 부분은 커넥터 또는 상기 주사기 팁에 결합하는 포트(port) 내에서 종결될 수 있다. 상기 카테터의 원위측 부분은, 예시적인 약물 전달 구성과 관련하여 이전에 기술된 바와 같이 조직 내부로 삽입된다.
비록 상기 실시예에서 90°관통 각으로 상기 카테터가 당겨졌지만, 카테터 관통을 위한 적절한 각도가 선택될 수 있다. 카테터의 관통각이 작으면 한편으로는 부착성을 향상시킬 수 있으나, 또한 삽입이 훨씬 고통스러울 수 있다.
조직의 방사(radiation) 또는 조사(illumination)의 국부적 효과가 약물이 주입된 영역에 걸쳐 기술될 때는 언제나, 방사 또는 조사 효과는 또한, 특정 처치(specific treatment)에 의거하여, 약물이 주입된 체적의 부근에서 조직의 더 큰 체적 또는 조직의 더 작은 체적에 적용될 수 있다는 것을 기억할 필요가 있다.
본 명세서에서 '또는'이 사용될 때는 언제나 둘 또는 그 이상의 세부적인 옵션들의 선택도 가능하다는 것을 밝혀 둔다. 본 명세서에서 기술되는 바와 같은 별도의 실시예들에서 기술된 어느 특정들은, 명확화를 위하여, 단일 실시예의 조합에 도 제공될 수 있음을 밝혀 둔다. 반대로, 간략하게, 단일의 실시예의 내용에서 기술된 다양한 특징들은 또한 별개로 또는 어떤 적합한 서브-컴비네이션(sub-combination)으로 제공될 수도 있다.
자극된 약물 전달 시스템들 및 방법들
일부 실시예에서, 본 발명은 카테터에 의하여 조직 내부로 주입되고 혈액 또는 림프계 내부로 흡수된 약물의 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일을 향상, 수정 및/또는 안정화하는 장치와 관계된다. 본 발명 출원의 일부 실시예에서 기술된 장치들은 약물 전달 부위의 근처에 부가적인 처치 또는 자극을 가한다. 상기 처치는, 가열, 온도 수정, 마사지, 기구적 진동, 음향 진동, 초음파, 흡수, 부가적인 물질 또는 화학제의 주입, 낮은 전기장, 낮은 자기장 적용, 광 방사, RF 조사, MW 조사 등과 같이, 미국 특허 출원 제 US11/812230호에 기술된 단일의 조직 처치 양상들 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 물질을 약물이 주입되는 조직 영역 내로 주입하기 위하여 조직 내부로의 삽입을 위한 카테터를 가진다. 상기 약물이 주입된 조직 영역(다심 말하면 주입 영역)은, 피부층 또는 피하 조직 또는 장기 또는 내장 내부의 더 깊은 조직 부재들 중 하나일 수 있다.
많은 예들에서, 환자들은 그들의 혁액 내에 적절한 수준의 글루코스를 유지하기 위한 시간에 인슐린 전달을 원한다. 인슐린은 기초 주입량(basal rate) 또는 농축괴 복용량(bolus doses)으로 전달될 수 있다. 상기 기초 주입량은 실제로 환자에게 지속적으로 주입되고 아주 간헐적으로 농축괴 복용량으로 제공되는 인슐린을 의미한다. 이러한 인슐린의 지속적 전달은 환자의 혈중 글루코스를 식사시간 사이 및 밤새 원하는 범위로 유지시킨다. 많은 경우에 있어서, 기초 인슐린이 매 1-5분의 짧은 주입 펄스(fusion pulses)로 인슐린 펌프에 의하여 전달된다. 일부 실시예에서, 조직 또는 피부 처치 또는 자극 방법들은 기초 인슐린 전달 동안 인슐린이 주입되는 조직 영역을 처치하고 자극하는데 사용될 수 있다. 약물이 주입된 조직 영역 부근을 알려진 온도로 조절하는 것과 같이, 조직 처치의 가능한 하나의 효과는 순환계(circulatory system)로의 인슐린 흡수 안정성을 향상시키고, 기초 인슐린 약동학적 약역학적 안정성을 결과적으로 향상시킨다는 것이다. 이러한 처치의 다른 가능한 효과는 인슐린의 흡수 효율(efficiency)을 향상시키고, 결과적으로 원하는 신진 대사 효과(metabolic effect)를 달성하기 위하여 필요한 주입 인슐린 양을 감소시킨다는 것이다.
게다가, 당뇨 환자는 식사 동안 섭취되는 탄수화물에 대응하는 인슐린 농축괴 복용량(insulin bolus doses)을 주입할 필요가 있다. 환자가 음식을 섭취할 때, 그의 글루코스 수준은 상승하며, 인슐린 농축괴 복용량은 글루코스 수준 상승에 대응하고 다량의 글루코스 전이(lrge glucose excursions)를 억제하여야 한다. 그러나, 많은 수의 종래 피하 약물 전달 시스템들은 혈중 글루코스 수준에 빨리 대응하거나 식후 고혈당 현상으로 알려진 혈중 글루코스 상승을 억제하지 못한다. 그러한 대응에 있어서의 지연은 또한 "속효성(속효성)" 인슐린 유사체들(insulin analogs)의 경우 사실이다. 이러한 지연에 대한 이유들 일부는 주입 부위로부터 인슐린 흡수 및 복합 인슐린 분자가 단량체로 분해되는데 걸리는 시간의 지연을 포함한다. 다량의 인슐린을 주입하는데 대한 일부 역효과들이 있음을 잘 알려져 있으며, 상기 다량의 인슐린 주입은 글루코스 흡수를 조절하는 것 외에, 성장 요소(growth factor)와 같은 몇몇 부가적인 호르몬 효과를 가진다. 일부 경우에서, 인슐린 량의 초과는 간접적으로 당뇨 환자들, 구체적으로 저혈당증을 발전시키는 경향을 가지는 환자들의 원치 않는 체중 증가를 야기한다. 일부 경우, 주입 부위에서 인슐린의 과다는 원치 않는 국부적 지질-비만(lipo-hypertrophy)을 야기한다.
일부 실시예에서, 조직 또는 피부 처치 또는 자극 방법들은, 기초 주입(basal) 또는 농축괴(bolus) 인슐린 전달 도중에 인슐린이 주입되는 조직 영역을 처치 또는 자극하는데 사용될 수 있다. 조직 처치의 가능한 효과 중 하나는 혈액 또는 림프계 내부로의 인슐린 흡수 효과를 향상시키는 것과, 결과적으로, 원하는 신진대사적 효과(metabolic effect)를 생성하는데 필요한 인슐린 양을 감소시키는 것이다. 결과적으로, 과도한 체중 증가와 같이 과도한 인슐린 수준에 의한 원치 않는 역효과가 감소될 수 있다. 상기 조직 처치의 다른 가능한 효과는, 약물이 주입된 영역의 조직에서 인슐린의 양을 증가시키고 인슐린의 지속 시간을 감소시키는 것이며, 이는 혈액 또는 림프 계 내에서 더 빨리 흡수되기 때문이다. 결과적으로, 지질 비만(lipo-hypertrophy) 또는 국부적 불편함(local irritation)과 같이 원치 않는 국부적인 인슐린 수준 초과의 역효과가 감소될 수 있다. 약물이 주입된 조직 영역 부근 처치(infused tissue region vicinity treatment)의 다른 가능한 효과는, 주입 세트 또는 천공(punturing) 또는 인슐린의 국부 염증 효과(local inflammation effect)를 감소시키는, 국부적 혈액 관류를 향상시키는 것이다. 인슐 린이 주입된 조직 영역에서 단기간 및 장기간에 걸친 인슐린의 국부적 효과는 동일한 부위에서 주입세트를 이용한 지속시간을 연장시키는 것이다.
일부 실시예에서, 조직 또는 피부 처치 방법들은 인슐린 흡수의 상승을 제공하기 위하여 단기간 동안 선택적(elective) 또는 사전에 프로그램된 농축괴 복용량(boluses) 상에서 활성화될 수 있다. 일부 실시예에서, 조직 또는 피부 처치 방법들은, 분열 파(split wave), 제곱근(square root) 및 다른 농축괴 패턴들(bolus patterns)과 같은 복잡한 사전 프로그램된 농축괴 복용량들(complex preprogrammed boluses)의 부재들 일부 또는 전부의 부분일 수 있다. 상기 자극은, 표준 농축괴(standard bolus)의 최초 위상(initial phase)으로, 구체적으로는 분열 농축괴(split bolus)의 사전 프로그램된 구성들로 또는 정사각형 관심 농축괴(square bolus)에 대하여 간격을 두고 활성화될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서- 자극은 농축괴 타입에 독립적으로 사전 프로그램된 듀티 사이클(duty cycle)에 의하여 활성화될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 간헐적 활성화는 기초 주입량의 개별적 농축괴 구성들과 동시에 일어날 수 있다.
일부 실시예에서, 조직 또는 피부 처치 또는 자극 방법들은 이식된(implanted) 약물 또는 물질 전달 장치에 의하여 약물이 주입되는 조직 영역을 처치하거나 자극하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 조직 또는 피부 처치 또는 자극 방법들은 이식된 인슐린 전달 장치에 의하여 인슐린이 주입되는 조직 영역을 처치하거나 자극하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 이식된 인슐린 전달 장치는 이식된 인슐린 펌프이다. 일부 실시예에서, 이식된 인슐린 전달 장치는 인 슐린을 공급할 수 있는 이식된 베타 셀들(beta cells)이다. 이식된 베타 셀들의 경우 상기 조직 처치는 이식된 셀들을 또한 보조할 수 있고, 예를 들어 국부 관류(local perfusion)를 향상시킴으로써 그리고 세포 산소, 글루코스 및 다른 요구되는 성분 공급을 향상시킴으로써 보조할 수 있다. 상기 국부 관류를 향상시킴으로써, 또한 상기 베타 셀들 또는 다른 글루코스 감지 부재가 급속한 글루코스 변이(fast glucose variations)에 대하여 원치않는 지연없이 반응할 수 있다.
이식된 약물 전달 장치의 일부 실시예에서, 상기 조직 처치가 이식된 장치에 의하여 적용될 수 있다. 일 실시예가 도 38에 개시되어 있다. 상기 이식된 약물 전달 장치(3805)는 피부(3801) 아래 조직 영역(3802) 내에 이식된다. 상기 이식된 약물 전달 장치는, 조직 내부로 약물의 주입을 위하여 3803에 의하여 개략적으로 보여지는 카테터를 가진다. 일부 실시예에서, 조직으로의 약물 주입은 카테터 대신에, 소량의 카테터들(few catheters), 또는 큰 개공과 같은 다른 양상들을 이용하여 이루어질 수 있으며, 상기 큰 개공은 더 큰 체적의 조직 내부로 약물을 주입하기 위하여 그리고 순환계 또는 림프계 내부로의 약물 흡수를 향상하기 위하여 상기 약물 전달 장치 측에 멤브레인(membrane)을 가진다. 상기 이식된 약물 전달 장치는, 약물이 주입된 영역 근처에 처치를 적용하기 위하여 3804에 의하여 개략적으로 보여지는 처치 부재를 가진다. 상기 처치는, 가열, 온도 수정, 마사지, 기계 진동, 음향 진동, 초음파, 흡입, 부가적인 물질 또는 화학제의 주입, 낮은 전기장의 적용, 낮은 자기장의 적용, 광조사, RF 조사, MW 조사 등과 같은 조직 처치 또는 처치 양상들 중 하나 또는 이들의 조합일 수 있다.
이식된 약물 전달 장치의 일부 실시예에서, 상기 조직 처치는 피부에 부착된 처치 장치에 의하여 적용될 수 있다. 일례가 도 39에 도시되어 있다. 상기 이식된 약물 전달 장치(3915)는 피부(3912) 아래의 조직 영역(3913)에 이식된다. 상기 이식된 약물 전달 장치는 조직 내부로 약물의 전달을 위하여 3914에 의하여 개략적으로 보여지는 카테터를 가진다. 일부 실시예에서, 조직으로의 약물 주입은 카테터 대신, 소량의 카테터들(few catheters), 또는 큰 개공과 같은 다른 양상들을 이용하여 이루어질 수 있으며, 상기 큰 개공은 더 큰 체적의 조직 내부로 약물을 주입하기 위하여 그리고 순환계 또는 림프계 내부로의 약물 흡수를 향상하기 위하여 상기 약물 전달 장치 측에 멤브레인(membrane)을 가진다. 상기 처치 장치는, 3911에 의하여 개략적으로 보여지며, 약물이 주입된 영역의 부근에 처치를 적용하기 위하여 약물이 주입된 영역 상측의 피부에 부착된다. 상기 처치는, 가열, 온도 수정, 마사지, 기계 진동, 음향 진동, 초음파, 흡입, 부가적인 물질 또는 화학제의 주입, 낮은 전기장의 적용, 낮은 자기장의 적용, 광조사, RF 조사, MW 조사 등과 같은 조직 처치 또는 처치 양상들 중 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 처치 장치(3911)는, 접착층과 같은, 미국 특허 출원 제11/812230호에 설명된 바와 같이, 다양한 바업으로 피부에 부착될 수 있다.
일부 실시예에서, 글루코스 수준 조절은 연속적 글루코스 센서 및 제어 알고리즘을 이용하여 인슐린 주입률을 자동으로 제어함으로써 얻어질 수 있다. 연속적 글루코스 모니터의 발전으로 인하여 "인공 췌장"을 구성하기 위한 많은 시도들이 있다. 이 경우, 인슐린 흡수의 전류 지연(current delays) 및 동작 시간의 지연과 같은 지연, 이러한 지연에 있어서 변화(variability) 및 체내 잔여 인슐린 수준의 변화는 덜 엄격한 글루코스 조절의 결과를 초래할 제어 알고리즘에 대한 에러를 유발한다. 따라서, 이식된 또는 다른 형태의 글루코스 센서 및 제어 알고리즘으로부터의 입력과 결합된 약물이 주입된 조직 영역 근처에 처치를 적용하거나 자극함으로써, 더 나은 정확도 및 폐루프 글루코스 수준 제어 시스템(closed loop glucose level control system)의 강건함(robustness)을 제공할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 글루코스 센서 근처에 있는 조직은 상술한 처치들에 의하여 처치 또는 자극되어, 혈관계로부터 침입형 유체(interstitial fluid)로의 글루코스 전달 및 미국 가출원 제60/948472호에 기술된 바와 같은 글루코스 센서 내부로의 전달을 향상시킨다.
일부 실시예에서, 상술한 처치 또는 처치 조합은 인슐린이 주입된 조직 영역 부근에 적용되고, 동일하거나 또는 다른 처치 또는 처치 조합은 글루코스 센서에 의하여 글루코스 수준이 측정되는 조직 영역의 근처에 적용된다. 따라서, 상기 침입형 유체(ISF) 및 센서로의 글루코스 전달 지연 및 인슐린 약동학 및 약역학의 지연이 감소되며, 상기 두 개의 장치들 사이의 루프를 폐쇄함으로써 좀 더 엄격한 글루코스 조절을 달성하는 것을 가능하게 한다.
일부 실시예에서, 동일한 처치 또는 처치 조합은 인슐린이 주입된 조직 영역 부근 및 글루 코스 센서에 의하여 글루코스 수준이 측정되는 조직 영역의 부근에 적용된다.
일부 실시예에서, 글루코스 센서에 의하여 글루코스 수준이 측정되는 조직 영역은 인슐린이 주입된 조직 영역의 부근이고, 상기 처치 또는 처치 조합은 단일 처치 부재를 가지는 조직 영역의 부근에 적용된다.
일부 실시예에서, 상술된 인슐린 전달 장치 및 글루코스 센서 모두가 이식된다. 다른 실시예에서, 이들은 동일한 경피적 카테터의 일부 또는 하나 이상의 카테터(하나는 주입용이고 다른 하나는 센서)를 가지는 장치의 일부이며, 상기 하나 이상의 카테터는 단일의 삽입 과정에 의하여 삽입되고 서로 부근에 위치된다.
일부 실시예에서, 상술한 글루코스 수준의 자동 조절을 위하여, 처리 유닛 또는 알고리즘은 연속적 글루코스 수준 신호에 따라 글루코스 수준의 급속한 상승을 식별하는 자동 음식물 감지 알고리즘을 포함한다. 상기 처리 유닛은 인슐린 전달 장치를 이용하여 인슐린 농축괴를 주입하고, 음식물 감지 및 자동 감지의 경우에 상술한 처치 또는 처치들을 적용한다. 다른 실시예에서, 음식물 섭취의 지시는 주입 펌프를 통하여 환자에 의하여 수동으로 제공될 수 있다.
일부 실시예에서, 인슐린 농축괴에 대한 사람의 승인과 관련되는 글루코스 수준의 반자동 조절을 위하여, 상기 처리 유닛 또는 알고리즘은 연속적 글루코스 수준 신호에 따른 글루코스 수준의 급속한 상승을 식별하는 자동 음식물 감지 알고리즘을 포함한다. 상기 처리 유닛은, 인슐린 전달 장치를 이용하여 인슐린 농축괴를 주입하고, 식후 글루코스 전이의 경감과 인슐린 작동 시간의 단축을 위하여 상술한 처치 또는 처치들을 적용하는 환자에게 경고 신호를 보낸다.
일부 실시예에서, 상기 처치는, 여전히 피하 공간에 남아있는 이전에 섭취된 인슐린의 흡수를 경감시키기 위하여 온도를 낮추도록 프로그램될 수 있다. 이러한 특징은 폐회로 시스템의 경계적(cautionary)이고 보호적인 요소일 수 있다.
일부 실시예에서, 약물이 주입된 조직 영역의 부근에 있을 수 있고, 여전히 약물이 주입된 조직 영역에 원하는 효과를 유발한다. 예를 들어, 가열의 경우, W. Magerl et. al. [W. Magerl et. al. Journal of Physiology 497.3 pp 837-i848 (1996)]은, 피부를 가열하는 것은 수용성 축색 반사(nociceptive axon reflex)의 활성화 때문에 심지어 30mm 간격으로 환자의 혈관 확장(vasodilatation)을 유발할 수 있다는 것을 보여준다. 또한, 일부의 경우에서 단시간 가열은 또한 수 분간의 혈관 확장을 불러올 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, 일부 실시예에서, 39.5℃ 온도로 가열하는 것과 같은 처치가 매 수 분(every few minutes)마다 2-60초의 단시간 동안 적용되고 약물이 주입된 조직 영역에서 약물 약동학 및/또는 약역학을 향상시키는 혈관 확장을 불러온다.
일부 실시예에서, 자체적인 수용성 축색 반사 활성화 임계치(threshold)의 최적화를 위하여 각 환자마다 보정될 수 있다. 예를 들어, W. Margerl et. al.는 64초의 가열 이후의 혈관 확장 유발 온도(vasodilatation evoking temperature)는 다른 대상자들에 대하여 37-43℃ 사이에서 변화할 수 있다는 것을 보여준다. 상기 보정은 또한 특정 주입 부위에 대하여 국부적으로 행해질 수 있다. 상기 처치 장치의 보정 방법은, 상기 처치 장치의 첫번째 개시에서 상기 조직 처치를 점진적으로 적용하기 시작하고, 상기 처치 장치를 제어하는 처리 유닛에 연결된 특정 센서를 이용하여 혈관 확장과 같은 조직상의 처치 효과를 측정하는 것이다. 그러면 상기 처리 유닛은, 한편으로는 처치 효과를 최적화하고 다른 한 편으로는 어떠한 역효과 들을 야기하지 않도록 하기 위하여, 적용될 조직 처치 수준을 결정한다. 예를 들어, 상기 조직 처치가 가열이고 원하는 효과가 혈관 확장인 경우, 상기 처치 장치는 상기 조직을 안전 상한(safety upper limit)까지 점진적으로 가열할 수 있고, 국부적 조직 혈관 확장을 측정할 수 있다. 상기 혈관 확장은 레이저 도플러 유량계(Laser Doppler Flowmetry(LDF))에 의하여 측정될 수 있다. 측정될 수 있는 다른 근접 변수(close parameter)는, LDF에 의하여 또는 700-1000nm와 같이, 헤모글로빈 흡수 라인(hemoglobin significant absorption lines)에서 조직 광학 흡수(tissue optical absorption)를 위한 종래의 측정법들 중 하나에 의하여 측정될 수 있는 조직 혈액 관류이다. 이후에, 상기 처리 유닛은, 특정 대상자에 대하여 가열되어야 하는 특정 부위의 온도 가열 프로파일의 최선의 최고 온도(peak temperature)가 무엇인지 결정하기 위하여 상기 정보를 이용한다.
일부 실시예에서, 이러한 보정 절차는, 매 6-12시간 간격으로 때때로 반복되어, 국부 가열에 대한 축색 반사 반응(axon reflex response)의 임계 온도에 영향을 줄 수 있는 변화에 대하여 보상한다.
일부 실시예에서, 이러한 보정 절차는, 인슐린 농축괴가 질산(Nitric Oxide), 노르아드레날린(noradrenaline) 및 다른 물질들(Belinda et. al. J. Physiol. 572 3 pp 821-820 (1996))과 같이 국부 가열에 대한 축색 반사 반응의 임계 온도에 영향을 줄 수 있는 더욱 급속한 변화를 보상하기 위한 인슐린 농축괴 도중에와 같이, 상기 처치 장치가 동작될 때 언제나 반복된다. 이 경우, 가열과 같은 상기 처치가 시작될 때, 온도와 같은 상기 처치 변수(treatment parameter)는 LDF 를 이용한 혈관 확장과 같은 원하는 조직 변수를 측정하는 동안 점진적으로 증가된다. 혈관 확장이 일어날 때, 온도와 같은 처치 수준은 그 수준 또는 그보다 약간 높게 안정화된다.
일부 실시예에서, 이러한 보정 절차는 역시 처치 과정에서 반복된다. 이 경우, 가열과 같은 처치는 상기에서 설명된 바와 같이 처치가 시작된 이후에, 처치 전체 과정에서 목표 수준으로 안정화되는 혈관 확장 수준과 같은 원하는 조직 변수를 유지하도록 조절된다. 혈관 확장 수준과 같이, 원하는 조직 변수의 안정화는 또한 혈액 내 약물의 흡수를 안정화하고, 약물 약동학 및 약역학의 반복성을 향상시킨다. 혈관 확장 수준과 같이, 원하는 조직 변수에 따라 처치 수준을 제어하는 것은 또한 처치 장치의 전력 소모를 경감시킬 수 있다. 예를 들어서, 가열의 경우, 임계 온도 이상의 특정 온도까지 단시간 가열은 축색 반사 반응 및 혈관 확장을 개시하기 때문에, 장시간 동안 높은 온도를 유지할 필요가 없고, 그에 따라 전력 소모가 감소될 수 있다.
이식된 신경 자극제( implanted neural stimulation )를 이용한 약물 전달 시스템 및 방법들
도면들을 참조하면, 도 40A-40C는 동일 기능을 수행하는 부재들은 유사한 명칭을 이용한다. 도 40A는 목표 조직으로 제어된 약물 전달을 위한 본 발명에 따른 약물 전달 장치(4000)의 개략적인 블록 다이어그램이다. 약물 전달 장치(4000)는, 사용자 인터페이스(4002), 약물실(drug compartment)(4010), 조직 처치 부 재(4014), 외부 약물 공급부(4012), 및 센서(4016)를 포함한다. 상기 장치(4000)는 신체 내부로 이식되어 향상된 제어 가능한 약물 전달 시스템을 제공한다. 이식 부위는 가변적이며, 목표 조직 및 전달되는 약물에 따라 결정된다. 예를 들어, 상기 장치(4000)는 피하적으로(subcutaneously) 이식되거나 인슐린 약물 전달 시스템용 소화관(digestive tract) 부근에 이식될 수 있다. 그러나, 상기 장치가 심장 혈관계용 약물을 포함하는 경우, 상기 장치(4000)는, 예를 들어, 심장 혈관계 주변에 있는 피하 공동(subcutaneous cavity)에 이식될 수 있다.
센서(4016)는 이식되지 않을 수 있으며, 종래에 알려지고 수용된 바와 같이 독립된 외부 장치이며, 전달되는 약물에 대한 측정량(measurand)을 모니터링하는데 사용되며, 테스트 과정에서 글루코스 수준을 알려주는 글루코스 센서를 포함하되 이에 제한되지 않는다. 적어도 하나 또는 그 이상의 센서들이 전달되는 약물과 관련된 다수의 변수들을 측정하는데 사용될 수 있다. 상기 센서(4016)에 의하여 감지되는 측정 결과는 사용자 인터페이스(4002) 및 통신 모듈(4004)을 통하여 컨트롤러(4006)로 전송된다. 상기 컨트롤러(4006)는, 감지된 결과에 대하여 취해져야 할 동작을 기술하며; 취해져야 할 동작은 동작의 결여(absence of an action)일 수 있다. 사용자 인터페이스(4002)는 통신 모듈(4004)을 이용하여 컨트롤러(4006)로 지시(instructions) 및 프로토콜을 통신할 수 있다. 컨트롤러(4006)는 다양한 처치 프로토콜 및 적어도 하나 또는 그 이상의 센서(4016)에 의하여 감지되는 다른 상황에 대한 이력 데이터(historical data)를 내재적으로(intrinsically) 포함할 수 있다. 컨트롤러(4006)는 학습 알고리즘, 예컨대 상기 처치 프로토콜이 좀 더 구체적 이거나 상기 장치(4000)를 이용하여 환자의 식습관 및 약물 전달 요구에 맞춰진 처치 프로토콜을 개조(adapt) 또는 조절하기 위한 인공 지능 수단(artificial intelligence means)을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
컨트롤러(4006)는 적어도 하나 또는 그 이상의 센서(4016)에 의하여 감지되는 변수들에 따라 약물 전달 모듈(4008) 및 조직 처치 부재(4014)의 수행을 제어하고 감독한다. 약물 전달 모듈(4008)은, 약물을 목표 부위로 전달하는데 사용되는 적어도 하나 또는 그 이상의 카테터를 포함할 수 있다. 상기 약물 전달은 넓은 표면적에 걸쳐 약물이 목표 조직으로 안전하게 전달되도록 하는 선택적 멤브레인에 의하여 수행될 수 있다.
목표 조직으로의 약물 전달은 약물 전달 모듈(4008)을 거쳐 약물을 전달하는 약물 저장실(4010)을 사용하는 컨트롤러(4006)에 의하여 중재된다. 약물 저장실(4010)은, 연장된 시간, 예컨대 몇 달 동안 지속될 수 있는 충분한 양의 약물을 보유한다. 약물의 양이 소진되었을 때 그리고 재충전이 필요할 때, 컨트롤러(4006)는 통신 모듈(4004)을 통하여 재충전의 필요성에 관하여 사용자 인터페이스(4002)와 통신할 수 있다. 약물 공급은 이식된 약물 저장 용기(4010)에 직접 연결된 외부 공급원(external source)(4012)로부터 재충전될 수 있다. 약물 저장실(4010)과 약물 공급원(4012) 사이의 링크는, 예컨대, 하나 또는 그 이상의 재사용 가능한 카테터, 주사 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 메카니즘에 의하여 중재될 수 있다.
조직 처치 부재(4014)는, 혈관 확장을 증가함으로써, 또는 전달되는 약물 및 목표 부위 자체에 특정된 약물 흡입(drug 흡입)을 향상하기 위한 메카니즘을 채용 함으로써, 약물 흡수를 증가하기 위한 목표 조직 부위를 자극하거나 억제하는데 사용된다. 조직 처치 부재(4014)는 약물 자체에 사용되어, 약물의 상대적 활동성을 증가 또는 감소하기 위하여 약물 특성이 변하는 경우에 심층 제어(further control)를 제공할 수 있다. 조직 처치 부재(4014)는 하나 또는 그 이상의 온도 변화, 광학, IR 조사, RF 조사, MW 조사, 초음파, 마사지 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 모드들에 의하여 자극될 수 있다. 조직 처치 부재(4014)는 순환계 내로의 약물 흡수의 변화성(variability)을 감소하기 위하여 목표 조직 부위를 안정화할 수 있다.
컨트롤러(4006)는, 센서(4016)에 의하여 감지되는 하나 또는 그 이상의 다른 신진 대사 변수들(metabolic parameters)에 특정되는 다양한 처치 프로토콜을 보유하는 데이터베이스(미도시)를 포함할 수 있다. 변화, 데이터베이스 갱신, 및/또는 컨트롤러(4006) 내의 처치 프로토콜들은 통신 모듈(4004)을 통하여 외부 공급원으로부터 도입될 수 있다. 통신 모듈(4004)은 외부 사용자 인터페이스(4002) 또는 이와 유사한 공급원, 예컨대 PDA, 컴퓨터, 서버, 휴대폰 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 공급원으로부터 갱신 정보를 송수신할 수 있다. 통신 모듈(4004)과의 통신은, 예컨대 셀방식(cellular), 무선, 광학, IR, RF, 또는 이와 유사한 통신 프로토콜을 포함하되 이에 제한되지 않는 통신 프로토콜에 의하여 중재될 수 있다; 사용되는 통신 프로토콜은 암호화될 수 있다.
도 40B는 도 40A에서 기술된 것과 유사하게 기능하는 본 발명에 따른 약물 전달 장치의 실시예이다. 그러나, 처치 부재(4034)는 이식되지 않되 피부 표면 또 는 피부 외측에 채용된다. 처치 부재(4034)는 피부에 고정되고 외부에서 동작한다.
조직 처치 부재(4034)는 외부 표면에 적절한 처치를 적용함으로써 목표 조직 부위를 간접적으로 자극 또는 억제하는데 사용된다. 채용된 처치 프로토콜은 혈관 확장을 증가함으로써, 또는 전달되는 약물 및 목표 부위 자체에 특정된 약물 흡입(drug 흡입)을 향상하기 위한 메카니즘을 채용함으로써,약물 흡수를 제어한다. 조직 처치 부재(4034)는 하나 또는 그 이상의 온도 변화, 광학, IR 조사, RF 조사, MW 조사, 초음파, 마사지 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 모드들에 의하여 자극될 수 있다. 조직 처치 부재(4034)는 순환계 내로의 약물 흡수의 변화성(variability)을 감소하기 위하여 목표 조직 부위를 안정화할 수 있다.
도 40C는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 다른 실시예를 설명하며, 다수의 조직 처치 부재가 채용되며, 적어도 하나 또는 그 이상의 부재들은 하나 또는 그 이상의 이식된 조직 처치 부재(4014)를 포함하고, 적어도 하나 또는 그 이상의 부재들은 하나 또는 그 이상의 외부 조직 처치 부재들(4034)를 포함한다. 상기 이식 및 비이식된 처치 부재들(4014,4034)의 조합은 목표 조직 부위에 직접적으로 또는 간접적으로 적용된 처치의 심층 제어를 제공한다.
도 40D는 도 40A에 따른 약물 전달 시스템의 다른 실시예에 대하여 기술하며, 센서는 사용되지 않는다. 약물 전달 시스템(4000)은 감지된 정보에 독립적인 목표 조직 부위에 적절한 약물을 전달한다; 오히려, 전달 시스템(4000)은 사용자 인터페이스(4002)로부터 획득된 데이터에 따라 및/또는 컨트롤러(4006)의 작동에 의하여 기능한다. 본 실시예에서, 약물 전달 모듈(4008)은 컨트롤러(4006)에 의하 여 제공되는 스케쥴 또는 프로토콜에 기반하여 및/또는 도 40A-40C에서 기술된 바와 같은 사용자 인터페이스(4002)로부터 간접적으로 기능한다. 이와 유사하게, 이식된 조직 처치 부재(4014) 또는 외부 조직 처치 부재(4034)(자극자(stimulator)(4034)로 표시됨) 어느 것도 제 2 정보에 기반하여 기능하지 않는다; 오히려 이들은 사용자 인터페이스(4002) 또는 컨트롤러(4006) 중 어느 하나로부터 획득되는 하나 또는 그 이상의 프로토콜에 따라 기능한다.
도 41A는 도 40A에 따른 본 발명의 실시예에 에 대한 설명이며, 조직 처치 부재(4112)는 피부(4111) 내부에 이식되어 위치된다. 상기 조직 처치 부재(4112)는 목표 조직의 약동학적 및/또는 약역학적 특성들을 향상하기 위하여 조직층을 다루는데 사용된다. 일부 실시예에서, 약물 저장실(4108)은 약물이 전달 모듈(4106)로 전달되도록 제공하여 전달 부재(4120)로 전달되도록 한다. 일부 실시예에서, 예컨대 직접 또는 간접 가열 및 온도에 민감한 인슐린과 같은 약물과 관련된 조직 처치를 위하여, 일부 인슐린 타입은 37℃ 이하의 온도로 저장되는 것이 바람직하며, 약물 저장실(4108)은 단열되어 약물을 조직 처치 과정 동안 적절한 온도로 유지하는 것이 좋다. 상기 약물은 멤브레인(4104)을 통한 직접 주사에 의하여 약물 저장실(4108)로 전달될 수 있다. 조직 자극 프로토콜 및 약물 전달 프로토콜은 사용자 인터페이스(4116)를 통하여 컨트롤러(미도시)와 통신할 수 있다.
도 41B는 도 40B에 따른 본 발명의 실시예에 대한 설명이며, 조직 처치 부재(4102)는 피부(4111) 외부에 위치되어 이식되지 않는다. 조직 처치 부재(4102)는 접착층 및/또는 스트랩(strap)(미도시)dmf 통하여 피부에 부착될 수 있다. 조직 처 치 부재(4102)는 목표 조직의 약동학적 및/또는 약역학적 특성들을 향상하기 위하여 조직층을 다루는데 사용된다. 약물 저장실(4108)은 약물이 전달 모듈(4106)로 전달되도록 하고 따라서 전달 부재(4120)로 전달되도록 제공한다. 일부 실시예에서, 예를 들어 상술한 바와 같이 직접 또는 간접 가열 및 온도에 민감한 인슐린과 같은 약물과 관련된 조직 처치를 위하여, 상기 약물 저장실(4108)은 단열되어 약물이 조직 처치 과정 동안 적절한 온도에서 유지하도록 한다. 약물은 멤브레인(4104)을 통한 직접 주사에 의하여 저장실(4108)로 전달될 수 있다.
도 41C는 약물이 외부에서 공급되고 약물 전달 카테터(4114)를 통하여 주입 부분으로 유입되는 본 발명의 실시예에 대한 설명이다. 조직 처치 부재(4102)는 피부(4111)의 외부에 위치될 수 있다. 조직 처치 부재(4102)는 접착층(미도시)을 통하여 피부에 부착될 수 있다. 상기 조직 처치 부재(4102)는 목표 조직의 약동학적 및/또는 약역학적 특성들을 향상하기 위하여 조직층을 자극 또는 억제하는데 사용된다. 일부 시시예에서, 상술한 바와 같이 직접 또는 간접 가열 및 온도에 민감한 인슐린과 같은 약물과 관련된 조직 처치를 위하여, 상기 약물 저장실(4108)은 단열되어, 조직 처치 과정에서 약물을 적절한 온도로 유지하도록 한다. 카테터(4114)는, 컨트롤러(미도시)에 의하여 결정되는 바와 같이 재충전이 요구되면 이식된 층(4113) 내의 약물 저장실(4108)을 채우는데 사용될 수 있다. 상기 저장실(4108) 내부에서 약물 수준의 지시는, 예컨대 사용자 인터페이스 또는 LED를 포함하되 이에 제한되지 않는 비쥬얼 큐(visual cue)로 컨트롤러(미도시)에 이하여 제공될 수 있다. 상기 약물은 도시된 바와 같은 전달 부재(4120)를 통하여 전달된다.
도 41D는 도 40D 및40C에 따른 본 발명의 실시예에 대한 설명이며, 다수의 조직 처치 부재들, 피부의 외측에 위치되는 외측 부재(external element)(4102) 및 이식층(4113) 내에 위치되는 이식 부재(4112)가 있을 수 있다. 조직 처치 부재(4102)는 접착층(미도시)을 통하여 피부(4111)에 부착될 수 있다. 조직 처치 부재들(4102,4112)은 목표 조직의 약동학적 및/또는 약역학적 특성들을 향상하기 위하여 조직층을 다루는데 사용된다. 일부 실시예에서, 예컨대 상술한 바와 같이 직접 또는 간접 가열 및 온도에 민감한 인슐린과 같은 약물과 관련된 조직 처치를 위하여, 상기 약물 저장실(4108)은 단열되어, 조직 처치 과정에서 약물을 적절한 온도로 유지하도록 한다. 카테터(4114)는, 컨트롤러(미도시)에 의하여 결정되는 바와 같이 재충전이 요구되면 이식된 층(4113) 내의 약물 저장실(4108)을 채우는데 사용될 수 있다. 약물 저장실(4108)은 약물이 전달 모듈(4106)로 전달되도록 하고 따라서 약물을 더 넓은 표면적에 걸쳐 전달할 수 있는 멤브레인일 수 있는 전달 부재(4120)로 전달되도록 제공한다. 상기 약물은 수용 멤브레인(receiving membrane)(4104)을 통하여 직접 주사에 의하여 상기 저장실(4108)로 전달될 수 있다.
도 42는 내부 약물 저장소를 가지는 폐회로 약물 전달 장치의 플로차트이다. 상기 약물 저장소는 필요할 때 외부의 약물 공급원을 이용하여 재충전될 수 있다. 단계 4200에서, 상기 장치는 환자(대상자)의 선택된 목표 조직 부위에 이식된다. 단계 4202에서 적어도 하나 또는 그 이상의 센서들이 세포질의(cellular) 및/또는 생체 변수들(biological parameters), 예컨대 글루코스 수준을 포함하되 이에 제한 되지 않는 변수들을 감지한다. 단계 4204에서 상기 컨트롤러는 단계 4204에서 획득된 센서 데이터에 기초하여 취해져야 할 동작을 결정한다. 단계 4210에서, 상기 컨트롤러는, 예컨대 가열, 냉각, 온도 변화, 초음파, 광학, 마사지, 물리적 자극, 진동, 흡입, IR, MW, RF 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 모드들 중 하나를 이용하여 자극 또는 억제 절차를 개시하기 위하여 조직 처치 부재를 활성화할 수 있다. 이 단계는 또한, 동작의 결여를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 자극은 환자 자신의 수용성 축색 반사 활성화 임계치에 따라 최적화된다.
단계 4208에서, 상기 컨트롤러는 약물 전달이 소진되었고 약물 재충전이 요구된다는 것을 외부 지시자로 알릴 수 있다. 상기 알림은 사용자 인터페이스, LED 등을 통하여 이루어질 수 있다. 단계 4206에서, 단계 4212에서 목표 조직 부위로 전달되기 위하여 약물 복용 형태가 결정되고 정의된다. 단계 4202, 4210 및 4212는, 원하는 약물 수준 또는 적절한 약물 수준이 목표 부위에서 유지되는 것을 보장하기 위하여, 약물 전달 과정을 연속적으로 제어할 수 있는 피드백 루프 내에 있고, 또는 적어도 다수의 반복 과정이 수행될 수 있다.
도 43A는 목표 조직으로 제어된 약물 전달을 위한 본 발명에 따른 약물 전달 장치(4300)의 개략적인 블록 다이어그램이다. 약물 전달 장치(4300)는, 조직 처치 부재 또는 조직 처치 부재(4302)(자극자(stimulator)(4302))로 표시됨), 컨트롤러(4304), 센서(4306), 약물 공급 모듈(4308), 약물 전달 모듈(4305) 및 통신 모듈(4307)을 포함한다. 상기 장치(4300)는 신체 내부로 이식되고 폐루프 약물 전달 시스템을 제공한다. 상기 이식 부위는 가변적이고, 목표 조직 및 전달되는 약물에 따라 선택된다. 예를 들어, 장치(4300)가 피하적으로 이식되거나 인슐린 전달 시스템용 소화 기관 부근에 이식될 수 있다. 그러나, 상기 장치(4300)가 심장혈관계용 약물을 포함한다면, 예컨대 심장 혈관계의 근처에 있는 피하 공동 내에 주입될 수 있다.
센서(4306)는, 주입되는 약물에 대하여 측정량을 지속적으로 또는 적어도 반복적으로 및/또는 주기적으로 모니터링하며, 상기 센서는 예컨대 어떤 주어진 순간에서의 글루코스 수준을 알려주는 연속적 글루코스 센서(continuous glucose sensor)를 포함하되 이에 제한되지는 않는다. 적어도 하나 또는 그 이상의 센서들이 전달되는 약물에 관한 다수의 변수들을 측정하는 것과 연계되어 사용될 수 있다. 상기 센서(4306)에 의하여 감지되는 측정 결과는, 감지된 결과에 대하여 취해져야 할 동작을 기술하는 컨트롤러(4304)로 전송된다; 취해져야 할 동작은 동작의 결여(absence of an action)일 수 있다. 컨트롤러(4304)는 다양한 처치 프로토토콜 및 적어도 하나 또는 그 이상의 센서(4306)에 의하여 감지되는 다른 상황에 대한 이력 데이터(historical data)를 포함한다. 컨트롤러(4304)는 학습 알고리즘, 예컨대 상기 처치 프로토콜이 좀 더 구체적이거나 상기 장치(4300)를 이용하여 환자의 식습관 및 약물 전달 요구에 맞춰진 처치 프로토콜을 개조(adapt) 또는 조절하기 위한 인공 지능 수단(artificial intelligence means)을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
컨트롤러(4304)는, 약물 공급 모듈(4308), 약물 전달 모듈(4305) 및 조직 처치 부재(4302), 및 적어도 하나 또는 그 이상의 센서(4306)에 의하여 감지되는 신 진 대사 변수들에 따라 약물 전달 모듈(4305) 및 조직 처치 부재(4302)의 수행을 제어하고 감독한다. 약물 전달 모듈(4305)은, 약물을 목표 부위로 전달하는데 사용되는 적어도 하나 또는 그 이상의 카테터를 포함할 수 있다. 상기 약물 전달은 넓은 표면적에 걸쳐 약물이 목표 조직으로 안전하게 전달되도록 하는 선택적 멤브레인에 의하여 수행될 수 있다.
조직 처치 부재(4302)는, 혈관 확장을 증가함으로써, 또는 전달되는 약물 및 목표 부위 자체에 특정된 약물 흡입(drug uptake)을 향상하기 위한 메카니즘을 채용함으로써, 약물 흡수를 증가하기 위한 목표 조직 부위를 자극하거나 억제하는데 사용된다. 조직 처치 부재(4302)는 약물 자체에 사용되어, 약물의 상대적 활동성을 증가 또는 감소하기 위하여 약물 특성이 변하는 경우에 심층 제어(further control)를 제공할 수 있다. 조직 처치 부재(4302)는 하나 또는 그 이상의 온도 변화, 광학, IR 조사, RF 조사, MW 조사, 초음파, 마사지 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 모드들에 의하여 자극될 수 있다. 조직 처치 부재(4302)는 순환계 내로의 약물 흡수의 변화성(variability)을 감소하기 위하여 목표 조직 부위를 안정화한다.
약물 공급 모듈(4308)은, 예컨대 목표 부위로 전달되어야 하는 인슐린을 포함하되 이에 제한되지 않는 약물을 공급할 수 있는 셀들을 포함한다. 약물 공급 모듈(4308)은, 적어도 하나 또는 그 이상의 베타 셀들(beta cells), 다른 셀들, 인슐린을 공급할 수 있는 조직 배양(tissue culture) 및/또는 박테라아 배양을 포함한다. 모듈(4308)에 한 약물 공급은 상기 컨트롤러(4304)에 의하여 제어된다.
컨트롤러(4304)는, 전달 장치(4300)에 의하여 감지되는 하나 또는 그 이상의 다른 신진 대사 변수들(metabolic parameters)에 특정되는 다양한 처치 프로토콜을 보유하는 데이터베이스(미도시)를 포함할 수 있다. 변화, 데이터베이스 갱신, 및/또는 컨트롤러(4304) 내의 처치 프로토콜들은 통신 모듈(4307)을 통하여 외부 공급원으로부터 도입될 수 있다. 통신 모듈(4307)은 장치(4300)의 상태를 통신할 뿐 아니라 외부 공급원, 예컨대 PDA, 컴퓨터, 서버, 휴대폰 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 공급원으로부터 갱신 정보를 송수신할 수 있다. 통신은, 예컨대 셀방식(cellular), 무선, 광학, IR, RF, 또는 이와 유사한 통신 프로토콜을 포함하되 이에 제한되지 않는 통신 프로토콜에 의하여 중재된다; 사용되는 통신 프로토콜은 암호화될 수 있다.
예를 들어, 컨트롤러(4304)에 의하여 처리되는 바와 같이 센서(4306)로부터의 연속적 글루코스 기록들(continuous glucose readings)이 혈액 당 수준(blood sugar level)이 증가율로 상승하고 있다는 것을 알려줄 때, 상기 컨트롤러(4304)는 그러면 약물 공급 모듈(4308)로 지시하여 요구되는 비율로 인슐린 공급을 시작 또는 증가하도록 한다. 이와 유사하게, 적시에 그리고 특정 복용 방법(dose specific manner)으로 조직 흡수를 최대화하기 위하여 적절한 비율로 목표 부위에 약물을 전달하는데 약물 전달 모듈(4305)이 사용되는 반면, 컨트롤러(4034)는 목표 조직 자극을 개시하기 위하여 조직 처치 부재(4302)를 이용한다. 컨트롤러(4304)는, 통신 모듈(4307)을 통하여 외부 공급원(external source)으로부터 통신되는 새로운 프로토콜들에 기초하여 다른 약물 전달 프로토콜을 수행할 수 있다. 센서(4306)가 다양 한 신진대사 변수들을 모니터링함에 따라, 환자의 신진 대사적 요구를 가장 잘 맞춰지는 피드백 루프 방법으로 변화가 수행된다.
도 43B는 도 43A에 기술되는 바와 같이 본 발명에 따른 이식된 약물 전달 장치(4300)의 실시예에 대한 개략적인 블록 다이어그램을 기술하며, 외부 사용자 인터페이스(4301)를 가진다. 사용자 인터페이스(4301)는, 예컨대, 휴대폰, 무선, 광학, IR, RF, 또는 이와 유사한 통신 프로토콜을 포함하되 이에 제한되지 않는 통신 프로토콜을 사용하는 약물 전달 장치(4300)와 통신한다. 사용자 인터페이스(4301)는 상기 장치(4300)의 구성부재들 중 어느 것과 관련된 데이터를 컨트롤러(4304)와 통신한다. 예를 들어, 사용자 인터페이스(4301)는 컨트롤러(4304)와의 통신을 거쳐서, 약물 공급 모듈(4308) 및/또는 약물 전달 모듈(4305)을 통하여 인슐린 공급 또는 전달(또는 다른 약물 공급 또는 전달)을 각각 개시하도록 할 수 있다. 이와 유사하게, 사용자 인터페이스(4301)는 조직 처치 부재(4302)를 이용하여 특정 자극 프로토콜이 수행되도록 지시할 수 있다.
도 44A-C는 도 43A-C에 기술된 장치(400)의 실시예이다. 도 44A는 피부층(4401) 아래에 피하적으로 이식되는 장치(4400)에 대하여 기술하며, 따라서 이식층(4413)이 피부층(4401) 아래에 있는 바면 외부층(4411)은 피부층(4401) 외측에 있다. 이식은 피하 주사, 키홀 수술()keyhole surgery), 또는 국부마취에 의하여 수행되는 수술 등에 의하여 달성될 수 있다. 장치(4400)는 약물을 목표 부위로 전달하는 카테터(4410)를 포함한다.
약물 전달과, 약동학적 및 약역학적 특성들은, 예컨대 가열, 온도 제어, 아 미크로 마사지 또는 물리적 또는 진동 자극, 초음파, RF, IR, 광학 조사 또는 이들의 조합 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 하나 또는 그 이상의 처치 방법을 통하여 조직을 더 자극하는 처치 부재(4412)에 의하여 별도로 제어된다. 조직 처치 부재(4412)는 약물의 특성들을 제어하기 위하여 약물을 직접 자극할 수 있으며; 예컨대, 주변 조직은 열에 의하여 자극되는 반면 인슐린은 활동적이고 생존 가능한 형태로 있는 것을 보장하기 위하여 일정 온도로 유지될 수 있다. 컨트롤러(4414), 센서(4416), 및 약물 공급 모듈(4418)은 장치(4400) 및 도 43A 및 43B에서 기술된 바와 같은 기능으로 결합된다.
상기 폐루프 약물 전달 시스템(4400)은, 신진 대사 변수(metabolic parameters)를 결정하기 위하여 적어도 하나 또는 그 이상의 센서를 이용하며, 컨트롤러(4414)는 취해야할 적절한 동작을 결정하기 위하여 센서 변수들을 이용한다. 예를 들어, 컨트롤러(4414)는 약물 공급 모듈(4418)을 이용하여 약물 공급 과정을 개시할 수 있다. 일단 약물이 공급되고 전달 준비가 되면, 전달 컨트롤러(4414)는 카테터(4410)를 통하여 달성되는 약물 전달을 위한 목표 조직을 준비하기 위하여 조직 처치 부재(4412)를 활성화한다. 약물 전달 카테터(4410)는 도 44B-44C에서 기술된 바와 같이 다른 형태들일 수 있다. 약물이 목표 부위에 의하여 흡수됨에 따라 적어도 하나 또는 그 이상의 센서(4416)에 의하여 감지되는 신진대사 변수들의 변화를 야기하며, 상기 센서들 중 하나가 설명의 목적만으로 그리고 제한의 의도없이 보여진다. 데이터에 있어서의 변화는 그러면 처치 프로토콜에서의 조절을 가져오도록 컨트롤러(4414)로 통신되며, 따라서 다른 구성 부재들, 예컨대 약물 공급 모듈(4418) 및/또는 조직 처치 부재(4412)를 포함하는 부재들을 개별적으로 제어한다.
도 44B는 이전에 설명된 바와 같은 이식된 전달 모듈의 실시예에 대하여 기술한다. 전달 장치(4409)는, 넓은 면적에 걸쳐서 약물을 목표 부위로 유입하는 다수의 카테터들(4417,4418,4419,4420)을 포함한다. 상기 다수의 카테터들(4417-4420)은 적어도 하나 또는 그 이상의 센서들(4426) 또는 목표 조직 부위를 자극하고 감지하는 조직 처치 부재(4422)를 더 수용(encase)할 수 있다.
도 44C는 이전에 기술된 바와 같은 이식된 전달 모듈의 실시예를 기술한다. 전달 방법은, 약물을 더 넓은 표면적을 통하여 목표 조직에 전달하고 따라서 혈관계 내부로의 약물 흡수를 향상시키는 선택적 삼투 부재(selectively permeable member)(4430)를 사용하여 달성될 수 있다.
약물 전달 중에 조직의 신경 자극
도면들을 참조하면, 도 45는 제어 가능한 조직 신경 자극을 가지는 목표 조직으로 제어된 약물 전달을 위한 본 발명에 따른 신경 자극 방법과 함께 사용될 수 있는 약물 전달 장치(4500)의 개략적 블록 다이어그램이다. 약물 전달 장치(4500)는, 컨트롤러(4502), 데이터베이스(4504), 조직 처치 부재(4508) 및 센서들(4506)을 포함한다. 조직 처치 부재(4518) 및 센서들(4516)과 같은 다수의 다른 구성들은 약물 전달 장치(4500)와 연계되지 않을 수 있다. 약물 전달 장치(4500)는, 경피적으로, 피하적으로, 이식되거나 외부적으로 제공되는 것을 포함하되 이에 제한되지 않는 다른 위치들에 놓일 수 있다. 상기 약물 전달 장치(4500)의 배치는 상기 처치 및 전달되는 약물에 따른다.
일부 실시예에서, 신경 자극 처치 프로토콜은 데이터베이스(4504)에 저장되고 사용될 신경 자극 처치 프로토콜을 결정하기 위하여 컨트롤러(4502)에 의하여 접근 가능하다. 컨트롤러(4502)는 조직 전달 부위에서 처치를 개시하기 위하여 조직 처치 부재(4508)를 활성화하는데 사용된다. 예컨대 레이저 도플러 유량계(LDF) 용으로 실시될 수 있는 센서(4506)는, 조직 처치 부재(4508)에 의하여 발현되는 처치 효율(efficacy)을 측정하는데 사용된다. 센서(4506), 조직 처치 부재(4508) 및 컨트롤러(4502)는 원하는 효과를 가져오기 위하여, 나아가 데이터베이스(4504)에 저장된 신경 자극 처치 프로토콜에 기초하여, 기능적으로 일체화된다.
부가적인 센서(4506) 및 조직 처치 부재(4518)은 상기 장치(4500)로부터 이격된 위치에 놓일 수 있다. 통합 센서(incorporating sensor)(4516) 및 처치 부재(4518)는 일부 실시예에서 처치 프로토콜의 부가적인 제공을 위하여 제공된다. 더욱이, 센서(4516) 및 처치 부재(4518)는 센서(4506) 및 부재(4508)과 다른 조직 부위에 놓일 수 있으며, 그럼으로써 장치(4500) 및 컨트롤러(4052)가 넓은 면적에 걸쳐 획득된 데이터에 기초하여 신경 자극을 측정하고 제어하며 보정하는 것을 가능하게 한다.
부가적인 처치 부재(4518)는 부재(4508)의 그것과 다른 형태의 부재 수 있으며, 그럼으로써 다수의 다른 형태의 처치 부재들이 상기 장치(4500)와 함께 사용되는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 부재(4508)는 전류를 제공하는데 사용될 수 있 는 반면 부재(4518)는 열을 제공하는데 사용될 수 있다. 다른 형태의 비제한적 예로서, 부재(4508)는 열을 제공하는데 사용될 수 있는 반면 부재(4518)는 냉각(cold)을 제공하는데사용될 수 있다. 최적으로, 다수의 처치 부재(두 부재들(4508,4518)의 비 제한적 예와 같이)는 넓은 면적에 걸쳐 축색 반사 처치 프로토콜의 증가된 개별화(individualization)를 가능하게 할 수 있다.
센서들(4516,4506)은 상기 장치(4500)의 심층 제어를 제공하기 위하여 다른 측정량(measurand)을 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서(4516)는 혈관 확장을 측정하는 레이저 도플러 유량계(LDF)일 수 있는 반면 센서(4506)는 조직 온도를 측정하는 열 센서일 수 있다.
도 46은 본 발명에 따른 일부 실시예들 또는 방법들에 따른 보정 절차들을 기술하는 플로차트이다. 단계 4600에서, 장치는 조직 처치 부위, 약물의 형태에 관하여 사용자에게 맞게 보정되고 올바른 프로토콜을 발현하도록 상기 전달 장치로 지시된다. 나아가, 편의 수준(comfort level)과 같은 개인 데이터가 사용자에 의하여 설정될 수 있다. 단계 4600에서 정의되는 한계 및 변수들은 단계 4602에서 설정되고 상기 전달 장치로 통합된다. 단계 4604에서 초기 처치가 도 45의 컨트롤러(102)에 의하여 수행되고, 적어도 하나 또는 그 이상의 센서들이 상기 처치 프로토콜이 진행됨에 따라 처치 과정의 진행을 모니터링하는데 사용되며, 상기 센서들은 예컨대 레이저 도플러 유량계로 수행될 수 있다. 단계 4606에서, 파열 시점(burst timing), 정지 구간의 시점 및 길이, 가열 수준, 온도 또는 전류 타입 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 변수들이 측정되고, 경과된 시간에 대하여 효과를 가져오도록 전환될 수 있고, 혈관 확장 수준 또는 임계 수준과 같은 처치 효과들은 예상 수준에 비례한다.
단계 4608에서, 상기 처치는 종래에 알려진 학습 알고리즘, 예컨대 PID(proportional-integral-derivative)컨트롤러, 인공 지능 메카니즘 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 알고리즘에 따라 변환되어 상기 처치 프로토콜들을 사용자의 약물 전달 요구에 좀 더 구체화되고 맞춰지도록 조절 및 적용한다.
단계 4610에서, 학습 알고리즘에 따라 변환된 처치는 이전 단계 4602로 반복될 수 있는 피드백 제어를 이용하여 테스트되며, 이는 특정 변수들을 위한 포지티브 피드백(positive feedback)(4612) 또는 다른 변수들을 위한 네가티브 피드백(negative feedback)(4614)을 포함할 수 있다. 포지티브 및 네가티브 제어는 이전 프로토콜들을 리셋(reset) 및 변환하는데 사용되며, 단계 4602에서 향후 사용을 위하여 새로운 변수들 또는 처치 프로토콜들을 조절하는데 사용될 수 있다. 다른 처치 프로토콜들은 다른 상황들을 위해서 도 45의 데이터베이스(104)에 의하여 저장될 수 있다.
상기의 보정 프로토콜은 단지 단계 4600-4604만을 이용하여 특정 사용자를 위하여 한 번만 실행될 수 있는 반면, 하루에 한번, 약물 전달 상황마다, 또는 필요한 동적 절차(dynamic process)에서 처치가 수행될 때 모든 단계들이 사용될 수 있다.
도 47은 다양한 변수들을 제어하기 위하여 신경 자극 처치 프로토콜 및 센서와 처치 부재의 상호 작용을 기술하는 플로차트이며, 하나 또는 그 이상의 파열 시 점, 정지 구간의 길이 및 시점, 가열 수준, 온도 또는 전류 타입, 가열 전력(heating power), 사용자에 따라 처치 프로토콜을 개인화하기 위하여 제어 가능하게 변경될 수 있는 온도 증가 또는 감소 시간을 포함하되 이에 제한되지 않는다. 도 45의 컨트롤러는 단계 4700에서 처치 개시를 위하여, 도 45의 적어도 하나의 처치 부재의 작동을 개시한다.
수행되는 조직 처치는 알려진 플로토콜에 따른 축색 반사이고, 도 45에 기술된 데이터베이스(4504)에 저장될 수 있다. 조직 온도는 사용자의 편의에 더 기추하여 상한까지 점진적으로 증가되며, 하나 또는 그 이상의 조직 의존 온도 한계에 따라, 예컨대 종래에 알려진 안전 기준에 따라 피부에 대하여 43℃일 수 있다. 온도 상승은 임의의 시간 구간에 걸쳐 발생하며, 37℃에서 43℃가지 온도 증가를 야기하기 위하여, 예컨대 64초에 걸쳐 발생할 수 있다. 다른 방법으로, 전체적인 신경 자극 온도 증가를 가져오기 위하여 진동 열 파열(oscillating heat burst)이 수행될 수 있다; 처치는 2-5 비율, 2초의 온도 증가와 5초의 정지 구간에 따라, 또는 종래에 알려지거나 수용되고 있는 방식으로 수행될 수 있다. 열 유도(heat induction)에 의하여 축색 반사를 일으키는 처치 프로토콜은 상기 처치 부재의 위치에 더욱 의존될 수 있고, 상기 처치 부재는 이식 또는 외부에 설치되거나 또는 자극되는 조직 상에 배치될 수 있다.
일부 실시예에서, 단계 4700에서 가열 및 다른 처치들이 가해질 때, 단계 4702에서 센서는, 온도 변화를 기록하고, 혈관 확장을 모니터링하며, 온도 및/또는 확장 변화율을 포함할 수 있다. 상기 센서가 혈관 확장 및 온도의 변화를 기록할 때, 도 45의 컨트롤러(4502)는, 더욱 지속적으로, 단계 4704에서 혈관 확장 임계치에 도달하였는지를 결정할 수 있다.
단계 4706에서, 임계치에 도달된 경우, 상기 컨트롤러는 처치를 조절하기 위하여 상기 처치 부재의 활동을 제한 또는 감소하도록 요구되는 어떤 기능을 수행한다. 만일 임계치에 도달하지 않고, 혈관 확장이 약물 약동학 및 약역학적 특성들에 있어서의 향상을 가져오는 요구 수준에 도달하지 아니한 경우, 도 45의 컨트롤러(4502)는, 단계 4700에서, 열 및 혈관 확장의 요구 수준에 도달하기 위하여 종래에 알려진 한계 내에서 처치 부재의 활동을 증가시킬 수 있다.
도 50은, 본 발명의 일부 실시예에 따른, 온도에 만감한 약물의 분해를 방지하기 위하여 처치 부재에 의하여 제공되는 열의 온도를 제어하기 위한 방법을 기술하는 플로차트를 보여준다. 단계 5000에서 보여지는 바와 같이, 한계 온도 이상에서 분해에 민감한 약물이 환자에게 복용을 위하여 제공된다. 단계 5001에서, 제어 가능한 가열 부재를 통하여 제어 가능한 가열 특성을 가지는 처치 부재가 제공된다. 단계 5002에서, 상기 처치 부재는 가열되는 조직과 온도 전달 가능한 접촉 상태에 놓여서, 상기 처치 부재로부터 전달되는 열이 가열될 조직으로 전달된다.
단계 5003에서, 상기 처치 부재에 의하여 제공되는 최고 온도가 제어되어, 상기 약물에 의하여 경험되는 온도(다시 말하면 약물 환경에서)는 분해가 발생하기 전에 약물에 의하여 견딜 수 있는 한계 온도를 초과하지 않는다. 상기 최고 온도는 약물 및/또는 약물의 분류(class) 각각에 따라 보정될 수 있다. 예를 들어, 일부 타입의 인슐린에 대해서는, 한계 온도가 약 37℃이다.
그러한 제어는 마이크로 프로세서 또는 가열 부재에 의하여 온도 결과값을 제어하는 다른 프로세서에 의하여 제공될 수 있다. 가열되는 조직에서의 온도를 측정하기 위하여, 그리고 약물에 의하여 경험되는 온도를 결정하기 위하여 센서가 또한 제공될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 처치 부재는 하나 또는 그 이상의 발열 반응을 생성할 수 있는 물질을 포함할 수 있고, 그러한 물질의 양 및/또는 비율은, 반응 온도가, 약물의 원하는 한계 온도에 따라 상기 처치 부재에 설정된 최고 온도를 초과하지 않도록 계산될 수 있다. 상기 발열 반응은 열 생성 산화 반응일 수 있으며, 예컨대 금속 분말, 활성 탄소, 소금 및 물을 이용하는 반응일 수 있다. 당업자에게 용이하게 이해되듯이, 다른 혼합물 및/또는 물질이 사용될 수도 있다.
제한된 수의 실시예들에 관련되어 본 발명이 기술되었지만, 다양한 변형, 수정 및 본 발명의 다른 형태의 적용이 가능함을 밝혀 둔다. 본 발명의 내용 전반에 걸쳐 참조되는 모든 등록 특허, 출원 특허, 기사 및 다른 공표 및 비공표된 문서들이 본 발명에 참조로 결합될 수 있다. 처치의 국부적인 효과가 약물이 주입된 영역에 걸쳐 기술되었을 때는, 특정 처치에 따라, 상기 처치 효과는 또한 약물이 주입되는 영역 주변에서 넓은 체적 또는 좁은 체적에 걸쳐 발생한다는 것을 밝혀 둔다.
비록 특정 실시예들이 본 발명에서 상세하게 기술되었으나, 이는 본 발명의 설명 및 예시의 목적으로 사용되었고 본 발명의 권리 범위를 한정하고자 하는 의도가 아님을 밝혀 둔다. 특히, 다양한 보완, 전환, 및 수정들이 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 범위에서 제안 가능하다는 것이 발명자에 의하여 고려된다. 다른 측 면, 이점, 및 수정들이 본 발명에서 개시되고 청구된 실시예의 범위 뿐 아니라 여기서 개시된 다른 발명들에서 고려될 수 있음을 밝혀 둔다. 이하에 개시되는 청구항들은 단지 상기에서 개시된 본 발명의 일부 실시예들에 대한 대표에 지나지 않는다. 현재로서 청구되지 않은 실시예들 및 발명들 또한 고려되어야 한다. 발명자는 이후의 청구항들 및/또는 동일한 우선권 주장을 통한 후출원에서 그러한 실시예들 및 발명들을 청구할 권리를 가짐을 밝혀 둔다.

Claims (364)

  1. 환자의 신체 내로 치료 물질을 전달하는 장치에 있어서,
    환자의 신체에 위치된 삽입 부위에 놓인 신체 조직 내로 삽입되도록 구성되고, 환자의 신체 내의 주입 영역에 치료 물질을 전달하도록 더 구성된 주입 카테터로서, 상기 주입 영역이 상기 삽입 부위를 둘러싸는 신체 조직의 체적을 포함하는 주입 카테터;
    환자의 피부에 고정되도록 구성되고, 상기 주입 카테터를 환자의 피부에 고정하도록 더 구성된 카테터 고정 부재;
    물질 전달 장치 및 센서를 포함하는 하우징으로서, 상기 물질 전달 장치는 상기 주입 영역 내로 상기 치료 물질을 전달하기 위한 상기 주입 카테터 내로 치료 물질을 주입하기 위한 것이며, 상기 센서는 하우징 내부에 설치되고 상기 치료 물질의 주입을 검출하도록 구성되는 것인, 하우징;
    상기 치료 물질의 약동학적 또는 약역학적 프로파일을 향상시키기 위하여, 환자의 신체 조직 상에 처치(treatment)를 행하도록 구성된 처치 부재; 및
    상기 처지 부재와 통신을 하고, 상기 치료 물질의 주입을 시작하는 것을 검출할 시에 상기 처치 부재에 의한 처지의 행함을 개시하도록 구성된 컨트롤 유닛을 포함하고,
    상기 처치는, 열, 냉각, 간헐적인 온도 변화, 광학 방사선, 마이크로-웨이브, 무선 주파수, 전자기 방사선, 진동 장치, 신체적 자극, 주입 영역 마사지, 흡입, 진공, 전기장, 자기장, 음향 신호, 초음파, 및 주입 물질 약동학 특성을 변화시키는 하나 이상의 추가적인 물질의 적용 또는 이들 중 적어도 2 개의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 처치는:
    상기 치료 물질이 환자의 신체에 전달하기 전, 상기 치료 물질이 환자의 신체에 전달되는 동안, 그리고 상기 치료 물질이 환자의 신체에 전달된 후의 시간으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시간에서 행해지는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 물질 전달 장치는 전달 펌프인 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 처치 부재는:
    주입 영역 내로 주입된 치료 물질의 작용의 개시를 증가시키는 기능,
    주입 영역 내로 주입된 치료 물질의 정점 시간을 증가시키는 기능,
    주입 영역으로부터 환자의 순환계 내로의, 치료 물질의 제거(clearance)를 증가시키는 기능,
    상기 치료 물질의 주입에 응답하여 약동학적 또는 약역학적 프로파일의 반복성을 향상시키는 기능,
    환자의 혈액계 또는 림프계 내로의 치료 물질의 흡수 변동성을 감소시키는 기능,
    치료 물질의 작용의 개시의 변동성을 감소시키는 기능,
    치료 물질의 작용의 정점 시간의 변동성을 감소시키는 기능, 및
    주입 영역으로부터 환자의 순환계 내로의, 치료 물질의 제거의 변동성을 감소시키는 기능
    을 포함한 그룹으로부터 선택된 기능들 중 적어도 하나를 수행하기 위해 처치를 행하도록 구성된 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 치료 물질은 피하에(subcutaneously) 주사되도록 구성되고, 전신성의 효과도 갖도록 더 구성된 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 치료 물질은 인슐린, 인슐린 유사제(analogues), 및 인슐린 모방제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 처치 부재는 상기 주입 영역 부근에서 혈액관류(blood perfusion)를 변화시키도록 더 구성된 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 처치 부재는 상기 주입 영역 부근에서 신체 조직의 온도를 변화시키도록 구성된 히터이고;
    상기 히터는 제한 온도를 초과하여 치료 물질을 가열하지 않는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 처치 부재는 농축괴(bolus) 주입 개시 후에 기설정된 시간 동안 37-39 ℃의 범위의 온도로, 상기 주입 영역의 부근에서 환자의 피부를 가열하도록 구성된 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 인슐린은 속효성 인슐린(rapid acting insulin)인 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 인슐린은 인슐린 약동학적 또는 약역학적 특성을 조정하기 위해, 정사각형 농축괴 모드 또는 쪼개진 농축괴 모드(square or split bolus mode)과 같은 장기간 농축괴 모드(long period bolus mode)을 사용하여, 환자에게 주입되는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 인슐린은 고속 농축괴 모드(fast bolus mode)를 사용하여 환자에게 주입되는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 인슐린은 레귤러 인슐린(regular insulin)인 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  14. 제 6 항에 있어서,
    상기 센서는 인슐린 농축괴(insulin bolus)의 주입을 검출하도록 구성된 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 센서는, 전달 펌프의 전자기 방출을 측정하는 전자기 감지 부재를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  16. 제 3 항에 있어서,
    상기 컨트롤 유닛은 전달 펌프 내부에 배치된 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  17. 제 8 항에 있어서,
    상기 하우징은 상기 치료 물질 및 주입 튜브를 포함한 저장소를 더 포함하고, 상기 물질 전달 장치 및 상기 저장소와 함께 상기 처치 부재를 둘러싸도록 구성되고,
    상기 처치 부재는 제한 온도를 초과하여 상기 저장소 및 상기 주입 튜브를 가열하지 않고, 상기 주입 영역 부근에 열을 가하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 물질 전달 장치는 1회용(disposable)인 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 처치 부재는 상기 카테터 고정 부재에 배치된 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 처치 부재는:
    히터를 포함하고;
    주입된 치료 유체의 약동학적 특성을 안정화시키기 위해서, 주입 영역의 가열을 조절하여 주입 영역의 온도를 기설정된 온도로 안정화시키도록 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 물질 전달 장치.
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