KR101461436B1 - 골 대사 개선제 - Google Patents

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Abstract

혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자의 생체내의 골 대사를 개선시키는 골 대사 개선제를 제공하는 것이며, 전해질로서 아세트산 및/또는 아세트산염을 함유하지 않고 시트르산 및/또는 시트르산염을 함유하고 또 다른 전해질, 포도당을 단독으로 또는 복수종을 조합하여 함유하는 것을 특징으로 하는 골 대사 개선제이며, 투석액 또는 투석용 보충액의 형태에 있어서 저회전형 골증, 특히 무형성 골증 등에 기초하는 골 대사 개선을 실시하는 골 대사 개선제이다.
만성 신부전, 골 대사, 투석, 혈액 투석, 혈액 여과, 혈액 여과 투석

Description

골 대사 개선제 {Bone metabolism ameliorating agent}
[기술분야]
본 발명은, 생체내의 골 대사를 개선시키는 골 대사 개선제에 관한 것이며, 특히 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자의 생체내의 골 대사를 개선시키는 골 대사 개선제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에게 당해 골 대사 개선제를 투여함으로써 생체내의 골 대사를 개선시키는 방법에 관한 것이며, 특히 당해 골 대사 개선제를 포함하는 투석액 및/또는 투석용 보충액을 사용함으로써 생체내의 골 대사를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 만성 신부전 환자에 대해, 당해 골 대사 개선제를 포함하는 투석액을 사용하여 혈액 정화를 실시하는 것에 의한 혈액 투석 및 혈액 여과 투석을 포함하는 혈액 정화 방법에 관한 것이며, 또한, 만성 신부전 환자에 대해, 당해 골 대사 개선제를 포함하는 투석용 보충액을 사용하여 혈액 정화를 실시하는 것에 의한 혈액 여과 투석 및 혈액 여과를 포함하는 혈액 정화 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
혈액 투석으로 대표되는 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자는, 많은 합병증에 의해 QOL(Quality of Life)의 저하나 입원, 사망의 위험율이 높아지고 있으며, 이의 인자로서 만성 염증 상태, 영양 장애, 동맥 경화, 빈혈 등이 존재하고 이들이 상호 관계함으로써 예후를 악화시킨다는 것이 널리 알려져 있다.
즉, 신장은, 부갑상선, 뼈, 장관과 함께 생체의 칼슘(Ca), 인(P)의 균형을 보지하고, 세포외액 중의 칼슘 이온 농도를 생리적 범위로 유지하기 위한 정교한 제어 시스템에서 큰 역할을 하고 있다. 따라서, 신장 기능이 장애가 되는 만성 신부전에서는 여러 가지 이상이 발생하지만, 그 하나로서 골 대사 이상이 발생된다.
예를 들면, 만성 신부전 환자에서는, 신장에서의 인 배설 저하에 기인하는 고인혈증에 따라 저칼슘혈증이 발생한다. 한편, 신장 기능의 저하와 함께, 네프론의 감소에 의한 인 저류와, 신장에 있어서의 25-하이드록시비타민 D의 1위치의 수산화가 장애가 되어 활성형 비타민 D인 1α,25-디하이드록시비타민 D의 혈중 레벨이 저하된다. 이러한 활성형 비타민 D인 1α,25-디하이드록시비타민 D의 혈중에서의 저하에 따라, 소장에서의 칼슘 흡수의 저하나 골 흡수 작용의 감약에 의해 혈청 칼슘이 저하된다.
이러한 인 저류, 저칼슘혈증, 비타민 D 활성화 장애의 결과, 대상적으로 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone; PTH) 분비가 항진하게 된다.
이러한 혈청 중에서의 칼슘이나 인의 조절, 비타민 D의 활성화에 중심적인 역할을 담당하고 있는 신장 기능이 장애가 되면, 골 대사 자체에 여러 가지 영향을 미칠 뿐 아니라, 장기적으로는 혈관을 포함하는 전체의 석회화를 통해 생명 예후에도 영향을 미치게 된다.
즉, 인의 저류, 활성형 비타민 D의 결핍, PTH 수용체의 장애에 의해, 신부전 환자에서는 PTH에 대한 뼈의 반응성(골 회전)이 저하되고 있다. 골조직학적 소견에서, 골 형성율을 지표로 하여 투석 환자의 골 회전을 정상으로 유지하는데 필요한 혈중 PTH 농도(intact PTH: i-PTH 농도)는, 건강한 개체의 2.5 내지 3배의 농도가 필요한 것으로 보고되어 있다[참조: 비특허 문헌 1].
통상적으로 i-PTH가 정상 영역 이하로 골 대사 회전이 저하되고 있는 병태를 절대적 부갑상선 기능 저하증이라고 하는데, 신부전 환자에서는, PTH에 대한 뼈의 반응성이 저하되고 있기 때문에 i-PTH가 정상 영역이어도 골 대사 회전을 정상으로 유지할 수 없는 병태가 발생하며, 이것을 상대적 부갑상선 기능 저하증이라고 칭하고 있다. 무형성 골증에서는, 이들 부갑상선 기능 저하증이 주된 병인인 것으로 사료된다.
이로 인해, 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에 있어서, 혈중 이온화 칼슘의 시정에 의한 저회전형 골증(adynamic bone disease)에 대한 골 대사를 개선하는 것은 환자의 QOL의 향상이나 예후의 개선에 기여하기 때문에, 이는 중요한 것으로 사료되고 있다. 이러한 사고에 따라, 칼슘 농도를 통상의 투석제보다 낮은 농도로 설정한 투석제가 저골 회전형 골증의 치료를 위해 사용하는 것이 추장되고 있다.
그러나, 이러한 투석제를 장기간 사용하여 혈액 정화 요법을 받으면 생체내 의 골염량이 저하되는 폐해가 있어, 정말 효과적인 치료제는 개발되지 않고 있는 것이 현재 상황이다.
그런데, 만성 신부전 환자는, 신장 기능의 장애에 의해 수분·요독증성 물질의 저류, 전해질 이상 및 대사성 아시도시스를 초래하고 있다. 특히, 대사성 아시도시스는 단백질·아미노산의 이화(異化)를 항진시키는 것이 알려져 있으며[참조: 비특허 문헌 2 및 3], 이로부터, 혈액의 산-염기 평형을 시정하는 것이 혈액 투석 요법에서의 최대의 목적이 되고 있다.
혈액 투석 요법의 초기에는, 탄산수소나트륨(중탄산나트륨)을 알칼리화제로 한 탄산수소계 투석제가 사용되고 있었다. 이것은 알칼리화제로서 사용하는 탄산수소나트륨이 생체내의 주요 완충계(탄산 완충계)의 성분인 것에 착안한 것인데, 칼슘이나 마그네슘 등의 2가 이온의 존재에 의해 탄산염이 석출되는 등, 투석제 자체의 안정성은 만족할 만한 것이 아니었다.
그 후, 아시도시스의 시정에 필요한 탄산수소 이온의 공급원인으로서, 아세트산나트륨을 알칼리화제로 사용한 아세트산계 투석제가 개발되었다.
그리고, 이러한 아세트산계 투석제의 사용에 의해 아세트산 불내증을 나타내는 투석 환자가 급증하자, 이러한 문제를 해결하기 위해, 알칼리화제로서 다시 염화수소나트륨을 배합하고 제제적인 관점에서 소량의 아세트산(8 내지 12mEq/ℓ)을 첨가한 투석제가 개발되어 현재 주류 시판 투석제가 되고 있다.
최근에는 시트르산-나트륨 시트레이트에 의한 완충계를 사용하여 투석액의 pH를 조절함으로써, 종래 불가능했던, 염화수소나트륨만을 알칼리화제로서 함유하 고 아세트산을 전혀 포함하지 않는, 소위 아세트산이 없는 투석제가 제안되기에 이르렀다.
본 발명자들은 이번 이러한 아세트산이 없는 투석제가, 상기한 장기간에 걸친 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에서 발증하는 골 대사 이상을 개선하는데 효과적인 것인 것을 새롭게 밝혀내어 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
비특허 문헌 1: Quarles L. D. et al., J. Clin. Endcrino. Metab., 75: 145, 1992
비특허 문헌 2: Coles G. et al., Q. J. Med., 41: 25, 1972
비특허 문헌 3: Mitch W. et al., Am. J. Kidney Dis., 38: 1337, 2001
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
따라서, 본 발명은 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자의 생체내의 골 대사를 개선시키는, 골 대사 개선제를 제공하는 것을 과제로 한다.
또한 본 발명은, 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에 대해, 본 발명의 골 대사 개선제를 투여함으로써 생체내의 골 대사를 개선시키는 방법을 제공하는 것이며, 특히 당해 골 대사 개선제를 포함하는 투석액 및/또는 투석용 보충액을 사용함으로써 생체내의 골 대사를 개선시키는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
또한 본 발명은, 만성 신부전 환자에 대해, 당해 골 대사 개선제를 포함하는 투석액을 사용하여 혈액 정화를 실시하는 것에 의한 혈액 투석 및 혈액 여과 투석을 포함하는 혈액 정화 방법을 제공하는 것이며, 또한, 만성 신부전 환자에 대해, 당해 골 대사 개선제를 포함하는 투석용 보충액을 사용하여 혈액 정화를 실시하는 것에 의한 혈액 여과 투석 및 혈액 여과를 포함하는 혈액 정화 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
이러한 과제를 해결하는 본 발명은, 그 하나의 형태로서 이하의 구성으로 이루어진다.
(1) 전해질로서 아세트산 및/또는 아세트산염을 함유하지 않고 시트르산 및/또는 시트르산염을 함유하고, 또 다른 전해질, 포도당을 단독으로 또는 복수종을 조합하여 함유하는 것을 특징으로 하는 골 대사 개선제,
(2) 상기 항목 1에 있어서, 투석액의 형태로 있는, 골 대사 개선제,
(3) 상기 항목 1 또는 2에 있어서, 투석용 보충액의 형태로 있는, 골 대사 개선제,
(4) 상기 항목 1 내지 3에 있어서, 골 대사 개선이 저회전형 골증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 골 대사 개선제,
(5) 상기 항목 1 내지 3에 있어서, 골 대사 개선이 저회전형 골증 중의 무형성 골증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 골 대사 개선제,
(6) 상기 항목 1 내지 3에 있어서, 골 대사 개선이 저회전형 골증 중의 상대적 부갑상선 기능 저하증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 골 대사 개선제,
(7) 상기 항목 1 내지 3에 있어서, 골 대사 개선이 저회전형 골증 중의 고인혈증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 골 대사 개선제,
(8) 상기 항목 1 내지 3에 있어서, 골 대사 개선이 저회전형 골증 중의 고칼슘혈증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 골 대사 개선제,
(9) 상기 항목 1 내지 3에 있어서, 골 대사 개선이 저회전형 골증 중의 고이온화 칼슘혈증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 골 대사 개선제.
또한 본 발명은, 다른 형태로서,
(10) 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에 대해서, 상기 항목 1 내지 9 중의 어느 한 항에 따르는 골 대사 개선제를 투여하는 것을 특징으로 하는 생체내의 골 대사를 개선시키는 방법이다.
또한 본 발명은, 또 다른 형태로서,
(11) 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석 등의 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에 대해서, 상기 항목 2 또는 3에 따르는 골 대사 개선제를 포함하는 투석액 및/또는 투석용 보충액을 사용하는 것을 특징으로 하는 생체내의 골 대사를 개선시키는 방법,
(12) 만성 신부전 환자에 대해, 상기 항목 2에 따르는 골 대사 개선제를 포함하는 투석액을 사용하여 혈액 정화를 실시하는 것을 특징으로 하는 혈액 투석 및 혈액 여과 투석을 포함하는 혈액 정화 방법,
(13) 만성 신부전 환자에 대해, 상기 항목 3에 따르는 골 대사 개선제를 포함하는 투석용 보충액을 사용하여 혈액 정화를 실시하는 것을 특징으로 하는 혈액 여과 투석 및 혈액 여과를 포함하는 혈액 정화 방법이다.
[발명의 효과]
본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는, 시트르산 및/또는 시트르산염을 함유하는 것, 특히 전해질로서 시트르산 및/또는 시트르산염을 함유하는 것으로 이루어지는 골 대사 개선제이며, 이러한 골 대사 개선제에 의해, 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자의 골 이용성을 향상시키는 효과를 갖는 것이다.
본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는, 시트르산 및/또는 시트르산염과 칼슘 이온의 착체를 형성함으로써, 혈중 이온화 칼슘 농도를 시정한다. 투석액 중의 칼슘 농도가 본 발명이 제공하는 골 대사 개선제를 포함하는 투석액/또는 투석용 보충액과 동일한 농도의 기존의 투석액/또는 투석용 보충액은, 혈중 이온화 칼슘 농도가 투석 후 상승하지만, 본 발명이 제공하는 골 대사 개선제를 포함하는 투석액/또는 투석용 보충액에서는, 투석 후의 혈중 이온화 칼슘 농도가 안정된다. 그러나, 혈중 칼슘 농도의 저하는 없고 골 염량의 저하도 없다.
혈액 정화 요법을 시행 중인 만성 신부전 환자의 저회전형 골증(무형성 골 증)에 대해, 혈중 이온화 칼슘 농도의 상승을 억제함으로써, 부갑상선을 자극하여 부갑상선 호르몬의 분비를 항진시키고, 그 결과, 저회전형 골증의 개선으로 이어진다.
또한, 본 발명의 골 대사 개선제는, 골 회전을 담당하는 부갑상선 기능의 저하를 억제하여 뼈의 대사 이상을 시정하는 것이다.
따라서, 본 발명의 골 대사 개선제에 의해, 만성 신부전 환자에서의 신장성 골이영양증을 개선하고, 특히 저회전형 골증을 개선하고, 골염량의 저하 등 합병증 발생의 리스크를 회피하여 환자의 QOL의 향상이나 예후의 개선에 기여할 수 있는 점에서 특히 우수한 것이다.
종래, 저회전형 골증으로 된 경우에는 저칼슘 농도의 제제를 사용하는 것이 추장되어 왔지만, 본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는 이온화 칼슘 농도는 낮지만 칼슘 농도는 높기 때문에 종래와 같이 저칼슘혈증으로 될 우려가 매우 낮은 것이다.
예를 들면, 후기하는 시험 결과로부터 판명되는 바와 같이, 본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는 함유 칼슘(총 칼슘) 농도는 3mEq/ℓ이지만 이온화 칼슘 농도는 1.05mmol/ℓ이며, 이것이 저회전형 골증의 골 대사 개선에 잘 작용한 것이라고 사료된다.
본 발명에는 이상의 특징점이 있으며, 이러한 점에서 특이적인 것이다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 실시예 1에서의 투석 전의 이온화 칼슘의 추이를 도시하는 도면이다.
도 2는 실시예 1에서의 투석 후의 이온화 칼슘의 추이를 도시하는 도면이다.
도 3은 실시예 1에서의 본 발명의 투석액의 사용군에서의 i-PTH의 변화를 도시하는 도면이다.
도 4는 실시예 1에서의 대조 투석액의 사용군에서의 i-PTH의 변화를 도시하는 도면이다.
[ 발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는, 상기와 같이, 시트르산 및/또는 시트르산염을 함유하는 것으로 이루어지는 골 대사 개선제이다.
보다 구체적으로는, 전해질로서 아세트산 및/또는 아세트산염을 함유하지 않고 시트르산 및/또는 시트르산염을 함유하고, 또 다른 전해질, 포도당을 단독으로 또는 복수종을 조합하여 함유하는 것을 특징으로 하는 골 대사 개선제이다.
따라서, 본 발명의 골 대사 개선제는, 투석액의 형태 또는 투석용 보충액의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 이러한 투석액 또는 투석용 보충액으로서는, 바람직하게는 알칼리화제로서의 중탄산이온의 중탄산나트륨을 포함하는 중탄산 투석액 또는 투석용 보충액이다.
이러한 관점에서 보면, 본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는, 투석액에서는, 전해질 성분, pH 조정제 및/또는 포도당을 함유하는 소위「A제」의 형태로 하는 것이 바람직하고, 실제의 사용에 있어서는, 희석수에 의해 희석되거나 또는 바 람직하게는 중탄산 이온의 탄산수소나트륨으로 이루어지는 소위「B제」와 함께 희석되어 사용된다. 또한, 투석용 보충액에서는, 전해질 성분, pH 조정제 및/또는 포도당을 함유하는 소위「B액」의 형태로 하는 것이 바람직하고, 실제의 투여에 있어서는, 전해질 성분, pH 조정제 및 염화수소나트륨으로 이루어지는 소위「A액」과 혼합되어 사용된다.
본 발명의 골 대사 개선제에 있어서 함유하는 전해질 성분으로서는, 시트르산 및/또는 나트륨 시트레이트 등의 시트르산염 외, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 석시네이트, 칼슘 글루코네이트 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 전해질 성분은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 및 나트륨 시트레이트이다.
이것 외에 추가로 포도당을 함유하고, 투석액 및/또는 투석 보충액으로서 조제되었을 때에 적절한 pH가 되는 pH 조절제를 함유한다.
이러한 pH 조정제로는 시트르산, 락트산, 염산, 말산, 석신산, 아스코르브산, 타르타르산, 수산화나트륨 등을 들 수 있고, 시트르산, 석신산이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명이 제공하는 골 대사 개선제 중의 상기한 각 성분의 배합량은, 적절한 농도로 희석, 혼합한 경우에, 중탄산 투석액 또는 중탄산 투석용 보충액으로서, 하기의 농도인 것이 바람직하다.
나트륨 이온 120 내지 150mEq/ℓ,
칼륨 이온 0 내지 5mEq/ℓ,
칼슘 이온 0 내지 5mEq/ℓ,
마그네슘 이온 0 내지 2mEq/ℓ,
염소 이온 55 내지 135mEq/ℓ,
중탄산 이온 20 내지 45mEq/ℓ,
시트르산 이온 0.02 내지 5mEq/ℓ,
포도당 0 내지 3.0g/ℓ
본 발명이 제공하는 골 대사 개선제에 함유된 전해질 성분으로서 칼슘 이온을 함유시키는 경우에는, 시트르산 및/또는 시트르산염, 예를 들면 나트륨 시트레이트에 의해 불용성 화합물을 생성하지만, 시트르산에 의해 pH를 낮게 조정함으로써 불용성 화합물의 생성을 방지할 수 있다.
또한 시트르산을 사용함으로써 침전 억제 효과도 발휘할 수 있다. 즉, 소위 투석액용「A제」 및 투석용 보충액용「B액」에 함유되는 전해질 성분과, 소위 투석액용「B제」 및 투석용 보충액용「A액」에 함유되는 중탄산 이온의 염화수소나트륨을 혼합했을 때, 중탄산 이온 칼슘 및 마그네슘 이온과 반응하여 불용성 화합물인 탄산금속염을 생성하기 때문에, 사용할 때, 희석·혼합 후 인공 신장용 투석액으로서 조제되지만, 이 때, 시트르산의 침전 생성 억제 효과에 의해, 안정성이 길게 유지된다는 이점이 있다.
본 발명의 골 대사 개선제에 있어서, 시트르산 및/또는 시트르산염의 사용량은, 제제로서 pH 2.2 내지 2.9 정도로 조정되는 양인 것이 양호하며, 통상 시트르산 이온으로서 상기한 0.02 내지 5mEq/ℓ로 조정되는 양을 함유하면 양호하다.
또한, 종래의 소위 투석액용「A제」 및 투석용 보충액용「B액」에는, 아세트산이 함유되어 있었던 데에 비해, 본 발명의 골 대사 개선제에는, 아세트산이 일체 함유되지 않는 것을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 골 대사 개선제를 함유하는 투석액 및/또는 투석용 보충액으로서 조제하는 경우에는, 알칼리화제로서 중탄산나트륨만을 알칼리화제로서 사용하고 있기 때문에, 보다 생리적인 처방이라고 할 수 있다.
본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는, 여기에 함유되는 시트르산 및/또는 시트르산염의 작용에 의해, 골염량의 저하를 동반하지 않고 혈중 이온화 칼슘을 시정할 수 있다. 바람직하게는, 칼슘의 이온화율에 영향을 주는 물질, 예를 들면 아세트산이 존재하지 않음으로써, 효과를 특히 기대할 수 있다.
또한, 본 발명이 제공하는 골 대사 개선제는, i-PTH가 180pg/mL 이하인 만성 신부전 환자에서 골 대사 개선 효과가 확인되고, 60pg/mL 이하의 만성 신부전 환자에서 현저한 효과를 발휘한다. 반면, 180pg/mL 이상의 만성 신부전 환자에서는 그 효과는 볼 수 없다. 이 점에서, 본 발명의 골 대사 개선제는 매우 특이적인 것이라고 할 수 있다.
이러한 특이적인 본 발명의 골 대사 개선제는 투석액의 형태 또는 투석용 보충액의 형태로 사용된다.
[ 실시예 ]
이하에 본 발명을 구체적인 시험예 및 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
실시예 1: 만성 신부전 환자에게 있어서의 본 발명의 투석 제제가 골 대사에 끼치는 작용
혈액 투석을 필요로 하는 만성 신부전 환자에 대해서, 본 발명의 골 대사 개선 작용을 갖는 투석 제제(아세트산이 없는 투석 제제) 및 대조의 투석제(시판용 아세트산 함유 중탄산 투석제)를 사용하여 실제로 투석을 실시하고, 이 때의 골 대사에 끼치는 작용에 관해서 검토하였다.
또한, 투여시에는, 고지에 의한 동의(informed consent)에 의한 충분한 설명과 환자로부터 동의를 얻어 실시하였다.
[시험 디자인]
표 1에 기재한 시험 디자인에 의한 비맹검 크로스오버(2군 2기) 비교 시험으로 하였다.
전 관찰기 시험기간 후 관찰기
제1 기 (8주간) 제 2기 (8주간)
A군 시판되는 투석액
(2주간)		 본 발명 투석액 대조 투석액 시판되는 투석액
(1일)
B군 대조 투석액 본 발명 투석액
또한, 투여한 본 발명의 투석액 및 대조 투석액은, 이하의 조성으로 이루어지는 것이다.
성분 성분 처방 (mEq/ℓ)
본 발명 투석액 대조 투석액
나트륨 140 140
칼륨 2.0 2.0
칼슘 3.0 3.0
마그네슘 1.0 1.0
염소 111 111
탄산수소 35 25
아세트산 - 10
시트르산 1.4 -
나트륨 시트레이트 0.3 -
포도당 (mg/㎗) 150 100
이들 투석액의 이온화 칼슘 농도의 실측값은 다음과 같다[측정 장치: i-STAT(i-STAT Corporation 제조)].
본 발명의 투석액: 1.01mmol/ℓ
대조 투석액: 1.35mmol/ℓ
본 발명의 투석액은, 대조 투석액과 동일하게 함유 칼슘(총 칼슘) 농도로서는 3mEq/ℓ이지만 이온화 칼슘 농도는 대조 투석액에 비해 낮았다.
[시험 방법]
시험 대상군으로서, A군은 남성 36명, 여성 19명의 합계 55명(연령: 61.6±10.2세)이며, B군은 남성 29명, 여성 24명의 합계 53명(연령: 60.7±8.8세)을 대상으로 하였다.
원질환에 관해서는, 양쪽 군 모두 만성 신장염(만성 사구체 신장염)이 가장 많으며, 투석 시간은 대부분이 4시간 이상 5시간 미만이었다.
주 3회, 1회 3 내지 5시간의 투석을 실시하였다.
또한, 시판 투석액 a 내지 d(아세트산 함유 중탄산 투석액)에 의한 투석을 받고 있는 환자의 2주간에 걸친 전(前) 관찰 기간 후, 제1기 시험 기간(8주간)으로서, A군에는 본 발명의 투석액에 의한 투석을, B군에는 대조의 투석액에 의한 투석을 실시하고, 그 후의 제2기 시험 기간(8주간)으로서, A군에는 대조의 투석액에 의한 투석을, B군에는 본 발명의 투석액에 의한 투석을 실시하고, 그 후의 관찰기(1일)로서 전 관찰기에서 사용했던 시판 투석액 a 내지 d에 의한 투석을 실시하였다.
골 대사의 개선의 관찰은, 본 발명의 투석액 및 대조 투석액의 사용 기간 중의 각 피험자의 혈중의 이온화 칼슘 농도, 혈청 칼슘 농도(보정값) 및 i-PTH의 변화를 관찰하였다.
또한, 전 관찰 기간에서, 시험 대상 환자가 받고 있었던 시판 투석액은, 표 3에 기재한 시판 투석액 a 내지 d이며, 그 각 조성은 표에 기재한 바와 같다.
성분 시판 투석액 성분 처방 (mEq/ℓ)
투석액 a 투석액 b 투석액 c 투석액 d
나트륨 140 140 143 140
칼륨 2.0 2.0 2.0 2.0
칼슘 3.0 3.0 2.5 2.5
마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0
염소 111 110 112 112.5
탄산수소 25 30 27.5 25
아세트산 10 6 9 8
포도당 (mg/㎗) 100 100 100 150
[결과 및 고찰]
시험 기간에 따른 투석 전의 이온화 칼슘 농도 추이를 도 1에, 투석 후의 칼슘 농도 추이를 도 2에 도시하였다.
도면에 도시한 결과로부터 판명되는 바와 같이, 이온화 칼슘 농도는, 본 발명의 투석액 사용군에서 투석 전 및 투석 후 모두 기준값 내에서 추이하고, 대조 투석액 사용군과 비교하여 낮은 값이었다.
시험 기간 8주 1회째의 투석 전에는, 본 발명의 투석액 사용군에서는 1.192±0.150mmol/ℓ, 대조 투석액 사용군에서 1.253±0.172mmol/ℓ이며, 투석 후에는, 본 발명의 투석액 사용군에서는 1.168±0.101mmol/ℓ, 대조 투석액 사용군에서 1.307±0.113mmol/ℓ이며, 모두 대조 투석액 사용군 쪽이 높았다.
혈청 칼슘(보정값) 농도는, 시험 기간 8주 1회째의 투석 전에는, 본 발명의 투석액 사용군에서 9.66±0.80mg/㎗, 대조 투석액 사용군에서 9.71±0.85mg/㎗과 거의 동정도이었지만, 투석 후에는, 본 발명의 투석액 사용군에서 9.72±0.38mg/㎗, 대조 투석액 사용군에서 9.91±0.41mg/㎗로 본 발명의 투석액 사용군 쪽이 대조 투석액 사용군에 비해 약간 낮은 값을 나타내고 있었다.
이상의 결과로부터 투석 후의 혈중 이온화 칼슘 농도는, 대조 투석액 사용군에서는, 본 발명의 투석액 사용군과 비교하여 높은 값으로 추이하고 있으며, 본 발명의 투석액 사용군의 평균값은 정상 범위내(1.05 내지 1.30mmol/ℓ)인 것에 비해 대조 투석액 사용군에서는 시험 기간 5주째 8주째에 기준값의 상한을 일탈하고 있었다.
이와 같이, 투석 후의 혈중 이온화 칼슘 농도는, 본 발명의 투석액 사용군은 대조 투석액 사용군과 비교하여 기준값 범위내로 수습된다는 점에서, 본 발명의 투석액은, 대조 투석액보다도 혈중 이온화 칼슘 농도를 보다 정상값에 가까운 값으로 시정할 수 있는, 우수한 투석액 제제인 것이 나타났다.
또한, 투석 후의 혈청 칼슘(보정값) 농도에 관해서는, 대조 투석액의 사용에 의해 상승할 확률이 높은 것이 알려져 있지만, 본 발명의 투석액 사용군에서는 대조 투석액 사용군에 비해 상승을 억제하고 있는 점에서, 본 발명의 투석액은 대조 투석액에 비해 칼슘 대사에 있어서 이상적인 영향을 주는 것이라고 판단되었다.
일본투석의학회가 발표하고 있는「투석 환자에 있어서의 2차성 부갑상선 기능 항진증 치료 가이드 라인」(투석회지 39(10): 1435 내지 1455, 2006)에 의하면,「부갑상선 기능의 관리와 골 대사의 평가」로서, 부갑상선의 기능은 통상 i-PTH로서 측정되고, i-PTH의 값으로부터 골 대사의 상태가 측정된다고 되어 있다.
따라서, 상기의 시험에서, 칼슘 대사에 관해서 i-PTH의 변동을 검토하였다. 전 관찰기에서 i-PHT가 가이드 라인의 관리 기준(60 내지 180pg/mL) 미만(60pg/mL 미만)이었던 피험자에 대해, 본 발명 투석액 및 대조 투석액의 시험기 9주째에서의 i-PTH 전 관찰기부터의 변화를 검토하고, 그 결과를 도 3 및 도 4에 도시하였다.
도면에 도시한 변동을 관찰하면, i-PHT가 60pg/mL 미만인 저회전형 골증을 갖는 것으로 생각되는 증례(21 예)에 있어서, 본 발명의 투석액 사용군에서 i-PTH의 상승이 확인한되었지만 대조 투석액 사용군(20 예)에서는 변화가 확인되지 않았다.
이것은, 본 발명의 투석액은, 혈중 이온화 칼슘의 시정에 의해, 저회전 골증에 대한 골 대사 개선 효과를 발휘하고 있는 것이라고 판단된다.
또한, 전 관찰기에서의 i-PHT가 가이드 라인의 관리 기준(60 내지 180pg/mL) 미만, 관리 기준값내, 관리 기준값을 초과하는 3군으로 구분하고, 본 발명의 투석액 및 대조 투석액의 시험기 9주째에서의 이온화 칼슘 농도, 혈청 칼슘(보정값) 농도 및 i-PTH를 표 4에 정리하였다.
Figure 112009062985025-pct00001
전 관찰기의 i-PTH가 60pg/mL 미만인 군에서, 본 발명의 투석액 사용군에서는 전 관찰기부터 9주 동안에 혈중 이온화 칼슘 농도는 변화되지 않고 i-PTH의 상승이 확인되 것에 비해, 대조 투석액 사용군에서는 혈중 이온화 칼슘 농도는 상승하고 i-PTH는 상승을 확인할 수 없었다.
전 관찰기의 i-PTH가 관리 기준값(60 내지 180pg/mL) 내인 군에서는, 본 발명의 투석액 사용군에서 i-PTH가 약간 상승했지만, 본 발명의 투석액 사용군 및 대조 투석액 사용군 모두 관리 기준값내이었다.
전 관찰기의 i-PTH 농도가 180pg/mL 이상인 피험자에 대해서는, 본 발명의 투석액 사용군, 대조 투석액 사용군 모두 i-PTH의 상승은 확인되지 않았다.
따라서, 본 발명의 투석액은, i-PTH가 60pg/mL 미만인 저회전형 골증을 갖는 것으로 생각되는 피험자에 대해서, PTH의 분비를 촉진시킴으로써 골 대사를 개선하고, 가이드 라인의 관리 기준값내 또는 그 이상으로 i-PTH가 높은 값을 나타내는 피험자에게는 i-PTH의 분비를 항진시키지 않아 골 대사에 악영향을 주지 않는 골 대사 개선제인 것으로 사료되었다.
제제예:
(1) 투석액
A제 (10ℓ 중의 성분/분량)
염화나트륨 2,148.0g
염화칼륨 52.0g
염화칼슘 77.0g
염화마그네슘 36.0g
포도당 525.0g
시트르산 34.3g
나트륨 시트레이트 10.3g
B제 (12.6ℓ 중의 성분/분량)
탄산수소나트륨 1,030.0g
(2) 투석용 보충액
A액 (1,010 mL 중의 성분/분량)
염화나트륨 12.34g
염화칼륨 0.30g
탄산수소나트륨 5.94g
B액 (1,010 mL 중의 성분/분량)
염화칼슘 519.8mg
염화마그네슘 205.4mg
포도당 2.02g
시트르산 198.0mg
나트륨 시트레이트 59.4mg
[ 산업상이용가능성 ]
이상 기재와 같이, 본 발명은, 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에 대해 아세트산 및/또는 아세트산염을 함유하지 않고, 시트르산 및/또는 시트르산염을 함유하는 것으로 이루어지는 골 대사 개선제를 사용하여, 혈중의 이온화 칼슘 농도를 시정하고 이것에 의해 저회전 골증에 대한 골 대사 개선 효과를 실시하는 것이다.
따라서, 본 발명의 투석 제제는, 만성 신부전 환자에 있어서의 신장성 골이영양증을 개선하고, 특히 저회전형 골증을 개선하여 골염량의 저하 등 합병증 발생의 리스크를 회피하여 환자의 QOL의 향상과 예후의 개선에 기여하는 점에서, 이의 의료상의 효과는 매우 큰 것이다.

Claims (13)

  1. 전해질로서 아세트산 및 아세트산염을 함유하지 않고, 시트르산 또는 시트르산염 또는 이둘 모두를 함유하고, 하나 이상의 추가의 전해질 또는 포도당 또는 이둘 모두를 함유하는 것을 특징으로 하는, 저회전형 골증(adynamic bone disease)에 의해 유도되는 골 대사 이상을 개선하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 투석액의 형태로 있는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 투석용 보충액의 형태로 있는, 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 골 대사 이상의 개선이 저회전형 골증 중의 무형성 골증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 골 대사 이상의 개선이 저회전형 골증 중의 상대적 부갑상선 기능 저하증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 골 대사 이상의 개선이 저회전형 골증 중의 고인혈증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 골 대사 이상의 개선이 저회전형 골증 중의 고칼슘혈증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 골 대사 이상의 개선이 저회전형 골증 중의 고이온화 칼슘혈증에 기초하는 골 대사 이상의 개선인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 혈액 투석, 혈액 여과 및 혈액 여과 투석을 포함하는 혈액 정화 요법을 받고 있는 만성 신부전 환자에게 사용되는, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 제2항에 따르는 조성물을 포함하는 투석액이 혈액 투석 및 혈액 여과 투석을 포함하는 혈액 정화에 사용됨을 특징으로 하는, 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 제3항에 따르는 조성물을 포함하는 투석용 보충액이 혈액 여과 투석 및 혈액 여과를 포함하는 혈액 정화에 사용됨을 특징으로 하는, 조성물.
  13. 삭제
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