KR101383677B1 - 약물전달을 위한 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질과 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
가교된 디우레닐렌말레오니트릴(diureylene maleonitrile)기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 전구체와 테트라에틸 오르소실리케이트를 세공벽 형성 물질로 하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질을 합성하고, 히드록시아민을 이용하여 아미독심기로 개질한 후 약물 분자에 대해 우수하게 조절된 방출능력을 보이는 흡착제를 개시한다.
Description
본 발명은 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 특히 조절된 약물전달 기술에 관련한다.
계면활성제를 주형으로 사용하고 실리카를 세공벽 구성물질로 하는 메조포러스 물질의 제조방법은 1992년 Kresge et al.에 의해 처음 보고되었다. (C.T. Kresge, M.E. Leonowitz, W.J. Roth, J.C. Vertuli, J.S. Beck, Nature, 1992, 359, 710. 참조) 이러한 메조포러스 물질은 높은 표면적 (1000 ㎡/g), 일정한 세공크기 (250㎚), 규칙적인 세공 구조(입방체 구조, 육방체 구조, 웜 구조)를 가지기 때문에 응용가능성이 매우 높다.
이후 세공벽이 무기물 실리카뿐만 아니라 가교된 유기물(메탄, 에탄, 부탄, 에틸렌, 아세틸렌, 사이오펜, 바이사이오펜, 페닐, 바이페닐 그리고 그것들의 유도체가 가교된 트리 알콕시 실란)이 포함된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질이 합성되었다. ((a) C. Vercaemst, P.E. de Jongh, J.D. Meeldijk, B. Goderis, F. Verpoort, P. Van Der Voort, Chem . Commun., 2009, 4052. (b) Lu, Y.; Fan, H.; Doke, N.; Loy, D. A.; Assink, R. A.; LaVan,D. A.; Brinker, C. J. J. Am . Chem . Soc . 2000, 122, 5258. (c) Dag, ; Yoshina-Ishii, C.; Asefa, T.; MacLachlan, M. J.; Grondey, H.; Coombs, N.; Ozin, G. A. Adv . Funct . Mater. 2001, 11, 213. (d) Landskron, K.; Hatton, B. D.; Perovic D. D.; Ozin, G. A. Science 2003, 302, 266. (e) Kapoor, M. P.; Inagaki, S. Bull . Chem . Soc . Jpn . 2006, 79, 1463. 참조)
이와 같은 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질은 높은 표면적, 규칙적인 세공구조, 일정한 세공크기는 유지하면서 메조포러스 실리카 물질과 비교하여 높은 수화열 안정성과 세공표면의 다양한 물리적, 화학적 특성을 보여준다. 따라서, 거대분자의 흡착, 효소흡착, 금속이온 흡착, 촉매반응, 센서, 약물전달, 나노물질제조 등에 매우 높은 응용 가능성을 가진다. ((a) F. Hoffmann, M. Cornelius, J. Morell, M. Froba, Angew . Chem . Intl . Ed., 2006, 45, 3216. (b) K.H. Hossain, L. Mercier, Adv . Mater., 2002, 14, 1053. (c) Fukuoka, A.; Sakamoto, Y.; Guan, S.; Inagaki, S.; Sugimoto, N.; Fukushima, Y.; Hirahara, K.; Iijima, S.; Ichikawa, M. J. Am . Chem . Soc . 2001, 123, 3373. (d) Burleigh, M. C.; Dai, S.; Hagaman, E. W.; Lin, J. S. Chem . Mater . 2001, 13, 2537.; Yang, Q.; Kapoor, M. P.; Inagaki, S. J. Am . Chem . Soc. 2002, 124, 9694. (e) Yamamoto, K.; Nohara, Y.; Tatsumi, T. Chem . Lett . 2001, 648. (f) Kapoor, M. P.; Bhaumik, A.; Inagaki, S.; Kuraoka, K.; Yazawa, T. J. Mater . Chem . 2002, 12, 3078. (g) Bhaumik, A.; Kapoo, M. P.; Inagaki, S. Chem . Commun. 2003, 470. (h) Ying, J. Y.C.; Mehnert, P.; Wong, M.S. Angew . Chem ., Int . Ed . 1999, 38, 56. (i) Davis, M. E. Nature 2002, 417, 813. 참조)
그러나, 세공벽 내에 가교된 다양한 유기 기능기가 포함된 메조포러스 물질을 합성하는 데는 제한성이 있다. ((a) K.H. Hossain, L. Mercier, Adv . Mater., 2002, 14, 1053. (b) M. Kuruk, M Jaroniec, S. Guan, S. Inagaki, J. Phys . Chem . B, 2001, 105, 681. (c) M. Alvaro, B. Ferrer, V. Fornes, H. Garcia, Chem . Commun., 2001, 24, 2546. (d) G. Zhu, D.J. Jones, J. Zajac, R. Dutartre, M. Rhomari, J. Rozie, Chem . Mater., 2002, 14, 4886. (e) J. Liu, J. Yang, Q. Yang, G. Wang, Y. Li, Adv . Funct . Mater., 2005, 15, 1297. 참조)
즉, 가교된 유기 기능기가 포함된 메조포러스 물질의 합성은, 주형으로 계면활성제와 세공벽 형성물질로 유기-무기 하이브리드 물질을 동시에 혼합하여 이루어지는 것이 일반적이다. 하지만 이러한 방법은 합성방법이 간단하다는 장점은 있으나 가교된 기능성 유기그룹이 세공벽 내에 포함됨에 따라 세공의 구조가 붕괴되는 현상이 빈번히 발생한다. 또한 다양한 기능기가 가교된 전구체 합성도 매우 어렵다. 따라서, 다양한 기능기가 세공벽 내에 도입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질을 합성하기 어렵다는 단점이 있다.
이러한 방법을 개선하여 '후처리 합성 방법(post-synthesis method)'을 이용할 수 있다. (F. Hoffmann, M. Cornelius, J. Morell, M. Frba, Angew . Chem . Int . Ed. 2006, 45, 321. 참조) 이 방법은, 1차 단계에서, 주형으로 계면활성제나 블록 공중합체 고분자를 주형으로 사용하고 실리카 등의 무기물을 세공벽 형성 물질로 사용하여 염기성이나 산성 조건하에서 수열합성 과정을 거쳐서 무기물 메조포러스 물질을 합성한다. 그리고, 2차 단계에서 기능성을 가지는 유기그룹이 포함된 전구체를 세공표면에 반응시켜서 다양한 응용성을 가지는 유기그룹을 고착한다. 결론적으로, 다양한 기능성 유기그룹이 세공표면에 고착된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질을 얻을 수 있다. 하지만 이러한 메조포러스 물질은 세공표면에 유기그룹이 고착되어 매달려 있는 구조이기 때문에 세공의 크기를 감소시키거나 또는 세공을 막는 결과를 초래하여 메조포러스 물질의 응용성을 감소시킬 수 있다.
한편, 기능기를 포함하는 유기그룹이 세공 내에 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질은 여러 가지 응용분야 중 조절된 약물전달에 유용한 물질이다. 이러한 약물 분자의 흡착과 방출 능력에 주요하게 미치는 요인은 기능기의 성질이다. 약물 분자들은 소수성이거나 친수성, 또는 양쪽성 성질을 가질 수 있고 산도에 따라 다양한 흡착량과 방출 능력을 보인다. 따라서 산성 기와 염기성 기를 동시에 가지는 기능기가 포함된 물질은 약물전달시스템에 매우 유용한 물질이 될 것이다.
이러한 점을 고려하여 본 발명자들은 디아미노말레오니트릴기가 가교된 기능기를 가지는 실리카 전구체를 제안하였다.
도 21은 본 발명자들이 대한고분자학회 춘계 학술대회(2011. 4. 7 ∼ 4. 8)를 통하여 발표한 내용을 나타낸다.
디아미노말레오니트릴기가 가교된 기능기를 가지는 실리카 전구체를 유기-무기 하이브리드 세공벽 형성물질로 이용하고 주형으로 블록 공중합체를 사용하여 수화열 합성경로를 거쳐서 메조포러스 물질을 합성하며, 히드록시아민을 사용하여 후처리 경로를 거쳐서 아미독심기가 세공 벽 내에 포함된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 물질을 합성한다.
도 21을 참조하면, 디아미노말레오니트릴과 3-클로로프로필 트리에톡시실란을 반응물로 하여 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체를 합성하는데, 용매로 끓는점이 153℃로 높은 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하기 때문에 용매제거 단계에서 상당한 어려움이 있으며, 이와 관련하여 디메틸포름아미드를 용매로 사용함에 따라 소듐히드리드(NaH)와 같은 촉매가 필요하다는 문제점이 있다.
또한, 이와 같이 제조된 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체는 디아민과 니트로기만을 가지므로 바이오 물질의 조절된 흡착과 방출능력에 한계를 갖는다는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 용매와의 분리가 용이하고 촉매를 사용할 필요가 없는 유기-무기 실리카 전구체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유기-무기 실리카 전구체를 이용하여 조절된 약물방출을 위한 흡착제와 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 이러한 문제를 해결하기 위해서 높은 표면적(560㎡/g 이상)과 잘 배열되고 일정한 세공크기(25Å)를 가질 뿐만 아니라 큰 세공 부피(0.56㎤/g)와 강산 조건에서 합성될 정도로 산의 조건에서 안정하고 가교된 기능기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 이용한다. 이러한 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 아미독심기로 개질함으로써 산성과 염기성 기를 동시에 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 제조할 수 있다.
유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질은 구조형성 주형, 세공의 규칙적인 배열을 위한 구조형성 보조제 및 세공 벽 형성물질을 솔-젤 반응과 자기조립 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
바람직하게, 세공벽 형성물질은 가교된 디우레일렌말레오니트릴 (diureylenemaleonitrile) 기를 포함하는 실리카 원(source)일 수 있다.
바람직하게, 기능기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 원은 디아미노말레오니트릴(diaminomaleonitrile)과 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란(3-isocyanatopropyltriethoxysilane)으로부터 아세토 니트릴을 사용하여 생성되고 하기의 화학식을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 실리카 원과 테트라에틸 오르소실리케이트(Tetraethyl orthosilicate)를 실리카 원으로 생성된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질에 히드록실아민 염산(hydroxylamine hydrochloride)으로 처리하여 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공표면을 아미독심기로 개질하여 약물의 조절된 방출 능력을 보이는 유기-무기 하이브리드 흡착제가 개시된다.
바람직하게, 구조형성 주형은 단분자 (CH3(CH2)11N(CH3)3Br, CH3(CH2)15N(CH3)3Br, CH3(CH2)17N(CH3)3Br) 또는 블록 공중합체 (폴리(에틸렌 옥사이드)폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드)의 삼원 공중합체(poly(ethylene oxide)-block-poly(propylene oxide)-block-poly (ethylene oxide)) 및 이원 공중합체((poly(etylene oxide-poly(ethylethylene), PEO-PEE)) 계면활성제 중에서 선택한 어느 하나일 수 있다.
상기의 구성에 의하면, 높은 표면적(560㎡/g 이상)과 잘 배열되고 일정한 크기의 세공크기(25Å)를 가질 뿐만 아니라 강산 조건에서 합성될 정도로 산의 조건에서 안정한 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 합성할 수 있다.
그리고, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 아미독심기로 개질 후 산성, 염기성기를 동시에 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 합성할 수 있다.
그리고, 친수성, 소수성 약물을 담지하고 방출을 조절할 수 있다.
본 발명에서 사용한 약물(아이부로펜(Ibuprofene), 5-FU) 외에 유사한 성질을 가지는 다양한 다른 약물에 대해서도 유사한 방법을 적용시키고 유사한 경향의 결과를 기대할 수 있을 것이다.
도 1은 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 제조과정에 대한 개략도를 보여준다. 단계 1은 디우레일렌말레오니트릴 (diureylenemaleonitrile) 전구체의 합성을 보여주고, 단계 2는 수열반응을 통한 세공벽 내로 디우레일렌말레오니트릴 전구체의 혼입을 보여주며, 단계 3은 니트릴기를 아미독심기로 개질하는 과정을 보여준다.
도 2는 테트라에틸 오르소실리케이트(Tetraethyl orthosilicate)와 가교된 디우레일렌말레오니트릴 실리카 전구체를 세공 벽 형성물질로 한 경우, 세공 벽 형성의 메커니즘을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시 예에 따라 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 실리카 전구체의 합성과정을 보여주는 순서도이다.
도 4는 본 발명의 실시 예에 따라 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체의 합성과정을 보여주는 순서도이다.
도 5는 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체로부터 주형을 제거하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 6은 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카로부터 아미독심기를 개질하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 7은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)를 흡착하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 8은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)의 방출 과정을 보여주는 순서도이다.
도 9는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율(DUMN/TEOS)로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 X-선 회절패턴으로, DUMN/TEOS 비는 (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 10은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율(DUMN/TEOS)로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 질소 등온 흡/탈착 곡선으로, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다. 또한, 삽입된 그래프는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공분포도이며, DUMN/TEOS 비는, (a') 0.05 (DUMN-PMO-5), (b') 0.1 (DUMN-PMO-10), (c') 0.2 (DUMN-PMO-20), (d') 0.3 (DUMN-PMO-30), (e') 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 11은 DU-PMOs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
도 12는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 투과 전자현미경 사진과 (B) 주사 전자현미경 사진이며, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.2 (DUMN-PMO-20), (c) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 13은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 적외선 스펙트라이며, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 14은 DUMN-PMO-40, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 29Si와 (B) 13C의 고체 핵자기공명 스펙트라이다.
도 15는 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-40의 열중량 분석곡선이다.
도 16은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 X-선 회절패턴이다.
도 17은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 질소 등온 흡/탈착 곡선이다.
도 18은 DU-PMAs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
도 19는 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 적외선 스펙트라이다.
도 20은, (a)(c) DU-PMA-5와 (b)(d) DU-PMA-20의 37℃C에서 다른 방출시간과 다른 산도에 대해 (a)(b) IBU와 (c)(d) 5-FU의 방출량을 보여주는 그래프이다.
도 21은 본 발명자들이 대한고분자학회 춘계 학술대회(2011. 4. 7 ∼ 4. 8)를 통하여 발표한 내용을 나타낸다.
도 2는 테트라에틸 오르소실리케이트(Tetraethyl orthosilicate)와 가교된 디우레일렌말레오니트릴 실리카 전구체를 세공 벽 형성물질로 한 경우, 세공 벽 형성의 메커니즘을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시 예에 따라 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 실리카 전구체의 합성과정을 보여주는 순서도이다.
도 4는 본 발명의 실시 예에 따라 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체의 합성과정을 보여주는 순서도이다.
도 5는 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체로부터 주형을 제거하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 6은 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카로부터 아미독심기를 개질하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 7은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)를 흡착하는 과정을 보여주는 순서도이다.
도 8은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)의 방출 과정을 보여주는 순서도이다.
도 9는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율(DUMN/TEOS)로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 X-선 회절패턴으로, DUMN/TEOS 비는 (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 10은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율(DUMN/TEOS)로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 질소 등온 흡/탈착 곡선으로, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다. 또한, 삽입된 그래프는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공분포도이며, DUMN/TEOS 비는, (a') 0.05 (DUMN-PMO-5), (b') 0.1 (DUMN-PMO-10), (c') 0.2 (DUMN-PMO-20), (d') 0.3 (DUMN-PMO-30), (e') 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 11은 DU-PMOs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
도 12는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 투과 전자현미경 사진과 (B) 주사 전자현미경 사진이며, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.2 (DUMN-PMO-20), (c) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 13은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 적외선 스펙트라이며, DUMN/TEOS 비는, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
도 14은 DUMN-PMO-40, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 29Si와 (B) 13C의 고체 핵자기공명 스펙트라이다.
도 15는 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-40의 열중량 분석곡선이다.
도 16은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 X-선 회절패턴이다.
도 17은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 질소 등온 흡/탈착 곡선이다.
도 18은 DU-PMAs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
도 19는 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 적외선 스펙트라이다.
도 20은, (a)(c) DU-PMA-5와 (b)(d) DU-PMA-20의 37℃C에서 다른 방출시간과 다른 산도에 대해 (a)(b) IBU와 (c)(d) 5-FU의 방출량을 보여주는 그래프이다.
도 21은 본 발명자들이 대한고분자학회 춘계 학술대회(2011. 4. 7 ∼ 4. 8)를 통하여 발표한 내용을 나타낸다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 예를 상세하게 설명한다. 본 발명의 이해를 위해 본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의한다.
먼저, '구조형성 주형'은 '구조를 형성하는데 사용되는 주형(template)'을 의미하고, '메조포러스 물질(mesoporous material)'은 세공의 크기가 2㎚∼50㎚인 세공성 물질을 의미하고, '기능성 유기-무기 하이브리드 실리카 원'은 약물 분자에 대한 흡착성을 지닌 유기-실리카 화합물을 의미한다.
본 발명에 의하면, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 합성시, 삼원 공중합체를 주형으로 이용하고 세공벽을 구성하는 물질로 실리카(일 실시 예로, 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS))와 유기-무기 하이브리드 실리카 원(source) (일 실시 예로, 가교된 디우레일렌말레오니트릴(diureylenemaleonitrile)기를 포함하는 실리카 원)을 사용하여 산성 조건에서 동시합성법을 적용한다.
그리고, 히드록시아민(hydroxyamine)을 이용하여 디우레일렌말레오니트릴기에 포함된 니트릴기를 아미독심기로 개질하여 산성과 염기성 특징을 동시에 가지는 기능성 그룹을 세공벽에 제조한다. 그리고 약물 분자의 흡착과 방출에 대해 조절된 기능을 가지는 흡착제를 제조한다.
도 1은 표면적이 아주 높고 나노미터 크기의 규칙적인 세공을 가지며 아미독심기가 세공벽에 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카의 제조과정의 일 예를 개략적으로 나타낸다.
여기서, 무기물 원으로 실리카 원을 사용하고, 기능기를 가지는 유기물질로 디우레일렌말레오니트릴기를 도입하고 히드록시아민을 이용하여 아미독심기를 개질한 것을 예로 들었지만, 이에 한정되는 것이 아님은 물론이다.
도 1의 단계 1에서, 디우레일렌말레오니트릴기가 가교된 유기-무기 하이브리드 실리카 원은 디아미노말레오니트릴과 시아노기가 기능화된 실란 화합물, 가령 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란의 반응을 통하여 제조되며, 아세토니트릴이 용매로 사용된다.
용매로 끓는점이 대략 82℃ 정도로 낮은 아세토니트릴을 사용함으로써 용매와 전구체의 분리가 용이하고 촉매를 사용할 필요가 없다는 이점이 있다.
또한, 도 1의 디우레일렌말레오니트릴기가 가교된 유기-무기 하이브리드 실리카 원의 화학식을 보면, 도 21과 같이 종래 포함된 -NH기 뿐만 아니라 C=O기도 동시에 포함하고 있기 때문에, 후술하는 것처럼, 아미독심기로 개질한 후 약물 분자와 상호 작용하는 세공 표면의 성질이 달라지고 약물 흡착 및 방출 거동이 달라진다.
단계 2에서, 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카는 세공벽 형성 물질로 실리카(테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS))와 유기 기능기가 가교된 실리카 원을 사용하고, 주형으로서 계면활성제 또는 블록 공중합체를 사용하며 산 존재 하에서 솔-젤과 자기조립과정을 거쳐 실리카와 주형 혼성체를 형성한다.
이때, 주형으로 사용될 수 있는 계면활성제의 일 예로는, CH3(CH2)11N(CH3)3Br, CH3(CH2)15N(CH3)3Br, CH3(CH2)17N(CH3)3Br 등이 있고, 블록 공중합체의 일 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드)폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드)의 삼원 공중합체(poly(ethylene oxide)-block-poly(propylene oxide)-block-poly(ethylene oxide), 이하 PEO-PPO-PEO 블록 공중합체) 및 이원 공중합체((poly(etylene oxide-poly(ethylethylene), PEO-PEE) 등을 들 수 있으며, 바람직하게, 수평균분자량이 5800 정도인 PEO-PPO-PEO 블록 공중합체를 들 수 있다.
이와 같이 형성된 실리카와 주형 혼성체를 35℃에서 숙성한 다음 85℃에서 수화열 반응시킨다.
이와 같은 가열반응을 통해 유기-무기 하이브리드 실리카-주형 메조포러스 물질을 얻은 다음, 80℃ 내지 100℃ 정도에서 건조한다. 그리고, 염산-에탄올 혼합용액으로 주형을 제거하면, 유기-무기 하이브리드 실리카 벽을 가지며 표면적이 560㎡/g 이상을 가지며 나노 크기이면서 규칙적으로 배열된 세공을 갖는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카를 얻을 수 있다.
도 2는 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)와 가교된 디우레일렌말레오니트릴 실리카 전구체를 세공 벽 형성물질로 한 경우, 세공 벽 형성의 메커니즘을 나타낸다.
세공 벽 형성물질로 사용된 실리카 또는 가교된 유기 기능기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 원을 세공 벽 형성물질로 한 경우의 세공 벽 형성 메커니즘을 도 2에 도시한바, 실리카 원 또는 유기-무기 하이브리드 실리카 원의 알콕시 그룹은 우선적으로 수용액에서 가수분해반응을 하고(도 2의 단계 1), 이어서 실란올 간의 탈수반응이 일어나면서 -Si-O-Si- 결합이 이루어지며 이들이 가교되어 세공 벽을 형성한다(도 2의 단계 2).
또한, 세공벽 내에 도입된 유기그룹은 적절한 유기물과의 반응을 거쳐서 다른 기능성기로 개질될 수 있다(도 1의 단계 3). 대표적으로 아미독심기의 개질 예를 도시하는 바, 이에 한정되지 않는다.
상기 제조한 아미독심기가 개질된 기능성 유기그룹을 가지는 하이브리드 메조포러스 실리카는, 저각 엑스선 회절패턴, 투과 전자 현미경, 질소 등온 흡착-탈착, 주사 전자 현미경, 적외선 분광법, 고체 핵자기 공명분광법 등을 통하여 물질의 세공 구조, 크기, 입자 모양, 및 세공 벽 구성 물질 등을 알 수 있다. 그리고 약물 분자의 흡착/방출은 자외선/가시광선 분광법을 이용하여 결정할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 예에 의거 상세히 설명하며, 본 발명이 이들 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시 예]
가교된
디우레일렌말레오니트릴기를
가지는 유기-무기
하이브리드
실리카 원의 제조
도 3은 본 발명의 일 실시 예에 따라 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 원의 합성과정을 보여주는 순서도이다.
이를 참조하여 합성과정을 설명하면, 먼저 디아미노말레오니트릴 10.1mmol과 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란 20.2mmol을 아세토니트릴 60㎖에 녹인다 (단계 S31).
이어, 비활성 기체 하에서 아세토니트릴의 환류 온도에서 24시간 동안 가열한다(단계 S32).
그리고, 감압하에서 용매를 제거한 다음(단계 S33), 침전물을 헥산으로 세척 후(단계 S34) 진공 하에서 24시간 동안 건조시킨다(단계 S35).
상기의 과정을 거쳐서 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체를 얻을 수 있다.
가교된
디우레일렌말레오니트릴기를
가지는 유기-무기
하이브리드
메조포러스
실리카/주형 복합체 물질의 제조
도 4는 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체 물질의 제조과정을 보여주는 순서도이다.
삼원 공중합체, P123를 증류수 33g에 녹이고 염산수용액(36%) 5.0g을 가한다(단계 S41).
그리고, 35℃에서 2시간 동안 교반한다(단계 S42).
여기에, 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체(DUMN)와 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)를 다양한 비율로 가한다 (DUMN/TEOS = 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4)(단계 S43). 최종 반응물의 조성비는 TEOS : DUMN : P123 : HCl : H2O = (1-x) : x : 0.017 : 5.0 : 185이고, x = 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4이다.
35℃에서 24시간 동안 교반한 후(단계 S44), 85℃에서 24시간 동안 교반한다(단계 S45).
거름, 세척, 및 건조한 후(단계 S46), 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체 물질을 얻는다.
가교된
디우레일렌말레오니트릴기를
가지는 유기-무기
하이브리드
메조포러
스 실리카/주형 복합체 물질 내의 주형 제거
도 5는 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체로부터 주형을 제거하는 과정을 보여주는 순서도이다.
디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카/주형 복합체 1g당 에탄올-염산 용액[에탄올(EtOH) 150㎖와 염산수용액(36%) 3㎖]을 가한다(단계 S52).
60℃에서 6시간 동안 교반한다(단계 S53). 거름, 세척, 및 건조한 후(단계 S54), 세공 벽 내에 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 가지고 주형이 제거된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카를 얻는다.
아미독심
그룹으로
개질된
유기-무기
하이브리드
메조포러스
실리카 물질 (
DU
-
PMAs
)의 제조
도 6은 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카로부터 아미독심기를 개질하는 과정을 보여주는 순서도이다.
디우레일말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카(DUMN-PMOs) 1.0g을 히드록시아민 20㎖에 가한다(단계 S61과 S62).
그리고 70℃에서 24시간 동안 교반한다(단계 S63).
거름, 세척, 건조한 후 아미독심 그룹으로 개질된 유기-무기 하이브리드 기능기를 세공벽에 포함하는 메조포러스 실리카 물질을 얻는다.
아미독심
그룹으로
개질된
유기-무기
하이브리드
메조포러스
실리카물질(DU-
PMAs)를 흡착제로 이용한 약물 분자
의
흡착
도 7은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)를 흡착하는 과정을 보여주는 순서도이다.
아미독심 그룹으로 개질된 유기-무기 하이브리드 기능기를 세공벽에 포함하는 메조포러스 실리카 물질(DU-PMAs) 0.1g을 각각 이부프로펜(ibuprofen, IBU) 헥산 용액과 5-FU 수용액에 가한다(단계 S71과 S72).
실온에서 24시간 동안 교반한다(단계 S73)
원심분리기를 이용하여 고체와 액체를 분리한다(단계 S74).
액체를 자외선/가시광선 분광광도계를 이용하여 흡착된 약물의 양을 결정한다(단계 S75).
아미독심
그룹으로
개질되고
약물 분자가 흡착된 유기-무기
하이브리드
메조
포러스 실리카물질(
DU
-
PMAs
)의 약물 방출 측정
도 8은 아미독심기가 개질된 DU-PMAs에 약물 분자(아이부프로펜과 5-FU)의 방출 과정을 보여주는 순서도이다.
각각 약물 분자(IBU와 5-FU)를 함유하는 DU-PMAs 20㎎을 투석막에 가한다(단계 S81).
다양한 산도(pH=6.0, 7.4, 9.0)의 완충용액(PBS) 50㎖을 가한다(단계 S82).
그리고 37℃에서 다양한 시간 (0시간∼50시간)에 걸쳐 교반한다(단계 S83).
자외선/가시광선 분광광도계를 이용하여 방출된 약물의 양을 결정한다(S84).
생성 물질의 확인 및 평가
합성을 통하여 얻어진 중간물질 및 최종 아미독심 그룹으로 개질된 유기그룹이 세공벽 내에 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질은 저각 엑스선 회절패턴, 투과 전자 현미경, 질소 등온 흡착-탈착, 주사 전자 현미경, 적외선 분광법, 고체 핵자기 공명분광법 등을 통하여 물질의 세공 구조, 크기, 입자 모양, 및 세공 벽 구성 물질을 분석하였다. 그리고 약물 분자의 흡착/방출은 자외선/가시광선 분광법을 이용하여 결정하였다.
도 9는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 X-선 회절패턴이다. 디우레일렌말레오니트릴(DUMN)/테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
이 결과에 따르면, 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 가장 낮은 비율(DUMN/TEOS = 0.05)로 포함된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질은 전형적인 육방체 구조를 나타내는 (100), (110), (200)의 특정 피크들을 보여준다. 이것은 중간 크기 세공들이 매우 규칙적인 육방체 구조의 배열을 하고 있음을 보여준다.
한편, 디우레일렌말레오니트릴 전구체의 비율이 DUMN/TEOS = 0.4까지 증가함에 따라 엑스선 회절패턴의 세기가 줄어든다. 이것은 디우레일렌말레오니트릴의 긴 알킬사슬을 가지는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체가 세공벽 내에 혼입됨에 따라 육방체 세공배열의 구조가 점점 붕괴하기 때문이다. DUMN/TEOS의 비가 0.2까지 가질 경우, 잘 배열된 육방체 세공배열구조를 가진다. 이는 도 10의 질소 등온 흡착/탈착 곡선(도 10(c))에서 상대압력(P/Po) 0.5∼0.7의 범위에서 질소 흡착의 급격한 증가를 보이는 현상과 도 12A(b) 투과전자 현미경 사진에서 보여주는 잘 배열된 세공구조에서 보여주듯이 메조포러스 세공구조가 잘 배열되어 있음을 나타낸다. 도 9의 (d)와 (e)의 엑스선 회절패턴에서 보여주듯이 DUMN/TEOS의 비가 0.3과 0.4인 경우의 시료도 메조포러스 세공 구조를 가진다. 다만 DUMN/TEOS의 비가 0.2 이하인 경우보다 세공배열구조의 규칙성이 낮음을 나타낸다.
도 10은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 질소 등온 흡/탈착 곡선이다. DUMN/TEOS의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다. 삽입된 그래프는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공분포도이며, DUMN/TEOS의 비는 각각, (a') 0.05 (DUMN-PMO-5), (b') 0.1 (DUMN-PMO-10), (c') 0.2 (DUMN-PMO-20), (d') 0.3 (DUMN-PMO-30), (e') 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
DUMN/TEOS의 비가 0.05, 0.1, 및 0.2(즉, 각각 DUMN-PMO-5, DUMN-PMO-10, 및 DUMN-PMO-20)인 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질(DUMN-PMOs)의 질소 등온 흡착/탈착 곡선은 상대압력(P/Po) 0.4∼0.7의 범위에서 질소 흡착량의 급격한 증가현상을 보여주는 전형적인 메조포러스 세공구조 물질임을 보여준다. 도 10에 삽입된 세공크기 분포도인 (a'), (b'), 및 (c') 역시 좁은 세공분포도와 특정한 세공크기를 보여준다. DUMN/TEOS의 비가 0.05, 0.1, 및 0.2(즉, 각각 DUMN-PMO-5, DUMN-PMO-10, 및 DUMN-PMO-20)인 시료의 세공 크기는 각각 36Å, 27Å, 25Å이다. 표면적은 각각 860㎡/g, 730㎡/g, 631㎡/g이었다. DUMN/TEOS의 비가 0.3(DUMN-PMO-20)과 0.4(DUMN-PMO-20)까지 높아짐에 따라 세공 크기는 각각 16Å, 15Å까지 감소하고, 표면적은 257㎡/g, 126㎡/g까지 감소하였다. 이러한 결과는 세공벽 내에 디우레일렌말레오니트릴 전구체 함량이 증가함에 따라 세공배열의 규칙성이 낮아지기 때문이다.
도 11은 DU-PMOs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
디우레일렌말레오니트릴 전구체 함량이 증가함에 따라 세공부피는 0.66㎤/g에서 0.09㎤/g까지 감소하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 합성시 반응물에 가한 디우레일렌말레오니트릴의 양은 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)에 대해 5∼40 mol%까지 사용하였다. 반응 후, 세공벽 내에 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카(DUMN-PMOs) 내에 함유된 디우레일렌말레오니트릴 전구체의 실제함량은 1.8∼15.2 mol%였다.
도 12는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 (A) 투과 전자현미경 사진과 (B) 주사 전자현미경 사진이며, DUMN/TEOS의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.2 (DUMN-PMO-20), (c) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다.
디우레일렌말레오니트릴 전구체의 함량이 DUMN/TEOS = 0.2(DUMN-PMO-20) 이하에서는 육방체 구조의 잘 배열된 세공구조를 보여준다(도 12(A)의 (a)와 (b)). 한편, DUMN/TEOS = 0.4(DUMN-PMO-40)까지 높아짐에 따라 세공배열의 규칙성이 감소한다(도 12(A)의 (c)). 입자의 모양은 DUMN/TEOS의 비가 증가함에 따라 막대모양에서 구형으로 바뀌었다(도 12(B)의 (a) 내지 (c)).
도 13은 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 각각 다른 비율로 혼입된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 적외선 스펙트라이며, DUMN/TEOS의 비는 각각, (a) 0.05 (DUMN-PMO-5), (b) 0.1 (DUMN-PMO-10), (c) 0.2 (DUMN-PMO-20), (d) 0.3 (DUMN-PMO-30), (e) 0.4 (DUMN-PMO-40)이다. 디우레일렌말레오니트릴 유기그룹이 세공벽 내에 혼입됨에 따라 다음과 같은 특징적 피크를 보여준다.
C-H (2942 ㎝-1, 2892 ㎝-1), CN (2243 ㎝-1, 1461 ㎝-1), C=O (1704 ㎝-1), N-H (1626 ㎝-1), C=C (1571 ㎝-1), Si-O-Si (1076 ㎝-1, 789 ㎝-1, 460 ㎝-1), Si-OH (955 ㎝-1)
이 결과는 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 세공벽 내에 성공적으로 혼입되었음을 나타낸다.
도 14는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질(DUMN-PMO-40)의 (a) 29Si (a)와 (b) 13C의 고체 핵자기공명 스펙트라이다.
도 14(a)의 29Si MAS NMR 스펙트라는 실리카에 의해 나타나는 Qn 종(Qn = Si(OSi)n(OH)4-n, n = 2-4) (Q4: -109.5 ppm, Q3: -99.1 ppm, Q2: -89.2 ppm)과 유기그룹이 포함된 유기-무기 하이브리드 전구체에 의해 나타나는 Tm 종(Tm = RSi(OSi)m(OEt)3-m, m = 2, 3) (T2: -75 ppm, T3: -40 ppm)을 보여준다. 그리고 13C MAS NMR 스펙트라는, 도 13(b)에서 보여주는 바와 같이, 11.2 ppm, 25 ppm, 45.2 ppm, 60.2 ppm, 162.0 ppm, 및 126 ppm에서 특징적인 피크들을 보여준다. 이 결과 또한 디우레일렌말레오니트릴 전구체가 세공벽 내에 성공적으로 혼입되었음을 나타낸다.
도 15는 (a) DUMN-PMO-5와 (b) DUMN-PMO-40의 열중량 분석곡선이다.
100℃ 이하에서 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-40에 대해 각각 3%와 7%의 무게 감소를 보인다. 이것은 시료 내에 포함된 에탄올이나 물의 탈착에 기인한다. 100℃∼270℃ 범위에서 약 2%의 무게 감소는 시료 내에 남아 있는 주형의 분해 때문이다. 270℃∼800℃ 범위에서 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-40에 대한 각각 약 17%과 26% 무게 감소는 세공벽 내에 포함된 기능성 유기그룹(가교된 디우레일렌말레오니트릴 그룹)의 열분해 때문이다.
이상의 엑스선 회절 패턴, 질소 등온 흡착/탈착 결과, 투과전자현미경 사진, 주사전자현미경 사진, 적외선 분광법 분석결과, 29Si과 13C 고체 핵자기 공명 결과, 그리고 열중량 분석 결과로부터 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 세공벽 내에 가교된 디우레일렌말레오니트릴 그룹이 잘 결합되었다는 것을 확인하였다.
도 16은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 엑스선 회절패턴이다.
두 시료 모두 좁은 피크 너비와 잘 분리된 100, 110, 200 피크들을 보여주는 것으로 보아 아미독심 개질 후에도 두 시료는 잘 배열된 육방체 구조의 세공배열이 잘 유지됨을 보여준다.
도 17은 DUMN-PMO-5와 DUMN-PMO-20에 대해 각각 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 질소 등온 흡/탈착 곡선이고, 도 18은 DU-PMAs의 구조적 속성에 대한 값을 보여준다.
DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 세공크기 각각 25Å, 21Å이고, 표면적은 560㎡/g, 470㎡/g 이다. 그리고 DU-PMA-5와 DU-PMA-20 내에 아미독심기가 개질된 유기그룹의 함량은 각각 2.4mol%와 10.9mol% 이다. 개질된 유기그룹의 함량이 증가함에 따라 세공부피는 0.56㎤/g에서 0.48㎤/g로 줄어들었다.
도 19는 아미독심기가 개질된 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 적외선 스펙트라이다.
아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 DU-PMA-5와 DU-PMA-20는 다음과 같은 특징적 피크를 보여준다.
C-H (2948 ㎝-1, 2895 ㎝-1), CN (1463 ㎝-1), C=O (1707 ㎝-1), N-H (1628 ㎝-1), N-O (802 ㎝-1), Si-OH (951 ㎝-1)
이상과 같이, 엑스선 회절 패턴, 질소 등온 흡/탈착 곡선, 적외선 분광법 분석결과로부터 아미독심기가 잘 개질 되었음을 확인하였다.
도 20은 (a, c) DU-PMA-5와 (b, d) DU-PMA-20의 37℃에서 다른 방출시간과 다른 산도에 대해 (a, b) IBU와 (c, d) 5-FU의 방출량을 보여주는 그래프이다.
DU-PMA-5와 DU-PMA-20에 IBU를 혼입한 후 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 약물 방출은 도 20의 (a)와 (b)와 같다. pH=6.0에서 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 약물 방출 거동은 비슷하다. 다만, DU-PMA-5가 DU-PMA-20보다 약간 빠른 약물 방출 거동을 보여준다. 한편, pH=7.4와 9.0에서는 초기 2시간 내에서 pH=6.0의 경우보다 약간 빠른 약물 방출 거동을 보여준다. 그리고 다른 방출시간과 함께 조절된 약물 방출량을 보여준다.
pH=6.0에서 아미독심기를 포함하는 기능성 유기그룹 내에 아민/이민 그룹은 양이온 성격을 띤다. 따라서 IBU 분자내 카르복실 그룹(COOH)과 강한 인력이 작용한다. 그러므로 IBU의 방출되는 양이 pH=7.4 또는 9.0의 경우보다 적다. 특히 pH=9.0에서는 아미독심기를 포함하는 기능성 유기그룹 내에 옥심그룹 (-C=N-OH)이 음이온 (-C=N-O-) 성격을 가지고 IBU분자 내의 카르복실 그룹 (COOH)은 -COO- 이온으로 되어 서로 반발력이 작용한다. 따라서 pH가 6.0에서 9.0으로 증가함에 따라 IBU 방출량이 증가한다.
DU-PMA-5와 DU-PMA-20에 5-FU를 혼입 후 아미독심기가 개질된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 약물방출은 도 20의 (c) 및 (d)와 같다.
다른 산도(pH=6.0, 7.4, 9.0) 하에서 약물 방출의 거동은 IBU 방출에 대한 DU-PMA-5와 DU-PMA-20의 거동과 유사하다. 역시 산도가 낮은 pH=6에서는 기능성 유기그룹 내에 아민/이민 그룹은 양이온 성격을 띤다. 따라서 5-FU와 강한 인력이 작용한다. 반면, 산도가 9.0까지 높아짐에 따라 음이온 성격을 가지는 옥심그룹 (-C=N-O-)과 5-FU 분자간 반발력이 작용하여 방출량이 증가한다.
그리고 소수성 성격을 가지는 IBU 분자는 친수성 성격을 가지는 5-FU보다 많은 양이 아미독심기가 개질된 DU-PMAs 세공 내에 흡착된다(도 18 참조). 그리고 많은 양이 아미독심기가 개질된 DU-PMA가 더 많은 양의 IBU와 5-FU분자를 흡착한다.
DU-PMA-5와 DU-PMA-20에 대한 IBU와 5-FU의 흡착량은 각각 16.8wt%, 28.0wt% 그리고 12.2wt%, 19.7wt%였다.
결론적으로, 새로운 가교된 기능성 유기그룹(가교된 아미독심기)를 세공벽 내에 가지는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카물질을 합성하였다. 그리고 IBU, 5-FU와 같은 약물 분자를 세공 내에 흡착 후 약물 분자의 조절된 방출결과를 확인하였다.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시 예를 중심으로 설명하였지만, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변경이나 변형을 가할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기한 실시 예에 국한되어서는 안 되며, 이하에 서술되는 특허청구범위에 의해 결정되어야 한다.
Claims (7)
- 디아미노말레오니트릴과 시아노기가 기능화된 실란 화합물을 아세토 니트릴을 사용하여 생성되고 하기의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체.
- 청구항 1에 있어서,
상기 실란 화합물은 3-이소시아네이토프로필트리에톡시실란인 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체. - 청구항 1의 유기-무기 하이브리드 실리카 전구체와 알콕시 실리카 원(source)을 세공벽 구성물질로 사용하고 유기물의 구조형성 주형으로 사용하여 자기 조립 방법과 수화열 반응을 거쳐서 제조되는 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카물질.
- 청구항 3에 있어서,
상기 세공벽 내에 가교된 디우레닐렌말레오니트릴기를 히드록시아민을 이용하여 아미독심기로 개질하는 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카물질. - 청구항 1에 기재된 실리카 전구체와 테트라에틸오르소실리케이트(Tetraethyl orthosilicate)를 실리카 원으로 생성된 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질을 히드록시아민(hydroxyamine)을 이용하여 상기 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공표면을 아미독심기로 개질하여 약물 분자의 조절된 흡착/방출 능력을 갖도록 한 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 흡착제.
- 청구항 5에 있어서,
상기 흡착/방출에 이용한 약물 분자는 아이부프로펜(IBU) 또는 5-FU인 것을 특징으로 하는 유기-무기 하이브리드 흡착제. - 청구항 1에 기재된 실리카 전구체(DUMN)를 생성하는 단계;
유기물의 구조형성 주형과 상기 실리카 전구체(DUMN) 및 테트라에틸 오르소실리케이트(TEOS)를 혼합하여 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 실리카/주형 복합체를 생성하는 단계;
상기 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 실리카/주형 복합체에서 주형을 제거하는 단계; 및
상기 주형이 제거되고 가교된 디우레일렌말레오니트릴기를 포함하는 유기-무기 하이브리드 메조포러스 실리카 물질의 세공표면을 아미독심기로 개질하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물의 조절된 흡착/방출 능력을 갖는 유기-무기 하이브리드 흡착제의 제조방법.
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