KR101357484B1 - 고농축 알록사진 용액의 제조 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종래의 기술을 사용하여 제조된 조성물에 비하여 가용성 알록사진의 농도가 증대된 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 용액 중 용해도가 더 높은 조성물 및 리보플라빈 형태도 또한 제공된다.
Description
관련 출원 상호 참조
본 출원은 그 전체 내용이 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 2006년 1월 27일자 출원된 미국 가출원 60/762,684호 및 2007년 1월 24일자 출원된 미국 특허 출원 No. __/__, 대리인 기록 번호: 186412/US/2를 우선권으로 주장하는 특허 협력 조약 특허 출원이다.
이 출원은 또한 그 전체 내용이 본 원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 2004년 11월 5일자로 출원된 "감광제 및 빛의 피크 파장을 사용하는 혈액 및 혈액 생성물 중의 오염 감소"라 표제된 미국 특허 출원 10/904,361호의 발명 내용을 포함한다.
기술 분야
알록사진의 용액 중 용해도를 증가시키고 생물학적 유체 중의 병원체를 비활성화시키기 위한 방법 및 조성물은 제공되어 있다. 용해도가 증가된 신규한 형태의 리보플라빈도 또한 제공되어 있다.
HIV 바이러스, 간염 바이러스, 기타 바이러스 및 박테리아와 같은 감염성 미 생물로 인한 전혈 또는 혈액 생성물의 오염은 전혈의 수혈 또는 각종 혈액 생성물 또는 혈액 성분의 투여를 받아야 하는 사람들에게 심각한 건강상의 위해가 된다. 이러한 혈액 성분은 적혈구 세포, 혈장, 인자 VIII, 플라스미노겐, 피브로넥틴, 항트롬빈 III, 냉동 침전물, 인간 혈장 단백질 분획, 알부민, 면역 혈청 글로불린, 프로트롬빈 복합체, 혈장 성장 호르몬, 및 혈액으로부터 분리된 기타 성분을 포함한다.
수혈자에게 안전한 혈액 또는 혈액 생성물을 제공하기 위한 한 방법은 환자에서 물질을 사용하기 전에 혈액 또는 혈액 생성물(본 원에서 "혈액" 및 "혈액 생성물"은 혼용됨)을 오염에 대하여 스크리닝하는 것이다. 혈액 생성물이 특정 병원체에 대하여 양성으로 테스트될 경우, 그 혈액 생성물을 유통에서 제외시켜 파괴한다. 그러나, 예컨대, 혈액이 웨스트 나일 바이러스로 감염되어 있는데 C형 간염의 존재에 대하여 스크리닝하거나 혈액 생성물을 C형 간염에 대하여 스크리닝하는데 이 바이러스가 특정 검사 방법의 검출 감지 미만의 양으로 존재하는 것과 같이, 혈액 스크리닝 절차는 부적절한 특이성 또는 감지성으로 인하여 병원성 오염을 검출하지 못할 수 있다. 이러한 상황에서, 혈액 검사자는 검출 가능한 수준의 C형 간염 오염이 없다고 파악되면 혈액을 유통시킬 것이나, 실제에 있어서는 혈액 생성물은 여전히 수혈자의 건강을 손상시킬 수준의 C형 간염 오염 또는 웨스트 나일 바이러스 오염을 실제로 포함한다.
수혈자에게 안전한 혈액 생성물을 제공하기 위한 두번째 방법은 물질을 수혈자에서 사용하기 전에 "살균"하는 것이다. 한 특히 유용한 혈액 생성물 "살균" 방 법은 혈액 생성물에 1 이상의 감광제를 직접 첨가하는 것이다. 몇가지 유형의 감광제는 핵산에 대한 친화도가 높다. 일반적으로, 혈액 생성물 중의 핵산은 존재하는 병원체와 회합하므로 감광제는 혈액 생성물 내에서 병원체에 대하여 우선적으로 표적화될 수 있다. 이후 혈액 생성물을 감광제에 대하여 적절한 파장에서 조사하여 감광제로부터 흡수된 에너지를 에너지 수용체에 전달한다. 즉, 에너지는 병원체의 핵산에 전달된다. 혈액 생성물 중의 실질적으로 모든 병원체는 이러한 처리를 이용하여 파괴되며, 그렇지 않을 경우, 수혈자는 오염된 혈액을 받아 특정 병원체에 의한 감염 위험에 처하게 될 것이다. 혈액 생성물 내에서 이용할 수 있는 감광제의 양 또는 수준은 시료내 병원체의 파괴를 확보하는 중요한 측면이다.
감광제로 유도되는 미생물 파괴의 유용성은, 부분적으로는 미생물과 효과적으로 접촉하는 감광제의 양 또는 농도에 기초하며, 부분적으로는 감광제에 도달하여 이 화합물을 활성화시키고 미생물의 사멸을 유도하는 "광량"에 기초한다. 일반적으로, 광량을 최대로 하여 감광제를 활성화시키지만 주위의 혈액 또는 유체 생성물, 즉 적혈구, 혈소판 등에 손상을 초래하지 않도록 한다.
그러나, 정해진 부피의 물질에서 병원체를 효과적으로 사멸 또는 비활성화시키기 위하여 혈액 생성물에 충분한 양의 감광제를 제공하는 것은 곤란한 것으로 밝혀졌다. 특히, 상이한 감광제들의 용해도(그 Ksp에 의하여 측정함)가 혈액 생성물에 첨가될 수 있는 감광제의 양을 제한하였었다. 혈액 생성물에서 사용하기 위한 감광제의 제조에서는, 먼저 고체 감광제를 용매와 배합하여 물질을 용액으로 하여야 하며, 이후 이 용액을 혈액 생성물의 삼투압에 부정적인 영향을 주지 않는 비율 로 상기 생성물에 첨가한다. 이것은 편리하게도 "살균" 처리 동안 혈액 생성물에 첨가할 수 있는 감광제의 양에 대한 한계를 제공하였다.
감광제의 희석량은 병원체 사멸 및 처리를 비효율적이 되게 할 수 있다. 따라서, 소량으로 혈액 생성물에 첨가되지만 병원체 비활성화 확보에 적당한 수준의 감광제를 시료에 제공하는 고농축 감광제 용액을 갖는 것은 혈액 생성물의 살균 처리에 있어 유리하다. 또한, 혈액 생성물의 치료에 추가의 도구를 제공하기 위하여 신규한 감광제 및 감광제 형태가 추구된다. 신규한 감광제 및 이의 형태는 신규한 화합물로부터 혈액 유래의 병원체에 개선된 에너지 전달을 제공할 뿐만 아니라 혈액 생성물과의 혼입을 위해 변화된 용해도 특성을 제공할 수 있다.
본 개시 내용은 이러한 배경에서 개발된 것이다.
개요
한 양태에서, 수성 매질 중의 알록사진의 농도를 상온 및 상압에서의 알록사진의 일반적 포화점보다 높게 증가시키는 방법이 제공된다. 온도가 80℃ 이상인 수성 매질을 알록사진의 양에 첨가하여 실온(22℃) 및 대기압(1 기압)에서의 알콕사진의 포화점을 초과하는 알록사진 용액을 형성한다. 이후 용액을 냉각시켜 상온 및 상압에서의 알록사진의 일반적 포화점을 초과하는 알록사진 농도를 갖는 수성 매질을 생성시킨다.
여러 실시양태에서, 수성 매질은 산성 pH (예컨대, 약 4 ∼ 약 5의 pH) 및/또는 약 80℃ ∼ 약 90℃의 온도를 가질 수 있다. 수성 매질은 1가 염과 같은 염을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알록사진은 리보플라빈이다. 알록사진 용액은 예컨대 1 기압을 초과하는 압력 및 120℃ 이상의 온도에서 더 살균시킬 수 있다.
또다른 양태에서는, 리보플라빈 유도체형이 제공된다. 리보플라빈 유도체형은 525 nm의 파장에서 상관 계수가 0.95 이하이고 및/또는 500 nm 초과의 파장에서 가용성 리보플라빈과 상이한 농도의 함수로서의 흡광도 프로필을 가진다. 추가의 실시양태에서, 리보플라빈 유도체형은 산성 pH를 가지며 온도가 약 80℃를 초과하는 수성 매질에 리보플라빈을 배합시키는 단계 및 이 리보플라빈 용액을 냉각시키는 단계에 의하여 제조된다.
또다른 양태에서는, 혈액 생성물과 같은 생물학적 유체를 처리하기 위한 조성물을 제공한다. 한 변형예에서, 조성물은 1 기압 및 22℃에서의 포화점보다 높은 120 μM 이상의 가용성 알록사진(리보플라빈과 같은 가용성 알록사진) 및 1가 염을 포함한다. 추가의 변형예에서, 가용성 알록사진의 농도는 500 μM 이상이다. 추가의 변형예에서, 가용성 알록사진은 약 580 μM이다. 1가 염은 0.9% 이상의 염도를 제공할 수 있다. 추가의 변형예에서, 조성물은 중탄산나트륨을 포함할 수 있고 및/또는 pH가 약 4 ∼ 약 5일 수 있다.
다른 양태에서는, 생물학적 유체 중의 병원체를 비활성화하는 방법을 제공한다. 농축 알록사진 용액을 포함하는 조성물을 생물학적 유체에 첨가하여 병원체를 비활성화한다. 여러 실시양태에서, 가용성 알록사진의 농도는 100 μM 이상, 250 μM, 500 μM 이상 또는 약 580 μM이다. 다른 실시양태에서, 생물학적 유체는 혈액 생성물이다.
도면의 간단한 설명
도 1A, 1B 및 1C는 본 원에 개시된 실시양태에 따라 제조된 리보플라빈 유도체 α형의 흡광도(도 A 및 B) 및 상관 계수(C) 특성 지표를 나타낸다.
상세한 설명
여러 실시양태는 개선된 광감제 조성물, 특히 용해도가 증가되어 농도가 증대된 개선된 알록사진 조성물을 제공한다. 생성되는 알록사진 용액의 용해도 및 농도는 용액이 아닌 알록사진의 용해도 및 농도보다 높다. 생성되는 알록사진 용액은 병원체를 함유하는 생물학적 유체에 첨가되는 알록사진의 양을 더 많이 제공하므로 병원체 비활성화가 증가된다. 미처리 리보플라빈보다 포화점이 더 높은 리보플라빈 유도체형도 또한 제공된다.
정의
이하의 정의는 본 원에서 자주 사용되는 특정 용어들의 이해를 돕기 위하여 제공되는 것이며 본 개시 내용의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
본 원에서 사용될 때, "생물학적 유체"는 동물, 바람직하게는 포유동물의 신체에서 발견되는 임의의 유체(들)를 의미한다. 일반적으로, 생물학적 유체는 핵산을 함유하는 다수의 물질을 함유하지 않는다. 예컨대, 본 원에 개시된 바와 같은 생물학적 유체는 혈액 생성물을 포함한다. "혈액 생성물"은 혈액 및 혈액 구성성분, 혈액 성분 및 혈액에서 유도되는 단백질을 함유하는 치료적 단백질 조성물을 의미한다.
본 원에서 사용될 때, "알록사진"은 모든 알록사진 및 이소알록사진 뿐만 아니라 이들의 천연 및 합성 유도체를 의미하며, 7,8-디메틸-10-리비틸 이소알록사진(리보플라빈 또는 비타민 B-2), 7,8,10-트리메틸이소알록사진(루미플라빈), 7,8-디메틸알록사진(루미크롬), 이소알록사진-아데닌 디누클레오티드(플라빈 아데닌 디누클레오티드 [FAD]) 및 알록사진 모노누클레오티드(예컨대, 플라빈 모노누클레오티드 [FMN])를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 원에서 사용될 때, "병원체"는 숙주를 감염시켜 숙주에서 질병을 야기할 가능성이 있는 유기체를 의미한다. 특히, 병원체는 일반적으로 박테리아성 또는 바이러스성이다. 본 원에서 사용될 때, 용어 병원체와 미생물은 혼용될 수 있다.
본 원에서 사용될 때, 용어 "병원체의 비활성화"는 병원체를 사멸시키거나 병원체의 생식능을 손상시킴으로써 병원체의 복제를 부분적으로 또는 완전히 막는 것을 의미한다. 본 원에서 사용될 때, 용어 "병원체 박멸"은 모든 병원체의 복제를 완전히 막는 것을 의미한다.
본 원에서 사용될 때, "수성 매질"은 용매가 물인 임의의 매질을 의미한다.
본 원에서 사용될 때, "핵산"("NA")은 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA) 및 펩티드 핵산(PNA), 및 이들의 변성된 및/또는 작용화된 변형을 모두 의미한다. 유사하게, 본 원에서 사용될 때 용어 누클레오티드는 리보핵산 및 데옥시리보핵산의 각 단위 뿐만 아니라 누클레오시드와 누클레오티드 유사체, 및 표지된 누클레오티드와 같은 변성된 누클레오티드를 포함한다. 누클레오티드는 또한 당, 인산염 및/또는 염기 단위가 없거나 다른 화학 구조로 대체된 구조와 같은 자연 발생적이 아닌 유사체 구조도 포함한다. 용어 누클레오티드는 또한 개개의 펩티드 핵산(PNA) 단위(Nielsen et al., Bioconjug. Chem. (1994) 5(1):3-7) 및 잠금 핵산(LNA) 단위(Btaasch and Corey, Chem. Biol. (2001) 8(1): 1-7)를 포함한다.
본 원에서 사용될 때, "피크 파장"은 특정 피크 강도를 갖는 파장을 중심으로 하는 좁은 범위에서 방출되는 빛을 의미한다.
본 원에서 사용될 때, "용해도"는 과량의 물질과 평형 상태에 있는 용액 중에 함유된 물질의 질량을 의미한다. 이러한 조건하에서 용액이 포화되었다고 한다. 물질의 Ksp는 물질의 포화 용액 중 물질의 이온 농도의 곱이다.
감광제 및 병원체 비활성화 방법
알록사진은 핵산에 결합되는 감광제이다. 감광제는 일반적으로 핵산 분자에 비특이적으로 결합하며 유기체의 핵산 복제를 방해하여 이를 막음으로써 핵산을 함유하는 미생물을 비활성화시킨다. 감광제는, 감광제로부터 예컨대 핵산 염기쌍과 같은 에너지 수용체로의 에너지 전달을 야기하는, 감광제에 특이적인 특정 파장의 빛을 이용한 조사를 통해 활성화된다. 일반적으로, 감광제 특이성은 병원체 핵산에 감광제를 결합시키는 미생물 핵산에 대한 감광제의 근접도에 기초한다.
감광제는 처리될 생물학적 유체가 비병원성 핵산 분자를 가지지 않거나 제한된 수의 비병원성 핵산 분자를 가질 경우, 즉 생물학적 유체내에 존재하는 핵산이 주로 병원체의 존재에 기인하며 동일한 시료 내의 다른 세포로 인한 것이 아닐 경우 가장 유용하다. 그래서, 예컨대 생물학적 유체의 일반적인 치료 방법은 병원성 유기체로 오염될 수 있는 혈액 생성물에 감광제를 첨가하는 것을 포함한다.
혈액 및/또는 혈액 성분의 병원체 감소가 요구될 경우, 빛에 노광시 감광제로서 작용하는 첨가제를 본 원에 개시된 방법, 화합물 및 조성물과 함께 사용할 수 있다. 이러한 첨가제는 내인성 감광제를 포함한다. 용어 "내인성"은 필수 영양소(예컨대, 비타민)로서 소화되거나 신체에 의한 합성에 의하여 또는 생체내 대사 산물 및/또는 부산물의 형성 결과 천연적으로 인간 또는 포유동물 신체에서 발견됨을 의미한다.
이러한 내인성 감광제의 예에는 알록사진, 예컨대 7,8-디메틸-10-리비틸 이소알록사진(리보플라빈), 7,8,10-트리메틸이소알록사진(루미플라빈), 7,8-디메틸알록사진(루미크롬), 이소알록사진-아데닌 디누클레오티드(플라빈 아데닌 디누클레오티드 [FAD]) 및 알록사진 모노누클레오티드(플라빈 모노누클레오티드 [FMN] 및 리보플라빈-5-포스페이트로서도 공지됨), 이들의 대사산물 및 전구체이다. 용어 "알록사진"은 이소알록사진을 포함한다. 내인성계 유도체 감광제는 이들이 유도되는 감광제의 저급 (1-5) 알킬 또는 할로겐 치환체를 가지거나 가지지 않을 수 있고 기능 및 실질적인 비독성을 보존하는 내인성 감광제의 합성 유도된 유사체 및 동족체를 포함한다. 내인성 감광제를 사용할 경우, 특히 이러한 감광제가 본래 독성이 아니거나 광방사후 독성 광생성물을 생성시키지 않는 경우, 오염물 제거 후의 제거 또는 정제 단계가 필요하지 않으며 처리된 생성물을 직접 환자의 신체로 되돌리거나 또는 치료 효과가 필요한 환자에게 투여할 수 있다.
감광제를 특정 파장의 빛에 노광시킬 경우, 이들은 에너지를 흡수하여 감광제 및 감광제에 결합된 임의의 핵산을 광분해한다. 감광제의 효율은 병원체에 의하여 혼입되는 감광제의 농도 및 조사량에 따라 달라진다 (여기된 감광제는 병원체의의 파괴에 있어서 활성제이므로). 따라서, 일반적으로, 광화학적 용량은 유체량 및 광량에 첨가되는 감광제의 농도와 동일하다.
광량은 대상 생물학적 유체에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 병원성 유기체에 최대의 파괴를 제공하는 것을 기초로 한다. 본원에서 정의되는 바와 같은 피크 파장은 특정 피크 강도를 갖는 파장을 중심으로 하는 좁은 범위에서 방출되는 광을 의미한다. 한 실시양태에서, 가시광선은 약 470 nm의 파장을 중심으로 할 수 있으며 약 200 nm ∼ 약 550 nm에서 최대 강도를 가진다. 대안적인 실시양태에서, 상기 광은 약 308 nm를 중심으로 할 수 있으며 약 280 nm ∼ 약 370 nm에서 최대 강도를 가진다. 용어 "광원" 또는 "방사선"은 방사 에너지의 방사체를 의미하며 가시광선 및/또는 자외선 범위의 에너지를 포함할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 더 강하거나 또는 더 효율적인 광량은 유체내 다른 구성성분의 안정성에 부정적인 영향을 줄 가능성이 있으므로, 즉 혈액 생성물 시료내 적혈구를 용해시킬 가능성이 있으므로, 광량을 변경함으로써 표적 유체내 감광제 용량을 개선시키는 것은 곤란한다.
앞서 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 공개공보 20050112021호 (Hlavinka et al., May 26, 2005)에 개시된 바와 같이, 감광제를 표적 유체에 첨가하고 생성되는 유체 혼합물을, 감광제를 활성화시키지만 생물학적 성분에 유의적인 비특이적 손상을 야기하거나 유체 중에 존재하는 다른 단백질의 생물학적 활성을 실질적으로 방해하는 것 미만의 적절한 피크 파장 및 양의 광방사선에 노광시킨다.
병원체는 생물학적 유체에 120 μM 이상의 가용성 알록사진을 갖는 용액 또는 조성물을 첨가하여 비활성화 또는 박멸할 수 있다. 용액 또는 조성물은 본 원에 개시된 방법에 의하여 1 기압 및 22℃에서 미처리 농도 이상의 소정 알록사진 농도로 조절될 수 있다. 알록사진 용액의 농도 및 용해도를 증가시키면 병원체를 함유하는 생물학적 유체에 첨가되는 알록사진의 양을 더 많게 할 수 있다. 이로써 병원체 비활성화가 증가된다.
본 원에 개시된 바와 같은 감광제를 사용하여 박멸 또는 비활성화될 수 있는 미생물에는 바이러스 (세포외 및 세포내), 박테리아, 박테리오파지, 진균, 혈액 전파성 기생충 및 원생 동물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 바이러스에는 인간 후천성 면역결핍 바이러스(HIV), A형 간염, B형 간염, C형 감염, 신바이스 바이러스, 시토메갈로바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스(I형 및 II형), 웨스트 나일 바이러스, 인간 T-림프구 레트로바이러스, HTLV-III, 림프절 병증 바이러스 LAV/IDAV, 파르보바이러스, 수혈 전파성(TT) 바이러스, Epstein-Barr 바이러스 등이 포함된다. 감광제를 사용하여 박멸 또는 비활성화될 수 있는 박테리오파지에는 PHI.X174, PHI.6, 람다 박테리오파지, R17, T4, T2 등이 포함된다. 감광제를 사용하여 박멸시킬 수 있는 박테리아에는 P. 아에루기노사, S. 아루레우스, S. 에피데르미스, 단구성 리스테라리아(L.monocytogene), 에스케리챠 콜리, K. 뉴모니아, S. 마르세센스 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
알록사진 조성물의 제조 방법
수성 매질 중의 알록사진의 농도를 알록사진의 통상적 포화점보다 높게 증가시키는 방법도 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 알록사진의 포화점을 초과하는 양의 알록사진을 온도가 80℃ 이상인 수성 매질에 첨가한다. 용액을 냉각시키면, 생성되는 알록사진 용액 중의 알록사진은 알록사진의 포화점을 초과한다. 알록사진은 수성 매질을 가열시키기 전에 또는 수성 매질을 가열시키는 동안 상기 매질에 첨가할 수 있다. 알록사진은 용액중에서 경시적으로 안정하며 수성 용액 중에서 과포화되지 않는다.
알록사진은 상업적으로 구입할 수 있다. 결정질 알록사진, 예컨대 리보플라빈 (7,8-디메틸-1O-리비틸 이소알록사진), FMN, FAD, 루미크롬 등은 특정 형태와 무관하게 Merck로부터 입수할 수 있다 [예컨대 문헌(The Merck Index, 10판, 1983) 참조]
수성 매질과 같은 용매 또는 수성 매질과 비극성 용매의 배합물과 배합하기 위한 알록사진의 양을 측정한다. 예컨대, 22℃, 1기압에서 알록사진 리보플라빈의 포화점 농도는 114 μM로 측정되었다. 본 원에 개시된 방법으로 제조된 알록사진의 농도는 본래의 용해된 농도보다 유의적으로 높다. 최종 알록사진 농도는 120 μM , 150 μM , 200 μM , 250 μM, 300 μM, 350 μM, 400 μM, 450 μM, 500 μM, 550 μM, 580 μM, 600 μM, 또는 650 μM 이상이 되도록 맞출 수 있다. 특정 실시양태에서, 알록사진의 농도는 대략 500 μM ± 12.5 μM로 맞춘다.
용매의 pH도 또한 조절될 수 있다. 예컨대, pH는 산성 pH (즉, 6.5 이하)로 조절될 수 있다. 용매의 pH는 최대 pH 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0 또는 2.5 이하 및 임의로 최소 pH 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5. 5.0. 5.5 또는 6.0 이상으로 변화시킬 수 있다. 예컨대, pH는 4.0∼5.0으로 변화시킬 수 있다. pH를 변화시키기 위하여 예컨대 염산(HCl), 황산(H2SO4), 시트르산(C6H8O7) 및 아세트산(CH3COOH)을 비롯한 임의의 산을 사용할 수 있다. pH를 변화시키기 위하여 수산화나트륨(NaOH) 및 중탄산나트륨(NaHCO3)을 비롯한 통상의 염도 또한 사용할 수 있다.
예컨대 NaCl과 같은 1가 염을 용매와 배합하여 약 0.9%의 염도를 제공할 수 있다. 또한, 약 200 mM의 아세트산나트륨(NaAc)을 포함하도록 용액을 제조할 수 있다. 아세트산나트륨은 일반적으로 혈액 생성물 중에 최종 사용을 위해 포함되며, 혈소판의 안정성 및 활성을 위해서는 혈액 생성물 중에 10∼20 mM의 NaAc가 사용된다 [Bertulini et al., Transfusion (1992) 32:152; Murphy, Blood (1995) 85:1929]. 상기와 같이, NaAc는 알록사진 및 염과 함께 또는 알록사진 및 염과 무관하게 첨가될 수 있다. 첨가 순서는 알록사진 함유 용매의 제조에 중요하지 않다.
종래의 알록사진 용액 제조에서는, 물질의 한계 용해도, 즉 Ksp로 인하여 약 114 μM 당량만의 용액이 제조된다. 알록사진의 농도는 앞에서 논의한 바와 같이 일반적인 포화 농도보다 높은 특정 수준으로 맞출 수 있다.
수성 매질은 소정의 온도로 가열된다. 예컨대, 수성 매질은 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 85℃, 90℃ 또는 95℃ 이상의 최소 온도 및 임의로 95℃, 90℃, 85℃, 80℃, 75℃, 70℃ 또는 65℃ 이하의 최대 온도로 가열할 수 있다. 특정 변형예에서, 온도는 약 80℃ ∼ 약 90℃이다. 용액은 알록사진이 용해될 수 있도록 일정 시간 (예컨대, 10분 이상 내지 60분) 혼합될 수 있다.
이어서, 가열 및 혼합된 용액을 가요성 플라스틱 백 또는 다른 유사한 용기내에서 증기, 압력 및 온도를 증가시켜 오토클레이빙한다. 용액에 부피 제약은 두지 않는다. 특히, 용액은 고압 증기 조건하에 약 1 atm ∼ 약 4 atm (50 psi)의 압력 및 약 60℃ ∼ 약 100℃, 바람직하게는 약 75℃ ∼ 약 85℃로 가열된다.
조성물은 차후의 사용을 위해 저장될 수 있다. 예컨대, 아세트산나트륨을 조성물에 첨가할 수 있다. 조성물은 살균 용기, 예컨대 폴리프로필렌 백에 분배한 다음 적절한 시간 동안 (예컨대, 120℃ ∼ 130℃로) 가열하여 조성물을 광차단 방식으로 증기 살균할 수 있다.
이러한 방식으로 제조된 알록사진 용액은 혈액 생성물과 같은 생물학적 유체의 처리에 사용될 수 있다. 알록사진 함유 용액은 본 원에 개시된 방법을 사용하여 제조되지 않은 알록사진 용액에 비하여 용해도 및 안정성이 증대된다.
본 원에 개시된 방법에 의하여 제조된 바와 같은 조성물은 이후 혈액 생성물과 같은 생물학적 유체에 직접 첨가된다. 특정 실시양태에서, 170 ml ∼ 365 ml의 혈액 생성물당 약 35 ml의 500 μM 알록사진 용액을 첨가한다. 혈액 생성물에 알록사진 조성물을 첨가하는 것은 혈액 생성물에 훨씬 더 많이 희석한 알록사진 배합물을 필요로 했던 이전의 기술과 뚜렷이 구별되는 것이다.
리보플라빈 유도체형
용액 중에서 가열 및 이후 냉각에 의하여 리보플라빈을 제조하는 방법은 미처리 리보플라빈에 비하여 실온에서 용해도가 증가된 리보플라빈 유도체형을 생성시킨다. 이 화합물을 리보플라빈 유도체 α라 명명하였다. 리보플라빈 유도체 α는 생물학적 유체의 살균 처리에서와 같이 사용될 수 있다.
리보플라빈 유도체 α는 산성 조건하에 가열함으로써 생성되는 고도로 가용성인 리보플라빈의 일형태이다. 리보플라빈 유도체형의 화학적 구조 및 활성은 미처리 리보플라빈의 것과 동일하다. 특정 이론에 한정되지 않고, 리보플라빈 유도체 형태는 수화구로부터 물을 배제한 리보플라빈의 변형된 형태(conformation)인 것으로 보여진다. 이러한 형태 변화로 리보플라빈은 유기 용매로 작용할 수 있어 리보플라빈의 용액 중 용해도가 증가될 수 있다. 분광 분석 데이터는 더욱 소수성인 환경에서 리보플라빈을 가용화시키는 것과 일치한다. 리보플라빈 유도체 α는 경시적으로 안정적이며 과포화 용액이 아니다.
본 원에 개시된 방법으로부터 유도된 리보플라빈 물질의 적어도 일부는 리보플라빈 유도체 α를 함유한다. 리보플라빈 유도체 α는 배타적으로 또는 리보플라빈 또는 다른 알록사진 화합물과의 조합의 일부로서 존재할 수 있다. 화합물은 실온에서 매우 안정하며 생물학적 유체의 처리에 사용하기 위한 높은 활성을 보유하면서 장기간 저장될 수 있다. 이하의 실시예에 나타낸 바와 같이, 리보플라빈 유도체 α는 500 nm 초과의 파장에서 농도의 함수로서 변경 또는 변화된 흡광도 프로필을 제공한다.
미처리 리보플라빈에 비교할 때 리보플라빈 유도체 α의 변화된 흡광도 프로필은 이러한 신규한 리보플라빈 유도체가 존재함을 나타낸다 [비어의 법칙, A =εbc(여기서, A는 흡광도, ε은 몰 흡광계수, b는 시료, 즉 큐벳의 경로 길이, c는 용액 중 화합물의 농도임) 참조].
본 원에 개시된 방법, 조성물 및 장치는 또한 백신 제조와, 유체, 본 원에 개시된 방법, 화합물 및 조성물로 처리될 수 있는 혈액에서 유도된 것과는 다른 생물학적 활성 단백질을 함유하는 IV 유체 중의 프리온의 감소에 사용될 수도 있다.
본 개시 내용은 제한의 의도가 아닌 예시로서 제공된 이하의 실시예를 참조하면 더 용이하게 이해될 것이다.
실시예: 1: 매우 가용성인 리보플라빈의 회분식 제조
벌크 용액의 배합 절차:
이하의 절차는 청정실에서 실시한다. 제조된 리보플라빈 용액의 주어진 소정 벌크 부피에 대하여, 충분한 고형분 리보플라빈 및 염화나트륨을 측정하고 80℃의 물로 채워진 탱크에 분배하여 500 μM ± 12.5 μM의 리보플라빈 및 약 153.6 mM ±3.6 mM을 갖는 용액을 생성시킨다. 특히, 1000 L의 회분은 0.1882 kg의 리보플라빈 및 9.0 kg의 염화나트륨으로 이루어진다. 리보플라빈 및 염화나트륨을 동시에 또는 임의의 첨가 순서로 개별적으로 첨가할 수 있다.
더 특히는, 염화나트륨을 80℃의 WFI(주사 적격수 또는 "주사용수")에 첨가하고, 0.1 M의 HCl을 사용하여 pH를 5.0 ± 0.1로 조절한다. 이어서, 리보플라빈을 첨가하고 용액을 약 15분간 혼합한다. 염화나트륨 및 리보플라빈의 첨가 순서는 무관함을 다시 언급해 둔다. 용액의 온도는 약 80℃로 유지한다. 조성물의 순도를 측정하기 위하여 품질 제어 분석을 실시하였다.
백 충전 및 증기 살균 절차:
이어서 상기 용액을 Durapore 10" 0.45 μm 인라인 필터를 통하여 여과하였다. 이어서, 여과된 벌크 용액을 충전기에 옮기고 여기서 용액을 35 ml의 표지된 PVC 백에 분배한다. 이어서 백을 폴리프로필렌 진공 오버랩으로 포장한 다음 오버킬법을 사용하여 증기 살균하였다.
오버킬법은 "건강 관리 제품의 멸균 - 인증과 정기적 관리를 위한 요구 사항 - 산업 습열 멸균법"이라 표제된 ISO 11134:1994에 따라 실시하였다. ISO는 증기 살균 기술을 사용하는 의학 제품의 제조에 대한 가이드라인을 제공한다.
살균 주기는 폴리프로필렌 백에서 4 atm의 압력에서 약 15분 동안 121℃로 용액을 가열하는 것을 포함한다. 이어서 백을 표지된 호일 파우치에 둠으로써 증기 살균하여 용액에 노광을 방지한다 (리보플라빈의 광분해를 회피함). 이어서 완성 제품 테스트를 이용하여 시료를 테스트하였다 {시료를 이하의 매개 변수로 컴파일링함: 리보플라빈, 500 ± 25 μM; 루미크롬, <75 μM; 염화나트륨, 154 + 7 mM; 가시 이하의 입자, >10 μm (6000/용기), >25 μm (600/용기); pH, 4.0-5.1; 엔도톡신, <0.5 EU/ml; 및 무균도, ≤ 10-6 [유체 경로에 대한 무균 보증 수준(SAL)]}.
실시예 2: 리보플라빈 유도체 α
리보플라빈 α라 명명된 리보플라빈 유도체를 실시예 1에서 상기 개시한 절차를 사용하여 제조하였다. 물질이 리보플라빈을 함유함을 확인하기 위하여, 490 nm ∼ 530 nm의 파장에서 2 nm ∼ 5 nm 간격으로 조성물의 흡광도를 테스트하였다. 이어서, 흡광도 수치를 비어의 법칙 A = εbc(여기서, A는 흡광도, ε은 리보플라빈의 몰 흡광계수, b는 시료, 즉 큐벳의 경로 길이, c는 용액 중 화합물의 농도임)에 대입한다. 각 흡광도에 대하여 농도를 구하고 1A, 1B 및 1C에 도시된 바와 같이 플롯팅하였다. 흡광도 대 농도 선의 기울기는 몰 흡광계수(ε)와 같다.
흥미롭게도, 도 1C로부터의 데이터를 상관 계수에 대하여 측정할 경우, 즉, 각 파장에 대하여 농도를 플롯팅하여 상관 계수를 얻을 경우, 실질적인 편차는 500 nm 초과, 특히 510 nm의 파장에 대하여 확인되었다. 도 1C의 데이터는 테스트된 조성물 중에 특이한 리보플라빈 유도체형이 존재함을 나타내며, 따라서 이는 본 원에 개시된 방법을 이용하여 제조된 것이다. 이 유도체를 리보플라빈 유도체 α라 명명하였다.
실시예 3
리보플라빈(약 70 mg)을 염수(약 200 mL)에 첨가하고 핫플레이트에서 계속 혼합하였다. 용기를 덮고 용액을 40분 동안 혼합하고 용액을 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 1:10으로 희석하고 흡광도를 측정하였다. 리보플라빈 농도는 540 μM로 측정되었다. 스펙트럼은 리보플라빈 분해의 증거를 나타내지 않았다.
3 mL의 리보플라빈 및 147 mL의 염수를 합하였다. 흡광도를 측정하였고 농도는 9.9 μM로 측정되었다. 30 mL의 리보플라빈/염수 용액을 각 4개의 75 cm2 플라스크에 옮겼고, 이것을 한번에 2개씩 조사하였다.
리보플라빈 용액의 농도는 상온 및 상압에서 용액에 용해된 미처리 리보플라빈의 114 μM 농도를 초과하는 515 μM 및 528 μM로 측정되었다.
실시예 4
안정성을 측정하기 위해 일정 시간에 걸쳐 리보플라빈의 농도 안정성을 측정하였다.
여러 리보플라빈 제제를 제조하였다.
리보플라빈을 22℃에서 수성 매질에 용해시켰고 그 농도는 114 μM로 측정되었다.
시료 1∼3은 100 mL의 염수에 10 mg의 리보플라빈을 첨가하고 37℃에서 30분 동안 가열하고 교반 플레이트에서 20분 동안 혼합하고 20 마이크론 필터를 통하여 여과함으로써 제조하였다.
시료 4는 10 mg의 리보플라빈을 100 mL의 염수에 첨가하고, 가열하고, 0.2 마이크론 필터를 통해 여과함으로써 제조하였다.
시료 5는 20 mg의 리보플라빈을 100 mL의 염수에 첨가하고, 30분 동안 혼합하면서 가열하고, 0.2 마이크론 필터를 통해 여과함으로써 제조하였다.
시료 6은 5 mg의 리보플라빈을 10 mL의 염수에 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 수조에서 가열하고, 30초 동안 격렬하게 진탕하고, 0.2 마이크론 필터를 통해 여과함으로써 제조하였다.
각 제제에 대하여 리보플라빈 조성물의 농도 안정성을 나타낸다. 각각의 실험적 열처리 리보플라빈 시료의 리보플라빈 농도는 미처리 대조군 시료보다 높다. 또한, 상온 및 상압에서 저장될 경우 농도는 경시적으로 안정한 상태이다.
| 시료 | 리보플라빈 농도 0일 (μM) |
리보플라빈 농도 5일 (μM) |
| 대조군 | 114 | 114 |
| 1 | 154 | 153 |
| 2 | 149 | 146 |
| 3 | 144 | 144 |
| 4 | 217 | 218 |
| 5 | 389 | 352 |
| 6 | 473 | 측정되지 않음 |
이 개시 내용의 목적에서 본 발명에 본 발명의 범위내에 있는 여러 변화 및 변경을 적용할 수 있는 것으로 이해된다. 당업자에게 용이하게 제시되며 본 원에 개시된 방법, 화합물 및 조성물의 범위에 포함되는 다수의 다른 변화를 적용할 수 있다.
본 명세서는 각각 모든 목적에서 본 원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 특허, 특허 출원 및 공개 공보를 다수 인용한다.
Claims (22)
- 염화나트륨으로 이루어지는 수성 매질 중의 알록사진의 농도를 알록사진의 포화점보다 높게 증가시키는 방법으로서,pH 4∼5에서 0.9% 염화나트륨으로 이루어지는 수성 매질에, 1 기압 및 22℃에서 알록사진의 포화점을 초과하는 양의 알록사진을 첨가하는 단계;염화나트륨과 알록사진으로 이루어지는 수성 매질을 80℃∼90℃의 온도로 가열하는 단계; 및염화나트륨과 알록사진으로 이루어지는 수성 매질을 냉각시켜, 알록사진의 포화점을 초과하는 알록사진 농도를 갖는 수성 매질을 생성시키는 단계를 포함하는 방법.
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- 제1항에 있어서, 알록사진이 리보플라빈인 방법.
- 제1항에 있어서, 염화나트륨과 알록사진으로 이루어지는 수성 매질을 압력 하에 120℃ 이상의 온도에서 살균하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 525 nm의 파장에서의 상관 계수가 0.95 이하이고 500 nm를 초과하는 파장에서 농도의 함수로서 가용성 리보플라빈과 상이한 흡광도 프로필을 갖는 리보플라빈 유도체형으로서,pH 4∼5에서 0.9% 염화나트륨으로 이루어지는 수성 매질에, 1 기압 및 22℃에서 리보플라빈의 포화점을 초과하는 양의 리보플라빈을 첨가하는 단계;염화나트륨과 리보플라빈으로 이루어지는 수성 매질을 80℃∼90℃의 온도로 가열하는 단계; 및염화나트륨과 리보플라빈으로 이루어지는 수성 매질을 냉각시켜, 리보플라빈의 포화점을 초과하는 리보플라빈 농도를 갖는 수성 매질을 생성시키는 단계에 의해 제조되는 것인 리보플라빈 유도체형.
- 혈액 생성물 중의 병원체를 비활성화시키기 위한, 용해도가 증가된 가용성 알록사진을 포함하는 알록사진 조성물로서,1 기압 및 22℃에서 200 μM 이상의 농도이고, 1 기압 및 22℃에서 가용성 알록사진의 포화점을 초과하는 양의 가용성 알록사진;pH가 4∼5이고 온도가 80℃∼90℃인 수성 매질; 및0.9%의 염도를 제공하는 1가 염을 포함하는 알록사진 조성물.
- 제9항에 있어서, 가용성 알록사진의 농도가 500 μM인 알록사진 조성물.
- 제9항에 있어서, 가용성 알록사진이 리보플라빈인 알록사진 조성물.
- 제9항에 있어서, 중탄산나트륨을 더 포함하는 알록사진 조성물.
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