KR101352165B1 - 외피 바이러스를 불활성화시키는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 외피 바이러스(enveloped virus)에 의해 유발되는 질병을 예방하는 분야에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 상기 외피 바이러스와 반응할 수 있는 적어도 1개의 비 인지질 지질 소포(non Phospholipid Lipid Vesicle, 이후 nPLV라 칭함) 및 상기 nPLV와 상기 외피 바이러스의 막 사이에 지질 교환을 향상시키는 물질을 포함하는 외피 바이러스를 불활성화시키는 조성물에 관한 것이다.
외피 바이러스, 비 인지질 지질 소포, 지질 교환, 불활성화

Description

외피 바이러스를 불활성화시키는 조성물{A composition for inactivating an enveloped virus}
본 발명은 외피 바이러스(enveloped virus)에 의해 유발되는 질병을 예방하는 분야에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 상기 외피 바이러스와 반응할 수 있는 적어도 1개의 비 인지질 지질 소포(non Phospholipid Lipid Vesicle, 이후 nPLV라 칭함) 및 상기 nPLV와 상기 외피 바이러스의 막 사이에 지질 교환을 향상시키는 물질을 포함하는 외피 바이러스를 불활성화시키는 조성물에 관한 것이다.
바이러스는 소수의 바이러스-특이적 단백질과 결합된 유전자 물질의 패킷이다. 이들은 특정 수용체를 통하여 선택 세포에 들어가서 이들 내에서 정상적인 세포 기전을 이용하여 복제하며 또 흔히 자신의 숙주를 파괴함으로써 배출된다. 항바이러스 전략은 바이러스-특이적 작용을 억제하는 면역학적 수법 또는 약물을 이용하여 왔다. 이것은 다수의 바이러스에 대한 물질은 정상 세포 작용을 방해하기 때문에 어려운 것이었다. 바이러스는 적절한 정상 세포 작용 대신 최소의 수의 바이러스 특이적 작용에 대하여 발생하여 왔기 때문에, 바이러스 특이적 표적은 그 수가 적다. 다수의 바이러스가 존재하기 때문에, 소정 바이러스에 특이적인 활성에 대하여 표적화된 물질은 상이한 바이러스에 대해서도 동일하게 작용하지 않을 것이 다. 바이러스 게놈은 흔히 돌연변이 되기 때문에, 바이러스는 흔히 예전에는 효과적이었던 특정의 물질에 대하여 내성을 개발하기도 하여, 화학요법제의 선택적 압박으로 벗어나게 한다. 따라서, 시험한 수천 개의 항바이러스 약물 중에서, 오직 약 40개만이 계속 효과적이었고, 그의 절반은 항-HIV 약물이다. 항-HIV 약물의 조합은 중요한 효과를 달성하는데 필수적이다. 유사하게, "항원 대변이(antigenic shift)" 돌연변이는 백신이 적용된 후에 흔히 생겨, 백신을 덜 보호적으로 만들고(인플루엔자의 경우 1여년) 또 이것은 인플루엔자 유행병에 대한 전략에서 주요한 문제이다.
바이러스는 비 외피형 및 외피 바이러스로 구별될 수 있다. 외피 바이러스는 지단백질 막 또는 외피에 싸여있다. 이러한 외피는 바이러스가 그 표면에서 생기므로 숙주 세포로부터 유도되는 것이며 바이러스 게놈에 의해 암호화되지 않은 지질로 주로 구성된다. 이것은 부착되어 표적 세포로 들어가기 위한 분자 결정기를 가지고 있고 또 외피 바이러스를 전염성으로 하는데 필수적이지만, 약물 내성 또는 항원 대변이는 거치지 않는다.
바이러스 외피 지질은 숙주 세포 플라즈마 막으로부터 유도되지만, 이들은 상기 막과 상이한 비율로 외피에서 침적된다. 예컨대, HIV의 외피는 콜레스테롤(2.5배) 및 스핀고미엘린(3배)이 강화(enriched)되며, 이들은 모두 외피의 외부 라멜라(lamella)에 주로 위치한다. (Aloia, et al 1993.) 인플루엔자 바이러스의 막도 유사하게 강화되며 (Scheiffele, et al 1999) 또 다른 외피 바이러스에 대해서도 동일 패턴이 보고되었다. 중요하게는, 콜레스테롤 소모가 외피 바이러스의 감 염성을 방해하는 것으로 최근 밝혀졌다 (Ono and Freed, 2001; Simons and Ehehalt, 2002). 실제로, 증거들에 의하면 많은 외피 바이러스의 외피는 콜레스테롤이 강화된 상 분리된 "지질 뗏목(lipid raft)"을 함유함을 보여주므로, 바이러스 외피 지질은 외피 바이러스에 대한 병기에서 표적일 수 있음을 제시한다.
바이러스 감염된 세포의 지질 뗏목은 이들 세포에 의해 합성되므로, 세포-지시된 억제제, 예컨대 "스타틴"의 사용은 너무 과도한 전신적 독성을 발휘하므로 "항-뗏목제"로서 허용될 수 없다. 항-뗏목 전략은 바이러스의 세포외 형태에 대해서만 효과적일 것이므로, 이들 형태가 외부적으로 접근가능할 때, 즉 코에 있을 때 - 및 인두중앙부 및 호흡기(예컨대 인플루엔자), 비뇨생식기(예컨대 HIV), 피부(예컨대 단순포진) 또는 표면 상에 침적(감염매개물)되어 있을 때 효과적이다.
콜레스테롤 및 기타 지질이 세포막의 인지질 라멜라 뿐만 아니라 리포좀 사이에 교환될 수 있다는 사실은 중요한 정보를 제공한다. 맥린 및 필립스[McLean 및 Phillips (1981)]는 리포좀 사이의 콜레스테롤 전달의 2-3분의 짧은 "하프 타임(half time)", T1/2 는 이들 입자 사이의 충돌을 나타낸다고 지적하고 있다. Steck et al (2002)는 이 결론을 지지한다. 이들은 적혈구에서 수용체로의 모든 콜레스테롤 전달이 ~1초의 T1/2 로 생기며, 이것은 수용체의 농도에만 의존함을 보여 주었다. 이들은 "활성화-충돌" 메카니즘을 제안하며, 이때 콜레스테롤은 충돌에 의해 잡힌다. 막 사이의 시핀고미엘린의 형광 유사체의 전달에 대한 T1/2은 ~21초(Bai and Pagano, 1997) 이며 또 C18 지방산의 오일로부터 물로 전달되는데 대한 "오프- 레이트(off-rate)" T1/2 은 ~1.3초 (Small, 2002) 이다. 대조적으로, 리포좀 사이의 포스파티딜-콜린의 전달에 대한 T1/2 은 37℃에서 ~48시간으로 측정되었다 (McLean and Phillips, 1981).
이들 데이터는 외피 바이러스가 인지질 리포좀에 노출되는 것에 의해 불활성화될 수 있는 가능성을 제시한다. 그러나, 인지질 리포좀은 아주 비용이 비싸고, 불안정하며 또 예방의학에 필요한 양만큼 얻을 수 없는 실정이다. 더구나 인지질 리포좀은 지질의 네트 추출(2웨이 교환 보다는)에 필요한 낮은 콜레스테롤 함량으로는 용이하게 제조할 수 없어 이들의 생산은 세포 독성에 대한 주요 원인이 되는 유기 용매의 사용을 필요로 한다.
리포좀은 약학적 또는 화장품 조성물의 전달을 위한 약물을 수송하기 위해 사용될 수 있다. 예컨대 국제 특허출원 WO 96/12472호(Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara RT et al.)는 활성 성분으로서 (-)-N-알파-디메틸-N-(2-프로피닐페닐에틸아민)(셀레길린) 및/또는 그의 염을 함유하는 리포좀 조성물을 개시하였다. 개시된 조성물은 0.1 내지 40 중량%의 셀레길린 및/또는 그의 염, 2 내지 40 중량%의 지질, 바람직하게 인지질, 0 내지 10 중량%의 콜레스테롤, 0 내지 20 중량%의 알코올, 0 내지 25 중량%의 글리콜, 0 내지 3 중량%의 산화방지제, 0 내지 3 중량%의 보존제, 0 내지 2 중량%의 점도 영향제, 0 내지 50 중량%의 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체 및 30 내지 90 중량%의 물을 함유한다. 이 출원은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증, 중풍, 멀미 또는 척수염 치료용 조성물을 투여하는 것을 제공한다.
WO 2005030170호(Universite Pasteur et al.)로부터 흔히 은밀한 리포좀이라 불리는 생체적합성 인지질 리포좀 막의 제어되는 파열을 개시하여 리포좀 함량을 그의 환경으로 방출하는 방법이 공지되어 있다. 방출제, 바람직하게 α-시클로덱스트린은 생체적합성 분자 형태로 매립되어 있다.
상술한 이유로 인하여, 출원인들은 인지질 리포좀 대신 단일쇄 폴리(에틸렌 글리콜)-알킬 에테르 [(PEG)-알킬 에테르]로 구성된 비 인지질 지질 소포(nPLV)와 같은 리포좀을 사용하는 이점을 연구하였다(Wallach, 1996; Varanelli et al. 1996; Wallach and Varanelli, 1997).
미국특허 5,561,062호(Varanelli et al.)는 바람직하게 비인지질을 갖는 소수층상(paucilamellar) 지질 소포를 사용하는 것에 의해 외피 바이러스를 시험관내에서 불활성화하는 방법, 및 상기 불활성을 달성하는데 유용한 제제를 제공한다. 이 방법은 일차 구조 물질로서 비인지질을 갖는 소수층상 지질 소포가 외피 바이러스와 융합될 수 있고 또 바이러스의 핵산이 융합 직후에 변성된다는 발견을 기본으로 한다. 일반적으로, 소수층상 지질 소포는 핵산 분해제를 함유하는 오일 용액 또는 수용액으로 채워질 수 있다.
다른 특허 출원, 유럽 1 304 103 A1호(D.F.H Wallach)는 지질이 비 인지질인 지질 소포 뿐만 아니라 AIDS의 방지와 같은 치료 적용에서 부형제로서 용도를 제공한다. 이들 비인지질 지질 소포는 콜레스테롤 패밀리, 소포내 수성 공간 및 내부 지질 단일층으로 둘러싸인 적어도 1개의 소포내 마이크로에멀젼 입자로부터 선택된 이중층-조절 지질을 포함하는 적어도 1개의 외부 안정화된 이중층을 포함한다. HIV 바이러스의 불활성화는 비인지질 지질 소포와 상기 바이러스의 막과의 융합에 기인한다. 이 융합성(fusogenic property)은 아마도 조절 지질 이중층에서 콜레스테롤의 존재에 기인하며 또 콜레스테롤을 함유하는 상기 비인지질 지질 소포와 HIV 바이러스의 막 사이에는 지질 교환이 존재하지 않는다. 상술한 nPLV와 외피 바이러스의 막 사이의 융합은 시간이 많이 소요되기 때문에 상기 외피 바이러스를 생체내에서 불활성화시키기에는 적합하지않다.
상술한 특허 및 특허출원의 개시내용에도 불구하고, 시험관내에서 뿐만 아니라 생체내에서 신속하고 효과적으로 외피 바이러스를 불활성화시키는 방법이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 외피 바이러스와 반응할 수 있는 적어도 1개의 비 인지질 지질 소포(nPLV) 및 상기 nPLV와 상기 외피 바이러스의 막 사이에 지질 교환을 향상시키는 물질을 포함하며, 상기 nPLV는 무콜레스테롤인, 외피 바이러스를 불활성화시키는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 외피 바이러스를 본 발명의 조성물과 상호작용시키는 것에 의해 이들의 지질을 교환시키는 것을 포함하는, 외피 바이러스의 불활성화 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 경우에 따라 조합된 약학적 유효량의 본 발명의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 약학적 조성물을 환자에게 외피 바이러스와 인접한 위치로 전달하는 것을 포함하는 외피 바이러스와 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 외피 바이러스 결합된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조성물의 용도를 고려한다.
본 발명의 다른 목적은 대규모의 생체적합성 소독제 또는 피복제의 제조에서 본 발명의 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
다른 목적 및 이점은 상세한 설명을 읽어본다면 당업자들이 능히 이해할 수 있을 것이며, 상기 상세한 설명은 이하의 자세한 도면, 및 첨부한 특허청구의 범위를 참조하여 기재된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 외피 바이러스와 반응할 수 있는 적어도 1개의 비 인지질 지질 소포(nPLV) 및 상기 nPLV와 상기 외피 바이러스의 막 사이에 지질 교환을 향상시키는 물질을 포함하며, 상기 nPLV는 무콜레스테롤인, 외피 바이러스를 불활성화시키는 조성물에 관한 것이다.
"단수"는 "적어도 1개" 또는 "1 이상"을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "리포좀" 및 "지질 소포"는 주로 수성 부피로 이루어진 중심의 공동을 둘러싸는 지질 쉘로 제조되는 소형 구체를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 지질은 생분자층, 또는 층판, 양파-유사 구조 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "단일층", "소수층", "다중층"은 리포좀, 특히 본 발명의 nPLV의 중심 공동을 둘러싸는 주변 이중층의 수를 지칭한다. 단일층 nPLV는 중심 공동을 둘러싸는 1개의 주변 이중층으로 구성되는 반면에, 다중층 nPLV는 2 이상의 주변 이중층으로 구성된다. 다중층 nPLV의 하부 종류로 간주될 수 있는 소수층 nPLV는 2 내지 8개 주변 이중층으로 구성된다.
nPLV의 분자 이중층은 전형적인 인지질 이중층과 유사한 물리적 구조를 갖는다. 예컨대, C16(PEG)2 에테르 소포의 X-선 회절은 간단하고 원리적 반사를 나타내며, 더 높은 콜레스테롤 수준에서 스페이싱이 작은 인지질 이중층과 충분히 유사한 수화된, 이중층(5,8-6,1 나노미터) 두께의 암피파일(amphiphile)을 나타낸다. 6.1 나노미터의 스페이싱은 2개 암피필 분자 및 결합된 물층의 최대 연장부에 상응한다(Mitchell, et al. 1983; Adam et al. 1984). Lantzsch et al. (1996)은 1-팔미토일-2-올레오일 포스파티딜콜린/C12(PEG)1-8 리포좀에서 계면활성제 유형 C12(PEG)N 을 결정하기 위해 형광 전달 수법을 사용하였다. 예컨대, N = 1-3인 경우, 표면의 팽창은 C12(PEG)n 분자당 액체-결정성 탄화수소 상과 동등하다. N = 4-8인 경우, 계면활성제 분자당 표면적은 서서히 증가하므로, 에틸렌 글리콜 절편당 2개의 물 분자를 갖는 혼입 분자의 롤-업 구조를 제시한다. 또한 1,2-테트라데실 또는 1,2-헥사데실 포스파티딜콜린의 수성 분산액은 큰 비율의 C16(PEG)4 (Madler et al., 1998)를 수용한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "상호작용한다" 및 "상호작용하는"은 직접 접촉 또는 거리를 두고 서로에 대해 영향을 준다는 의미이다. 본 발명에서, 상술한 바와 같이 지질 교환에 영향을 주는 물질은 본 발명의 nPLV를 외피 바이러스와 접촉 또는 충돌시키는 것에 의해 또는 본 발명의 nPLV와 외피 바이러스 사이에 왕복(셔틀링)에 의해 작용한다.
외피 바이러스 패밀리 및 이들 패밀리 내의 일부 트레인의 예는 비제한적으로, 폭스 비리다애(Poxviridae), 예컨대 백시니아(Vaccinia) 및 천연두, 이리도비리아애(Iridoviridae), 헤르페스비리다애(Herpesviridae), 예컨대 단순포진, 바리셀라 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 엡슈타인-바르 바이러스, 플라비비리다애(Flaviviridae), 예컨대 황색열 바이러스, 틱-본 뇌염 바이러스 및 C형 간염 바이러스, 토가바리다애(Togaviridae), 예컨대 풍진 바이러스 및 신드비스 바이러스, 코로나비리아애(Coronaviridae), 예컨대 인간 코로나바이러스(SARS 사스 바이러스), 파라믹소비리디애(Paramyxoviridae), 예컨대 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스, 랍도비리다애(Rabdoviridae), 예컨대 소포 구내염 바이러스 및 광견병 바이러스, 필로비리다애(Filoviridae), 예컨대 마르부르크 바이러스 및 에볼라 바이러스, 오르토믹소비리다애(Orthomyxoviridae), 예컨대 인플루엔자 A 및 B 바이러스, 버니아비리다애(Bunyaviridae), 예컨대 브왐바(Bwamba) 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 샌드플라이 열 바이러스 및 계곡열 바이러스, 아레나비리다애(Arenaviridae), 예컨대 LCM 바이러스, 라사 바이러스, 주닌 바이러스, 헤파드나비리다애(Hepadnaviridae), 예컨대 B형 간염 바이러스, 및 레트로비리다애(Retroviridae), 예컨대 HTLV 및 HIV.
바람직하게, 본 발명의 바이러스는 하기 표 1로부터 선택한다.
Figure 112008081775943-pct00001
가장 바람직하게, 외피 바이러스는 인플루엔자 바이러스, RSV, SARS 바이러스, 메타뉴모바이러스, 헤르페스 바이러스 또는 HIV 이다. 더욱 바람직하게, 외피 바이러스는 인플루엔자 바이러스 또는 HIV 이다.
비 인지질 지질 소포(nPLV)는 고 지질 함량을 갖는 물질로 된 구형 구조의 소포이다. 이들 지질은 바람직하게 비 인지질에 존재하며 또 하기 표 2에 기재된 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
Figure 112008081775943-pct00002
가장 바람직하게, 본 발명의 비 인지질은 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르(PCE), 팔미트산(PA), 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드 (HTAB) 및 올레산(OA)를 포함하는 군으로부터 선택되는 단독 또는 조합된 형태의 물질이다.
본 발명의 nPLV는 무 콜레스테롤(또는 실질적으로 콜레스테롤을 갖지 않음)인 것을 특징으로 하며, 즉 nPLV는 콜레스테롤(또는 각각 오직 미량의 콜레스테롤), PEG 콜레스테롤, 이오노게닉(ionogenic) 콜레스테롤 및 표면 안정화 콜레스테롤과 같은 콜레스테롤 유도체, 베타-시토스테롤, 에르고스테롤 및 피토스테롤을 포함하지 않는다. 외피 바이러스의 막과 nPLV 사이의 지질 교환을 용이하게 하기 위하여 콜레스테롤은 리포좀의 조성물을 실질적으로 갖지 않아야 한다.
막 지질, 특히 콜레스테롤은 인지질 리포좀 사이에 또는 리포좀과 세포 막 사이에 교환할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이것은 충돌-활성화 메카니즘을 통하여 생기며, 초 또는 분 단위로 콜레스테롤 키네틱으로 생긴다(Steck et al., 2002; John et al., 2002). 놀랍게도, 출원인들은 신속하게 고속으로 콜레스테롤을 전달하는 것에 의해, 가능하게는 바이러스 입자와 본 발명의 리포좀 사이의 스핀고지질을 통하여 생길 수 있음을 밝혀내었다.
놀랍게도, 본 출원인은 본 발명의 조성물이 외피 바이러스를 불활성화할 수 있다는 것을 나타내었다. 이러한 불활성화는 nPLV와 외피 바이러스(EV)의 막 사이에서 생기는 지질 교환을 통하여 매개된다.
EV 지질은 숙주 세포에 의해 합성되지만, 숙주 세포 플라즈마 막에 따라 다른 비율로 외피에서 침적된다. 예컨대, HIV의 외피는 콜레스테롤(2.5배)이 강화되고 또 스핀고미엘린(3배)이 강화되지만, 외피의 외부 라멜라에 위치하고 있다(Aloia, et al 1993). 인플루엔자 바이러스의 막은 유사하게 강화(Scheiffele, et al 1999)되고 또 다른 EV에 대해서도 동일 패턴이 보고되었다. 실제로 강한 증거는 모든 외피 바이러스의 외피가 "지질 뗏목(lipid rafts)"으로 불리는 마이크로도메인을 함유하며, 지질 이중층 연속에 매립된 콜레스테롤 및 스핀고지질이 강화되어 있다. EV 입자의 생성은 지질 뗏목으로부터 선택적으로 생긴다. 중요하게는, 콜레스테롤 고갈은 EV 감염성을 차단하며(Moore et al 1978, Ono and Freed, 2001; Simons and Ehelhalt, 2002), 이것은 바이러스 외피 지질이 외피 바이러스에 대한 병기에 대하여 주요 표적일 수 있음을 제시한다.
비공유결합적으로 결합된 콜레스테롤 및 일부 다른 지질은 세포, EV 및 리포좀 사이에서 교환할 수 있다(Moore et al, 1978, Nussbaum, Lapidot and Loyter, 1987). McLean 및 Phillips (1981)는 인지질 리포좀 사이의 짧은 "하프 타임", T1/2, 2-3분의 콜레스테롤 전달은 이들 입자 사이의 충돌을 의미한다고 지적하였다. Steck 등(2002)은 적혈구 세포 막으로부터 수용체 분자로의 모든 콜레스테롤 전달은 T1/2 ~ 1초에 생기며, 이것은 수용체의 농도에 따라서 달라짐을 나타내었다. 이들은 "활성화-충돌" 메카니즘을 제시하며, 이때 콜레스테롤은 막 표면과 수용체 사이의 충돌에 의해 포획된다. 막 사이의 스핀고미엘린의 형광 유사체의 전달에 대한 T1/2 (~21 초)는 또한 신속하다(Bai and Pagano, 1997). 대조적으로, 리포좀 사이의 포스파티딜콜린의 전달에 대한 T1/2 은 37℃에서 ~48시간으로 측정되었다 (McLean and Phillips, 1981).
본 발명의 조성물은 적어도 1개의 nPLV 이외에, 상기 nPLV와 외피 바이러스의 막 사이에서 지질 교환을 향상 및/또는 촉진시키는 약물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 출원인은 또한 이러한 약물이 세포 막으로부터 콜레스테롤을 선택적으로 추출할 수 있고, nPLV와 EV의 막 사이에 지질 교환을 촉진시킴을 나타내었다. 바람직하게, 상기 약물은 시클로덱스트린 또는 스테로이드 생산을 조절하는 급성 조절 단백질(StAR)이다. 가장 바람직하게, 상기 약물은 시클로덱스트린 또는 그의 유도체이다.
시클로덱스트린(CD)은 소형 분자와 일부의 대형 화합물과 함께 수용성 봉입체 착물(inclusion complex)을 형성할 수 있는 글루코오스의 시클릭 올리고머이다. 화학적으로 이들은 α-(1,4) 글루코시드 결합에 의해 부착된 적어도 6개의 D-(+) 글루코피라노오스 단위를 함유하는 시클릭 올리고사카라이드이다. 이들 3개의 천연 CD인 α-, β- 및 γ-CD는 이들의 고리 크기 및 용해도에서 상이하다. 이들은 생체적합성 시클릭 올리고사카라이드로서 면역반응을 유발하지 않으며 동물 및 인간에서 독성이 낮다. 시클로덱스트린은 생체적합성 약물을 개선하는 것을 포함하는 수많은 목적을 위한 약학적 적용에서 사용된다. β-CD는 세포 막으로부터 콜레스테롤을 선택적으로 추출할 수 있다. 고 농도에서 이것은 바이러스의 외피로부터 콜레스테롤을 고갈하여 바이러스 감염성을 감소시킨다. 그러나, β-CD의 고농도는 세포 독성을 나타내고 또 세포 용균 또는 세포 치사(세포 자살)를 유도할 수 있다.
CD의 유도체는 미국 특허 5760017호(발명자: 드제다이니-필라드 등) 및 국제 특허출원 WO 91/13100 (발명자: Coates 등)에 개시되어 있으며, 이들의 내용은 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다. CD 유도체의 예는 비제한적으로, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 불규칙적으로 메틸화된-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2,3-디히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시이소부틸-β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린 및 말토실-β-시클로덱스트린을 포함한다.
통상 상기 약물은 조성물에 부가된다. 이를 위하여 적합한 농도의 CD를 물 또는 PBS 중에 제조하며 이것을 조성물에 부가하여 필요로 하는 조성물을 얻는다.
바람직하게, 본 발명의 조성물 중의 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 농도는 0.01 mM 내지 50 mM이다. 가장 바람직하게, 상기 농도는 0.1 mM 내지 10 mM이다. 저 농도에서는, β-CD가 세포 통합성 또는 바이러스 감염성에 대하여 제한된 효과를 갖지만, 바이러스의 막으로부터 콜레스테롤을 nPLV로 전달하는 것을 효과적으로 촉진한다.
도 2A에 도시된 결과는 고도로 희석된 nPLV 농도를 이용하여 외피 바이러스의 불활성화에 대한 β-시클로덱스트린의 강한 상승작용 효과를 나타낸다.
다르게는, 상기 nPLV와 외피 바이러스의 막 사이에 지질 교환을 향상시키는 상기 약물은 스테로이드 생산을 조절하는 급성 조절 단백질(StAR)일 수 있다. 스테로이드 생산을 조절하는 급성 조절 단백질(StAR)은 cAMP-의존적 경로를 통하여 부신 및 생식샘 세포에서 스테로이드 생합성의 조절에서 필수 성분일 수 있다. 많은 경우, cAMP에 의한 전사 유도는 표적 유전자의 프로모터에서 발견되는 콘센서스 cAMP 감응 요소(CRE; 5'-TGACGTCA-3')와 cAMP 감응-요소 결합 단백질(CREB) 패밀리 구성원의 상호작용을 통하여 매개된다(Pulak R. Manna et al (2002), Molecular Endocrinology 16 (1): 184-199).
StAR의 절단된 형태(예컨대 N62 StAR; Tuckey et al, 2002 and Alpy et al, 2005)도 또한 nPLV와 외피 바이러스의 막 사이의 지질 교환을 향상시키는 약물로서 사용되는 것에 포함된다. StAR의 이러한 절단된 형태는 5 내지 10배 정도로 인지질-리포좀 사이의 콜레스테롤 전달을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게, 이러한 경우에서 StAR 단백질은 조성물 중에 용액이다.
조성물은 액체, 고체(분말과 같은), 또는 반고체 상태일 수 있다.
통상적으로, 조성물의 nPLV는 0.2 ㎛ 내지 10 ㎛ 사이의 입경을 갖는다.
일반적으로, 지질 교환은 주로 콜레스테롤 및/또는 스핀고지질 사이의 교환으로 구성된다.
스핀고지질은 지방족 아미노 알코올 시핀고신으로부터 유도된 지질 종류이다. 스핀고신 주쇄는 에탄올아민, 세린 또는 콜린과 같이 (통상) 하전된 헤드 기에 O-결합된다. 이 주쇄는 지방산과 같은 아실 기에 대하여 아미드 결합되어 있다. 스핀고지질은 중성 조직에서 흔히 발견되며, 신호 전달 및 세포 인식에서 중요한 역할을 한다. 3개의 주요 유형의 스핀고지질이 있다: 세라미드, 스핀고미엘린 및 글리코스핀고지질로서, 이들은 헤드 기에서 치환기가 상이하다. 세라미드는 가장 단순한 유형의 스핀고지질이다. 이들은 스핀고신에 대한 아미드 결합을 통하여 부착된 지방산 사슬로 구성된다. 스핀고미엘린은 세라미드의 1-히드록시 기에 에스테르화된 포스포릴콜린 또는 포스포로에탄올아민 분자를 갖는다. 글리코스핀고지질은 1-히드록실 위치에서 β-글리코시드 결합으로 결합된 1 이상의 당 잔기를 갖는 세라미드이다. 글리코스핀고지질은 세레브로시드 및 강글리오시드로 세분될 수 있다. 세레브로시드는 1-히드록시 위치에서 단일 글루코오스 또는 갈락토오스를 갖는 반면에, 강글리오시드는 적어도 3개의 당을 가지며, 그 중 하나는 시알산이어야 한다. 스핀고지질은 플라즈마 막 지질 이중층의 기계적으로 안정하고 화학적으로 내성인 외부 리플릿(leaflet)을 형성함으로써 유해 환경 인자로부터 세포 표면을 보호하는 것으로 흔히 믿어진다. 특정 착물 글리코스핀고지질은 세포 인식 및 시그널링과 같은 특정 작용에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 제1 특징은 스핀고지질의 물리적 특성에 의존하는 반면에, 시그널링은 인접 세포 또는 단백질 상에 존재하는 유사 지질과 글리코스핀고지질의 글리칸 구조의 특정 상호 결합을 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 스핀고지질은 스핀고미엘린 또는 그의 유도체이다.
외피 바이러스를 본 발명의 조성물과 상호작용시켜 조성물의 nPLV와 외피 바이러스가 자신의 지질을 교환하도록 하는 단계를 포함하는 외피 바이러스를 불활성화시키는 방법이 본 발명의 범위에 포함된다.
이들 소포를 제조하는 방법, 및 소포 자체는 미국 특허 4,911,928호, 미국특허 5,147,723호, 미국특허 5,032,457호, 미국특허 4,895,452호 및 미국특허 출원번호 761,253호에 자세하게 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
1 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 경우에 따라 조합되는 본 발명의 약학적으로 허용되는 양의 조성물을 포함하는 약학적 조성물이 본 발명의 범위에 포함된다.
"약학적으로 허용되는"이라는 표현은 생리학적으로 견딜 수 있는 분자 성분 및 조성물로서 인간에게 투여될 때 전형적으로 알레르기 또한 유사한 부적절한 반응, 예컨대 위 경련, 현기증 등을 유발하지 않는 것을 의미한다.
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 것으로, 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기 산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌과 같은 산화방지제; 방부제(옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염 형성성 대이온; 금속 착물을 포함한다.
약학적 조성물의 투여 형태는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 예컨대, 조성물의 투여는 다양한 비경구적 경로, 예컨대 피하, 정맥, 피부내, 근육내, 복강내, 경비, 경피, 볼내 경로, 바람직하게 흡입에 의해 또는 이식된 장치를 통하여 실시될 수 있으며, 액체이송(peristaltic) 수단에 의해 전달될 수도 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 생체흡수성 매트릭스에 혼입 또는 함침될 수 있으며, 이때 매트릭스는 매트릭스의 현탁액, 겔 또는 고체 수송체 형태일 수 있다. 또한 매트릭스는 바이오중합체로 구성될 수 있다.
생체내 투여를 위해 사용되는 배합물이 멸균인 경우, 본 발명의 조성물의 제제를 위한 멸균 화합물을 사용하여 용이하게 달성할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 치료할 환자의 나이, 성별, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류 및 소망하는 효과의 성질에 따라서 달라질 것이다.
적합한 투여 형태는 질병, nPLV, 향상제 및 투여 모드에 따라 달라지며; 인플루엔자 및 기타 바이러스에 의한 감염을 치료하는데 특히 효과적인 호흡기 경로에 스프레이 또는 기타 에어로졸 수단의 전달을 포함한다. 불활성화 용액을 국소 투여하는 다른 방법은 크림, 구강청결제, 치과 페이스트, 점안제, 용액, 연고, 질내 젤과 같은 젤, 및 콘돔 윤활제와 같은 윤활제를 포함한다. 이들 종류는 HIV 바이러스와 같은 레트로바이러스에 대해 특히 효과적이다.
본 발명의 내용은 상술한 약학적 조성물을 외피 바이러스에 인접한 위치에 적용하는 것에 의해 전달하는 단계를 포함하는, 환자에서 외피 바이러스와 관련된 질병을 치료 또는 예방하는 방법도 제공한다. 호흡기 통로에 전달하는 스프레이 또는 기타 에어로졸 수단, 크림, 구강청결제, 치과 페이스트, 용액, 연고, 질내 젤과 같은 젤, 점안제 및 콘돔 윤활제와 같은 윤활제도 포함된다.
기도에서 본 발명의 조성물과 외피 바이러스의 상호작용은 바이러스 막을 어지럽혀서 바이러스 감염성, 즉 폐에서 번식을 차단한다(개별 예방적 치료). 생리학적 처리는 조성물을 없애고 바이러스를 불활성화한다. 또한, 부분적으로 또는 완전히 불활성이므로, 바이러스는 기침이나 재채기에 의해 방출될 때 주변 집단에서 파급이 제한된다(집단 예방).
용어 "치료 또는 예방"은 치료적 처리 및 예방적 또는 방지적 조치를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 사람(환자)은 병에 걸린 사람 뿐만 아니라 그 질병을 예방하기 위한 사람들도 포함한다. 여기서, 처리할 사람은 질병에 걸린 것으로 진단된 사람 또는 그러한 질병의 경향 또는 소질이 있는 사람을 지칭한다.
바람직하게, 환자는 동물 또는 인간이다.
가장 바람직하게 용어 동물은 가축 및 농장의 동물(예컨대 가금류), 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 돼지, 고양이, 소, 원숭이 등을 포함한다.
외피 바이러스 결합된 질병의 치료 또는 예방 의약을 제조하기 위한 본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 용도로 본 발명의 범위에 포함된다.
대규모의 생체적합성 소독제를 제조하는데 있어 본 발명의 조성물의 용도도 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 필요에 따라 희석되어 간단한 수성 현탁액 또는 히드로겔 중의 분산액을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 코팅제의 제조에서 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 상기 코팅제는 외과수술용 장갑, 남성 콘돔 및 개인용 마스크를 커버하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 조성물과 함께 경우에 따라 시약 및/또는 사용 설명서를 포함하는 외피 바이러스를 불활성화시키기 위한 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 키트는 표 3에 기재된 것 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 부가적인 항바이러스제를 포함하는 별도의 약학적 투여 형태를 더 포함할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 조성물은 하기 표 3에 수록된 것 및 그의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 부가적인 항바이러스제를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 부가적인 항바이러스제는 아만타딘(Amantadine), 리만타딘(Rimantadine), 자나미비르(Znamivir) 및 오셀타미비르(Oseltamivir)를 포함하는 항인플루엔자 바이러스 군으로부터 선택된다.
HIV 전염병
뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI):
지도부딘; 디다노신; 칼시타빈; 스타부딘; 라미부딘; 아바카비르; 엠트리시타빈.
뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NtRTI):
테노포비르 디소프로실.
비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI):
네비라핀; 델라비르딘; 에파비렌즈.
프로테아제 억제제(PI):
사쿠이나비르; 리토나비르; 인디나비르; 넬피나비르; 암프레나비르; 로피나비르; 아타자나비르.
융합 억제제(FI):
엔푸비르티드.

HBV 전염병
라미부딘; 아데포비르 디피포실.

HCV 전염병
INF-α; 리바비린.

HSV 및 VZV 전염병
아시클로비르(경구: 발라시클로비르); 펜시클로비르(경구: 팜시클로비르); 이도수리딘; 트리플루리딘; 브리부딘.

CMV 전염병
간시클라비르(경구: 발간시클로비르); 포스카르네트; 시도포비르; 포르미브리젠.

인플루엔자 바이러스 전염병
아만타딘; 리만타딘; 자나미비르; 오셀타미비르.

HIV: 인간 면역결핍 바이러스; HBV: 인간 B형 간염; HCV: 인간 C형 간염; HSV: 단순 포진 바이러스; VZV: 바리셀라-조스터 바이러스; CMV: 사이토메갈로바이러스
인가된 항바이러스 약물(Q4 2004)
소스: De Clercq, Nat. Rev. Microbio. (2004) 2: 704-720.
일반적으로, 상기 키트는 용기 및 용기 위에 있거나 용기에 결합된 라벨 또는 팩케이지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예컨대 병, 바이얼, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기는 상태를 처리하는데 효과적인 조성물을 유지하며 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예컨대 용기는 피하 주사 바늘 또는 에어로졸 스프레이 장치에 의해 천공될 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이얼일 수 있다). 라벨 또는 팩케이지 삽입물은 조성물이 바이러스 감염과 같은 선택된 상태를 치료하기 위해 사용됨을 나타낸다.
다르게는, 또는 부가적으로, 키트는 예컨대 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트 완충된 염수, 링거액 및 덱스트로오스 용액과 같은 약학적으로 허용되는 완충액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 더 포함할 수 있다. 상업적 및 사용자 기준에서 바람직한 기타 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯한 다른 물질을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 기재된 특수한 범위내에서 다양한 변이와 변경이 가능함을 당업자들은 잘 알고 있을 것이다. 본 발명은 본 발명의 정신 또는 필수 특징을 벗어나지 않는 한 다양한 변화 및 수식을 포함함이 이해된다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개별적으로 또는 집합적으로 지칭되거나 표시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물을 포함하며, 상기 단계 또는 특징의 2 이상의 조합도 포함한다. 따라서 본 발명의 내용은 모든 면에서 예시되며 비제한적으로, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 지시되며, 본 발명의 의미 및 범위내에서 등가인 모든 변화도 본 발명에 포함된는 것으로 이해된다.
다양한 참고문헌이 본 명세서에서 인용되었고, 이들은 각각 본 명세서에 그 전체가 참고문헌으로 포함된다.
상술한 기재는 이하의 실시예를 참조하여 더욱 자세하게 이해될 것이다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명을 실시하는 방법의 예이며 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
도 1은 2개의 상이한 재조합 센다이 바이러스의 불활성화에 대한 상이한 nPLV 조성물의 효과를 도시한다: A) rSeV-LUc, 루시페라아제 유전자 발현 및 B) rSeV-GFP, 녹색 형광 단백질을 발현. PCE: 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, PA: 팔미트산, HTAB: 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드.
도 2A는 nPLV의 다양한 희석(0.02%, 0.05% 및 0.1%)에 의해 외피 바이러스(센다이 바이러스)의 불활성화에 대한 시클로덱스트린의 상승작용적 효과를 도시한다.
도 2B는 외피 바이러스(센다이 바이러스)의 불활성화에 대한 nPLV의 부재하에서 시클로덱스트린의 농도 증가에 대한 직접적 효과를 도시한다.
실시예 1
원료 및 방법
세포 및 바이러스.
MK2 (원숭이) 세포를 37℃에서 5% 소 혈청 알부민(BSA)를 함유하는 DMEM에서 70% 콘플루언스(confluence)에 도달할 때까지 생장시켰다.
2개의 재조합 센다이 바이러스를 사용하였다: 1) rSeV-Luc, 마커로서 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 루시페라아제 유전자를 암호화함; 및 2) rSeV-GFP, 마커로서 아에부오라 빅토리아(Aequora victoria) 녹색 형광 단백질을 암호화함.
nPLV 제제.
사용된 주요 지질은 단독 또는 팔미트산과 또는 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드(HTAB)와 지정된 몰비로 조합된 폴리에톡시에틸렌 세틸 에테르(PCE)였다.
지질 혼합물을 50℃로 가열하고 또 50℃로 예열된 포스페이트 완충액 염수(PBS)와 2-주사기 방법을 이용하여 혼합하였다. 요컨대, 0.5 g의 지질 혼합물을 함유하는 10-ml 주사기를 10 ml 포스페이트 완충액 염수(PBS)(5% 최종 지질 농도)를 함유하는 제2 10-ml 주사기에 연결하였다. 이 지질 배합물을 PBS 주사기에 주입하고, 생성한 혼합물을 신속하게 전후로 약 20분간 통과시켜 균일한 현탁액을 얻었다. 이 제제를 상-대조 현미경에 의해 nPLV 품질에 대해 확인하였다.
불활성화 에세이.
nPLV 제제를 PBS에서 희석시켜 지시된 농도로 만들었다. 희석된 nPLV를 최종 농도 100 ㎕로 바이러스와 혼합하였다. 바이러스-nPLV 혼합물을 실온에서 30분간 흔들면서 배양하였다. 바이러스 농도는 105 내지 2 x 106 입자 범위였다.
배양에 이어, 상기 혼합물을 BSA없이 DMEM에서 500 ml로 희석시키고 또 직접적으로 세포에 부가하였다. 33℃에서 감염을 1시간 동안 실시한 다음 감염성 혼합물을 제거하였다. 세포를 BSA를 갖지 않는 DMEM으로 세척하고, 1% BSA를 갖는 10 ml의 DMEM을 부가하고 37℃에서 36시간 동안 배양을 실시하였다.
실험은 3회 반복하였다.
모니터링.
rSeV-Luc 감염의 경우, 세포를 용균시키고 또 프로메가 루시페라아제 에세이 시스템을 이용하여 루시페라아제 활성을 결정하였다. 측정은 TD-20/20 루미노미터(Turner Designers)를 이용하여 실시하였다.
rSeV-GFP 감염의 경우, 세포는 트립신처리에 의해 수집하며 FACS 스캔 머신을 이용하여 FACS 분석 처리하였다.
실시예 2: 시클로덱스트린의 상승작용 효과
세포 및 바이러스.
MK2 (원숭이) 세포를 37℃에서 5% 소 혈청 알부민(BSA)를 함유하는 DMEM에서 70% 콘플루언스(confluence)에 도달할 때까지 생장시켰다.
1개의 재조합 센다이 바이러스를 사용하였다: rSeV-Luc, 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis) 루시페라아제 유전자를 암호화함.
nPLV 제제.
실시예 1에 기재된 바와 같이 실시함.
불활성화 에세이.
nPLV 제제를 PBS에서 희석시켜 지시된 농도로 만들었다. 희석된 nPLV를 단독으로(시클로덱스트린 없음) 또는 0.5 mM (최종 농도)의 시클로덱스트린과 조합하여 100 ㎕ 부피로 바이러스와 혼합하였다. 바이러스-nPLV 혼합물을 실온에서 20분간 흔들면서 배양하였다. 약 105 바이러스 입자를 사용하였다.
배양에 이어, 상기 혼합물을 BSA없이 DMEM에서 500 ml로 희석시키고 또 직접적으로 세포에 부가하였다. 33℃에서 감염을 1시간 동안 실시한 다음 감염성 혼합물을 제거하였다. 세포를 BSA를 갖지 않는 DMEM으로 세척하고, 1% BSA를 갖는 10 ml의 DMEM을 부가하고 37℃에서 36시간 동안 배양을 실시하였다.
실험은 2회 반복하였다.
모니터링.
MK2 세포를 용균시키고 프로메가 루시페라아제 에세이 시스템을 이용하여 루시페라아제 활성을 결정하였다. 측정은 TD-20/20 루미노미터(Turner Designers)를 이용하여 실시하였다.
실시예 3: 결과
이들의 외피의 지질 변형을 통하여 외피 바이러스(EV)를 불활성화시키는 가능성을 연구하기 위하여, 출원인들은 센다이 바이러스(SeV)를 모델로서 사용하였다. SeV는 파라믹소비리다애(Paramyxoviridae) 패밀리의 외피 바이러스이며 또 몇개의 인간 병원성 바이러스와 유전적 및 구조적 유사성을 갖는다. 이것은 천연 숙주가 마우스인 호흡기 바이러스이지만, 배아 계란을 비롯한 다양한 진핵 세포 범위에서 생장할 수 있고, 높은 티터(titer)의 바이러스 스톡을 쉽게 얻을 수 있다. 다수의 EV와 마찬가지로, SeV는 감염성을 위해 콜레스테롤 의존성을 갖지만, 정확한 메카니즘은 아직까지 충분히 알려져 있지 않다. 출원인은 이들의 게놈에서 코딩되는 상이한 마커 유전자를 갖는 2종류의 재조합 SeV (rSeV)를 사용하였다. 루시페라아제 유전자를 암호화하는 rSeV-Luc를 사용한 경우, 감염의 정도는 아주 민감한 생 화학적 에세이를 이용하여 모니터링될 수 있다. rSeV-GFP는 녹색 형광 단백질 유전자를 암호화하며 감염은 감염된 세포의 수를 정확하게 측정하게 하는 형광-관련된 세포 분류(FACS)를 이용하여 세포 수준으로 실시될 수 있다.
출원인들은 상이한 지질 화합물을 사용하여 3종류의 nPLV를 합성하였다: 1) 중성(비하전된) 성분, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르 (PCE) 만으로 구성된 nPLV. 2) 음으로 하전된 지질인 0.1% 몰의 팔미트산(PA)를 포함하는 주로 PCE로 구성되는 nPLV. 3) PCE 및 양으로 하전된 지질인 0.1% 몰의 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(HTAB)로 구성된 nPLV.
도 1로부터 분명한 바와 같이, 바이러스 불활성화의 효율은 nPLV 지질 조성에 따라 현저히 다르다. 이들 변이는 아주 유사한 범위에서 양쪽 재조합 바이러스에서 관찰된다. nPLV의 표면에서 양성 또는 음성이건 전하의 존재는 바이러스 불활성화를 현저하게 향상시킨다는 것이 상기 결과로부터 분명하다. 이것은 2 레벨로 설명될 수 있다. 먼저, nPLV 사이의 정전 반발력이 소포 유착, 응집 또는 융합을 피하게 하여 nPLV 제제의 품질과 안정성을 향상시킨다. 둘째, 그의 인지질 조성 및 표면 당단백질의 존재로 인하여, 바이러스 입자의 표면이 생리학적 pH에서 하전되기 때문이다. 바이러스 입자 표면 상의 국소적으로 하전된 마이크로 도메인의 존재는 정전 이끌림을 통하여 하전 nPLV와 상호작용을 선호한다.
β-시클로덱스트린은 세포 인지질 막으로부터 콜레스테롤을 추출하는 능력을 갖는 것으로 잘 알려진 약제이다. 그러나, 대부분의 시험관내 실험에서 사용된 농도 범위(50-100 mM)는 세포 통합성에 위험해서 세포 치사를 유도할 수 있다. 따라 서 출원들은 아주 낮은 농도의 β-시클로덱스트린을 사용하여 바이러스 입자로부터 콜레스테롤을 nPLV로 전달할 수 있는지에 대해 조사하기로 결정하였다. 이들 실험 뒤의 논리는 다음과 같다: 아주 낮은 농도(0.5-2 mM)에서 β-시클로덱스트린은 nPLV와 바이러스 입자 사이에 콜레스테롤 농도 평형에 도달할 때 까지 추출 주기를 계속할 것이다. 따라서, 이러한 낮은 농도에서 β-시클로덱스트린은 바이러스 외피와 nPLV 사이에 콜레스테롤 전달의 촉매로 작용할 것이다. 도 2A는 0.5 mM의 농도의 β-시클로덱스트린이 음으로 하전된 지질인 0.1몰%의 올레산(OA)을 갖는 PCE로 구성된 nPLV에 의한 바이러스 불활성화를 현저히 향상시킴을 분명히 나타낸다. 도 2B에 도시된 바와 같이, 활성 향상은 촉매화 활성에 기인하며, 바이러스 입자 단독에서 β-시클로덱스트린의 직접 효과는 5 mM 보다 높은 농도에서만 관찰되기 때문이다.
Figure 112008081775943-pct00003
Figure 112008081775943-pct00004
Figure 112008081775943-pct00005

Claims (21)

  1. 외피 바이러스와 반응할 수 있는 적어도 1개의 비 인지질 지질 소포(nPLV), 및 상기 nPLV와 상기 외피 바이러스의 막 사이에 지질 교환을 향상시키는 β-시클로덱스트린 및 β-시클로덱스트린의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하며, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르를 포함하는 nPLV는 무콜레스테롤(cholesterol-free)이며, 조성물 중의 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 농도는 0.01 mM 내지 10 mM인, 외피 바이러스를 불활성화시키는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 비 인지질 지질 소포는 단일층(unilamellar), 소수층(paucillamelar) 또는 다중층(multilamellar)인 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린 유도체는 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 불규칙적으로 메틸화된-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2,3-디히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시이소부틸-β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린 및 말토실-β-시클로덱스트린 또는 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, 지질 교환은 필수적으로 콜레스테롤 및/또는 스핀고지질의 교환에 존재하는 조성물.
  10. 지질 교환이 생기도록 외피 바이러스를 제 1항에 따른 조성물과 상호작용시키는 것을 포함하는, 시험관 내에서 외피 바이러스를 불활성화하는 방법.
  11. 약학적으로 허용되는 양의 제 1항에 따른 조성물을 단독으로 또는 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 11항에 있어서, 외피 바이러스 관련 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 대규모 생체적합성 소독제의 제조를 위한 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 코팅제의 제조를 위한 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 항-HIV, 항-HBV, 항-HSV, 항-VZB, 항-CMV, 항-인플루엔자 바이러스 및 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 부가적인 항-바이러스제를 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 항-인플루엔자 바이러스는 아만타딘, 리만타딘, 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함하는 군으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제 1항의 조성물을 단독으로 또는 시약 및/또는 사용 설명서와 함께 포함하는 외피 바이러스를 불활성화하기 위한 키트.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 비 인지질 지질 소포는 팔미트산, 올레산 및 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 지질을 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제 16항에 있어서, 코팅제는 외과수술용 장갑(surgical glove), 남성 콘돔 및 개인용 마스크를 커버하기 위해 사용되는 조성물.
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