KR101344602B1

KR101344602B1 - 눈의 처치를 위한 안과용 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR101344602B1
Application number: KR1020077011097A
Authority: KR
Inventors: 조셉 지. 베히게; 피터 에이. 시몬스; 조안-엔 창-린
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2004-11-16
Filing date: 2005-11-14
Publication date: 2013-12-31
Also published as: US10213405B2; TWI369996B; WO2006055454A2; AU2005306721A1; US8569370B2; CA2588044A1; US20060106104A1; SI1811959T1; PL218364B1; EP1811959B2; HK1107027A1; EP2422765B1; BRPI0518173A; US20140045939A1; DK1811959T4; PL1811959T3; US20140256675A1; IL182532A; US8569367B2; US20210401789A1

Abstract

이면성 용질 성분 및/또는 다가음이온 성분을 포함하는 안과용 조성물이, 예를 들어, 안구건조증을 구제하거나, 고장성 상해 및/또는 양이온 종들의 유해한 효과로부터 눈의 안표면을 보호하거나, 및/또는 안수술의 회복을 용이하게 하는 눈의 처치에 유용하다.

Description

눈의 처치를 위한 안과용 조성물 및 방법{OPHTHALMIC COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING EYES}

본 발명은 눈을 처치하는 데 유용한 안과용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 사람 또는 동물 눈의 안표면에 원하는 보호를 제공하는 데 효과적인 성분들의 혼합물을 포함하는 안과용 조성물 및 안과용 조성물, 예를 들어, 본 발명의 안과용 조성물을 사용하여 사람 또는 동물 눈을 처치하기 위한 방법에 관한 것이다.

사람 또는 다른 포유류(동물)의 눈과 같은, 포유류 눈은 유리하게, 눈을 편안하게 하고, 우수하고 선명한 시각을 더욱 효과적으로 제공하도록 충분하게 윤활된다. 보통, 이러한 윤활은 눈의 바깥쪽 노출된 안표면(ocular surface)에 형성되는 눈물막으로부터 자연적으로 얻어진다. 이러한 눈물막은 정상적으로 눈물샘, 마이봄샘(meibomian gland) 및 다른 샘(gland)들에 의해서 지속적으로 보충되는 복합유체(complex fluid)로, 손상되지 않았을 때 안표면에 필수적인 수화(hydration) 및 영양분을 제공한다. 연약한 안표면을 코팅 및 보호하는 것 외에, 눈물막/공기인터페이스는 또한 눈의 초기 굴절 표면으로서 제공된다. 그러나, 많은 경우에, 이러한 눈물막이 충분한 양으로 제공되지 않으며, 안구건조증이라고 알려진 질환이 나타날 수 있다.

상대적으로 많은 수의 조성물들이 안구건조증의 처치 및 관리에 사용되기 위하여 제안되었다. 예를 들어, 천연 눈물의 기능을 모방하거나 그와 유사한 화학 조성을 가지는 물질인 인공눈물이 사용되었다. 이러한 인공눈물은 눈에서 빠르게 사라지기 때문에 종종 매우 자주 사용해야 한다. 또한, 인공눈물이 눈을 습윤하게 하긴 하지만, 눈의 윤활에 대한 수치는 원하는 정도보다 다소 더 낮다. 특정 윤활제를 포함하는 조성물들이 제안되었다. 예를 들어, 카복시 메틸셀룰로오즈(CMC)를 포함하는 많은 조성물들이 눈에 사용되었다.

정상 상태에서, 사람 또는 동물 눈의 안표면은 정상적인 삼투압 세기인, 예를 들어, 실질적으로 등장성(isotonic)인 눈물에 잠겨있다. 이러한 삼투압 세기가 증가하면, 안표면의 세포가 고삼투압성 또는 고장성(hypertonic) 환경에 노출되어 경상피 물 손실(trans-epithelial water loss)로 인한 세포 부피의 유해한 감소 및 다른 원치않는 변화가 나타난다. 많은 측면에서 안표면을 위태롭게하고 불편하게 하는 보상 메카니즘이 제한된다. 예를 들어, 세포는 내부 전해질 농도를 증가시켜서 삼투압의 균형을 잡으려고 할 것이다. 그러나, 전해질 레벨이 올라가면, 효소 활성 감소 및 막 손상을 포함하는 여러 면에서 세포 대사가 변경된다. 또한, 고장성 환경은 안표면에 전구-염증성(pro-inflammatory)인 것으로 나타났다.

많은 생활형의 세포가, 전해질처럼 작용하여 삼투압의 균형을 맞추지만 전해질처럼 세포 대사를 방해하지는 않는, 소위 "이면성 용질(compatible solute)"의 자연적인 축적 또는 생성을 통하여 고장성 조건을 보완할 수 있다. 이면성 용질 또는 이면성 용질 제제는 일반적으로 하전되어 있지 않으며(uncharged), 살아있는 세포, 예를 들어, 안세포 내에 수용될 수 있으며, 비교적 작은 분자량을 가지며, 세포 대사와 양립할 수 있다. 이면성 용질은 또한 고장성 조건 하에서 제한될 수 있는 세포 대사를 가능하게 하고 및/또는 세포 생존을 향상시킬 수 있기 때문에 삼투보호제(osmoprotectant)로 여겨진다.

예를 들어, 호염성 생물(halophiles)이라고 불리는 일단의 생물들은 소금호수, 심해분지(deep sea basin), 및 인공적으로 생성된 증발 연못과 같은 고장성 환경에 산다. 이러한 생물들은 진핵 또는 원핵 생물이며, 폴리올류, 당류, 및 아미노산류 및 글리신, 베타인, 프롤린, 엑토인 등과 같은 이들의 유도체를 포함하는 다양한 이면성 용질 제제를 합성 및/또는 축적하는 메카니즘을 가진다.

글리세린(글리세롤)은 많은 상이한 종으로부터의 다양한 세포에서 이면성 용질로서 확인된 널리 사용되는 삼투제이다. 또한, 습윤제 및 안과용 윤활제로 여겨진다. 미국에서는, 눈의 자극을 구제하기 위해서 1%이하의 농도로 안표면에 국소적으로 도포되며, 처방약에 삽투압 세기를 부여하기 위해 더 높은 농도로 사용되었다. 크기가 작고 생물학적으로 유래하므로, 세포막을 쉽게 통과하며, 글리세롤 이동을 용이하게 하는 수송 채널들이 몇몇 세포 타입에서 최근 확인되었다.

글리세롤은 단독으로 이면성 용질로서 제공될 수 있지만, 이동성이 너무 지나쳐서, 즉, 막을 너무나 자유롭게 드나들어서, 특정 시스템에 연장된 이점을 제공할 수 없다. 예를 들어, 사람 눈물막에서 글리세롤의 천연적인 레벨은 낮다. 국소 제제를 도포시, 세로 내로 이동은 상당히 빠르게 진행되기 쉽다. 그러나, 눈물 에서의 농도가 떨어지면, 시간이 감에 따라 세포로부터 눈물막으로 글리세롤이 손실되어 이점을 제공하는 시간이 제한된다.

다양한 조직에서 삼투보호제 성질을 가지는 또다른 주된 그룹의 화합물은 특정 아미노산류이다. 특히, 베타인(트리메틸 글리신)은 삼투압 챌린지에 반응하여 신장 세포에 의해서 활발히 흡수되고, 타우린은 고장성 조건 하에서 안세포에 의해서 축적되는 것으로 나타났다.

사람 또는 동물 눈의 안표면에 적합하며 이러한 안표면이 고장성 조건을 더 잘 견뎌낼 수 있게 하기에 유리하게 효과적인, 예를 들어, 인공눈물, 점안제 등의 안과용 조성물 제공에 대한 필요성이 계속되었다.

고장성 조건의 효과를 중화시키는 방법으로서 고장성 조성물이 눈에 사용되었다. 이러한 조성물들은 고장성 인공눈물로서 제공될 때 빠르게 세포로 들어가서 안표면이 효과적으로 물에 잠기게 한다. 그러나, 세포를 드나드는 물의 신속한 이동성 때문에, 고장성 조성물의 이점은 극히 짧게 유지될 것이다. 더욱이, 고장성 환경으로부터 등장성 또는 저장성 환경으로 세포를 이동시키면 세포가 이면성 용질을 축적하는 수송 메커니즘을 하향조절(down-regulate)한다는 것이 입증되었다. 그러므로, 고장성 인공눈물의 사용은 점적 직후 되돌아갔을 때 세포가 고장성 상태를 견디는 능력을 감소시킨다.

카복시 메틸셀룰로오즈 소디움(CMC) 및 소디움 히알루로네이트(SH)와 같은 제제가 안구건조증 또는 안구건조질환의 징후 또는 증상들을 처치하는 데 유용하다는 임상적 관찰이 잘 확인되었다. 이러한 두가지 다가음이온 제제는 또한 각막 손 상(CMC 및 LASIK 외과수술) 또는 알레르기성 각막 상해(SH 및 알레르기에서 쉴드 궤양(shield ulcer))이 존재하는 경우의 상태에 특히 유용한 것으로 나타났다.

또한, 전에는 주요 기저 단백질이 호산성 관련(후기 알레르기)을 가지는 알레르기 조건 하에서만 나타는 것으로 여겨졌지만, 추정 정상 사람 또는 동물 눈의 눈물막이 증가된(검출가능한) 주요 기저 단백질(Major Basic Protein(MBP))의 레벨을 가질 수 있다. MBP는 이제 호산성 세포 뿐아니라, 안 표면 조직 내에 보통 존재하는 것으로 알려져 있으며, 항원성 자극, 기계적 외상, 및 다른 조건들 하에서 MBP 및다른 양이온성 화합물을 탈과립화하고 방출하는 것으로 인식되는 비만 세포(MC)에 의해서 생성되는 것으로 알려져 있다.

안표면에 활성인 다른 그룹의 양이온성 단백질은 정상적으로 신체의 항균 방어 시스템의 일부인 하나 이상의 디펜신이다. 디펜신(defensin)은 안구건조증 환자의 눈물막에서 증가된 레벨로 발견되며, 직접적으로 또는 다른 물질과의 상호작용을 통하여 안표면의 건강에 유해한 효과를 미칠 수 있다.

MC 탈과립화의 가능성을 감소시키도록 고안된 처치들이 알려져 있으며, 이들 중 대부분은 계절성 또는 재발성 알레르기성 결막염을 처치하는 것과 관련하여 안표면에 사용된다. 그러나, 일단 탈과립화가 발생하면, MBP를 포함한 양이온성 매개체들을 흡수, 제거 또는 비활성화시키는 처치는 알려진 바가 없다. 염수 관주(saline irrigation)가 물질들을 희석시킬 수 있으나 대부분의 경우 실용적이지 않다. 또한, 최근의 데이터에서는 비-알레르기 눈에서도 안표면의 검출가능한 MBP가 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 MBP의 과잉 및 잠재적인 낮은 정도의 안표면 손상이 언제든지 나타날 수 있다는 것을 의미한다.

양이온성, 예를 들어, 다가양이온성, 물질의 사람 또는 동물 눈의 안표면에 대한 유해한 효과를 완화시키거나 감소시키는 데 효과적인 안과용 조성물을 제공하는 것이 유리할 것이다.

발명의 개요

새로운 눈 처치용 안과용 조성물, 및 눈 처치용 방법을 알아내었다. 본 조성물은 눈, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만 안구건조증, 낮은 습도 환경 및 예를 들어, 외과수술등과 같은 스트레스/외상과 같은 질환/상태에 있거나 이에 민감한 눈을 처치하는 데에 매우 효과적이다. 특히, 이러한 조성물들은 원인에 상관없이 고장성 눈물막의 손상 효과를 완화시키는 데 유용하다. 본 조성물은 상대적으로 간단하므로, 쉽게 그리고 비용 효율적으로 제조가 가능하고, 예를 들어, 국소 투여로 눈의 안표면에 매우 간편하게 투여할 수 있다.

본 발명의 광범위한 일 실시형태에서, 안과용 조성물은 캐리어 성분, 유리하게 수성 캐리어 성분 및 이면성 용질 성분, 예를 들어, 하나 이상의 특정 이면성 용질 제제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 물질을 포함하는 유효량의 장성 성분(tonicity component)을 포함하여 제공된다. 매우 유용한 일 실시형태에서, 장성 성분은 에리스리톨 성분 및 이들의 혼합물로부터 선택된 물질을 포함한다. 추가적인 일 실시형태에서, 장성 성분은 적어도 두개의 상이한 이면성 용질 제제의 조합들로부터 선택된 물질을 포함한다.

또다른 광범위한 일 실시형태에서, 안과용 조성물은 캐리어, 예를 들어, 수성 캐리러 성분, 및 이노시톨 성분, 자일리톨 성분 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 유효량의 물질을 포함하여 제공된다. 이러한 조성물의 몰랄삽투압농도(osmolality)는 종종 등장상태보다 더 높거나 크며, 예를 들어, 적어도 310 내지 약 600 또는 약 1000 mOsmols/kg의 범위이다.

또한 광범위한 본 발명의 일 실시형태에서, 안과용 조성물은 캐리어, 예를 들어, 수성 캐리어 성분 및 카르니딘 성분 및 이들의 혼합물로부터 선택된 물질을 포함하는 유효량의 장성 성분을 포함하여 제공된다. 특히 유용한 실시형태에서, 조성물은 비-등장성 몰랄삼투압농도를 가진다.

추가적인 본 발명의 실시형태에서, 안과용 조성물은 캐리어, 예를 들어, 수성 캐리어 성분 및 이면성 용질 제제의 혼합 또는 조합으로부터 선택된, 예를 들어, 하나의상의 폴리올 성분 및/또는 하나 이상의 아미노산 성분의 혼합물로부터 선택된 물질을 포함하는 유효량의 장성 성분을 포함하여 제공된다.

상기한 각각의 본 발명의 실시형태에서, 유리하게 본 조성물은 조성물이 눈에 투여될 때 장성 성분에 포함된 유기 이면성 용질 물질 또는 혼합물이, 유기 이면성 용질 제제 물질 또는 혼합물이 없는 동일한 조성물과 비교하여, 안표면의 고장성 조건을 눈의 안표면이 더 잘 견뎌내도록 하기에 효과적인 화학적 구성을 가진다.

또다른 광범위한 본 발명의 실시형태는 캐리어 성분, 장성 성분 및 다가음이온 성분을 포함하는 안과용 조성물을 제공한다. 장성 성분은 원하는 몰랄삼투압농도를 가진 조성물을 제공하기에 효과적인 양으로 제공되며, 이면성 용질 성분을 포함한다. 다가음이온 성분은, 조성물이 사람 또는 동물 눈에 투여될 때, 다가음이온 성분이 없는 동일한 조성물과 비교하여, 양이온, 예를 들어, 다가양이온 물질의 사람 또는 동물 눈의 안 표면에 대한 유해한 효과 중 적어도 하나를 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다. 이러한 양이온 물질은 내재성이거나, 환경 오염물로 부터 또는 눈에 적용한 제제 예를 들어 보존액 또는 콘택트 렌즈 관리 제품의 원치 않는 결과로서 제공될 수 있다. 매우 유용한 일 실시형태에서, 히알루론산은 단독 다가음이온 성분이 아니다. 다른 다가음이온 성분이 본 조성물에 사용하기에 더욱 적합하며, 예를 들어, 히알루론산이나 이의 염보다 사람 또는 동물눈의 안표면에 국소 투여하기에 더 적합하다. 또다른 본 발명의 실시형태에서, 조성물은 약 300 내지 약 600 또는 약 1000 mOsmols/kg 범위의 몰랄삼투압농도를 가진다.

또한 본 발명의 광범위한 실시형태는 캐리어 성분, 및 다가음이온 펩티드, 다가음이온 펩티드 유사체, 다가음이온 펩티드 유사체의 일부분, 이에 제한되지는 않지만 글루코오즈 등의 당 및 이들의 혼합물을 포함하는 당의 카복시메틸-치환된 폴리머로부터 선택된 다가음이온 성분을 포함하는 안과용 조성물을 제공한다. 이러한 다가음이온 성분은, 조성물이 사람 또는 동물 눈에 투여될 때, 양이온, 예를 들어, 다가양이온 종들 및/또는 물질의 눈의 안표면에 대한 유해한 효과를, 다가음이온 성문이 없는 동일한 조성물과 비교하여, 적어도 하나 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다.

사람 또는 동물 눈을 처치하기 위한 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은 조성물, 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물을 사람 또는 동물 눈에 투여하여 눈에 적어도 하나의 이점을 제공하는 것을 포함한다.

본 명세서에 설명한 모든 특징들 및 이러한 특징들의 조합이, 이러한 특징들의 조합이 서로 상충되지 않는다면, 본 발명의 범주에 포함된다.

이러한 및 다른 본 발명의 실시형태가 하기 상세한 설명, 첨부 도면, 실시예 및 청구의 범위에서 명백하다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 사람 또는 동물의 눈을 처치하는 데 유용한 안과용 조성물에 관한 것이다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 일 실시형태에서, 캐리어 성분, 예를 들어, 수계(aqueous-based) 또는 수성 캐리어 성분, 및 적어도 하나의 이면성 용질 성분, 예를 들어, 유기 이면성 용질성분으로부터 선택된 물질을 포함하는 장성 성분을 포함하는 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 유리하게 조성물이 눈에 투여될 때, 이러한 물질이 없는 동일한 조성물과 비교하여, 눈의 안표면이 안표면의 고장성 상태를 더 잘 견뎌낼 수 있도록 하기에 효과적인 양으로 물질을 포함한다.

이러한 조성물은 임의의 적합한 장성(tonicity) 또는 몰랄삼투압농도, 예를 들어, 저장성 몰랄삼투압농도, 실질적으로 등장성인 몰랄삼투압농도 또는 고장성 몰랄삼투압농도를 가질 수 있지만, 매우 유용한 조성물은 등장성 몰랄삼투압농도 이외의 몰랄삼투압농도, 예를 들어, 등장성 몰랄삼투압농도보다 큰 몰랄삼투압농도를 가진다. 일 실시형태에서, 본 조성물은 적어도 약 300 또는 약 310 내지 약 600 또는 약 1000 mOsmols/kg 범위의 몰랄삼투압농도를 가진다.

에리스리톨 성분, 자일리톨 성분, 이노시톨 성분 등 및 이들의 혼합물과 같은 폴리올은 효과적인 장성/삼투성 제제이고, 단독으로 또는 글리세롤 및/또는 다른 이면성 용질 제제와 조합하여 본 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명을 특정 작동 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 글리세롤과 비교하여 큰 크기 때문에 눈에 국소적으로 사용될 때 이들 폴리올 성분은 글리세롤보다 더 천천히 세포 내에 축적되나 글리세롤과 비교하여 더 오랜 시간 세포 내에 잔류하는 것으로 여겨진다.

매우 유용한 실시형태에서, 둘 이상의 상이한 이면성 용질 성분의 혼합물, 예를 들어, 글리세롤 및/또는 하나 이상의 다른 폴리올 성분 및/또는 하나 이상의 이면성 용질 성분, 예를 들어, 하나 이상의 비하전된 또는 양쪽성이온 아미노산 성분 등이 유리하게 함께 사용되어, 단독 이면성 용질 성분만을 포함하는 조성물을 사용해서는 얻을 수 없는 하나 이상의 장점을 눈에 제공할 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, 소정 화합물과 관련하여 본 명세서에 사용되는 "성분"이라는 용어는 화합물 자체, 화합물의 이성질체 및 입체이성질체(존재한다면), 화합물의 적합한 염, 화합물의 유도체 등과 이들의 혼합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용될 때, 소정 화합물과 관련되는 "유도체"라는 용어는 소정 화합물에 충분히 유사한 화학적 구성 또는 구조를 가져서, 본 조성물 및/또는 방법의 소정 화합물과 실질적으로 동일 실질적으로 유사하거나 동일한 방식으로 작용하는 화합물을 의미한다.

본 조성물을 조성하는 데 편안함 및 참을 수 있는 정도(tolerability)를 고려할 수 있다. 본 조성물에 사용되는 유기 이면성 용질 성분의 양은 환자에게 과도하게 유해한 효과를 주지 않으면서, 예를 들어, 불편함, 반사적 눈물흘림 등 유해한 효과를 과도하게 야기하지 않으면서, 적어도 하나의 장점을 환자의 눈에 제공하기에 효과적인 정도여야 한다.

해당 분야의 당업자라면, 묽은 유체보다 안표면에 더 긴 시간동안 머무르는 진한 유체 및 겔을 제조할 수 있으나, 대신에 종종 일시적인 시각의 번짐이 나타난다. 그러나, 진한 유체(thick fluid) 및 겔은 소정량의 물질을 수송할 때 투여 빈도가 더 낮다는 이점을 가진다.

단독으로 사용되는 자일리톨 또는 에리스리톨은 예를 들어, 세포 흡수에 필요한 시간 때문에, 이면성 용질 성분으로서 효과적으로 작용하기 위해서는 장기간의 접촉시간을 필요로 할 수 있다. 그러나, 이러한 경우에, 예를 들어, 안표면 세포 내에서, 세포 안팎으로 더욱 빠르게 이동하는 등량의 글리세롤에서 보다, 고장성 상태의 균형을 잡는 이로운 작용은 유리하게 더 길다. 이러한 더 길게 지속되는 이점 및 낮은 투여 빈도는 시각 번짐 없이 얻을 수 있다.

일 실시형태에서, 본 조성물은 유리하게 상이한 화학적 타입이거나 및/또는 상이한 분자 크기 및/또는 이동성을 가지는 각각의 제제와 이면성 용질 제제의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 작은 이동성 제제는 빠르지만 짧게 지속되는 효과, 예를 들어, 고장성 상해로부터의 보호를 제공하는 반면에, 큰 덜 이동하는 제제는 지연되지만 오래 지속되는 보호 효과를 제공한다.

자일리톨, 에리스리톨 및 글리세롤은 모두 높은 히드록실 그룹 농도를 가진다: 탄소당 하나. 히드록실 그룹은 더 큰 물(water) 결합을 가능하게 하고, 화합물 용해도를 증가시킨다. 안구건조증의 처치를 위한 조성물에서, 이러한 높은 히드록실 그룹 농도는 조직으로부터의 물 손실을 방지함으로써 조성물의 성능을 향상시킬 수 있다.

폴리올 중에서, 5-탄소 자일리톨, 4-탄소 에리스리톨 및 3-탄소 글리세롤이 안과용으로 바람직하다. 2-탄소 형태(에틸렌 글리콜)는 잘 알려진 독소이며, 적합하지 않다. 6-탄소 형태(만니톨, 소르비톨, 및 관련 데옥시 화합물)는 유사한 분자와 조합하여 사용하기에 유용할 수 있다. 일 실시형태에서, 3 내지 6 탄소의 폴리올과 이에 제한되지는 않지만, 적합하다면, 이성질체, 입체 이성질체 등을 포함하는 1 내지 2 탄소의 데옥시 유도체의 조합이 본 발명에 유용할 수 있다.

비하전된 또는 양쪽성이온 아미노산이 본 발명에 따른 유기 이면성 용질 성분으로서 유용하다.

카르니틴 성분, 예를 들어, 카르니틴 자체, 이의 이성질체/입체이성질체, 이의 염, 이의 유도체 등 및 이들의 혼합물이 본 안과용 조성물에 사용하기에 매우 유용한 이면성 용질 성분이다. 카르니틴은 지방산 대사의 여러부분에 필수적인 것으로 확인되어 있으며, 간 및 근육 세포의 대사에서 중요한 역할을 한다. 카르니틴은 안세포를 포함하는 많은 타입의 세포에서 에너지원이다. 카르니틴 성분은 여러 역할에서 예를 들어, 지방산 대사에서 삼투보호제로서, 상처 치유를 촉진하는 데 있어서 항산화제로서, 신경보호에서 단백질 보호자(protein chaperone)로서 고유한 성질을 가질 수 있다.

유기 이면성 용질 성분은 상이한 크기, 이동성 및 작용 메커니즘의 이러한 제제 또는 물질의 조합을 사용하여 본 조성물에 유리하게 제공될 수 있다. 더 작은 폴리올과 같은, 작은 이동성 제제는 빠르나 짧게 지속되는 삼투보호를 제공할 것으로 예상된다. 몇가지 아미노산 및 관련 화합물들이 오래-작용하는 세포내 이면성 용질 및 단백질 안정화제로서 작용할 수 있다. 본 발명에서, 카르니틴 성분은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 아미노 유기 이면성 용질 성분 및/또는 예를 들어, 본 명세서에 설명한 것과 같은 폴리올과 조합하여 사용될 수 있다.

아민계 유기 이면성 용질 성분 및/또는 사용될 수 있는 성분은 이에 제한되지는 않지만 베타인, 타우린, 카르니틴, 사르코신, 프롤린, 일반적인 트리메틸아민, 다른 양쪽성이온 아미논산 등과 이들의 혼합물을 포함한다. 카르니틴 및/또는 다른 아민계 유기 이면성 용질 성분 중 하나와의 조합에 유용할 수 있는 폴리올은 이에 제한되지는 않지만, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에리스리톨, 자일리톨, 미오-이노시톨, 만니톨, 소르비톨 등과 이의 혼합물을 포함한다.

본 조성물에 포함된 이면성 용질 성분의 양은 임의의 적합한 양일 수 있다. 그러나, 이러한 양은 이면성 용질 성분을 포함하는 조성물을 눈에 투여한 결과로서 유리하게 눈에 이점을 제공하기에 효과적인 양이다. 환자에게 불편감 및/또는 처치되는 눈에 잠재적인 위해를 주기 때문에 과량의 이면성 용질 성분을 사용하는 것은 피해야 한다. 이면성 용질 성분은 유리하게 조성물에 원하는 몰랄삼투압농도를을 제공하기에 효과적인 양으로 존재한다.

사용되는 이면성 용질 성분의 특정한 양은 예를 들어, 전체 화학 구성 및 조성물의 의도한 용도에 따라, 원하는 조성물 몰랄삼투압농도에 따라, 특정 이면성 용질 또는 사용되는 이러한 용질의 조합 등의 요인에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일 실시형태에서, 본 조성물에 포함되는 이면성 용질 성분의 총량은 약 0.01%(w/v) 또는 약 0.05%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 또는 약 2%(w/v) 또는 약 3%(w/v) 이상의 범위일 수 있다.

각막 표면 세포는 일정한 세포 부피를 하려고 노력하여 염 및 물 수송을 조절함으로써 삼투력에 반응한다. 예를 들어, 안구건조증이 있을 때와 같이, 만성적인 고장성 조건에서, 다양한 아미노산 및 롤리올을 포함하는 이면성 용질의 흡수를 위한 수송 메커니즘은 상향조절된다. 본 발명의 일 실시형태에서, 이면성 용질 성분을 포함하는 안과용 조성물,예를 들어, 인공 눈물은 등장성보다 높은 장성, 유리하게 약 300 또는 약 310 내지 약 600 또는 약 1000 mOsmols/kg의 범위를 가지도록 조성된다. 본 발명의 특정 작동 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 상태에서는, 세포 내에 이면성 용질을 축적하는 즉각적 및 장기간 메커니즘이 모두 자극을 받아서, 등장성 또는 저장성 조건에서의 세포 활성과 비교하여, 흡수 및 유지를 향상시키는 것으로 여겨진다. 일단 이면성 용질 성분이 세포 내에 축적되면, 예를 들어, 안구건조증 및/또는 하나 이상의 다른 상태/질환으로 야기된 진행하는 고장성 상해로부터 세포의 보호가 향상된다. 이러한 향상된 보호의 결과로 본 발명의 안과용 조성물을 적용한 다음에 세포 대사가 개선되고 몇시간 내지 며칠의 기간동안 생존하게 된다.

정상적인 눈물 시스템에서는, 촉촉하고 윤활된 안표면을 제공하기 위해서 눈물 생성, 눈물 배수 및 눈물 증발이 균형을 이룬다. 눈물 몰랄삼투압농도의 전형적인 수치는 정상적인 개인에서 290 내지 310mOsmols/kg의 범위이고, 이는 하루 내내 또는 변화하는 환경 조건에 반응하여 변화될 수 있다. 정상 개인에서는, 적합한 안표면 유체를 유지하기 위하여 안표면으로부터 눈물샘으로의 신경 피드백이 눈물 생성을 제어한다. 눈물막 장성이 이러한 조절 피드백에 대한 주된 자극 중 하나인 것으로 제안되었다. 안구건조증에서, 생성 장치(다양한 샘), 배수 시스템, 신경 신호 메커니즘 또는 안표면 자체의 기능이상은 불충분한 눈물막, 안표면 손상, 및 주관적인 불편감을 야기한다.

세포 레벨에서, 안구건조증은 보통 만성적으로 고장성인 세포외(눈물막) 환경을 특징으로 한다. 공개된 보고에서, 안구 건조증 환자의 눈물막의 장성은 300 내지 500 mOsmols/kg의 범위이고, 대부분 320 내지 400 mOsmols/kg이다. 이러한 조건에서, 세포는 물을 손시하거나 및/또는 염을 얻는 경향이 있을 것이고, 세포 부피 변화를 진행할 것이다. 고장성은 세포 대사 과정을 변경시키고, 효소 과정의 기능을 감소시키고, 세포 사멸의 아폽토시스를 야기하는 것으로 나타났다.

고장성 챌린지에 대한 방어로서, 각막 세포는 아미노산 및 폴리올과 같은 비-이온성 용질에 대한 수송 메커니즘을 상향조절하고, 전해질 균형을 변화시키지 않고 세포 부피를 유지하기 위하여 이러한 용질이 세포 내에 축적하는 것으로 입증되었다. 이러한 상태에서, 세포 대사는 부피 및 전해질 변화에서보다 덜 영향을 받으며, 이러한 화합물을 이면성 용질이라고 칭한다. 이면성 용질은 아미노산 베타인(트리메틸글리신), 타우린, 글리신 및 프롤린, 및 폴리올 글리세롤, 에리스리톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이면성 용질은 또한 고장성 조건에서 제한될 수 있는 세포 대사를 가능하게 하거나 세포 생존을 향상시키기 때문에 삼투보호제로 여겨진다.

세포는 특정 이면성 용질은 세포내에서 합성하여 축적하고, 다른 것들은 증가된 막투과 수송에 의해서 세포외 유체(이 경우에는 눈물)로부터 축적한다. 두가지 경우 모두에서, 특정 합성 또는 수송 단백질이 이러한 과정에 관여한다. 실험적 증거는 이러한 단백질이 고장성 조건에 존재할 때 활성화되며 이러한 단백질을생성하기 위한 전사 및 번역 이벤트가 고장성 조건에 의해서 상향조절된다는 것을 나타낸다. 반대로, 실험적 증거는 고장성 상태에 노출될 때 또는 고장성에서 등장성 환경으로 이동할 때, 각막 및 다른 세포가 이면성 용질을 방출할 것임을 나타낸다.

안구건조증에서, 각막 표면 세포는 고장성 환경에 노출되며, 입수가능한 대로 삼투보호제 물질을 축적하도록 자극받는다. 안표면에 등장성 또는 저장성 인공눈물을 가하면 향상된 윤활로 인하여 증상의 구제가 제공되지만, 삼투보호제의 축적을 위한 이러한 세포의 메커니즘이 하향조절되는 경향이 있다. 더욱이, 눈물막이 고장성 건안 상태로 돌아오기 때문에, 이러한 경향은 수분 내지 수시간 후의 적가 사용시에 삼투성 상해에 대한 취약성을 야기한다.

현재의 FDA 가이던스는 "안과용 용액은 '등장 용액'의 표지 클레임에 적합하도록 0.8 내지 1.0 퍼센트의 염화나트륨과 동등한 삼투압을 가져야 한다"고 규정한다. 이는 274 내지 342 mOsm/kg의 범위와 동등하다. 더욱이, FDA 가이드라인은 "2 내지 5 퍼센트 염화나트륨 안과용 제제는 고장성이며, '고장성 용액'으로 표지시에 허용가능한 OTC 제품이다."고 언급한다. 이러한 범위는 684 내지 1711 mOsm/kg과 동일하다. 본 발명의 목적을 위해서, "수프라-토닉(supra-tonic)" 용액은 이러한 두가지 범위 사이의 중간 몰라삼투압농도, 또는 약 0.9 내지 약 1.8 퍼센트 염화 나트륨과 동등한, 약 300 또는 310 내지 약 600 또는 약 800 또는 약 1000 mOsmols/kg을 가지는 것으로 정의된다(1.8%는 고장성으로 표지되지 않은 국소 안과용 용액에 대한 FDA 가이던스의 최대치이다).

본 발명은 건안(dry eye) 안표면에 존재하는 고장성 상태에 더욱 적합한 수프라-토닉 레벨에서 인공 눈물을 조성함으로써 이러한 개념을 고려한다. 수프라-토닉 범위(약 300 또는 약 310 내지 약 600 또는 약 1000 mOsmols/kg 총 장성)에서 조성하는 것에 추가하여, 본 조성물은 본 명세서에서 설명한 하나 이상의 유기 이면성 용질 제제를 포함한다. 본 조성물에서 수프라-토닉 장성과 하나 이상의 이면성 용질의 포함시키는 것의 조합은 이러한 보호 물질의 각막 표면 세포로의 흡수를 자극하거나 유지시키고, 이러한 재질 또는 물질을 충분히 공급한다.

수프라-토닉 매질 중의 충분한 양의 이면성 용질에 추가하여, 본 조성물은 또한 편안함 및 윤활을 제공하며, 또한 유리하게 유기 이면성 용질 조성물을 각막 표면 세포에 의한 흡수를 향상시키기에 충분한 시간동안 안표면에 수용하기에 효과적인 적합한 완화제(demulcent) 및 점도 제제(viscosity agent)를 포함할 수 있다.

FDA 가이드라인은 조성물의 최종 장성이 이온성 종(ionic species)뿐아니라 비이온성 종에 의해서 결정될 수 있음을 분명하게 지적하고 있다는 것에 주의하여야만 한다. 즉, 조성은 상당량의 글리세롤 및 다른 이면성 용질을 포함할 수 있으며, 나트륨염과 같은 이온 장성 제제는 실질적으로 또는 전혀 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 본 성분은 실질적으로 이온성 장성 제제가 없다.

유리하게, 본 조성물은 투여 후, 점도에 따라, 사용중 점안액에 노출되는 시간, 예를 들어, 약 5 내지 약 30분 동안 각막 세포에 의한 흡수를 위해 제공하는 데, 그리고, 점안액 적용 사이의 수시간 기간동안의 세포내 지속을 위해 제공하는 데 효과적인 상이한 유기 이면성 용질 제제들의 조합을 포함한다.

본 조성물에 의해 삼투성 상해로부터의 향상된 보호가 제공되기 때문에, 각각의 투여 또는 적용으로 나타나는 임상적 이점의 지속시간이 증가된다. 본 조성물의 일반적인 사용으로, 세포가 대사적으로 덜 자극받고 세포 생존이 향상되므로 안표면 건강이 향상된다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 캐리어 성분 및 다가음이온 성분을 포함하는 조성물이 제된다. 이러한 다가음이온 성분-함유 조성물은, 특정 실시형태에서는 필수적이지 않지만, 유리하게 상기한 유기 이면성 용질 성분을 포함한다.

일 실시형태에서, 양이온 종이 이 증가된, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 주요 기저 단백질(MBP)이 증가된, 및/또는 표면에서 다가음이온 종이 감소된 조건인 눈의 안표면을 처치하기에 효과적인 양으로 캐리어 성분 및 다가음이온 성분을 포함하는 조성물이 제공된다. 일 실시형태에서, 본 안과용 조성물은, 다가음이온 성분이 없는 동일한 조성물과 비교하여, 양이온, 예를 들어, 다가양이온 물질의 안표면에 대한 유해한 효과를 적어도 하나 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 다가음이온 성분을 포함한다.

유용한 일 실시형태에서, 예를 들어, 이면성 용질 성분과 함께, 또는 이 성분이 없이 다가음이온 성분을 포함하는 조성물이, 이에 제한되지는 않지만 눈이 레이저 에너지에 노출되는 수술을 포함하는 수술 전, 중 및/또는 후에, 예를 들어, 후-LASIK 스테이닝, 건조증 및 다른 안표면 손상의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 후-LASIK 표면 손상의 병인은 이에 제한되지는 않지만, 수술적으로 유도된 신경향성 감각감퇴(neurotrophic hypesthesia) 및 각막염, 흡입링의 힘으로 인한 주변 세포(limbal cell)의 손상, 변경된 각막 지형으로 인한 깜빡임시의 변경된 눈꺼풀 병치(apposition), 국소 의약품 및 보존제 등으로 인한 안표면의 화학적 손상을 포함하여 다원적일 수 있다.

본 발명에 따른 다가음이온 성분-함유 조성물을 안표면 및 눈물막에 투여하는 것이 후-LASIK 안표면 손상의 상기한 원인의 하나 이상 또는 전체에 효과적일 수 있다.

특히 유용한 일 실시형태에서, 본 발명은 90-잔기 폴리펩티드가 존재하는 것으로 나타난 MBP의 프로-피스(pro-piece)의 활성, 예를 들어, 항원성 및/또는 세포독성 활성을 모방한 다가음이온 성분을 포함한다. 유용한 제제는 하나 이상의 이러한 서열의 또는 이러한 서열의 일부의 폴리펩티드 유사체를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, "모방(minic)"이라는 용어는 다가음이온 성분, 예를 들어, 폴리펩티드 유사체가 MBP의 프로-피스의 상응하는 활성의 약 5% 또는 약 10% 또는 약 15% 또는 약 20% 이내(+/-)의 활성을 가지는 것을 의미한다.

MBP의 프로-피스는 하기 SEQ ID NO:1에 나타낸 아미노산 서열을 가진다:

lhlrsetstf etplgaktlp edeetpeqem eetpcrelee eeewgsgsed

askkdgaves isvpdmvdkn ltcpeeedtv kvvgipgcq

주요 기저 단백질 프로-피스 서열의 또는 주요 기저 단백질 프로-피스의 일부분의 폴리펩티드 유사체는 적어도 약 75% 또는 약 80% 또는 약 85% 또는 약 90% 또는 약 95% 또는 약 99% 또는 그 이상으로 SEQ ID NO:1에 포함된 상동의(homologous) 연속적인 아미노산 서열에 일치하는 아미노산 서열, 또는 그 일부를 포함하는 펩티드를 의미한다.

예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 글루코오스 등의 당의 카복시메틸-치환된 폴리머를 본 발명에 따른 다가음이온 성분으로 사용할 수 있다.

또한, 추가적으로 유용한 다가음이온 성분은 이에 제한되지는 않지만, 변형 카보하이드레이트, 다른 다가음이온 폴리머, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 이미 약제학적 용도로 사용되고 있는 것들 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기한 폴리펩티드 유사체의 하나 이상과 상기한 다가음이온 성분의 하나 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 조성물은 유리하게 안과적으로 허용가능한 캐리어 성분, 이면성 용질 성분 및/또는 다가음이온 성분을 포함하여 안과적으로 허용가능하다.

조성물, 캐리어 성분 또는 다른 성분 또는 물질은 안조직에 적합할 때, 즉, 안조직과 접촉시에 심각한 또는 과도한 유해 효과를 야기하지 않을 때, "안과적으로 허용가능"하다. 바람직하게, 안과적으로 허용가능한 성분 또는 물질은 또한 본 조성물의 다른 성분들과도 양립가능하다.

본 명세서에서 사용될 때, "다가음이온 성분"은 화학물질, 예를 들어, 다중 개별 음이온 전하(multiple discrete anionic charge)인 하나 이상의 개별 음이온 전하를 포함하는 이온적으로 하전된 폴리머 물질과 같은 이온적으로 하전된 종을 말한다. 바람직하게, 다가음이온 성분은 다중 음이온 전하를 가지는 폴리머 물질 및 이의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.

다가음이온 성분은 실질적으로 일정한 또는 균일한 분자량을 가지거나, 또는 상이한 분자량을 가지는 둘 이상의 다가음이온 성분 부분으로 구성될 수 있다. 상이한 분자량을 가지는 둘 이상의 부분을 포함하는 다가음이온 성분을 가지는 안과용 조성물이 미국 특허 출원 10/017,817(2001.12.14 출원)에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체가 참조로 병합되어 있다.

바람직하게, 조성물은 다가음이온 성분이 없는 실질적으로 동일한 조성물과 비교하여 조성물이 눈에 투여될 때 눈에 부착되는 능력이 향상된다. 상기한 눈에 부착되는 능력이 향상되는 특징과 관련하여, 본 조성물은 바람직하게 재투여가 요구되기 전에 다가음이온 성분이 없는 실질적으로 동일한 조성물과 비교하여 장시간에 걸쳐 효과적인 윤활을 제공하기에 효과적이다.

설명한대로 기능하며 전체 조성물에 대한 또는 조성물이 투여되는 눈에 대한 실질적인 유해 효과가 없다면, 임의의 적합한 다가음이온 성분을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 다가음이온 성분은 바람직하게 사용되는 농도에서 안과적으로 허용가능하다. 다가음이온 성분은 바람직하게 3개 이상의 음이온성 (또는 음의) 전하를 포함한다. 다가음이온 성분이 폴리머 물질인 경우에, 폴리머 물질의 많은 반복 유닛이 개별 음이온성 전하를 포함하는 것이 바람직하다. 특히 유용한 음이온 성분은 주변온도(실온)에서 수용성, 예를 들어, 본 조성물에 사용되는 농도에서 용해가능한 것들이다.

본 조성물에 유용한 적합한 다가음이온 성분의 예로는 음이온성 셀룰로오스 유도체, 음이온성 아크릴산-함유 폴리머, 음이온성 메타크릴산-함유 폴리머, 음이온성 아미노산-함유 폴리머 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 음이온성 셀룰로오스 유도체가 본 발명에 매우 유용하다.

특히 유용한 부류의 다가음이온 성분은 다중 음이온 전하를 가지는 하나 이상의 폴리머 물질이다. 예로는 다음이 포함되나 이에 제한되지는 않는다:

금속 카복시 메틸셀룰로오스

금속 카복시 메틸히드록시에틸셀룰로오스

금속 카복시 메틸녹말

메틸 카복시 메틸히드록시에틸녹말

금속 카복시 메틸프로필 구아(guar)

가수분해된 폴리아크릴아미드 및 폴리아크릴로니트릴

헤파린

글리코아미노글리칸

히알루론산

콘드로이틴 설페이트

더마탄 설페이트

펩티드 및 폴리펩티드

알긴산

금속 알기네이트

하기의 하나 이상의 호모폴리머 및 코폴리머:

아크릴산 및 메타크릴산

금속 아크릴레이트 및 메타크릴레이트

비닐술폰산

메탈 비닐술폰산

아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 아미노산

아미노산의 금속염

p-스티렌술폰산

금속 p-스티렌술포네이트

2-메타크릴로일옥시에틸술폰산

금속 2-메타크릴로일옥시에틸술포네이트

3-메타크릴로일옥시-2-히드록시프로필술폰산

금속 3-메타크릴로일옥시-2-히드록시프로필술포네이트

2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산

금속 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술포네이트

아릴술폰산

금속 아릴술포네이트 등.

카복시 메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물로부터 선택된 다가음이온 성분, 예를 들어, 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토 금속 카복시 메틸셀룰로오스를 사용하여 탁월한 결과를 얻을 수 있다.

본 조성물은 연고, 겔 등의 다른 형태로도 사용할 수 있으나 용액이 바람직하다.

캐리어 성분은 안과적으로 허용가능하며, 이러한 안과적 허용가능성을 제공하거나 및/또는 조성물 및/또는 조성물이 투여되는 눈 및/또는 눈을 처치받는 환자에 다른 이점을 제공하는 데 효과적인 하나 이상의 성분들을 포함한다. 유리하게, 캐리어 성분은 수계이며, 예를 들어, 다량, 적어도 약 50 중량%의 물을 포함한다. 캐리어 성분에 포함될 수 있는 다른 성분들로는 완충 성분, 장성 성분, 보존제 성분, pH 조절제, 인공 눈물에서 흔히 발견되는 성분들 등 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본 조성물은 바람직하게 물의 점도를 넘어서는 점도를 가진다. 일 실시형태에서, 본 조성물의 점도는 적어도 약 10첸(센티포이즈)이고, 더욱 바람직하게 약 10 cps 내지 약 500 cps 또는 1,000 cps의 범위이다. 유리하게, 본 조성물의 점도는 약 15 cps 또는 약 30 cps 또는 약 70 내지 약 150 cps 또는 약 200 cps 또는 약 300 cps 또는 약 500cps의 범위이다. 본 조성물의 점도는 임의의 적합한, 예를 들어, 종래의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 종래의 Broolfild 점도측정기가 이러한 점도를 측정한다.

매우 유용한 일 실시형태에서, 다가음이온 성분은 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 바람직하게 약 0.2% 내지 약 2.5%, 더욱 바람직하게 약 0.2% 내지 약 1.8% 그리고 훨씬 더 바람직하게 약 0.4% 내지 약 1.3%(w/v) 범위의 양으로 존재한다.

캐리어 성분에 포함될 수 있는 다른 성분들로는 완충 성분, 장성 성분, 보존제 성분, pH 조절제, 하나 이상의 전해질과 같이 인공 눈물에서 흔히 발견되는 성분들 등과 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 매우 바람직한 일 실시형태에서, 캐리어 성분은 하기를 적어도 하나 포함한다: 유효량의 완충 성분; 유효량의 장성 성분; 유효량의 보존제 성분; 및 물.

이러한 추가적인 성분들은 바람직하게 안과적으로 허용가능하며, 종래에 안과용 조성물, 예를 들어, 안구건조증이 있는 눈을 처치하는 데 사용되는 조성물, 인공눈물 제제 등에 사용되던 물질들로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물 중의 이러한 추가적인 성분들에 대해 허용가능한 효과적인 농도는 당업자에게는 자명한 것이다.

캐리어 성분은 바람직하게 조성물에 원하는 장성을 제공하기에 효과적인 양의 장성 조절 성분을 포함한다. 캐리어 성분은 바람직하게 조성물의 pH를 원하는 범위로 유지하기에 효과적인 양의완충 성분을 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 장성 조절 성분들로는 하나 이상의 다양한 무기 염 등과 같이 종래에 안과용 조성물에 사용되던 것들이 있다. 염화나트륨, 염화칼륨, 만니콜, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등 및 이의 혼합물이 매우 유용한 장성 조절 성분이다. 사용할 수 있는 적합한 완충 성분 또는 완충제 중에는 종래에 안과용 조성물에 사용되던 것들이 있다. 완충염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및/또는 암모늄염뿐아니라, 시트레이트, 포스페이트, 보레이트, 락테이트 등의 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. Goode's 완충제 등과 같은 종래의 유기 완충제를 또한 사용할 수 있다.

다가음이온 성분이 존재할 때 보존제로서 효과적이라면, 임의의 적합한 보존제 성분이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 즉, 보존제 성분은 다가음이온 성분의 존재에 실질적으로 영향을 받지 않는 것이 중요하다. 물론, 보존제 성분은 예를 들어, 조성물에 존재하는 특정 다가음이온 성분, 조성물에 존재하는 다른 성분 등 다양한 인자들에 따라 선택된다. 유용한 보존제 성분의 예로는 퍼보레이트, 퍼카보네이트 등과 같은 과염(per-salt); 매우 낮은 농도, 예를 들어, 약 50 내지 약 200ppm(w/v)의 수소 퍼옥사이드 등과 같은 퍼옥사이드; 벤질 알콜, 클로로부탄올 등과 같은 알콜; 소르브산 및 안과적으로 허용가능한 이의 염 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

이러한 성분을 포함하는 본 조성물에 포함되는 보존제 성분의 양은 예를 들어, 사용되는 특정 보존제 성분에 따라 비교적 넓은 범위에서 변화된다. 이러한 성분의 양은 바람직하게 본 조성물의 약 0.000001% 내지 약 0.05% 이상(w/v)의 범위이다.

특히 유용한 보존제 성분 중 하나는 이산화염소 전구체이다. 이산화염소 전구체의 예로는 안정화된 이산화염소(SCD), 알칼리 금속 및 알칼리토금속 클로라이트와 같은 금속 클로라이트 등과 이들의 혼합물이 포함된다. 기술적 단계의 소디움 클로라이트가 매우 유용한 이산화염소 전구체이다. 이산화염소와 카보네이트의 복합체, 이산화염소와 바이카보네이트의 복합체와 같은 이산화염소-함유 복합체 및 이들의 혼합물이 또한 이산화염소 전구체로서 포함된다. 많은 이산화염소 전구체,예를 들어, SCD와 이산화염소 복합체의 정확한 화학 조성은 완전히 알려져 있지 않다. 특정 이산화염소 전구체의 제조방법이 McNicholas의 미국 특허 3,278,447에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 전체가 참조로 병합되어 있다. 유용한 SCD 제품의 예로는 Allergan, Inc에 의해서 상표명 Purite7으로 시판중인 것, Linda Chemical Company, Inc에서 상표명 Dura Klor로 시판중인 것, 및 International Dioxide, Inc에서 상표명 Anthium Dioxide로 시판중인 것이 있다.

조성물을 효과적으로 보존하기 위하여 이산화염소 전구체가 본 조성물에 포함된다. 효과적인 보존제 농도는 바람직하게 본 조성물의 약 0.0002 또는 약 0.002 내지 약 0.02%(w/v) 이상의 범위이다.

이산화염소 전구체가 보존제 성분으로 사용되는 경우에, 본 조성물은 바람직하게 적어도 약 200mOsmol/kg의 몰라삼투압농도를 가지며 허용가능한 생리학적 범위, 예를 들어, 약 6 내지 약 8 또는 약 10의 범위로 pH가 유지되도록 완충된다.

본 조성물은 바람직하게 예를 들어, 천연 눈물 및 인공 눈물 조성에서 발견되는 것과 같은 하나 이상의 전해질인 효과적인 양의 전해질 성분을 포함한다. 본 조성물에 포함되는 이러한 전해질의 특히 유용한 예로는 알칼리토금속 무기염과 같은 알칼리토금속염, 이들의 혼합물, 예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 및 이들의 혼합물에서 선택된 전해질 성분을 사용하면 매우 우수한 결과가 얻어진다.

본 조성물 중의 이러한 전해질 성분의 양 또는 농도는 다양한 요인, 예를 들어, 사용될 특정 전해질 성분, 전해질이 포함되는 특정 조성물 등의 요인에 따라서 광범위하게 다양할 수 있다. 유용한 일 실시형태에서, 전해질 성분의 양은 천연 사람 눈물의 전해질 농도와 적어도 부분적으로 유사하게, 또는 실질적으로 유사하게 선택된다. 바람직하게, 전해질 성분의 농도는 본 조성물의 약 0.01 내지 약 0.05 또는 약 1%의 범위이다.

본 조성물은 종래의 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 성분들을 함께 블렌딩하여, 예를 들어, 하나의 벌크로 제조할 수 있다.

설명하면, 일 실시형태에서, 다가음이온 성분 부분을 정제수와 합하고, 예를 들어, 혼합 및/또는 휘저어서 정제수 내에 분산되게 한다. 계속 혼합하면서 완충 성분, 장성 성분, 전해질 성분, 보존제 성분 등의 다른 성분들을 넣는다. 최종 혼합물을 예를 들어, 약 120℃ 내지 약 130℃의 온도 범위와 같이 적어도 약 100℃로, 약 45분 내지 약 60분의 범위와 같이 적어도 약 15분 또는 적어도 약 30분의 시간동안 스팀 멸균 등으로 멸균한다. 일 실시형태에서, 보존제 성분은 바람직하게 멸균 후에 혼합물에 가한다. 최종 제품은 바람직하게 20 미크론 클리어리티 필터 카트리지, 예를 들어, Pall에서 상표명 HDC II 시판중인 것과 같은 20 미크론 멸균 카트리지 필터를 통해 여과하여 깨끗하고, 잘 섞인 용액을 제공한 다음, 무균적으로 용기, 예를 들어, 저밀도 폴리에틸렌 밀봉 용기에 채운다.

이와 달리, 개별적인 다가음이온 성분 부분 용액을 얻기 위하여 각각의 다가음이온 성분 부분을 정제수와 혼합할 수 있다. 개별적인 다가음이온 성분 부분 용액을 함께 혼합하여, 원하는 제어된 비율의 개별적인 다가음이온 성분 부분을 가지는 블렌드를 쉽고 효과적으로 얻는다. 그리고 나서, 블렌딩된 용액을 다른 성분들과 합하고, 상기한 바와 같이 멸균하고, 용기에 채운다.

특히 유용한 일 실시형태에서, 다가음이온 성분 부분 및 정제수의 용액를 상기한 바와 같이 얻는다. 그리고 나서, 이러한 용액을 예를 들어, 상기한 바와 같이 멸균한다. 별도로, 최종 조성물에 포함될 다른 성분들을 정제수에 용해시킨다. 다가음이온 성분-함유 용액 내로 후자의 용액을 예를 들어, Pall에서 상표명 Suporflow로 시판 중이 것과 같은 0.2 미크론 멸균 필터를 통하여 멸균 여과하여, 최종 용액을 형성한다. 최종 용액을 예를 들어, 상기한 바와 같이 여과하여, 깨끗하고 잘 섞인 용액을 생성한 다음, 상기한 바와 같이 멸균적으로 용기에 채운다.

본 조성물은 효과적인 양의 조성물을 윤활이 필요한 눈, 예를 들어, 안구건조증이 있는 눈 또는 안구건조증으로 발전할 성향이 있는 눈에 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해서, 필요에 따라 효과적으로 사용될 수 있다. 이러한 눈에 효과적인 윤활을 제공하기 위하여 투여 단계는 필요한대로 반복될 수 있다. 본 조성물의 투여 모드는 조성물의 형태에 따라 다르다. 예를 들어, 조성물이 용액인 경우, 예를 들어, 종래의 눈 점적기를 사용하여 조성물을 눈에 점적할 수 있다. 일반적으로 본 조성물은 종래의 안과용 조성물을 도포하는 것과 실질적으로 동일한 방법으로 눈의 표면에 도포할 수 있다. 본 조성물의 이러한 투여는 본 명세서에서 설명한 실제적이고 예상치 못한 이점들을 제공한다.

하기 제한되지 않은 실시예는 본 발명의 특정 실시형태를 설명한다.

도 1은 특정 안과용 조성물의 인산화된 c-jun N-말단 키나아제(p-JNK1 및 p-JNK2)와 관련된 세기를 나타낸 그래프이다.

도 2는 다른 특정 안과용 조성물의 p-JNK1 및 p-JNK2와 관련된 세기를 나타낸 그래프이다.

도 3은 Beadlyte 법을 사용하여 얻어진 특정 안과용 조성물에 대한 인산화:전체 JNK 비를 나타낸 그래프이다.

도 4는 Beadlyte 법을 사용하여 얻어진 특정 안과용 조성물에 대한 인산화:전체 p38 MAP 키나아제를 나타낸 그래프이다.

도 5는 Beadlyte 법을 사용하여 얻어진 특정 안과용 조성물에 대한 인산화:전체 ERK MAP 키나아제를 나타낸 그래프이다.

도 6은 여러 안과용 조성물에 있어서 경상피 전기 저항(TEER)에 대한 농도 의존 효과를 요약한 그래프이다.

도 7은 이면성 용질 제제의 조합을 포함하는 조성물을 포함하는 여러 안과용 조성물의 TEER에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.

도 8은 이면성 용질 제제의 조합을 포함하는 조성물을 포함하는 다른 여러 안과용 조성물의 TEER에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.

본 실험에서는, 래빗 눈으로부터 각막 상피 세포를 분리하여 조건들 하에 성 장시켜서, 기저 세포, 날개 세포 및 편평상피 세포을 포함하는 층화된 "에어-리프트" 배양물로 분화시켰다. 성장되고 분화되었기 때문에, 이들 배양물은 첨부표면과 기저표면 사이의 세포 층들을 가로지르는 경상피 전기 저항(TEER)에 대한 기초를 제공하는 세포들 사이의 팽팽한 접합을 발현하였다. TEER 수치는 세포 성장, 분화 및 건강의 민감한 척도이다.

층화된 구조가 형성되는 동안인 배양 5일 후에, 상이한 배양 웰을 6가지 후보 이면성 용질 중 하나를 낮은 농도(2mM)로 가하거나 가하지 않고 고장성 유체(400mOsmols/kg)에 노출시켰다. 그리고 나서, 노출 22시간 후에 TEER을 측정하였다. TEER 수치는 등장성 상태(300mOsmol/kg)의 유사한 배양물로부터 얻은 TEER 수치에 대한 백분율로서 나타내었다. 이러한 시럼의 결과를 표 1에 나타내었다.

시험 결과

이면성 용질	22시간에서의 TEER (등장성 대조구에 대한 %)
등장성 대조구	100%
고장성 대조구	23.3
2mM 타우린	39.8
2mM 베타인	53.3
2mM 카르니틴	118.9
2mM 에리스리톨	107.4
2mM 미오-이노시톨	74.8
2mM 자일리톨	94.1

이러한 결과는 시험된 모든 후보들이 고장성 대조구에 비하여 TEER을 증가시켜, 약간의 삼투보호 능력을 가진다는 것을 입증한다. 놀랍게도, 시험된 제제들 중에서, 카르니틴이 가장 큰 이점을 제공하였다. 본 발명을 특정한 작동이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 카르니틴을 사용하여 얻어진 이로운 결과는 이의 삼투보호 효과뿐아니라 에너지 대사 및 다른 세포 대사에 대한 카르니틴의 다중 역할과 관련될 수 있을 것으로 여겨진다.

더욱이, 또한 예상치 못하게, 에리스리톨이 시험된 폴리올 중에서 가장 좋은 결과를 제공하였다. 자일리톨 및 미오-이노시톨은 우수한 결과를 제공하였다.

이러한 결과는 각각의 6개의 후보 화합물들, 바람직하게, 카르니틴, 에리스리톨, 자일리톨 및 미오-이노시톨이 안과용 조성물에서 예를 들어, 사람 또는 동물 눈의 표면에서 고장성 상태를 완화하는 데 유용할 것이라는 것을 나타낸다.

또한, 본 발명을 특정한 작동이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 다양한 역할로 인하여 많은 이러한 화합물들이

예를 들어, 적어도 하나의 폴리올 및 적어도 하나의 아미노산을 포함하는 2 이상의 이러한 화합물들의 조합이 안구건조증에서 나타나는 것과 같은, 예를 들어, 건조 및 고삼투압으로 인한 상해로부터의 각막 표면의 증가된 보호를 제공하는 역할을 할 것으로 여겨진다.

실시예 2

인산화된 JNK(스트레스 관련 단백질 키나아제(SAPK)의 활성화된 형태)는 고장성 삼쿠압을 포함하는 스트레스에 반응한 염증 및 아폽토시스의 유도에서 중용한 역할을 한다.

Lions Eye Bank of Texas(텍사스, 휴스턴 소재)로부터 16-59세 도너의 사람 각공막 조직을 입수하였다. 각막 상피 세포는 주변부 외식편(limbal explant)으로부터 성장하였다. 간단히, 조심스럽게 중심 각막, 여분의 결막 및 홍채 및 각막 내피를 제거한 후, 주변부 림(limbal rim)을 12개의 동일한 조각으로 절단하였다(각각 약 2x2 mm 크기). 그중 2 조각을 상피를 위쪽으로 하여 6-웰 배양 플레이트의 각각의 웰에 놓고, 각각의 외식편을 소태아 혈청(FBS) 한방울로 밤새 덮어 두었다. 그리고 나서, 외식편을 5ng/ml EGF, 5㎍/ml 인슐린, 5㎍/ml 트랜스페린, 5ng/ml 소디움 셀레나이트, 0.5㎍/ml 하이드로코르티손, 30ng/ml 콜레라 독소 A, 0.5% DMSO, 50㎍/ml 젠타마이신, 1.25㎍/ml 암포테리신 B 및 5% FBS를 37℃에서 5% CO₂ 및 95% 습도 하에 포함하는, 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)와 Ham F-12 배지의 1:1 혼합물인 SHEM 배지에서 배양하였다. 배지를 2-3일 마다 새로 갈아주었다. 이러한 배양물의 상피의 표현형은 특징적인 형태 및 시토케라틴(cytokeratin) 항체(AE-1/AE-3)를 사용한 아미노-형광 염색으로 확인되었다.

세포 배양 접시, 플레이트, 원심분리 튜브 및 다른 플라스틱 용기는 Becton Dickinson(뉴저지, 링컨 파크 소재)으로부터 구입하였다. 둘베코 변형 이글 배지(DMEM), Ham F-12 배지, 펀지존(fungizone) 및 젠타마이신은 Invitrogen-GIBCO BRL (뉴저지, 그랜드 아일랜드 소재)로부터 입수하였다. 소태아 혈청(FBS)은 Hyclone(유타, 로간 소재)로부터 입수하였다.

일련의 일차 서브-컨플루언트 각막 상피 배양물(12 내지 14일간 성장됨, 약 4-5 x 10⁵ 세포/웰)을 방부 완충 염수(PBS)로 3회 세척하고, 처치하기 전 24시간 동안 얼스 균형염용액(earle's balanced salt solution)(EBSS, 300nOsmols/kg)으로 교체하였다. 각막 상피 세포를 1시간 동안 동일한 부피(2.0ml/웰)의 EBSS 배지 또는 53mM Nacl 또는 수크로오즈를 가하여 400 mOsmols/kg 배지에서, NaCl 또는 수크로오즈를 가하기 60분 전에 미리 가해진 L-카르니틴 분자내염(inner salt), 베타인 하이드로클로라이드, 에리스리톨, 또는 자일리톨(모두 2mM 농도에서) 중 어느 하나와 함께 배양하였다. 이러한 삼투보호제가 없는 시료를 또한 준비하여 시험하였다.

부착 세포(adherent cell)를 15분간 EDTA-프리 프로테아제 억제제 칵테일 정제(인디아나, 인디아나폴리스 소재, Roche Applied Science사제)를 포함하는 Beadlyte? 완충제 B(Beadlyte? 세포 신호 완충제 키트에 포함됨, 유저지, 레이크 플래시드 소재, Upstate Biotechnology사제)에 용해시켰다. 세포 추출물을 12,000 x g로 15분간 실온에서 원심분리하고, 웨스턴 블럿 분석으로 분석할 때까지 상청액을 -80℃에 저장하였다. Micro BCA 단백질 분석 키트(일리노이, 락포드 소재, Pierce사제)를 사용하여 세포 추출물의 전체 단백질 농도를 결정하였다.

각 인산화된 종에 특이적인 항체를 사용한 웨스턴 블럿 분석을 사용하여 이들 조성물 각각에 대하여 JNK1 및 JNK2 각각의 세기를 시험하였다.

웨스턴 블럿 분석은 다음과 같이 실시하였다. 단백질 시료(래인당 50㎍)를 6 x SDS 환원 시료 완충제와 혼합하고, 로딩하기 전에 5분간 끓였다. 단백질을 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(4-15% Tris-HCl, 그래디언트 겔, 캘리포니아 허큘리스 소재, Bio-Rad 사제)으로 분리하고, 폴리비닐리딘 디플루오라이드(PVDF) 막(매사츄세츠 베드포드 소재, Millipore사제)으로 전기적으로 이동시켰다. 이 막을 실온(RT)에서 1시간 동안 TTBS(50mM Tris, pH 7.5, 0.9% NacCl, 및 0.1% Tween-20)중의 5% 탈지 우유로 블로킹한 다음, 인산화-p38 MAPK에 대한 래빗 항체의 1:1000 희석액(매사츄세츠 베벌리 소재, Cell Signaling사제), 인산화-JNK에 대한 래빗 항체의 1:100 희석액 또는 인산화-p44/42 ERK에 대한 단클론성 항체의 1:500 희석액(캘리포니아 산타크루즈 소재, Santa Cruz Biotechnology사제)과 함께 실온에서 2시간 배양하였다.

TTBS로 3회 세척한 후, 막을 호스래디쉬 퍼옥시다아제-컨쥬게이티드 이차 항체 고트 항-래빗 IgG(1:2000 희석액, 매사츄세츠 베벌리 소재, Cell Signaling사제) 또는 고트 항-마우스 IgG(1:5000 희석액, 일리노이 락포드 Pierce사제)와 함께 실온에서 1시간 배양하였다. 막을 4회 세척한 후, ECL 어드밴스 화학발광 시약(뉴저지 피스캐터웨이 소재, Amersham사제)를 사용하여 신호를 감지하고, 코닥 이미지 스테이션 2000R(코네티컷 뉴 해븐소재, Eastman Kodak사제)으로 영상을 얻었다. 막을 60℃에서 30분간 2% SDS 및 100mM α-머캅토에탄올을 포함하는 62.5mM Tris Hcl, pH 6.8 중에서 스트립핑한 다음, JNK에 대한 래빗 항체의 1:100 희석액(Santa Cruz Biotechnology사제) 또는 ERK 또는 p38 MAPK에 대한 래빗 항체의 1:1000 희석액(Cell Signaling사제)으로 재-프로브(re-probed)하였다. 이들 세가지 항체는 이러한 MAPK의 전체 레벨을 대표하는 비-인산화된 형태 및 인산화된 형태를 모두 검출한다. 신호를 감지하고 상기한 바와 같이 캡쳐하였다.

얻어진 밴드의 영상 분석으로부터 세기의 스코어를 결정하였다.

시험 결과를 도 1 및 2에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 에리스리톨 또는 자일리톨을 사용하면 JNK 활성화에 대한 효과는 전혀 나타나지 않는다. 그러나, 도 2에 나타난 바와 같이, 400 mOsmols/kg 배지를 단독으로 사용한 것과 비교하여, L-카르니틴 및 베타인 배양물에서 JNK1 및 JNK2의 레벨이 명확하게 감소하였다. 또한, 300mOsmols/kg 배지에서 덜 강한 효과가 나타났다.

실시예 3

또다른 일련의 실험에서, Beadlyte? 세포 신호 에세이를 사용하였다. 이 에세이는 형광 비드-베이스드 샌드위치 면역에세이이다. 예를 들어, 각각의 샘플(10 ㎍/25㎕)를 96-웰 플레이트의 웰에 피펫팅하고, 25㎕의 단백질 특이적인 캡쳐 항체에 커플링된 희석된 5 x 비드와 함께 밤새 배양하였다. 이러한 항체는 특히 JNK, p38 및 ERK와 같은 캡쳐 단백질(capture protein)이다. 세포 융해물로부터의 단백질과 캡쳐 비드의 반응을 위해 밤새 배양할 수 있다.

비드를 세척하고, 대상 단백질에 대한 바이오티닐레이티드 특이적 리포터 항체와 혼합한 다음, 스트렙타비딘-피코에리스린과 혼합하였다. 그리고 나서, Liminex 100™ 시스템(텍사스 오스틴소재, Luminex사제)으로 전체 단백질 또는 인산화-단백질(phospho-protein)의 양을 정량하였다. 비드당 50 이벤트가 판독되었고, Bio-Plex Manager 소프트웨어로부터 얻은 데이터 아웃풋을 더욱 분석하기 위해서 마이크로소프트 엑셀로 가져왔다. 인산화-단백질 대 전체 단백질의 비율로 결과를 제공하였다.

이러한 시험의 결과를 도 3, 4 및 5에 나타내었다. 도 3은 인산화-JNK 대 전체 JNK의 비를 나타낸다. 도 4는 인산화-p38 대 전체 p38의 비를 나타낸다. 도 5는 인산화-ERK 대 전체 ERK의 비를 나타낸다.

도 3에 나타난 바와 같이, 모든 후보 물질들이, 즉, 에리스리톨, 자일리톨, L-카르니틴 및 베타인 모두가 고장성 대조구와 비교하여 인산화-전체 JNK의 양을 감소시켰다.

도 4에 나타난 바와 같이, 베타인을 제외한 모든 후보 물질들이 고장성 대조구와 비교하여 인산화-전체 p 38의 양을 감소시켰다.

도 5에 나타난 바와 같이, 폴리올 후보 물질들, 즉, 에리스리콜 및 자일리톨은 고장성 대조구와 비교하여 ERK의 양을 감소시켰다. 아미노산, 베타인 및 카르니틴은 그렇지 않았다.

실시예 4

사용되는 후보 물질들을 상이한 농도로 사용하고, TEER을 0 내지 24시간의 여러 시간에서 측정하는 것을 제외하고는 실시예 1을 반복하였다.

이러한 시험의 결과를 도 6에 나타내었다. 실시예 1에서와 같이, TEER 변수는 등장성 대조구와 비교한 TEER %로 나타내었다.

이러한 결과는 L-카르니틴, 베타인 및 에리스리톨에서 투여량-의존성 반응이 관찰된다는 것을 입증한다.

베타인 및 보존제로서 안정화된 이산화염소를 포함하는 조성물을 성분 적합성(component compatibility)에 대하여 시험하였다. 베타인은 이러한 조성물에서 완전히 적합하지는 않은 것으로 나타났다. 즉, 베타인은 안정화된 이산화염소와 같은 특정 보존제와 함께 사용할 수 없다. 그러나, 베타인은 다른 보존제 시스템을 사용하거나 보존제를 사용하지 않는 안과용 조성물, 예를 들어, 단일 또는 유닛-투여 적용에서 이면성 용질로서 유리하게 사용할 수 있다.

실시예 5

이면성 용질의 조합을 포함하는 조성물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4를 반복하였다. 이면성 용질로서 글리세롤만을 포함하는 조성물을 또한 시험하였다.

시험 결과를 도 7 및 8에 나타내었다.

이러한 시험 결과는 상이한 이면성 용질을 조합하여 추가적인 이점을 얻을 수 있다는 것을 입증한다.

실시예 6

주요 기저 단백질(MBP)의 프로-피스는 90-잔기 폴리펩티드로 나타내어진다.

확립되고 공지된 기술을 사용하여, 이러한 90-잔기 폴리펩티드의 서열의 폴리펩티드 유사체를 제공하였다.

하기의 성분들을 함께 블렌딩하여 안과용 조성물을 제조하였다:

	농도 % (w/v)
상기한 폴리펩티드 유사체	0.5%
글리세롤	1.0%
에리스리톨	0.5%
붕산	0.65
소디움 보레이트	0.25
소디움 시트레이트	0.1
염화칼륨	0.01
Purite?(1)	0.01
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절
증류수	q.s. ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다.

실시예 7

레이저 에너지에 눈이 노출되는 외과 수술, 특히 LASIK 외과 수술을 막 진행하려고 할 때, 점안제 형태의 실시예 6의 조성물을 사람 환자의 눈에 투여하였다.

외과 수술 후에, 환자는, 폴리펩티드 유사체가 없는 동일한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 동일한 수술을 진행한 것과 비교하여, 통증 및/또는 불편감 및/또는 눈의 자극이 감소되었고, 및/또는 외과 수술로부터의 회복이 더욱 빨랐다.

실시예 8

레이저 에너지에 눈이 노출되는 외과 수술, 특히 LASIK 외과 수술을 진행하고 있을 때, 점안제 형태의 실시예 6의 조성물을 사람 환자의 눈에 투여하였다.

실시예 9

레이저 에너지에 눈이 노출되는 외과 수술, 특히 LASIK 외과 수술을 받고서 실질적으로 직후에, 점안제 형태의 실시예 6의 조성물을 사람 환자의 눈에 투여하였다.

실시예 10

다양한 성분들(하기 표에 표시)을 함께 블렌딩하여 본 발명에 따른 일련의 4가지 안과용 조성물을 제조하였다.

성분	농도, % (w/v)
성분	A	B	C	D
카복시메틸셀룰로오스(CMC)	1.0	-	-	0.5
글리세롤	0.5	0.5	-	0.5
에리스리톨	0.25	0.25	0.75	0.75
붕산	0.60	0.60	0.60	0.60
소디움 보레이트 데카하이드레이트	0.045	0.045	0.045	0.045
칼슘 클로라이드 디하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
Purite?(1)	0.0075	0.0075	0.075	0.075
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
정제수	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다.

실시예 11

실시예 10의 방법을 반복하여 하기 조성물을 제공하였다.

성분	농도, % (w/v)
성분	A	B	C	D
카복시메틸셀룰로오스(CMC)	1.0	-	-	0.5
글리세롤	0.5	0.5	-	0.5
자일리톨	0.25	0.25	0.75	0.75
붕산	0.60	0.60	0.60	0.60
소디움 보레이트 데카하이드레이트	0.045	0.045	0.045	0.045
칼슘 클로라이드 디하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
Purite?(1)	0.0075	0.0075	0.075	0.075
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
정제수	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다.

실시예 12

실시예 10의 방법을 반복하여 하기 조성물을 제공하였다.

성분	농도, % (w/v)
성분	A	B	C	D
카복시메틸셀룰로오스(CMC)	1.0	-	-	0.5
글리세롤	0.5	0.5	-	0.5
미오-이노시톨	0.25	0.25	0.75	0.75
붕산	0.60	0.60	0.60	0.60
소디움 보레이트 데카하이드레이트	0.045	0.045	0.045	0.045
칼슘 클로라이드 디하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
Purite?(1)	0.0075	0.0075	0.075	0.075
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
정제수	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다.

실시예 13

실시예 10의 방법을 반복하여 하기 조성물을 제공하였다.

성분	농도, % (w/v)
성분	A	B	C	D
카복시메틸셀룰로오스(CMC)	1.0	-	-	0.5
글리세롤	0.5	0.5	-	0.5
카르니틴	0.25	0.25	0.75	0.75
붕산	0.60	0.60	0.60	0.60
소디움 보레이트 데카하이드레이트	0.045	0.045	0.045	0.045
칼슘 클로라이드 디하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
Purite?(1)	0.0075	0.0075	0.075	0.075
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
정제수	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다.

실시예 14

실시예 10의 방법을 반복하여 하기 조성물을 제공하였다.

성분	농도, % (w/v)
성분	A	B	C	D
카복시메틸셀룰로오스(CMC)	1.0	-	-	0.5
글리세롤	0.5	0.5	-	0.5
타우린	0.25	0.25	0.75	0.75
붕산	0.60	0.60	0.60	0.60
소디움 보레이트 데카하이드레이트	0.045	0.045	0.045	0.045
칼슘 클로라이드 디하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
Purite?(1)	0.0075	0.0075	0.075	0.075
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
정제수	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다.

실시예 15

실시예 10의 방법을 반복하여 하기 조성물을 제공하였다.

성분	농도, % (w/v)
성분	A	B	C	D
카복시메틸셀룰로오스(CMC)	1.0	-	-	0.5
글리세롤	0.5	0.5	-	0.5
베타인(2)	0.25	0.25	0.75	0.75
붕산	0.60	0.60	0.60	0.60
소디움 보레이트 데카하이드레이트	0.045	0.045	0.045	0.045
칼슘 클로라이드 디하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
마그네슘 클로라이드 헥사하이드레이트	0.006	0.006	0.006	0.006
Purite?(1)	0.0075	0.0075	0.075	0.075
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
정제수	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다. (2) 베타인은 Purite7 보존제와 함께 사용할 수 없는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 보존제를 전혀 사용하지 않는다. 이러한 조성물은 단일 또는 유닛-투여량 적용에서 유용하다.

실시예 16

실시예 10의 방법을 반복하여 하기 조성물을 제공하였다.

성분	농도, % (w/v)
성분	A	B	C	D
카복시메틸셀룰로오스(CMC)	0.5	-	0.5⁽³⁾	-
글리세롤	0.9	0.9	0.9	0.9
에리스리톨	0.5	0.5	0.25	0.25
카르니틴 HCL	0.1	0.25	0.1	0.25
붕산	0.45	0.45	0.45	0.45
소디움 보레이트	0.46	0.46	0.46	0.46
소디움 시트레이트	0.1	0.1	0.1	0.1
염화칼륨	0.14	0.14	0.14	0.14
염화칼슘	0.006	0.006	0.006	0.006
염화마그네슘	0.006	0.006	0.006	0.006
Purite?(1)	0.01	0.01	0.01	0.01
수산화나트륨 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
염산 1N	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절	pH 7.2로 조절
정제수	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.	q.s.ad.
(1)Purite?는 안정화된 이산화염소에 대한 Allergan, Inc.의 등록 상표이다. 이 물질은 가열 멸균 후에 혼합물에 가한다. (2) 평균 분자량이 약 700,000인 고분자량 카복시메틸 셀룰로오스 10 중량%와 평균 분자량이 약 250,000인 중간 분자량 카복시메틸 셀룰로오스 90 중량%의 혼합물

실시예 17

실시예 10 내지 16에서 제조된 각각의 조성물을 점안제 형태로 하루에 한번이상 자주 안구건조증 환자의 눈에 투여하였다. 유해한 환경적 상태, 예를 들어, 건조하거나 바람이 부는 환경, 낮은 습도, 장시간 컴퓨터 사용 등에 반응하여, 또는 이러한 상태에 노출될 것을 예상하고 투여할 수 있다. 이러한 투여는 종래의 인공 눈물 조성물을 사용하는 것과 실질적으로 유사하다.

모든 환자가 이러한 투여 일주일 후에, 예를 들어, 통증 감소 및/또는 자극 감소 및/또는 시각 향상 및/또는 눈의 외관의 향상 측면에서, 안구건조증의 영향 또는 증상의 실질적인 구제를 얻은 것으로 나타났다. 또한, 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함한 조성물을 투여한 환자들은 CMC의 음이온성 특성 및 이러한 조성물의 비교적 증가된 점도로부터 이점을 얻은 것으로 나타났다. 이러한 이점은 이에 제한되지는 않지만 투여후 장기간 동안의 자극 감소 및/또는 눈 윤활의 향상 및/또는 양이온 종의 환자 눈의 안표면에 대한 유해한 효과로부터의 보호 향상을 포함한다.

실시예 18

카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함하는 실시예 10 내지 16에서 제조된 각각의 조성물을 점안제 형태로, LASIK 외과 수술을 막 진행하려 할 때 상이한 사람 환자들의 눈에 투여하였다.

외과 수술 후에, 각 환자는, 카복시메틸 셀룰로오스가 없는 동일한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 동일한 외과 수술을 진행한 것과 비교하여, 통증 감소 및/또는 불편감 감소 및/또는 눈 자극 감소 및/또는 외과 수술로부터의 더욱 빠른 회복을 나타내었다.

실시예 19

카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함하는 실시예 10 내지 16에서 제조된 각각의 조성물을 점안제 형태로, LASIK 외과 수술을 받고 있는 상이한 사람 환자들의 눈에 투여하였다.

실시예 20

카복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 포함하는 실시예 10 내지 16에서 제조된 각각의 조성물을 점안제 형태로, LASIK 외과 수술받은 실질적으로 직후에 상이한 사람 환자들의 눈에 투여하였다.

다양한 특정 실시예 및 실시형태와 관련하여 본 발명을 설명하였으나, 본 발명은 여기에 제한되어서는 안 되며 하기 청구의 범위의 범주 내에서 다양하게 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

<110> Allergan, Inc. Vehige, Joseph Simmons, Peter Chang-Lin, Joan-En <120> OPHTHALMIC COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING EYES <130> D-3167 <160> 1 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 89 <212> PRT <213> Homo sapiens <300> <301> Popken-Harris, P., et al. <302> Regulation and processing of a precursor form of eosinophil granule major basic protein (ProMBP) in differentiating eosinophils <303> Blood <304> 92 <305> 2 <306> 623-631 <307> 1998-07-15 <400> 1 Leu His Leu Arg Ser Glu Thr Ser Thr Phe Glu Thr Pro Leu Gly Ala 1 5 10 15 Lys Thr Leu Pro Glu Asp Glu Glu Thr Pro Glu Gln Glu Met Glu Glu 20 25 30 Thr Pro Cys Arg Glu Leu Glu Glu Glu Glu Glu Trp Gly Ser Gly Ser 35 40 45 Glu Asp Ala Ser Lys Lys Asp Gly Ala Val Glu Ser Ile Ser Val Pro 50 55 60 Asp Met Val Asp Lys Asn Leu Thr Cys Pro Glu Glu Glu Asp Thr Val 65 70 75 80 Lys Val Val Gly Ile Pro Gly Cys Gln 85

Claims

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수성 캐리어;

에리스리톨, 이의 이성질체 또는 이의 염;

카르니틴, 이의 이성질체 또는 이의 염; 및

카복시메틸셀룰로오스, 및 카복시메틸셀룰로오스 화합물들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 이온 하전된 중합체 물질(ionically charged polymeric material)

을 포함하는, 안구 건조증(dry eye)을 치료하기 위한 국소 안과용 조성물.
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제 38 항에 있어서, 몰랄삼투압농도가 300 내지 600 mOsmols/kg의 범위인 조성물.
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제 38 항에 있어서, 상기 이온 하전된 중합체 물질이 조성물의 0.1% (w/v) 내지 10%(w/v) 범위의 양으로 존재하는 카복시메틸 셀룰로오스인 조성물.
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상기 제 38 항의 조성물을 사람을 제외한 동물의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 안구 건조증을 치료하는 방법.
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제45항에 있어서, 글리세린을 추가로 포함하는 조성물.
제86항에 있어서, 안정화 이산화염소, 붕산, 및 소디움 시트레이트를 추가로 포함하는 조성물.
에리스리톨, 이의 이성질체 또는 이의 염;

카르니틴, 이의 이성질체, 또는 이의 염;

카복시메틸셀룰로오스; 및

물

을 포함하는, 안 표면에 삼투압 보호를 제공하여 안구 건조증을 치료하기 위한 인공 눈물.
제88항에 있어서, 0.01% (w/v) 내지 3% (w/v)의 양으로 존재하는 에리스리톨, 0.01% (w/v) 내지 3% (w/v)의 양으로 존재하는 카르니틴, 및 0.1% (w/v) 내지 10% (w/v)의 양으로 존재하는 카복시메틸셀룰로오스를 포함하는 인공 눈물.
제89항에 있어서, 에리스리톨은 0.25% (w/v) 내지 0.75% (w/v)의 양으로 존재하고, 카르니틴은 0.25% (w/v) 내지 0.75% (w/v)의 양으로 존재하고, 카복시메틸셀룰로오스는 0.5% (w/v)의 양으로 존재하는 인공 눈물.
제89항에 있어서, 글리세린, 붕산, 소디움 보레이트, 소디움 시트레이트, 염화칼륨, 염화칼슘, 및 염화마그네슘을 추가로 포함하는 인공 눈물.
카르니틴, 이의 입체이성질체 또는 이의 염;

에리스리톨, 또는 이의 입체이성질체;

음이온성 셀룰로오스; 및

물

을 포함하는, 안구 건조증(dry eye)을 치료하기 위한 안과적으로 허용가능한 조성물.
제92항에 있어서, 장성(tonicity)이 310 Osmols/kg 내지 600 Osmols/kg인 조성물.
제92항에 있어서, 점도가 10 cps 내지 70 cps인 조성물.
제92항에 있어서, 음이온성 셀룰로오스가 0.5% w/v의 농도의 카복시메틸셀룰로오스인 조성물.
제92항에 있어서, 0.25% w/v 내지 0.5% w/v의 농도의 에리스리톨을 포함하는 조성물.
제95항에 있어서, 0.25% w/v 내지 0.5% w/v의 농도의 에리스리톨을 포함하는 조성물.
제92항에 있어서, 0.1% w/v 내지 0.25% w/v의 농도의 카르니틴을 포함하는 조성물.
제97항에 있어서, 0.1% w/v 내지 0.25% w/v의 농도의 카르니틴을 포함하는 조성물.