KR101340408B1 - 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품 - Google Patents

뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품 Download PDF

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최병태
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Abstract

본 발명은 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 세포독성이 없으며, 아폽토시스의 염색사 응축현상을 억제하고 아폽토시스 소체를 감소시켜 신경세포의 아폽토시스를 억제하고, 산화질소 생성을 촉진하여 뇌혈관 기능의 회복시키며, 또한 뇌경색 크기 감소, 신경학적 회복 및 운동능 회복효과를 나타내는 뇌혈관 질환의 치료 또는 치료용 의약조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.

Description

뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품 {Pharmaceutical composition and health functional food for preventing or treating cerebrovascular diseases}
본 발명은 신경세포 보호 및 뇌혈관 기능 회복효과를 나타내는 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
현재 임상에서 쓰이는 뇌졸중 전문 치료제는 허혈성 뇌졸중 환자의 막힌 혈관을 재개시키는 t-PA(Tissue Plasminogen Activator) 제제, 아스피린 류의 항응고제 및 뇌졸중 유발 세포사멸을 억제하는 일본 미쓰비시 다나베 제약의 에다라본 등으로 그 종류가 매우 제한적이다.
t-PA 제제는 막힌 뇌혈관을 뚫어주는 혈전분해효소로 그 사용 환자와 사용시간의 제한으로 인해 많은 환자에 적용하기가 어렵고, 일본에서만 쓰이는 에다라본은 항산화 효과의 작용기전을 갖은 약물로 뇌졸중에서 일어나는 다양한 경로의 세포사멸을 억제하기에는 그 효과가 충분하지 않다.
뇌혈관질환에 관한 연구는 손상된 신경세포(neuron)의 회복에 중점을 두는 연구가 중심이 되어 왔으나 임상시험은 대체로 실패로 결론지어져 왔다.
한국공개특허 제 2006-39528호에는 항산화 활성을 갖는 신규한 셀로노플라반 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함한 뇌졸중 예방 및 치료를 위한 조성물이 개시되어 있다.
한국공개특허 제 2006-0039528호
본 발명은 신경세포의 아폽토시스를 막고 산화질소 생성을 촉진하여 뇌혈관 기능을 회복시키는 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물:
[화학식 1]
(식 중, R은 탄소수 1~5의 알킬임).
2. 위 1에 있어서, R은 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기로 이루어진 군에서 선택된 것인 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 화합물은 조구등의 헥산 추출물에서 분리된 것인, 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
4. 위 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 뇌혈관 질환은 뇌경색, 뇌허혈, 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 지주막하출혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈, 피크(pick) 및 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 뇌혈관 질환의 예방 또는 억제용 건강기능식품:
[화학식 1]
Figure 112012039773354-pat00002
.
6. 위 5에 있어서, R은 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기로 이루어진 군에서 선택된 것인 뇌혈관 질환의 예방 또는 억제용 건강기능식품.
7. 위 5 또는 6에 있어서, 유제품, 제과물, 조미료, 음료 및 드링크제, 스낵, 캔디류, 아이스크림 및 냉동용 디저트, 아침 곡물류, 영양바, 스낵 바 초콜렛 제품, 가공 식품, 곡물 제품 및 파스타, 스프, 소스 및 드레싱, 과자 제품, 오일 및 지방제품, 유제품 음료 (dairy drink) 및 우유 음료, 두유 및 콩 유제품 (soy dairy-like product), 냉동식품, 조리 음식 및 대체음식, 육류 제품, 치즈, 요구르트, 빵 및 롤빵, 효모 제품, 케이크 및 쿠키 및 크래커로 이루어진 군에서 선택된 것인 뇌혈관 질환의 예방 또는 억제용 건강기능식품.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 세포독성이 없으며, 아폽토시스의 염색사 응축현상을 억제하고 아폽토시스 소체를 감소시켜 신경세포의 아폽토시스를 억제하고, 산화질소 생성을 촉진하여 뇌혈관 기능의 회복에 유용한 효과가 있다.
또한 뇌경색 크기 감소, 신경학적 회복 및 운동능 회복효과를 나타내어 뇌혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
도 1은 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포의 생존율을 나타낸 것이다.
도 2는 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포의 LDH 방출량을 나타낸 것이다.
도 3은 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포의 핵 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포의 염색사 응축 현상이 억제되는 것을 나타낸 것이다.
도 5는 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포에서 FACS를 이용하여 수행한 세포학적 검사 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포에서 TUNEL법을 이용하여 수행한 세포학적 검사 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포에서 유세포 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 신경세포에서 유세포 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 인간 뇌 미세혈관 내피세포에서 NO 생성을 측정한 결과이다.
도 10은 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 인간 뇌 미세혈관 내피세포에서 NO 생성 경로를 확인한 것이다.
도 11은 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 인간 뇌 미세혈관 내피세포에서 NO 생성 경로를 확인한 것이다.
도 12는 1-메톡시펜타데칸-1-올을 처리한 뇌허혈 동물모델에서의 기능회복효과를 나타낸 것이다.
본 발명은 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 세포독성이 없으며, 아폽토시스의 염색사 응축현상을 억제하고 아폽토시스 소체를 감소시켜 신경세포의 아폽토시스를 억제하고, 산화질소 생성을 촉진하여 뇌혈관 기능의 회복시키며, 또한 뇌경색 크기 감소, 신경학적 회복 및 운동능 회복효과를 나타내는 뇌혈관 질환의 치료 또는 치료용 의약조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 신경세포 보호 및 뇌혈관 이완효과가 있어, 본 발명은 이를 포함하는 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012039773354-pat00003
(식 중, R은 탄소수 1~5의 알킬임)
상기 화합물은 조구등의 헥산 추출물에서 분리될 수 있다.
상기 화학식 1에서 R은 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기로 이루어진 군에서 선택된 것 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 메틸기일 수 있다. R이 메틸기인 경우 화합물의 명칭은 1-메톡시펜타데칸-1-올이고 본 발명에서 JGH6IBIL에 해당한다.
하기 화학식 2 내지 5는 R이 각각 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기인 경우의 구조를 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112012039773354-pat00004
[화학식 3]
Figure 112012039773354-pat00005
[화학식 4]
Figure 112012039773354-pat00006
[화학식 5]
Figure 112012039773354-pat00007
조구등으로부터 화학식 1의 화합물을 분리하는 방법은 특별히 한정되지 않으나, 본 발명의 일 실시예에 따르면 조구등 건조분말에 1~5배 중량의 헥산을 첨가하여 1~5회 추출한다.
이후 헥산 추출물을 칼럼에 실리카겔을 충진한 다음 헥산, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 메탄올 등의 용매를 흘러 보내면서 분획한 후, 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 분리할 수 있다.
상기 뇌혈관 질환은 뇌경색, 뇌허혈, 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 지주막하출혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈, 피크(pick) 및 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 의약조성물은 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 투여를 위해서 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화 할 수 있다. 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제 또는 유제 등이 될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가로스, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 약학 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화 할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 뇌혈관 질환의 예방 또는 억제용 건강기능식품일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012039773354-pat00008
상기 화학식 1에서 R은 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기로 이루어진 군에서 선택된 것 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 메틸기일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 유제품, 제과물, 조미료, 음료 및 드링크제, 스낵, 캔디류, 아이스크림 및 냉동용 디저트, 아침 곡물류, 영양바, 스낵 바 초콜렛 제품, 가공 식품, 곡물 제품 및 파스타, 스프, 소스 및 드레싱, 과자 제품, 오일 및 지방제품, 유제품 음료 (dairy drink) 및 우유 음료, 두유 및 콩 유제품 (soy dairy-like product), 냉동식품, 조리 음식 및 대체음식, 육류 제품, 치즈, 요구르트, 빵 및 롤빵, 효모 제품, 케이크 및 쿠키 및 크래커로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예 . 1- 메톡시펜타데칸 -1-올의 분리
조구등 건조분말 1kg을 5L의 삼각플라스크에 넣고 3L의 헥산을 첨가하여 소니케이트에서 1시간 동안 3회 추출한 다음 헥산층을 여과지 (Whatman no 2)로 여과하여 8.460g의 헥산추출물(JGH)을 얻었다. 에틸아세테이트 추출물은 헥산으로 추출한 후 남은 분말에 에틸아세테이트를 가하여 헥산과 동일한 방법으로 추출하여 에틸아세테이트 추출물(JGE) 10.61 g을 얻었다. 메탄올 추출물은 에틸아세테이트로 추출한 후 남은 분말에 메탄올을 가하여 헥산과 동일한 방법으로 추출하여 메탄올 추출물(JGM) 31.66 g을 얻었다.
1-메톡시펜타데칸-1-올의 순수분리는 헥산 추출물 11.31g을 100×3.5 cm 칼럼에 실리카겔 271g을 충진한 다음 헥산, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 메탄올 등의 용매를 흘러 보내면서 62개의 분획을 얻었다. 62개의 분획물 중에서 JGH 6-7 분획 414mg을 78mg×3cm 칼럼에 LH20을 충진한 다음 클로로포름 : 메탄올(50:50)으로 용출하여 5개의 분획을 얻었다. 5개의 분획 중에서 JGH6IB 206.1mg을 70×3cm의 칼럼에 실리카겔을 충진 한 다음 헥산 : 메킬렌클로라이드(50:50)으로 흘려보내면서 1-메톡시펜타데칸-1-올 순수물질(JGH6IBIL) 37.2mg을 얻었다.
실험예 1. 1- 메톡시펜타데칸 -1-올의 신경세포 보호활성 확인
1) MTT reduction assay LDH release assay 를 이용한 보호효과 확인
글루타메이트로 유도된 세포독성으로부터 신경세포를 보호하는 1-메톡시펜타데칸-1-올의 활성을 확인하기 위하여 일차 배양한 대뇌피질신경세포를 이용하여 MTT reduction assay 및 LDH release assay를 이용하여 보호효과를 관찰하였다.
관찰 결과, 농도 의존적으로 신경세포 보효효과가 나타났으며, 0.07 μg/ml 이상의 농도에서 90% 이상의 세포생존율을 나타냈다(도 1 참조). 그리고 1-메톡시펜타데칸-1-올을 전처리한 세포에서도 농도의존적으로 LDH 방출량이 현저히 감소하였다(도 2 참조).
2) 세포죽음에 대한 형태학적 변화에 미치는 영향 확인
글루타메이트에 의한 세포죽음에 대한 형태학적 변화에 미치는 영향을 알아보기 위하여 핵 염색(Hoechst stain)을 수행하였다(도 3 참조). 1-메톡시펜타데칸-1-올을 전처리시 세포사(apoptosis)의 염색사 응축 현상이 순차적으로 억제되었으며, 특히 0.1μg/ml 농도로 처리한 군에서는 거의 정상 대조군과 유사하게 회복되는 것으로 관찰되었다(도 4 참조).
3) 세포죽음의 형태 구별
글루타메이트 독성에 의한 세포죽음의 형태를 확실하게 구별하기 위하여 핵산염색분체 파괴를 Tdt 효소를 이용하여 검출하는 TUNEL법과 핵산 형광표지 후 FACS(fluorescence-activated cell sorter)를 이용하는 세포학적 검사법을 이용하여 세포괴사(necrosis)와 세포사(apoptosis)를 구별한 결과, 0.01μg/ml, 0.1μg/ml의 1-메톡시펜타데칸-1-올을 전처리한 경우에는 아폽토시스 소체가 각각 18.7, 7.8%로 감소하였다(도 5 및 6 참조).
4) 초기 단계의 세포 사멸 억제 확인
1-메톡시펜타데칸-1-올의 신경세포 보호효과가 어떠한 형태의 세포사멸 억제에 의해 일어나는지 알아보기 위해 초기 단계의 세포사멸을 확인하는 어넥신 V 염색과 후기단계의 세포사멸이 진행되는 중인 세포 혹은 괴사(necrosis)을 확인하는 프로피디엄 요오드화물(PI)염색을 이용하여 유세포 분석을 수행하였다.
글루타메이트 단독 처리시 정상 대조군에 비하여 23.3%의 sub-G1기(어넥신 V 양성 및 PI 음성) 세포가 증가하였으며, 이러한 세포사멸 증가현상은 0.01μg/ml, 0.1μg/ml의 1-메톡시펜타데칸-1-올을 전처리하였을 때 10.4, 7.1%로 순차적으로 감소하였다(도 7 및 도 8 참조).
실험예 2. 뇌혈관 기능회복 확인
인간 뇌 미세혈관 내피세포(HBMEC)에 JGH6IBIL 0.1μg/ml을 처리한 후, nitric oxide(NO)-sensitive fluorescent dye, DAF-FM(4-아미노-5-메틸아미노-2’,7’-디플루오르플루오레세인)를 이용해 NO 생성을 측정해 본 결과, 처리 후 5분부터 산화질소 생성이 증가하였다(도 9 참조).
이러한 JGH6IBIL의 산화질소 생성능은 PI3-kinase/Akt 경로 억제제인 LY-294002와 NOS 억제제인 L-NAME의 전처리에 의해 현저히 감소되었다(도 10 참조). 이러한 결과로 JGH6IBIL의 산화질소 생성은 PI3-kinase/Akt/eNOS 경로를 통한 것임을 알 수 있었다.
HBMEC에 JGH6IBIL 0.1μg/ml을 처리한 후, 단백질 발현을 본 결과 JGH6IBIL는 Akt와 eNOS activation(phospho-Akt, phospho-eNOS)을 통해 산화질소를 생성함을 알 수 있었다(도 11 참조).
이러한 산화질소는 혈관의 연한 근육에서 세포 내 cGMP의 상승을 통해 강력한 혈관이완제(vasorelaxant)로 작용하여 뇌혈관 기능회복에 유용하다.
실험예 3. 뇌졸중 동물모델에서 기능회복 확인
JGH6IBIL을 C57BL/6J 쥐 복강 내로 주사한 후 30분 후에 뇌허혈을 일으키고, 24시간 후에 뇌경색 크기(infarct volume), 신경학적 검사(neurological score) 그리고 운동회복능(wire-grip test)을 측정하였다.
측정 결과, 3mg/kg JGH6IBIL은 뇌허혈동물모델에서 뇌경색 크기를 감소시킬 뿐만 아니라 신경학적 회복, 운동능까지 회복시킴을 확인하였다(도 12 참조).

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112012039773354-pat00009

    (식 중, R은 탄소수 1~5의 알킬임).
  2. 청구항 1에 있어서, R은 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기로 이루어진 군에서 선택된 것인 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 조구등의 헥산 추출물에서 분리된 것인, 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 뇌혈관 질환은 뇌경색, 뇌허혈, 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 지주막하출혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈, 피크(pick) 및 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 뇌혈관 질환의 예방 또는 억제용 건강기능식품:
    [화학식 1]
    Figure 112013090543515-pat00010

    (식 중, R은 탄소수 1~5의 알킬임).
  6. 청구항 5에 있어서, R은 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기로 이루어진 군에서 선택된 것인 뇌혈관 질환의 예방 또는 억제용 건강기능식품.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 건강기능식품은 유제품, 제과물, 조미료, 음료 및 드링크제, 스낵, 캔디류, 아이스크림 및 냉동용 디저트, 아침 곡물류, 영양바, 스낵 바 초콜렛 제품, 가공 식품, 곡물 제품 및 파스타, 스프, 소스 및 드레싱, 과자 제품, 오일 및 지방제품, 유제품 음료 (dairy drink) 및 우유 음료, 두유 및 콩 유제품 (soy dairy-like product), 냉동식품, 조리 음식 및 대체음식, 육류 제품, 치즈, 요구르트, 빵 및 롤빵, 효모 제품, 케이크 및 쿠키 및 크래커로 이루어진 군에서 선택된 것인 뇌혈관 질환의 예방 또는 억제용 건강기능식품.
KR1020120052851A 2012-05-18 2012-05-18 뇌혈관 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 건강기능식품 KR101340408B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20010103341A (ko) * 2000-05-09 2001-11-23 김호철 신경보호 활성을 갖는 조구등추출물 및 이를 함유하는약학적 제제
KR20040042240A (ko) * 2002-11-13 2004-05-20 유영수 조구등을 주성분으로 함유하는 酸素自由基에 의하여 損傷된 培養脊髓感覺神經節細胞에 미치는 신경보호 효과에 대한 약학적 효능
KR101008401B1 (ko) 2007-11-20 2011-01-14 원광대학교산학협력단 뇌졸중, 고혈압, 동맥경화 및 고지혈증에 효능이 있는 혼합조성물 및 이의 제조 방법
KR20110047326A (ko) * 2009-10-30 2011-05-09 이지숙 Hiv-1 단백질 분해효소의 활성에 대한 저해효과를 갖는 조구등 추출물로부터 분리되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 후천성면역결핍증의 예방 및 치료용 조성물

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