KR101332948B1 - 벤조디아제핀 화합물 및 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다른 K+ 채널과의 선택성이 우수하고, 강력한 IKur 전류 또는 Kv1.5 채널 차단 작용을 가지는 신규 벤조디아제핀 화합물을 제공한다. 본 발명의 벤조디아제핀 화합물은 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>
Figure 112010061203568-pct00461

[식 중, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R2 및 R3은 결합하여 저급 알킬렌을 형성할 수도 있고; A1은 하나 이상의 히드록시로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이고; R5는 하기 화학식으로 표시되는 기임
Figure 112010061203568-pct00462

(식 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 유기기이고; XA 및 XB는 각각 독립적으로 결합, 저급 알킬렌 등임)]

Description

벤조디아제핀 화합물 및 제약 조성물{BENZODIAZEPINE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 벤조디아제핀 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
심방세동(이하「AF」라 함)은 임상진료에서 가장 일반적으로 관찰되는 부정맥이다. AF는 치사성의 부정맥은 아니지만, 심원성 뇌전색증의 원인이 되므로, 생명 예후 및 QOL에 큰 영향을 미치는 부정맥으로 인식되어 오고 있다. AF의 발병은 나이를 먹음에 따라 증대한다는 점 및 발작을 반복하여 AF가 만성화(중증화)된다는 점이 알려져 있다(The Journal of American Medical Association, 285, 2370-2375 (2001) and Circulation, 114, 119-123 (2006)).
동조율로의 회복이 곤란해져서 심원성 뇌전색증 리스크가 증대되는 AF의 만성화를 막기 위해서는, 조기의 제세동 및 그후의 재발 예방(동조율의 유지)이 필요하다. 약물요법으로서 항부정맥약(클래스 I 및 III)이 주로 이용되고 있지만, 치료 효과는 불충분하고, 최부정맥 작용 등의 부작용도 큰 문제가 되고 있다(Am. J. Cardiol., 72, B44-B49 (1993)).
AF는, 심방내 전도 지연, 심방 불응기의 단축 및 불균일성이 발생 기반이 되고, 심방성기외 수축이 발단이 되어 발병하고 있다(Nature Reviews DRUG DISCOVERY, 4 899-910 (2005)). 심방근의 불응기를 연장함으로써 AF의 정지(제세동) 또는 발생의 예방이 가능해지는 것이 알려져 있다. 포유류 심근의 활동 전위 지속 시간은 전위 의존성의 K+ 채널에 의해서 주로 결정되어 있다. K+ 채널을 저해함으로써 심근의 활동 전위 지속 시간이 연장되어, 그 결과 불응기가 연장되는 것이 알려져 있다(Nature Reviews DRUG DISCOVERY 5, 1034-49 (2006)). 클래스 III의 항부정맥약(예를 들면 도페틸리드 등)의 작용기작은 HERG로 코딩된 K+ 전류, 즉 급속 지연 정류기 K+ 전류(rapid delayed rectifier K+ current)(Ikr)를 저해하는 데에 있지만, IKr는 심방 뿐만 아니라 심실에도 존재하기 때문에 토르사드 드 포인트(torsades de pointes) 등의 심실성 부정맥을 일으키는 위험성을 가지고 있다(Trends Pharmacol. soc., 22, 240-246 (2001)).
한편, 인간의 심방에만 특이적으로 발현되는 K+ 채널로서 확인된 Kv1.5로 코딩된 K+ 전류, 즉 초급성 지연 정류기 K+ 전류(IKur)가 발견되었다(Cric. Res., 73, 1061-1076 (1993); J. Physiol., 491, 31-50 (1996); 및 Cric. Res., 80, 572-579 (1997)). 또한, 인간 심방에서 특이적으로 발현되는 K+ 채널로서 GIRK1 및 GIRK4라는 2개의 유전자에 의해서 코딩된 무스카린성 칼륨 전류(IKAch)가 알려져 있다(Nature 374, 135-141 (1995)). 그 때문에, 심실근의 활동 전위 지속 시간 연장에 의한 최부정맥 작용을 제외시키기 위해서는, 심방근에 대하여 선택적으로 작용하는 IKur 전류(Kv1.5 채널) 또는 IKAch 전류(GIRK1/4 채널)를 선택적으로 차단하는 약리적으로 허용되는 물질이 유효하다고 생각되어졌다.
본 발명자들은 다른 K+ 채널과의 선택성이 우수하고, 강력한 IKur 전류(Kv1.5 채널) 및/ 또는 IKAch 전류(GIRK1/4 채널) 차단 작용을 가지는 화합물을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 신규 벤조디아제핀 화합물이 원하는 화합물이 될 수 있다는 것을 발견했다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
본 발명은, 하기 항목 1 내지 13으로 정리되는 바와 같은, 벤조디아제핀 화합물, 및 상기 벤조디아제핀 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
항목 1. 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염.
Figure 112010061203568-pct00001
[식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R3은 결합하여 저급 알킬렌을 형성할 수도 있고;
A1은 하나 이상의 히드록시로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이고;
R5는 하기 화학식으로 표시되는 기임
Figure 112010061203568-pct00002
(식 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 유기기이고;
XA 및 XB는 각각 독립적으로 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -CO-, -SO2-, -SO2-저급 알킬렌, -CO-저급 알킬렌, -CO-저급 알케닐렌, 저급 알킬렌-N(저급 알킬)-CO-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-N(저급 알킬)-, 저급 알킬렌-N(저급 알킬)-CO- 또는 저급 알킬렌-O-임)]
항목 2. 항목 1에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로환기인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염.
항목 3. 항목 2에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로 저급 알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 단환식 또는 다환식 헤테로환기인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염.
항목 4. 항목 3에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로 저급 알킬, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 티에노[2,3-b]피라지닐, 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]푸릴, 벤조푸릴, 인다졸릴, 푸로[2,3-c]피리딜, 푸로[3,2-c]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 티에노[3,2-c]피리딜, 티에노[2,3-b]피리딜, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이속사졸릴, 피라졸로[2,3-a]피리딜, 인돌리지닐, 2,3-디히드로인돌릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1H-이소퀴놀릴, 카르보스티릴, 3,4-디히드로카르보스티릴, 퀴놀릴, 크로마닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐 또는 2,3-디히드로벤즈-1,4-옥사지닐이며, 이들은 각각 치환될 수도 있는 것인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염.
항목 5. 항목 4에 있어서, R6 및 R7이 각각 하기 (1) 내지 (52) 중 어느 하나인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염:
(1) 수소,
(2) 저급 알킬,
(3) 시클로 저급 알킬,
(4) 하기 (4-1) 내지 (4-25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐:
(4-1) 시아노,
(4-2) 히드록시,
(4-3) 할로겐,
(4-4) 할로겐, 이미다졸릴 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬,
(4-5) 아미노 및 저급 알킬 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알콕시,
(4-6) 피리딜,
(4-7) 티에닐,
(4-8) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 피페라지닐,
(4-9) 페닐,
(4-10) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 피라졸릴,
(4-11) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 피리미디닐,
(4-12) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 피페리딜,
(4-13) 푸릴,
(4-14) 카르복시,
(4-15) 저급 알콕시카르보닐,
(4-16) 저급 알카노일 및 저급 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아미노,
(4-17) 저급 알킬티오,
(4-18) 트리아졸릴,
(4-19) 이미다졸릴,
(4-20) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 피롤리디닐,
(4-21) 저급 알킬술포닐,
(4-22) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌디옥시,
(4-23) 니트로,
(4-24) 옥사졸릴, 및
(4-25) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 티아졸릴,
(5) 나프틸,
(6) 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 카르복시, 술포, 피리딜옥시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸릴,
(7) 저급 알킬, 저급 알킬렌디옥시, 카르복시, 할로겐, 피리딜, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 옥사졸릴 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티에닐,
(8) 페닐, 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 이미다졸릴,
(9) 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 페닐, 푸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피라졸릴,
(10) 저급 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 옥사졸릴,
(11) 페닐, 저급 알킬, 티에닐 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 이속사졸릴,
(12) 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 페닐 및 저급 알카노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티아졸릴,
(13) 저급 알킬 및 저급 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피롤릴,
(14) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 트리아졸릴,
(15) 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피리딜,
(16) 저급 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피리미디닐,
(17) 피리다지닐,
(18) 피라지닐,
(19) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 이미다조[2,1-b]티아졸릴,
(20) 티에노[2,3-b]피라지닐,
(21) 하나 이상의 페닐로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴,
(22) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 벤조티아졸릴,
(23) 저급 알킬, 저급 알카노일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 인돌릴,
(24) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 이미다조[1,2-a]피리딜,
(25) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 벤조티에닐,
(26) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 벤즈이미다졸릴,
(27) 2,3-디히드로벤조[b]푸릴,
(28) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 벤조푸릴,
(29) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 인다졸릴,
(30) 옥소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸로[2,3-c]피리딜,
(31) 옥소, 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, 푸릴, 피리딜, 및 아미노 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸로[3,2-c]피리딜,
(32) 옥소기 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티에노[2,3-c]피리딜,
(33) 옥소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티에노[3,2-c]피리딜,
(34) 티에노[2,3-b]피리딜,
(35) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 벤조[1,3]디옥솔릴,
(36) 벤즈이속사졸릴,
(37) 피라졸로[2,3-a]피리딜,
(38) 인돌리지닐,
(39) 옥소, 저급 알킬 및 저급 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로인돌릴,
(40) 저급 알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 이소퀴놀릴,
(41) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 1,2,3,4-테트라히드로-1H-이소퀴놀릴,
(42) 하나 이상의 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 카르보스티릴,
(43) 하나 이상의 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 3,4-디히드로카르보스티릴,
(44) 하나 또는 둘의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 퀴놀릴,
(45) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 크로마닐,
(46) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴,
(47) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀릴,
(48) 나프티리디닐,
(49) 1,4-벤조디옥사닐,
(50) 신놀리닐,
(51) 퀴녹살리닐, 또는
(52) 저급 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로벤즈-1,4-옥사지닐.
항목 6. 항목 5에 있어서, R6 및 R7가 각각 하기 (4a), (6a), (7a), (15a), (30a), (31a), (32a), (33a), (40a) 및 (44a) 중 어느 하나인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염:
(4a) 하기 (4a-1), (4a-4) 및 (4a-6)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐:
(4a-1) 시아노,
(4a-4) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 및
(4a-6) 피리딜,
(6a) 푸릴,
(7a) 티에닐,
(15a) 하나 이상의 저급 알킬로 치환될 수도 있는 피리딜,
(30a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 푸로[2,3-c]피리딜,
(31a) 옥소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸로[3,2-c]피리딜,
(32a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 티에노[2,3-c]피리딜,
(33a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 티에노[3,2-c]피리딜,
(40a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 이소퀴놀릴, 및
(44a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 퀴놀릴.
항목 7. 항목 6에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염:
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
3,3,5-트리메틸-1-프로필-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
1,5-디에틸-3,3-디메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
N-메틸-N-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드,
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸벤질)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)-(퀴놀린-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(3-메틸피리딘-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
4-({[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}메틸)벤조니트릴,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]티오펜-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-7-(3-{푸란-2-일메틸-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
7-{3-[벤질-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
3-{[[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]메틸}벤조니트릴,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일벤질)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
4-({[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}메틸)벤조니트릴,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸벤질)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]티오펜-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(4-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(4-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-프로필피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
7-(3-{(2,6-디메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드, 및
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드.
항목 8. 항목 1에 기재된 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염, 및 약리적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
항목 9. 항목 8에 있어서, 부정맥의 예방 및/또는 치료용 제약 조성물.
항목 10. 제약 조성물에 사용하기 위한 항목 1에 기재된 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염.
항목 11. 제약 조성물로서의 항목 1에 기재된 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염의 용도.
항목 12. 제약 조성물의 제조를 위한 항목 1에 기재된 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염의 용도.
항목 13. 항목 1에 기재된 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 예방 및/또는 치료 방법.
본 명세서에 있어서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1, XA 및 XB로 표시되는 각 기는 구체적으로 다음과 같다.
유기기로서는, 저급 알킬, 시클로 저급 알킬, 아릴 (예를 들면, 페닐 및 나프틸), 헤테로환기(예를 들면, R6 및 R7에 있어서의 (6) 내지 (52))를 들 수 있다.
헤테로환기로서는, 산소, 황 및 질소 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 단환식 또는 다환식 헤테로환기를 들 수 있다. 보다 바람직한 헤테로환기는, 예를 들면 하기의 기일 수 있다:
- 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 및 그의 N-산화물, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 디히드로트리아지닐 (예, 4,5-디히드로-1,2,4-트리아지닐, 2,5-디히드로-1,2,4-트리아지닐 등) 등;
- 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐 등;
- 1 내지 5개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합된 7 내지 12원의 헤테로환기, 예를 들면, 인돌릴, 디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로인돌릴 등), 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 우이놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴 (예, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀릴 등), 테트라히드로이소퀴놀릴 (예, 1,2,3,4-테트라히드로-1H-이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴 등), 카르보스티릴, 디히드로카르보스티릴 (예, 3,4-디히드로카르보스티릴 등), 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐 (예, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등), 디히드로트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리딜 (예, 이미다조[1,2-a]피리딜 등,), 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸로피리딜 (예, 피라졸로[2,3-a]피리딜 등) 등;
- 1 내지 2개의 산소 원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 푸릴 등;
- 1 내지 3개의 산소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합된 7 내지 12원의 헤테로환기, 예를 들면, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴 (예, 2,3-디히드로벤조[b]푸릴 등), 크로마닐, 벤조디옥사닐 (예, 1,4-벤조디옥사닐 등), 디히드로벤족사지닐 (예, 2,3-디히드로벤즈-1,4-옥사지닐 등), 벤조디옥솔릴 (벤조[1,3]디옥솔릴 등) 등;
- 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;
- 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 모르폴리닐 등;
- 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합된 7 내지 12원의 헤테로환기, 예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸로피리딜 (예, 푸로[2,3-b]피리딜, 푸로[3,2-c]피리딜 등) 등;
- 1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 티아졸릴, 1,2-티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴 (예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5- 티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 등) 등;
- 1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 티아졸리디닐 등;
- 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로단환식기, 예를 들면, 티에닐 등;
- 1 내지 3 황 원자(들)를 함유하는 불포화 축합된 7 내지 12원의 헤테로환기, 예를 들면, 벤조티에닐 (예, 벤조[b]티에닐 등),
- 1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합된 7 내지 12원의 헤테로환기, 예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리딜 (예, 티에노[2,3-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 티에노[3,2-c]피리딜 등), 이미다조티아졸릴 (예, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 등), 디히드로이미다조티아졸릴 (예, 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴 등), 티에노피라지닐 (예, 티에노[2,3-b]피라지닐 등) 등; 여기서 상기 헤테로환기는 하나 이상의 적합한 치환기(들)로 치환될 수도 있음.
저급 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로서, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
저급 알킬렌기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬렌기로서, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
시클로 저급 알킬로서는 탄소수 3 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 시클로 알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기로서, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등을 들 수 있다.
저급 알킬렌디옥시기로서는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬렌기로서, 예를 들면 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시기 등을 들 수 있다.
저급 알카노일기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알카노일기로서, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
용어 "하나 이상"은 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염은, 예를 들면 이하의 반응식에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
<반응식 1>
Figure 112010061203568-pct00003
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 A1은 상기와 동일하고, X1은 할로겐 또는 히드록실임]
화학식 (2)로 표시되는 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)으로 표시되는 화합물의 반응은 무용매 또는 통상적으로 불활성 용매 중에서 염기성 화합물의 존재하에 또는 비존재하에 행해진다.
불활성 용매로서는, 예를 들면 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용제 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
염기성 화합물로서는, 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산물; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속 등; 나트륨아미드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 등의 알칼리 금속 알코올레이트류; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기 등을 사용할 수 있다. 이들 염기성 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등의 요오드화 알칼리 금속 화합물을 반응계 내에 첨가하여 행할 수 있다.
화학식 (3)으로 표시되는 화합물의 사용량은 통상적으로 화학식 (2)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 적어도 0.5 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 10 몰 정도로 하면 좋다.
염기성 화합물의 사용량은 화학식 (2)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
상기 반응은 통상적으로 0 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 200 ℃의 온도 조건하에서 1 내지 80시간 정도로서 종료한다.
화학식 (2)로 표시되는 화합물과 X1이 히드록실인 화학식 (3)으로 표시되는 화합물과의 반응은 적당한 용매 중에서 축합제의 존재하에 행해진다.
여기서 사용되는 용매로서는 구체적으로는 물; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등의 알코올류; 아세토니트릴, 피리딘, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 또는 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들면 아조디카르복실산디-tert-부틸, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 디에틸아조디카르복실레이트 등의 아조카르복실레이트류 및 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등의 인 화합물의 혼합물 등을 들 수 있다.
이 반응에 있어서, 화합물(3)은 화합물(2) 1 몰에 대하여 통상적으로 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰 사용하는 것이 좋다.
축합제는 화합물 (2)에 1 몰에 대하여 통상적으로 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰 사용하는 것이 좋다.
상기 반응은 통상적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 정도에서 바람직하게 진행되고, 일반적으로 1 내지 10시간 정도에서 종료한다.
<반응식 2>
Figure 112010061203568-pct00004
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 A1은 상기와 동일함]
화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (1b)의 화합물로 전환하는 반응은 적당한 용매 중에서 화합물 (1a)에 히드라진을 반응시키거나 또는 가수분해함으로써 실시할 수 있다. 여기서, 히드라진으로서 히드라진 수화물을 사용할 수도 있다.
히드라진을 반응시킬 때에 사용되는 용매로서는, 물에 더하여, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등 또는 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다. 추가로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등의 알코올류; 아세토니트릴, 피리딘, 아세톤 등 또는 이들 혼합 용매 등을 반응 용매로서 사용할 수 있다.
히드라진의 사용량은 화합물 (1a) 1 몰에 대하여 통상적으로 적어도 1 몰 정도, 바람직하게는 1 내지 5 몰 정도로 하는 것이 좋다.
상기 반응은 통상적으로 0 내지 120 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 정도로 행해지고, 일반적으로 0.5 내지 5 시간 정도로서 종료한다.
화학식 (1a)의 화합물의 가수분해는 적당한 용매 중 또는 무용매로, 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 행해진다.
이용되는 용매로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산, 포름산 등의 지방산류; 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산 및 포름산, 아세트산 등의 지방산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 금속 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200 ℃ 정도, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 정도에서 유리하게 진행되고, 일반적으로 10분 내지 25시간 정도에서 종료한다.
<반응식 3>
Figure 112010061203568-pct00005
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 A1은 상기와 동일하고, X2는 할로겐, 알칸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시임]
화학식 (4)의 화합물과 화학식 (5)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
<반응식 4>
Figure 112010061203568-pct00006
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 A1은 상기와 동일하고, R8은 수소 또는 저급 알킬이되,
단, -CHR7R8의 알킬렌기 부분의 탄소수는 6 이하이고, -CHR8은 알킬렌기를 함유하는 XB와 동일함]
화학식 (1c)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물의 반응은, 예를 들면 무용매 또는 적당한 용매 중에서 환원제의 존재하에 행해진다.
여기서 사용되는 용매로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜 등의 저급 알코올류; 아세토니트릴, 포름산, 아세트산 등의 지방산; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 포름산, 아세트산 등의 지방산, 포름산나트륨, 아세트산나트륨 등의 지방산 알칼리 금속염, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등의 수소화 환원제 또는 이들 수소화 환원제의 혼합물, 또는 지방산 또는 지방산 알칼리 금속염과 수소화 환원제의 혼합물, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 산화백금, 백금-블랙, 라니-니켈 등의 촉매성 수소화 환원제 등을 예시할 수 있다.
환원제로서 포름산 등의 지방산 또는 포름산나트륨, 아세트산나트륨 등의 지방산 알칼리 금속염을 사용하는 경우, 반응 온도는 통상적으로 실온 내지 200 ℃ 정도, 바람직하게는 50 내지 150 ℃ 정도 부근이 적당하고, 상기 반응은 일반적으로 10분 내지 10시간 정도로서 종료한다. 지방산 또는 지방산 알칼리 금속염은 화학식 (1c)의 화합물에 대하여 대과잉량 사용하는 것이 좋다.
수소화 환원제를 사용하는 경우, 반응 온도는 통상적으로 -80 내지 100 ℃ 정도, 바람직하게는 -80 내지 70 ℃ 정도가 적당하고, 상기 반응은 일반적으로 30분 내지 60시간 정도에서 종료한다. 수소화 환원제는 화학식 (1c)의 화합물 1 몰에 대하여 통상적으로 1 내지 20 몰 정도, 바람직하게는 1 내지 10 몰 정도 이용된다. 특히, 수소화 환원제로서 수소화알루미늄리튬을 사용하는 경우, 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응의 반응계 내에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등의 아민류, 또는 분자체 3A(MS-3A), 분자체 4A(MS-4A) 등의 분자체를 첨가할 수 있다.
촉매성 수소화 환원제를 사용하는 경우, 통상적으로 1 내지 20 atm 정도, 바람직하게는 1 내지 10 atm 정도의 수소 분위기하에 또는 포름산, 포름산암모늄, 시클로헥센, 히드라진 수화물 등의 수소 공여제의 존재하에서 통상적으로 -30 내지 100 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 정도의 온도에서 반응을 행하는 것이 좋다. 상기 반응은 일반적으로 1 내지 12 시간 정도에서 종료한다. 촉매성 수소화 환원제는 화학식 (1c)의 화합물에 대하여 통상적으로 0.1 내지 40 중량％, 바람직하게는 1 내지 20 중량％ 정도 이용된다.
화학식 (1c)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물의 반응에 있어서, 화학식 (6)의 화합물은 화학식 (1c)의 화합물 1 몰에 대하여 통상적으로 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰량 이용된다.
<반응식 5>
Figure 112010061203568-pct00007
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, XA, XB, A1 및 X1은 상기와 동일함]
화학식 (1c)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물의 반응은 상기 반응식 1에 있어서, 화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서서 행해진다.
<반응식 6>
Figure 112010061203568-pct00008
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, XA, 및 A1은 상기와 동일하고, XB'은 -SO2- 또는 -CO-임]
화학식 (1f)의 화합물을 화학식 (1c)의 화합물로 전환하는 반응에는 가수분해 반응을 적용할 수 있다. 상기 가수분해 반응은 적당한 용매 중에서 또는 무용매로 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 행할 수 있다.
이용되는 용매로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 저급 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류; 아세트산, 포름산 등의 지방산; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산 및 포름산, 아세트산, 티오글리콜산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 이들 산은 단독으로 또는 조합하여 이용된다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등의 금속 수산화물 등을 들 수 있다. 이들 염기성 화합물은 단독으로 또는 조합하여 이용된다.
산 또는 염기성 화합물의 사용량은 화학식 (1f)의 화합물 1 몰에 대하여 통상적으로 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰 정도이다.
상기 반응은 통상적으로 0 내지 200 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 정도에서 유리하게 진행되고, 일반적으로 10 분 내지 80시간 정도에서 종료한다.
반응식 6에 있어서, 화학식 (1f)의 화합물 중, XB'이 -SO2-인 경우, 상기 화합물(1f)에 염기성 조건하 티올을 작용시킴으로써도 용이하게 화학식 (1c)의 화합물로 전환할 수 있다. 염기성 화합물은 상기 가수분해 반응에 사용하는 염기성 화합물을 모두 사용할 수 있다. 티올로서는, 예를 들면 티오페놀 등의 방향족 머캅탄류, 티오글리콜산 등의 저급 알킬티올류 등을 예시할 수 있다. 상기 반응은 티올을 화학식 (1f)의 화합물에 1 몰에 대하여 통상적으로 적어도 0.5 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 3 몰 정도 이용하는 이외에는, 상기 가수분해 반응과 동일한 반응 조건하에서 행할 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112010061203568-pct00009
[식 중, R2, R3, R4, R5, A1 및 X2는 상기와 동일하고, R1a는 저급 알킬기임]
화학식 (1g)의 화합물과 화학식 (8)의 화합물의 반응은 상기 반응식 1에 있어서 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
상기 반응에 있어서, R4가 수소인 화학식 (1g)의 화합물인 경우에는, 벤조디아제핀 골격의 1 위치와 5 위치가 동시에 기 R1a로 치환된 화합물이 얻어지는 경우가 있다.
<반응식 8>
Figure 112010061203568-pct00010
[식 중, R1, R2, R3, R5, A1 및 X2는 상기와 동일하고, R4a는 저급 알킬기임]
화학식 (1i)의 화합물과 화학식 (9)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
상기 반응에 있어서, R1이 수소인 화학식 (1i)의 화합물인 경우에는, 벤조디아제핀 골격의 1 위치와 5 위치가 동시에 기 R4a로 치환된 화합물이 얻어지는 경우가 있다.
<반응식 9>
Figure 112010061203568-pct00011
[식 중, R1, R4, R5, A1 및 X2는 상기와 동일하고, R2a는 저급 알킬기임]
화학식 (1k)의 화합물과 화학식 (10)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (1k)의 화합물과 화학식 (10)의 화합물의 반응에 있어서 R1 및/또는 R4가 수소인 경우에는, 상기 수소가 R2a 기로 교체되는 경우가 있다.
상기 반응식에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화학식 (2)의 화합물은, 예를 들면 이하의 반응식에 나타내는 방법에 의해 용이하게 제조된다.
<반응식 10>
Figure 112010061203568-pct00012
[식 중, R2, R3, R4, R1 a 및 X2는 상기와 동일하고, R9는 저급 알콕시이고, R10은 저급 알콕시카르보닐기임]
화학식 (11)의 화합물과 화학식 (12)의 화합물의 반응은, 화학식 (11)의 화합물과 화학식 (12)의 화합물인 카르복실산을 공지된 아미드 결합 생성 반응으로 반응시키는 방법이다. 상기 아미드 결합 생성 반응으로서는, 공지된 아미드 결합 생성 반응의 조건을 용이하게 운용할 수 있다. 예를 들면, (A) 혼합 산무수물법, 즉, 카르복실산 (12)에 알킬할로카르복실산을 반응시켜서 혼합 산무수물로 하여, 여기에 아민 (11)을 반응시키는 방법, (B) 활성 에스테르법, 즉 카르복실산 (12)를 페닐에스테르, p-니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신산 이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 등의 활성 에스테르, 또는 벤족사졸린-2-티온과의 활성 아미드로 하여, 여기에 아민 (11)을 반응시키는 방법, (C) 카르보디이미드법, 즉 카르복실산 (12)에 아민 (11)을 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 카르보닐디이미다졸 등의 활성화제의 존재하에 축합 반응시키는 방법, (D) 그 밖의 방법, 예를 들면 카르복실산 (12)를 무수아세트산 등의 탈수제에 의해 카르복실산무수물로 하여, 여기에 아민 (11)을 반응시키는 방법, 카르복실산 (12)와 저급 알코올과의 에스테르에 아민 (11)을 고압고온하에 반응시키는 방법, 카르복실산 (12)의 산 할로겐화물, 즉 카르복실산 할라이드에 아민 (11)을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
상기 혼합 무수물법 (A)에 있어서, 이용되는 혼합 산무수물은 통상적으로의 쇼텐 바우만(Schotten-Baumann) 반응에 의해 얻어져, 이것을 통상적으로 단리하지 않고, 아민 (11)과 반응시킴으로써 화학식 (13)의 화합물이 제조된다. 상기 쇼텐 바우만 반응은 염기성 화합물의 존재하에 행해진다. 이용되는 염기성 화합물로서는 쇼텐 바우만 반응에 관용의 화합물, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 금속 수산화물, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등의 금속 알코올레이트 등의 무기염기 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 -20 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 정도에서 행해지고, 반응 시간은 5분 내지 10시간 정도, 바람직하게는 5분 내지 5 시간 정도이다. 얻어진 혼합 산무수물과 아민 (11)과의 반응은 통상적으로 -20 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 10 내지 50 ℃ 정도에서 행해지고, 반응 시간은 5분 내지 30시간 정도, 바람직하게는 5분 내지 25시간 정도이다. 혼합 산무수물법은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 이용되는 용매로서는 혼합 산무수물법으로 관용된 용매가 모두 사용 가능하고, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산 이소프로필 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 혼합 산무수물법에 있어서 사용되는 알킬할로카르복실산으로서는, 예를 들면 클로로포름산 메틸, 브로모포름산 메틸, 클로로포름산 에틸, 브로모포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸 등을 들 수 있다. 상기 법에 있어서의 카르복실산 (12)와 알킬할로카르복실산과 아민 (11)의 사용 비율은 통상적으로 등몰씩으로 하는 것이 좋지만, 아민 (11) 1 몰에 대하여 알킬할로카르복실산 및 카르복실산 (12)는 1 내지 1.5 몰 정도의 범위 내로 사용할 수 있다.
상기 활성화제의 존재하에 축합 반응시키는 방법 (C)에 있어서는, 적당한 용매 중에서 염기성 화합물의 존재하에 또는 비존재하에 행해진다. 여기에 사용되는 용매 및 염기성 화합물로서는, 하기 그 밖의 방법 (D)의 카르복실산 할라이드에 아민 (11)을 반응시키는 방법에서 이용되는 용매를 모두 사용할 수 있다. 활성화제는 화합물 (11) 1 몰에 대하여, 통상적으로 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰 사용하는 것이 좋다. 활성화제로서 WSC를 사용하는 경우는, 반응계 내에 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하면 반응은 유리하게 진행된다. 상기 반응은 통상적으로 -20 내지 180 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 정도에서 행해지고, 일반적으로 5분 내지 90시간 정도로 반응은 종결된다.
상기 그 밖의 방법 (D) 중, 카르복실산 할라이드에 아민 (11)을 반응시키는 방법을 채용하는 경우, 상기 반응은 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매 중에서 행해진다. 이용되는 염기성 화합물로서는 공지된 것을 광범위하게 이용할 수 있고, 예를 들면 상기 쇼텐 바우만 반응에 이용되는 염기성 화합물을 모두 사용할 수 있다. 또한, 이용되는 용매로서는, 예를 들면 상기 혼합 산무수물법에 이용되는 용매 외에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등의 알코올류; 아세토니트릴, 피리딘, 아세톤, 물 등을 들 수 있다. 아민 (11)과 카르복실산 할라이드의 사용 비율로서는 특별히 제한이 없고, 넓은 범위 내에서 적절하게 선택하면 좋지만, 통상적으로 아민 (11)의 1 몰에 대하여 카르복실산 할라이드를 적어도 1 몰 정도, 바람직하게는 1 내지 5 몰 정도로 하는 것이 좋다. 상기 반응은 통상적으로 -20 내지 180 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 정도에서 행해지고, 일반적으로 5분 내지 30시간 정도로 반응은 종료된다.
또한, 상기 반응식 10에 나타내는 아미드 결합 생성 반응은 카르복실산 (12)와 아민 (11)을, 트리페닐포스핀, 디페닐포스피닐 클로라이드, 페닐-N-페닐포스포라미드 클로리데이트, 디에틸클로로포스페이트, 시아노인산 디에틸, 디페닐인산 아지드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 등의 인 화합물의 축합제의 존재하에서 반응시키는 방법에 의해서도 실시할 수 있다.
상기 반응은 상기 카르복실산 할라이드에 아민 (11)을 반응시키는 방법으로 이용되는 용매 및 염기성 화합물의 존재하에, 통상적으로 -20 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 정도 부근에서 행해지고, 일반적으로 5분 내지 30시간 정도로서 반응은 종료한다. 축합제 및 카르복실산 (12)는 아민 (11) 1 몰에 대하여, 통상적으로 각각 적어도 1 몰 정도, 바람직하게는 1 내지 2 몰 정도 사용하는 것이 좋다.
화학식 (13)의 화합물을 화학식 (14)의 화합물로 전환하는 반응은, 예를 들면 (1) 적당한 용매 중에서 촉매성 수소화 환원제를 이용하여 환원하거나 또는 (2) 적당한 불활성 용매 중에서, 금속 또는 금속염과 산과의 혼합물, 또는 금속 또는 금속염과 알칼리 금속 수산화물, 황화물, 암모늄염 등과의 혼합물 등을 환원제로서 환원함에 의해 행해진다.
방법 (1)의 촉매성 수소화 환원제를 이용하는 경우, 사용되는 용매로서는, 예를 들면 물; 아세트산; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; n-헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등, 또는 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다. 사용되는 촉매성 수소화 환원제로서는, 예를 들면 팔라듐, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 백금 탄소, 백금, 백금 블랙, 산화백금, 아크롬산구리, 라니-니켈 등을 들 수 있다. 환원제는 화학식 (13)의 화합물에 대하여, 일반적으로 0.02 내지 1배 중량 정도 이용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 150 ℃ 부근, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 부근, 수소압은 통상적으로 1 내지 10 atm으로 하는 것이 좋고, 상기 반응은 일반적으로 0.5 내지 100시간 정도로서 종료한다. 또한, 상기 반응의 반응계에는 염산 등의 산을 첨가할 수도 있다.
상기 (2)의 방법을 이용하는 경우, 철, 아연, 주석 또는 염화 제1주석과 염산, 황산 등의 무기산, 또는 철, 황산 제1철, 아연 또는 주석과 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 황화암모늄 등의 황화물, 암모니아수, 염화암모늄 등의 암모늄염과의 혼합물이 환원제로서 이용된다. 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들면 물; 아세트산; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 디옥산 등의 에테르류 등 또는 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다. 상기 환원 반응의 조건으로서는 이용되는 환원제에 의해서 적절하게 선택하면 좋고, 예를 들면 염화 제1 주석과 염산을 환원제로서 이용하는 경우, 유리하게는 0 내지 150 ℃ 부근, 0.5 내지 10시간 정도 반응을 행하는 것이 좋다. 환원제는 화학식 (13)의 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰 정도 이용된다.
화학식 (14)의 화합물을 화학식 (15)의 화합물로 전환하는 반응은 상기 화학식 (11)의 화합물과 화학식 (12)의 화합물과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (15)의 화합물과 화학식 (8)의 화합물의 반응은 상기 반응식 7에 있어서의 화학식 (1g)의 화합물과 화학식 (8)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
<반응식 11>
Figure 112010061203568-pct00013
[식 중, R1, R2 a, R4, R9 및 X2는 상기와 동일함]
화학식 (17)의 화합물과 화학식 (10)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
상기 화학식 (17)의 화합물과 화학식 (10)의 화합물의 반응에 있어서 R1 및/또는 R4가 수소를 나타내는 경우, 상기 수소 원자가 R2a 기로 교체되는 경우가 있다.
<반응식 12>
Figure 112010061203568-pct00014
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R9는 상기와 동일함]
화학식 (16)의 화합물을 화학식 (2)의 화합물로 전환하는 반응은, 적당한 용매 중에 산의 존재하에 행해진다. 용매로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 극성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산, 포름산, 아세트산 등의 지방산, p-톨루엔 술폰산 등의 술폰산, 불화붕소, 염화알루미늄, 삼브롬화붕소 등의 루이스산, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 요오드화물, 상기 요오드화물과 루이스산의 혼합물 등을 들 수 있다. 통상적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 부근에서, 일반적으로 0.5 내지 25시간 정도에서 종료한다. 산의 사용량은 화학식 (16)의 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰 정도로 하는 것이 좋다.
화학식 (16)의 화합물은 하기 반응식 13 및 반응식 14에 나타내는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
<반응식 13>
Figure 112010061203568-pct00015
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R9는 상기와 동일함]
화학식 (18)의 화합물과 화학식 (19)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 10에 있어서의 화학식 (11)의 화합물과 화학식 (12)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
<반응식 14>
Figure 112010061203568-pct00016
[식 중, R1, R2, R3, R4 a 및 R9는 상기와 동일함]
화학식 (20)의 화합물과 화학식 (9)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 8에 있어서의 화학식 (1i)의 화합물과 화학식 (9)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
상기 반응에 있어서, R1이 수소인 화학식 (20)의 화합물인 경우에는, 벤조디아제핀 골격의 1 위치와 5 위치가 동시에 기 R4a로 치환된 화합물이 얻어지는 경우가 있다.
상기 반응식에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화학식 (4)의 화합물은, 예를 들면 이하의 반응식에 나타내는 방법에 의해 용이하게 제조된다.
<반응식 15>
Figure 112010061203568-pct00017
[식 중, R1, R2, R3, R4, A1 및 X2는 상기와 동일하고, X3은 할로겐임]
화학식 (2)의 화합물과 화학식 (21)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (4)의 화합물에 있어서의 X2는 알칼리 금속 할로겐화물과 같이 적당한 용매에 더하여, 가열 환류함으로써 다른 할로겐으로 교환할 수 있다. 알칼리 금속 할로겐화물로서는, 예를 들면 요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 불화나트륨, 염화나트륨, 요오드화칼륨, 브롬화칼륨, 불화칼륨, 염화칼륨 등을 예시할 수 있다. 할로겐 교환을 행할 때의 용매로서는, 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르류 등을 사용할 수 있고, 이들 용매는 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 알칼리 금속 할로겐화물은 화학식 (4)의 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰 정도 사용된다. 또한, 가열 환류는 반응 종료시까지 행하지만, 예를 들면 1 내지 15 시간 정도 행하는 것이 좋다. 가열 환류할 때의 온도는 사용하는 용매에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 통상적으로 O 내지 150 ℃에서, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 부근이 좋다.
출발 원료로서 이용되는 화학식 (5)의 화합물은, 예를 들면 이하의 반응식에 나타내는 방법으로써 용이하게 제조된다.
<반응식 16>
Figure 112010061203568-pct00018
[식 중, R6, R7, XA, XB, X1, 및 R8은 상기와 동일함]
화학식 (5a)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 4에 있어서의 화학식 (1c)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (5a)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 5에 있어서의 화학식 (1c)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물의 반응과 동일한 조건하에서 행해진다.
출발 원료로서 이용되는 화학식 (3)의 화합물은, 예를 들면 이하의 반응식으로 나타내는 방법에 의해 용이하게 제조된다.
하기 반응식 18의 출발 원료 (24)는, 예를 들면 하기 반응식 17의 방법으로 제조될 수 있다.
<반응식 17>
Figure 112010061203568-pct00019
[식 중, A1 및 XA는 상기와 동일하고, X1'은 할로겐이고, R6a은 수소 이외의 상기 기 R6과 동일함]
화학식 (22)의 화합물과 화학식 (23)의 화합물의 반응은, 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
<반응식 18>
Figure 112010061203568-pct00020
[식 중, R6, R7, XA, XB, A1, X1 및 X2는 상기와 동일하고, R11은 저급 알킬술포닐이고, X4는 할로겐이고, M은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속임]
R11로 표시되는 저급 알킬술포닐기로서는, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐기, n-헥실술포닐기, 이소헥실술포닐기, 3-메틸펜틸술포닐기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬술포닐기를 예시할 수 있다.
화학식 (24)의 화합물과 디히드로피란 (25)의 반응은, 적당한 용매 중 또는 무용매하에서 산의 존재하에 행해진다. 용매로서는, 예를 들면 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물의 반응으로 이용되는 용매를 사용할 수 있다. 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산 및 포름산, 아세트산, 티오글리콜산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 이들 산은 단독으로 또는 조합하여 이용된다. 그 밖의 반응 조건은, 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물의 반응 조건과 동일할 수 있다.
화학식 (26)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물의 반응은, 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물의 반응 조건과 동일할 수 있다.
화학식 (5c)의 화합물과 화학식 (28)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (27)의 화합물을 화학식 (3a)의 화합물로 전환하는 반응은, 적당한 용매 중 또는 무용매하에서 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 행할 수 있다.
이용되는 용매로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 저급 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류; 아세트산, 포름산 등의 지방산; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 또는 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산피리디늄 등의 술폰산 등의 유기산; 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 등의 루이스산 등을 들 수 있다. 이들 산은 단독으로 또는 조합하여 이용된다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등의 금속 수산화물 등을 들 수 있다. 이들 염기성 화합물은 단독으로 또는 조합하여 이용된다.
이 반응은 통상적으로 0 내지 200 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 정도에서 유리하게 진행되고, 일반적으로 10분 내지 50시간 정도에서 종료한다.
화학식 (3a)의 화합물과 화학식 (29)의 화합물의 반응은, 상기 화학식 (5c)의 화합물과 화학식 (28)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (30)의 화합물을 화학식 (3b)의 화합물로 전환하는 반응은, 상기 반응식 1에 있어서의 화학식 (2)의 화합물과, X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
출발 원료로서 이용되는 화학식 (7)의 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 반응식에 나타내는 방법에 의해 용이하게 제조된다.
<반응식 19>
Figure 112010061203568-pct00021
[식 중, R7, XB, X2 및 A1은 상기와 동일함]
화학식 (32)의 화합물과 화학식 (28)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 18에 있어서의 화학식 (5c)의 화합물과 화학식 (28)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (33)의 화합물을 화학식 (7a)의 화합물로 전환하는 반응은, 상기 반응식 18에 있어서의 화학식 (27)의 화합물을 화학식 (3a)로 전환하는 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
출발 원료로서 이용되는 화학식 (5)의 화합물은, 예를 들면 이하의 반응식에 나타내는 방법에 의해 용이하게 제조된다.
<반응식 20>
Figure 112010061203568-pct00022
[식 중, A1, R7, XB 및 X2는 상기와 동일함]
화학식 (34)의 화합물과 화학식 (35)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 1의 화학식 (2)의 화합물과 X1이 할로겐인 화학식 (3)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
화학식 (36)의 화합물을 화학식 (5c)의 화합물로 전환하는 반응은, 상기 반응식 2에 있어서의 화학식 (1a)의 화합물로부터 화학식 (1b)의 화합물로 전환하는 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
<반응식 21>
Figure 112010061203568-pct00023
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, XA 및 A1은 상기와 동일하고, R12는 수소, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 2,3-디히드로벤조[b]푸릴카르보닐기 또는 벤조일이고, R13은 저급 알콕시카르보닐기, 2,3-디히드로벤조[b]푸릴카르보닐기 또는 벤조일이고, A2는 저급 알킬렌기임]
화학식 (37)의 화합물을 화학식 (38)의 화합물로 전환하는 반응은, 상기 반응식 6에 있어서의 화학식 (1f)의 화합물을 화학식 (1c)의 화합물로 전환하는 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
<반응식 22>
Figure 112010061203568-pct00024
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, XA, R12, A1 및 A2는 상기와 동일하고, R13은 2,3-디히드로벤조[b]푸릴기 또는 페닐기임]
화학식 (38)의 화합물과 화학식 (39)의 화합물의 반응은, 상기 반응식 10에 있어서의 화학식 (11)의 화합물과 화학식 (12)의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
상기 각 반응식으로 표시되는 출발 원료 화합물 및 목적 화합물로는, 용매화물(예를 들면 수화물, 에타놀레이트 등)이 부가된 형태의 화합물도 각각의 화학식에 포함된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 입체 이성체 및 광학 이성체를 포함한다.
또한 상기에 나타내는 각 반응식으로 표시되는 출발 원료 화합물 및 목적 화합물은 각각 적당한 염의 형태로도 사용 가능하다.
상기에 나타내는 각 반응식에서 얻어지는 각각의 목적 화합물은, 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각한 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 의해서 조 반응 생성물을 분리하고, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작에 의해서 반응 혼합물로부터 단리 정제할 수 있다.
본 발명 화합물 중에 염기성 기를 가지는 화합물은, 통상적으로의 약리적으로 허용되는 산과 용이하게 염을 형성할 수 있다. 이러한 산으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 락트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 중에 산성기를 가지는 화합물은, 제약적으로 허용되는 염기성 화합물을 작용시킴으로써 용이하게 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
다음으로, 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제약 제제에 관하여 설명한다.
상기 제약 제제는, 본 발명 화합물을 통상적으로의 제약 제제의 형태로 제제한 것이며, 통상적으로 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 계면 활성제, 활택제 등의 희석제 또는 부형제를 이용하여 제조된다.
이러한 제약 제제로서는, 치료 목적에 따라서 여러 가지 형태 중에서 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등) 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에 이용되는 담체로서는, 공지된 것을 광범위하게 이용할 수 있고, 예를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단일 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 젖당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴 억제제, 제4급 암모늄 염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 들 수 있다.
또한, 정제는 필요에 따라서 통상적인 정피를 실시한 정제, 예를 들면 당의제, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 때에 이용되는 담체로서는, 공지된 것을 광범위하게 이용할 수 있고, 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오 버터, 수소첨가식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아 고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 들 수 있다.
좌제의 형태로 성형할 때에 이용되는 담체로서는, 공지된 것을 광범위하게 이용할 수 있고, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
주사제로서 제조되는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되면서 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에 이용되는 희석제로서는, 공지된 것을 광범위하게 이용할 수 있고, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화이소스테아릴 알코올, 폴리 옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우에 등장성의 용액을 제조하는 데 충분한 양의 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린을 제약 제제 중에 함유시킬 수 있고, 또한 통상의 용해화제, 완충제, 무통화제 등을, 추가로 필요에 따라서 착색제, 보존제, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시킬 수도 있다.
제약 제제 중에 함유되는 본 발명 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절하게 선택할 수 있지만, 통상적으로, 제약 제제 중에 본 발명 화합물을 1 내지 70 중량％ 함유시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제약 제제의 투여 방법으로서는 특별히 제한은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별, 질환의 상태, 그 밖의 조건에 따른 방법으로 투여된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다. 또한, 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상적인 주사수액과 혼합하여 정맥내에 투여하거나, 추가로는 필요에 따라서 단독으로 근육내, 피부내, 피하 또는 복강내에 투여할 수 있다. 좌제의 경우에는 직장 내에 투여된다.
상기 제약 제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도, 그 밖의 조건에 따라서 적절하게 선택하면 좋고, 통상적으로 1일 당, 체중 1 kg에 대하여 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 0.001 내지 50 mg을 1회 내지 수회로 나눠서 투여된다.
상기 투여량은 여러 가지 조건에서 변동되기 때문에, 상기 범위보다 적은 투여량으로 충분한 경우도 있고, 또한 상기 범위를 초과한 투여량이 필요한 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 인체에 투여하는 경우, 혈액 응고 저해제, 항혈소판제 등의 항혈전제(예를 들면 와파린, 아스피린 등)와 동시에 또는 전후에 이용할 수 있다. 또한, 고혈압 치료제(ACE 저해제, 베타 차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항약), 심부전 치료제(강심제, 이뇨제), 당뇨병 치료제 등의 만성 질환 치료제와 동시에 또는 전후에 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 Kv1.5 채널 및/또는 GIRK1/4 채널에 대하여 강한 차단 작용을 가지며, 더구나 HERG 채널에 대한 차단 작용이 약하기 때문에, 심방 선택적인 K+ 채널 차단약으로서의 특징을 갖는 화합물이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 공지된 항부정맥에 비하여 안전하면서 강한 심방 불응기 연장 작용을 가지는 약제로서 사용할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 심방 세동, 심방 조동, 상실 빈맥을 비롯한 부정맥 치료약(부정맥의 정지 및/또는 발증의 예방)으로서 바람직하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 심방 세동 치료약(제세동 및 동조율의 유지)으로서 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 뇌경색 등의 혈전 새전증의 예방약이나 심부전의 치료약으로서도 사용될 수 있다.
인간 Kv1.5 채널 및 인간 GIRK1/4 채널 양쪽에 대하여 강한 차단 작용을 나타내는 화합물은, 어느 하나의 채널을 단독으로 저해하는 화합물보다도 한층 더 강력한 심방 불응기 작용을 가지면서 높은 안전성을 갖는다. 마찬가지로, 상기 화합물은 어느 하나의 채널을 단독으로 저해하는 화합물보다도 심방 세동에 대한 치료 효과(제세동 및 동조율의 유지)가 높다. 따라서, 인간 Kv1.5 채널과 인간 GIRK1/4 채널과의 양쪽에 대하여 강한 차단 작용을 나타내는 화합물은, 심방 세동, 심방 조동, 상실 빈맥을 비롯한 부정맥의 치료약(부정맥의 정지 및/또는 발병의 예방)으로서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 심방 세동 치료약(제세동 및 동조율의 유지)으로서 유용하다.
이하에 실시예를 내세워서 본 발명을 한층 명확하게 한다.
<참고예 1>
에틸 N-(5-메톡시-2-니트로페닐)-N-메틸말로나메이트의 합성
수소화나트륨(60％ 유성) 96 mg(2.4 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) 10 ml에 현탁하고, 0 ℃에서 N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린 364 mg(2 mmol)을 가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 교반 후의 혼합물에 0 ℃에서 에틸말로닐클로라이드 0.38 ml(3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 후, 여기에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산에틸= 2:1→1:2)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 황색 유상물인 에틸 N-(5-메톡시-2-니트로페닐)-N-메틸말로나메이트 554 mg(수율 90％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00025
<참고예 2>
에틸 N-에틸-N-(5-메톡시-2-니트로페닐)말로나메이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 1의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00026
<참고예 3>
에틸 N-(2-아미노-5-메톡시페닐)-N-메틸말로나메이트의 합성
에틸 N-(5-메톡시-2-니트로페닐)-N-메틸말로나메이트 3.0 g(10 mmol)의 에탄올 용액(150 ml)에 10％ 팔라듐 탄소 0.5 g을 가하여, 실온 상압에서 촉매성 환원하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 황색 유상물인 에틸 N-(2-아미노-5-메톡시페닐)-N-메틸말로나메이트 2.68 g(수율 정량적)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00027
<참고예 4>
8-메톡시-1-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
에틸 N-(2-아미노-5-메톡시페닐)-N-메틸말로나메이트 266 mg(1.0 mmol)의 에탄올 용액(15 ml)에 나트륨 에톡시드 204 mg (3.0 mmol)을 가하고, 65 ℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:0→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건고시켜서 백색 분말인 8-메톡시-1-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 176.3 mg(수율 80％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00028
<참고예 5>
1-에틸-8-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
에틸 N-에틸-N-(5-메톡시-2-니트로페닐)말로나메이트 21.05 g(67.8 mmol)의 에탄올 용액(250 ml)에 10％ 팔라듐 탄소 1.1 g을 가하고, 빙수욕에서 냉각하고, 실내 온도를 실온 부근으로 유지하면서 촉매성 환원시켰다. 셀라이트 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(THF) 200 ml에 용해시키고, 나트륨 에톡시드 6.9 g(102 mmol)을 가하여, 15분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 석출한 불용물을 취출하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔사와 여과물을 합하여 물을 가하고, 염산으로 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하고 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 백색 분말인 1-에틸-8-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 7.9 g(수율 50％)을 얻었다. 모액을 농축 후, 잔사를 실리카겔 플래시칼럼(n-헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)으로 정제하여, 이어서 2.9 g의 목적 화합물을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00029
<참고예 6>
1-에틸-7-메톡시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
수소화나트륨(60％ 유성) 44 mg(1.1 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) 8 ml에 현탁하고, 빙수욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 8-메톡시-1-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 220 mg(1.0 mmol)을 동일한 온도에서 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여기에 요오드화 에틸 187 mg(1.2 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 황색 고체인 1-에틸-7-메톡시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 190.2 mg(수율 77％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00030
<참고예 7>
1,5-디에틸-7-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00031
<참고예 8>
7-메톡시-5-메틸-1-프로필-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00032
<참고예 9>
1-이소부틸-7-메톡시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00033
<참고예 10>
7-메톡시-5-메틸-1-(3-메틸부트)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00034
<참고예 11>
7-메톡시-5-메틸-1-(3-메틸부트-2-에닐)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00035
<참고예 12>
1-에틸-7-메톡시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
수소화나트륨(60％ 유성) 76 mg(1.9 mmol)을 DMF 8ml로 현탁하고, 0 ℃에서 1-에틸-7-메톡시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 190 mg(0.76 mmol)을 가하고 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 여기에 요오드화 메틸 0.19 ml(3.1 mmol)을 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조시켜서 황색 분말인 1-에틸-7-메톡시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 169 mg(수율 80％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00036
<참고예 13>
7-메톡시-3,3,5-트리메틸-1-프로필-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 12의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00037
<참고예 14>
7-메톡시-3,3,5-트리메틸-1-(3-메틸부틸)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 12의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00038
<참고예 15>
1,5-디에틸-7-메톡시-3,3-디메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 12의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00039
<참고예 16>
1,3-디에틸-7-메톡시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 12의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00040
<참고예 17>
3,3-디에틸-7-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
4-메톡시-o-페닐렌디아민 691 mg(5 mmol) 및 트리에틸아민 1.7 ml(12.5 mmol)의 디클로로메탄 용액(20 ml)에, 0 ℃에서 디에틸말론산 디클로라이드 0.95 ml(5.5 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸= 9:1→1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조시켜, 황색 유상물인 3,3-디에틸-7-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 452.3 mg(수율 34％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00041
<참고예 18>
3,3-디에틸-7-메톡시-1,5-디메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
수소화나트륨(60％ 유성) 170 mg(4.3 mmol)을 DMF 15 ml에 현탁하고, 0 ℃에서 3,3-디에틸-7-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 452 mg(1.7 mmol)을 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 여기에 요오드화 메틸 0.42 ml(6.8 mmol)을 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 분말인 3,3-디에틸-7-메톡시-1,5-디메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 373 mg(수율 76％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00042
<참고예 19>
7-메톡시-1,3,3,5-테트라메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
수소화나트륨(60％ 유성) 128 mg(3.2 mmol)을 DMF 10ml에 현탁하고, 0 ℃에서 8-메톡시-1-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 176 mg(0.8 mmol)을 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 여기에 요오드화 메틸 0.25 ml(4.0 mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 n-헥산으로부터 재결정하여, 백색 분말인 7-메톡시-1,3,3,5-테트라메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 161.6 mg(수율 77％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00043
<참고예 20>
5-에틸-7-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 19의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00044
<참고예 21>
1,3,3,5-테트라에틸-7-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 19의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00045
<참고예 22>
1,3,3-트리에틸-7-메톡시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 19의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00046
<참고예 23>
1,3,5-트리에틸-7-메톡시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 19의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00047
<참고예 24>
1-에틸-7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
1-에틸-7-메톡시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 169 mg(1.0 mmol)의 디클로로메탄 용액(3 ml)에, 0 ℃에서 1.0 M 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액 1.22 ml을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 메탄올을 가하고, 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축 건조하여, 백색 분말인 1-에틸-7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 156.4 mg(수율 98％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00048
<참고예 25>
3,3-디에틸-7-히드록시-1,5-디메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00049
<참고예 26>
1,3,3-트리에틸-7-히드록시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00050
<참고예 27>
1,3-디에틸-7-히드록시-5-메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00051
<참고예 28>
1,3-디에틸-7-히드록시-3,5-디메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00052
<참고예 29>
5-에틸-7-히드록시-1,3,3-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00053
<참고예 30>
7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1-프로필-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00054
<참고예 31>
7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1-(3-메틸부틸)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00055
<참고예 32>
1,3,3,5-테트라에틸-7-히드록시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00056
<참고예 33>
1,5-디에틸-7-히드록시-3,3-디메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00057
<참고예 34>
1,3,5-트리에틸-7-히드록시-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00058
<참고예 35>
7-히드록시-1,3,3,5-테트라메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00059
<참고예 36>
7-히드록시-1-이소부틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 24의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00060
<참고예 37>
7-(3-클로로프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
1-에틸-7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 1.85 g(7.1 mmol) 및 탄산칼륨 1.2 g(8.5 mmol)을 50％ 함수아세토니트릴 40 ml에 가하고, 70 ℃로 가열하여 용해하였다. 여기에 1-브로모-3-클로로프로판 2.1 ml(21 mmol)을 가하여 6 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조시켜, 무색 유상물인 7-(3-클로로프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.18 g(수율 91％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00061
<참고예 38>
7-(3-클로로프로폭시)-1,3,3,5-테트라메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 37의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00062
<참고예 39>
1-에틸-7-(3-요오도프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
7-(3-클로로프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.18 g(6.4 mmol) 및 요오드화나트륨 4.8 g(32 mmol)을 아세톤 50 ml에 가하여 8.5 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 무색 유상물인 1-에틸-7-(3-요오도프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.76 g(수율 100％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00063
<참고예 40>
7-(3-요오도프로폭시)-1,3,3,5-테트라메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 39의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00064
<참고예 41>
(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아민의 합성
4-피리딘카르브알데히드 5.36 g(50 mmol) 및 3-(2-아미노에틸)피리딘 6.5 ml(50 mmol)을 메탄올 100 ml에 가하여, 실온에서 7시간 교반하였다. 얻어지는 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 2.8 g (74 mmol)을 가하여, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 감압하에서 메탄올을 증류 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=95:5→85:5)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 무색 유상물인 (2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아민 10.03 g(수율 94％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00065
<참고예 42>
(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]아민의 합성
2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란 0.85 ml(5 mmol)의 DMF 용액(20 ml)에 요오드화나트륨 1.5 g(10 mmol)을 가하여, 70 ℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, (2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아민 1.28 g(6 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 1.3 ml(7.5 mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1→4:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 무색 유상물인 (2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]아민 236 mg(수율 13％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00066
<참고예 43>
3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로판-1-올의 합성
(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]아민 236 mg(0.66 mmol)의 메탄올 용액(4 ml)에 2N-염화수소메탄올 용액 1.2 ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반 후, 2N-염화수소메탄올 용액 0.5 ml을 추가하여 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 0.64 ml를 가하여 감압하에서 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 오렌지색 유상물인 3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로판-1-올 186.3 mg(수율 정량적)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00067
<참고예 44>
6-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온의 합성
수소화나트륨(60％ 유성) 138 mg(3.5 mmol)을 DMF 10ml에 현탁하고, 0 ℃에서 6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온 310 mg(2.3 mmol)의 DMF 용액(5 ml)을 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 여기에 2-(2-요오도에톡시)테트라히드로피란 1175 mg(4.6 mmol)의 DMF 용액(5 ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여 황색 유상물인 6-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온 450 mg(수율 74％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00068
<참고예 45>
7-메틸-2-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 44의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00069
<참고예 46>
6-(2-히드록시에틸)-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온의 합성
6-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온 0.45 g(1.7 mmol)의 메탄올 용액(20 ml)에 p-톨루엔술폰산피리디늄 0.21 g(0.85 mmol)을 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 생성된 결정을 여과 수집하고 건조하여, 백색 분말인 6-(2-히드록시에틸)-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온 223 mg(수율 73％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00070
<참고예 47>
2-(2-히드록시에틸)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 46의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00071
<참고예 48>
2-니트로-N-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
3-아미노프로판올 8.2 g(0.11 몰) 및 트리에틸아민 21 ml(0.15 몰)의 디클로로메탄 용액(400 ml)에 0 ℃에서 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 22.1 g(0.10몰)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 400 ml에 용해시키고, 여기에 3,4-디히드로-2H-피란 9.3 g(0.11 몰) 및 p-톨루엔술폰산 1.9 g(0.01 몰)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:2)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 담갈색 유상물인 2-니트로-N-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 27.56 g(수율 80％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00072
<참고예 49>
2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-N-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
6-(2-히드록시에틸)-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온 179 mg(1.0 mmol) 및 2-니트로-N-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 413 mg(1.2 mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(10 ml)에, 트리페닐포스핀 393 mg(1.5 mmol) 및 아조디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 345 mg(1.5 mmol)을 가하고 밤새 교반하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 무정형 고체인 2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-N-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 286 mg(수율 57％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00073
<참고예 50>
2-니트로-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]-N-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 49의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00074
<참고예 51>
2-니트로-N-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]-N-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 49의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00075
<참고예 52>
N-(3-히드록시프로필)-2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 46의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00076
<참고예 53>
N-(3-히드록시프로필)-2-니트로-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 46의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00077
<참고예 54>
N-(3-히드록시프로필)-2-니트로-N-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 46의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00078
<참고예 55>
3-{(2-니트로벤젠술포닐)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로필 메탄술포네이트의 합성
N-(3-히드록시프로필)-2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]벤젠술폰아미드 644 mg(1.5 mmol) 및 트리에틸아민 0.34 ml(2.3 mmol)의 THF 용액(30 ml)에, 메탄술포닐클로라이드 0.14 ml(1.8 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=1:0→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 무정형 고체인 3-{(2-니트로벤젠술포닐)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로필 메탄술포네이트 480 mg(수율 64％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00079
<참고예 56>
3-{(2-니트로벤젠술포닐)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로필 메탄술포네이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 55의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00080
<참고예 57>
3-{(2-니트로벤젠술포닐)-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로필 메탄술포네이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 55의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00081
<참고예 58>
N-(3-요오도프로필)-2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
3-{(2-니트로벤젠술포닐)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로필 메탄술포네이트 480 mg(0.96 mmol) 및 요오드화나트륨 720 mg(4.8 mmol)을 아세톤 20 ml에 가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축 건조하여 황색 무정형 고체인 N-(3-요오도프로필)-2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]벤젠술폰아미드 474 mg(수율 93％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00082
<참고예 59>
N-(3-요오도프로필)-2-니트로-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 58의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00083
<참고예 60>
N-(3-요오도프로필)-2-니트로-N-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 58의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00084
<참고예 61>
tert-부틸 메틸-[2-(2-니트로벤젠술포닐아미노)에틸]카르바메이트의 합성
tert-부틸 (2-아미노에틸)메틸 카르바메이트 3.5 g(20 mmol) 및 트리에틸아민 3.3 ml(24 mmol)의 디클로로메탄 용액(100 ml)에, 0 ℃에서 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 4.9 g(22 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:2→2:3)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 황색 유상물인 tert-부틸 메틸-[2-(2-니트로벤젠술포닐아미노)에틸]카르바메이트 5.06 g(수율 70％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00085
<참고예 62>
2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 61의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00086
<실시예 1>
7-(3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
1-에틸-7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 1.89 g(7.2 mmol)의 DMF 용액(50 ml)에, 탄산칼륨 2.99 g(21.6 mmol) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 2.32 g(8.65 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1→3:7)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 분말인 7-(3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.70 g(수율 83％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00087
<실시예 2>
7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
7-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로폭시]-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.70 g(6.0 mmol)의 메탄올 용액(60 ml)에, 히드라진 수화물 1.17 ml(24 mmol)을 가하고, 2 시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하여 30 분간 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하여, 무색 유상물인 7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 1.48 g(수율 77％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00088
<실시예 3>
7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 염산염의 합성
7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 264 mg의 아세트산에틸 용액(3 ml)에, 4N-염화수소 아세트산에틸 용액 0.42 ml를 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 무정형 고체인 7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 염산염 0.22 g을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00089
<실시예 4>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필)-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 1.22 g(3.8 mmol)의 디클로로메탄 용액(50 ml)에, 트리에틸아민 0.8 ml(5.7 mmol)을 가하여 빙냉하였다. 얻어지는 혼합물에 염화 o-니트로벤젠술포닐 1.03 g(4.2 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 무정형 고체인 N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필)-2-니트로벤젠술폰아미드 1.86 g(수율 97％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00090
<실시예 5>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
3-(2-아미노에틸)피리딘 3.3 g(26.7 mmol)의 메탄올 용액(100 ml)에 1-에틸-7-(3-요오도프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온(5.3 mmol)을 가하고, 50 ℃에서 9시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하에서 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=1:0→10:1)로 재차 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 황색 유상물인 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 1.57 g(수율 70％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00091
<실시예 6>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 207 mg(0.49 mmol)의 아세트산에틸 용액(10 ml)에 4N-염화수소 아세트산에틸 용액 0.37 ml를 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과 수집하고, 아세트산에틸로 세정 후, 건조시켜서 담황색 무정형 고체인 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드 208 mg(수율 85％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00092
<실시예 7>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 4.44 g(10.5 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(40 ml)에, 4-피리딘카르브알데히드 1.18 ml(12.5 mmol) 및 촉매량의 아세트산을 가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 트리아세톡시히드로붕산 나트륨 3.33 g(15.7 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=1:0→9:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 담황색 유상물인 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 4.73 g(수율 88％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00093
<실시예 8>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
1-에틸-7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 156 mg(0.59 mmol) 및 3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로판-1-올 161 mg(0.59 mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(5 ml)에, 트리페닐포스핀 186 mg(0.71 mmol) 및 아조디카르복실산 디-tert-부틸 163 mg(0.71 mmol)을 가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=1:0→4:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 잔사의 아세트산에틸 용액에 4N-염화수소 아세트산에틸 용액 0.29 ml를 가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 감압하에서 농축 건조하여 백색 무정형 고체인 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드 206 mg(수율 56％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00094
<실시예 9>
1-이소부틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일-에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
7-히드록시-1-이소부틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 213 mg(0.73 mmol) 및 3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로판-1-올 199 mg(0.73 mmol)의 THF 용액(5 ml)에, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드(TMAD) 189 mg(1.1 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 0.28 ml(1.1 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 재차 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 잔사의 아세트산에틸 용액에 4N-염화수소 아세트산에틸 용액 0.57 ml를 가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 감압하에서 농축 건조하여 백색 무정형 고체인 1-이소부틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일-에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드 480 mg(수율 정량적)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00095
<실시예 10>
3,3,5-트리메틸-1-프로필-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 9의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00096
<실시예 11>
3,3,5-트리메틸-1-(3-메틸부틸)-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 9의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00097
<실시예 12>
5-에틸-1,3,3-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 9의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00098
<실시예 13>
1,3,3,5-테트라에틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 9의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00099
<실시예 14>
1,5-디에틸-3,3-디메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 9의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00100
<실시예 15>
1,3,5-트리에틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 9의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00101
<실시예 16>
2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
7-(3-요오도프로폭시)-1,3,3,5-테트라메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.0 g(4.8 mmol)의 DMF 용액(30 ml)에, 2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤젠술폰아미드 1.8 g(5.8 mmol) 및 탄산칼륨 1.0 g(7.2 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:2→아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 황색 무정형 고체인 2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 2.29 g(수율 80％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00102
<실시예 17>
2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 염산염의 합성
2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 236 mg의 아세트산에틸 용액(1 ml)에 4N-염화수소 아세트산에틸 용액 0.57 ml를 가하고, 실온에서 1 분간 교반하였다. 석출된 불용물을 여과 수집하여, 아세트산에틸로 세정 후, 건조하여 백색 분말인 2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드염산염 163 mg(수율 65％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00103
<실시예 18>
1,3,3,5-테트라메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 2.05 g(3.4 mmol)의 DMF 용액(20 ml)에, 수산화리튬 0.36 g(15 mmol) 및 티오글리콜산 0.48 ml(6.9 mmol)을 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1→디클로로메탄:메탄올=10:1→4:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 황색 유상물인 1,3,3,5-테트라메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 1.13 g(수율 81％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00104
<실시예 19>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 8의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00105
<실시예 20>
3,3-디에틸-1,5-디메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 8의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00106
<실시예 21>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-니트로-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
N-(3-요오도프로필)-2-니트로-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드 0.57 g(1.05 mmol) 및 1-에틸-7-히드록시-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 0.33 g(1.26 mmol)의 DMF 용액(10 ml)에 탄산칼륨 0.22 g(1.6 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N-수산화나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 무정형 고체인 N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-니트로-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드 0.49 g(수율 69％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00107
<실시예 22>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00108
<실시예 23>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00109
<실시예 24>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말(아세트산에틸)
융점 119.8-121.6 ℃
Figure 112010061203568-pct00110
<실시예 25>
2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 21의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00111
<실시예 26>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00112
<실시예 27>
1,3,3,5-테트라메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00113
<실시예 28>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-니트로-N-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 21의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00114
<실시예 29>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00115
<실시예 30>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
융점 80.7-82.8 ℃
Figure 112010061203568-pct00116
<실시예 31>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 3의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00117
<실시예 32>
2-니트로-N-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 21의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00118
<실시예 33>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00119
<실시예 34>
1,3,3,5-테트라메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00120
<실시예 35>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-니트로-N-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 21의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00121
<실시예 36>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00122
<실시예 37>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00123
<실시예 38>
2-니트로-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]-N-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 21의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00124
<실시예 39>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00125
<실시예 40>
1,3,3,5-테트라메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00126
<실시예 41>
tert-부틸 메틸-(2-{(2-니트로벤젠술포닐)-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)카르바메이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 21의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00127
<실시예 42>
tert-부틸 메틸-{2-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필아미노]에틸}카르바메이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00128
<실시예 43>
tert-부틸 메틸-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)카르바메이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00129
<실시예 44>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸아미노에틸)-피리딘-4-일메틸아미노]-프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
tert-부틸 메틸-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)카르바메이트 1.43 g(2.5 mmol)의 아세트산에틸 용액(30 ml)에, 4N-염화수소 아세트산에틸 용액 3.2 ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해 후, 트리플루오로아세트산 3 ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔사를 디클로로메탄-메탄올 혼합 용매에 용해하고, 중합체 결합 4급 암모늄 카보네이트(PL-HCO3MP)를 더하여 중화시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 담갈색 유상물인 1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸아미노에틸)-피리딘-4-일메틸아미노]-프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 1.44 g(수율 정량적)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00130
<실시예 45>
N-메틸-N-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸아미노에틸)-피리딘-4-일메틸아미노]-프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 227 mg(0.5 mmol) 및 벤조산 92 mg(0.75 mmol)의 DMF 용액(5 ml)에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(WSC) 144 mg(0.75 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 115 mg(0.75 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=1:0→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 잔사의 아세트산에틸 용액에 4N-염화수소 아세트산에틸 용액 0.14 ml를 가하여, 석출된 불용물을 여과 수집하고, 아세트산에틸로 세정 후, 건조하여, 백색 분말인 N-메틸-N-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 120.5 mg(수율 40％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00131
<실시예 46>
2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산메틸-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 45의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00132
<실시예 47>
2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드의 합성
2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤젠술폰아미드 1.40 g(4.56 mmol) 및 1-에틸-7-(3-요오도프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.16 g(5.0 mmol)의 DMF 용액 50 ml에, 탄산칼륨 1.89 g(13.7 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=1:0→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 황색 유상물인 2-니트로-N-(2-피리딘-3-일에틸)-N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]벤젠술폰아미드 2.99 g(수율 정량적)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00133
<실시예 48>
1-에틸-7-{3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00134
<실시예 49>
1-에틸-7-{3-[(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00135
<실시예 50>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸벤질)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00136
<실시예 51>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)-(퀴놀린-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00137
<실시예 52>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸피리딘-4-일메틸)(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00138
<실시예 53>
7-{3-[(3,5-디클로로피리딘-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00139
<실시예 54>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(3-메틸피리딘-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00140
<실시예 55>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-3-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00141
<실시예 56>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00142
<실시예 57>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]티아졸-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00143
<실시예 58>
1-에틸-7-(3-{(3-플루오로벤질)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 염산염의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00144
<실시예 59>
1-에틸-7-(3-{(3-메톡시벤질)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 염산염의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00145
<실시예 60>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]티오펜-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00146
<실시예 61>
7-(3-{비스-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 329 mg(1.0 mmol) 및 트리아세톡시히드로붕산 나트륨 381 mg(1.8 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(4 ml)에, (1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)아세트알데히드 207 mg(1.1 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피-(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 7-(3-{비스-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00147
<실시예 62>
1-에틸-7-(3-{[2-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00148
<실시예 63>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00149
<실시예 64>
1-에틸-7-(3-{[2-(6-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00150
<실시예 65>
1-에틸-7-(3-{[2-(6-메톡시퀴놀린-2-일옥시)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00151
<실시예 66>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00152
<실시예 67>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00153
<실시예 68>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00154
<실시예 69>
1-에틸-7-(3-{[2-(8-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00155
<실시예 70>
1-에틸-7-(3-{[2-(8-메톡시퀴놀린-2-일옥시)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00156
<실시예 71>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4 H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00157
<실시예 72>
1-에틸-7-(3-{[2-(6-메톡시-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00158
<실시예 73>
1-에틸-7-(3-{[2-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00159
<실시예 74>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필)-N-[2-(7-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸)-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-니트로벤젠술폰아미드 231 mg 및 2-(2-히드록시에틸)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 93 mg의 THF 용액(5 ml)에, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드(TMAD) 118 mg 및 트리-n-부틸포스핀 0.17 ml를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1→10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 무정형 고체인 N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필)-N-[2-(7-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 205 mg(수율 65％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00160
<실시예 75>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[2-(7-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00161
<실시예 76>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-메틸-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00162
<실시예 77>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
7-(3-아미노프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.18 g(6.8 mmol)의 메탄올 용액(10 ml)에, 4-피리딘카르브알데히드0.64 ml(6.8 mmol)을 가하고, 질소 분위기하에 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 냉각하고, 여기에 0 ℃에서 수소화붕소나트륨 257 mg(6.8 mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=9:1→3:2)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여, 담황색 유상물인 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 2.35 g(수율 84％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00163
<실시예 78 내지 456>
적당한 출발 원료를 이용하고, 상기 실시예와 동일하게 하여 하기 표 1 내지 표 33에 나타내는 각 화합물을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00164
Figure 112010061203568-pct00165
Figure 112010061203568-pct00166
Figure 112010061203568-pct00167
Figure 112010061203568-pct00168
Figure 112010061203568-pct00169
Figure 112010061203568-pct00170
Figure 112010061203568-pct00171
Figure 112010061203568-pct00172
Figure 112010061203568-pct00173
Figure 112010061203568-pct00174
Figure 112010061203568-pct00175
Figure 112010061203568-pct00176
Figure 112010061203568-pct00177
Figure 112010061203568-pct00178
Figure 112010061203568-pct00179
Figure 112010061203568-pct00180
Figure 112010061203568-pct00181
Figure 112010061203568-pct00182
Figure 112010061203568-pct00183
Figure 112010061203568-pct00184
Figure 112010061203568-pct00185
Figure 112010061203568-pct00186
Figure 112010061203568-pct00187
Figure 112010061203568-pct00188
Figure 112010061203568-pct00189
Figure 112010061203568-pct00190
Figure 112010061203568-pct00191
Figure 112010061203568-pct00192
Figure 112010061203568-pct00193
Figure 112010061203568-pct00194
Figure 112010061203568-pct00195
Figure 112010061203568-pct00196
적당한 출발 원료를 이용하고, 참고예 1 내지 62의 절차를 수행하여 하기 목적 화합물을 합성하였다.
<참고예 63>
(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)아세트알데히드
Figure 112010061203568-pct00197
<참고예 64>
(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)아세트알데히드
Figure 112010061203568-pct00198
<참고예 65>
6-(2,2-디히드록시에틸)-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112010061203568-pct00199
<참고예 66>
5-(2,2-디히드록시에틸)-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112010061203568-pct00200
<참고예 67>
5-(2,2-디히드록시에틸)-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112010061203568-pct00201
<참고예 68>
2-브로모-5-(2,2-디히드록시에틸)-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112010061203568-pct00202
<참고예 69>
5-(2,2-디히드록시에틸)-2-메틸-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112010061203568-pct00203
<참고예 70>
5-(2,2-디히드록시에틸)-2-에틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112010061203568-pct00204
<참고예 71>
(7-브로모-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)아세트알데히드
Figure 112010061203568-pct00205
<참고예 72>
(1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)아세트알데히드
Figure 112010061203568-pct00206
<참고예 73>
2-부틸피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112010061203568-pct00207
<참고예 74>
1-(에톡시카르보닐)시클로부탄카르복실산
Figure 112010061203568-pct00208
<참고예 75>
에틸 1-(2-아미노페닐카르바모일)시클로부탄카르복실레이트
Figure 112010061203568-pct00209
<참고예 76>
스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4(1H,5H)-디온
Figure 112010061203568-pct00210
<참고예 77>
1,5-디메틸스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4(1H,5H)-디온
Figure 112010061203568-pct00211
<참고예 78>
1,5-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4(1H,5H)-디온
Figure 112010061203568-pct00212
<참고예 79>
7-히드록시-1,5-디메틸스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4(1H,5H)-디온
Figure 112010061203568-pct00213
<실시예 457>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 술페이트의 합성
황산 (13 ㎕)을 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (100 mg, 0.24 mmol)의 아세트산에틸 용액 (5 ml)에 가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에서 농축 건조하여, 백색 무정형 고체인 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 술페이트을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00214
<실시예 458>
1,3,3,5-테트라메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리스 포스페이트의 합성
85％ 인산 수용액 (0.34 ml)을 1,3,3,5-테트라메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (1.05 g, 1.84 mmol)의 에탄올 용액 (19 ml)에 가하고, 50 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 석출한 불용물을 취출하고, 에탄올로 세정하고, 건조하여, 백색 고체인 1,3,3,5-테트라메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리스(포스페이트) 1.59 g (수율 73％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00215
<실시예 459>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)이소니코틴아미드의 합성
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC) (0.16 g, 0.85 mmol)를 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (0.3 g, 0.71 mmol), 이소니코틴산 (96 mg, 0.78 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (0.138 g, 0.85 mmol)의 아세토니트릴 용액 (6 ml)에 가하고, 이어서 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에서 농축하였다. 아세트산에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 이어서, 얻어진 잔사를 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올=92:8)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 아세트산에틸, 디에틸에테르 및 n-헥산으로부터 결정화하였다. 석출된 결정을 취출하고, 건조하여, 백색 분말인 N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)이소니코틴아미드 0.21 g (수율56％)을 얻었다.
융점 88.1 내지 92.2 ℃
<실시예 460>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00216
<실시예 461>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00217
<실시예 462>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 93.8 ℃
Figure 112010061203568-pct00218
<실시예 463>
7-(3-{[2-(2-브로모-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무정형
Figure 112010061203568-pct00219
<실시예 464>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무정형
Figure 112010061203568-pct00220
<실시예 465>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00221
<실시예 466>
1-에틸-7-(3-{[2-(2-에틸-4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-에틸]-피리딘-4-일메틸-아미노}-프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무정형
Figure 112010061203568-pct00222
<실시예 467>
7-(3-{[2-(2,3-디메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 무정형
Figure 112010061203568-pct00223
<실시예 468>
1-에틸-7-(3-{[2-(2-푸란-3-일-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
2N-탄산나트륨 수용액 (0.3 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37.2 mg, 0.03 mmol)을 7-(3-{[2-(2-브로모-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (0.20 g, 0.31 mmol) 및 푸란-3-보론산 (39.2 mg, 0.035 mmol)의 디메톡시에탄 용액 (2 ml)에 가하고, 아르곤 분위기하에 80 ℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=100:0→93:7)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸 (10 ml) 중에 용해시켰다. 4N-HCl 아세트산에틸 용액 (0.5 ml)을 상기 용액에 가하고, 감압하에서 농축 건조시켜, 담황색 무정형 고체인 1-에틸-7-(3-{[2-(2-푸란-3-일-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드 0.10 g (수율51％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00224
<실시예 469>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-2-피리딘-3-일-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 468의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 무정형
Figure 112010061203568-pct00225
<실시예 470>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-2-피리딘-4-일-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 468의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
황색 분말
Figure 112010061203568-pct00226
<실시예 471>
7-[3-({2-[2-(3-아미노-헤닐)-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일]에틸}피리딘-4-일메틸아미노)프로폭시]-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 468의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00227
<실시예 472>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 125 ℃
<실시예 473>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]퀴놀린-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00228
<실시예 474>
1-에틸-7-(3-{(3-히드록시벤질)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00229
<실시예 475>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]티아졸-2-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00230
<실시예 476>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-2-페닐-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 468의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무정형
Figure 112010061203568-pct00231
<실시예 477>
1-에틸-7-[3-({2-[2-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일]에틸}피리딘-4-일메틸아미노)-프로폭시]-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 468의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무정형
Figure 112010061203568-pct00232
<실시예 478>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(피리딘-4-일메틸피리딘-2-일메틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 유상물
Figure 112010061203568-pct00233
<실시예 479>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(피리딘-4-일메틸피리딘-2-일메틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00234
<실시예 480>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(피리딘-4-일메틸피리딘-3-일메틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 유상물
Figure 112010061203568-pct00235
<실시예 481>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(피리딘-4-일메틸피리딘-3-일메틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00236
<실시예 482>
7-[3-(비스-피리딘-4-일메틸아미노)프로폭시]-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 유상물
Figure 112010061203568-pct00237
<실시예 483>
7-[3-(비스-피리딘-4-일메틸아미노)프로폭시]-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00238
<실시예 484>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(5-메틸푸란-2-일메틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 유상물
Figure 112010061203568-pct00239
<실시예 485>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(5-메틸푸란-2-일메틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 무정형
Figure 112010061203568-pct00240
<실시예 486>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-메틸아미노-에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 44의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00241
<실시예 487>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성
디에틸 포스포로시아니데이트 (0.15 g, 1.0 mmol)을 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-메틸아미노에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (0.39 g, 0.83 mmol), 벤조산 (0.14 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 mmol)의 THF 용액(5 ml)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올=100:0→80:20)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하여 무색 유상물인 N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-벤즈아미드 0.41 g (수율 86％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00242
<실시예 488>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00243
<실시예 489>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다
Figure 112010061203568-pct00244
<실시예 490>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00245
<실시예 491>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00246
<실시예 492>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00247
<실시예 493>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00248
<실시예 494>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00249
<실시예 495>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2,N-디메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00250
<실시예 496>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2,N-디메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00251
<실시예 497>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-4,N-디메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00252
<실시예 498>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-4,N-디메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00253
<실시예 499>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-(2-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00254
<실시예 500>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-(2-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00255
<실시예 501>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00256
<실시예 502>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00257
<실시예 503>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00258
<실시예 504>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00259
<실시예 505>
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸아세트아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00260
<실시예 506>
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00261
<실시예 507>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(3-메틸피리딘-4-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00262
<실시예 508>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-4-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00263
<실시예 509>
1-에틸-7-(3-{(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00264
<실시예 510>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00265
<실시예 511>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-(4-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 137 내지 138 ℃
<실시예 512>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-(2-피롤리딘-1-일피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00266
<실시예 513>
2-({[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}메틸)-벤조니트릴 포스페이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 458의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00267
<실시예 514>
7-(3-{(3,5-디히드록시벤질)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00268
<실시예 515>
1-에틸-7-(3-{(5-플루오로피리딘-3-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00269
<실시예 516>
1-에틸-7-(2-히드록시-3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 고체
융점 67 내지 74 ℃
<실시예 517>
1-에틸-7-(2-히드록시-3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 고체
Figure 112010061203568-pct00270
<실시예 518>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00271
<실시예 519>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00272
<실시예 520>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00273
<실시예 521>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00274
<실시예 522>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-3,N-디메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00275
<실시예 523>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-3,N-디메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00276
<실시예 524>
2-디메틸아미노-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00277
<실시예 525>
2-디메틸아미노-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸벤즈아미드 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00278
<실시예 526>
3-디메틸아미노-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸벤즈아미드 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00279
<실시예 527>
4-디메틸아미노-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸벤즈아미드 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00280
<실시예 528>
푸란-2-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00281
<실시예 529>
푸란-2-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00282
<실시예 530>
티오펜-2-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00283
<실시예 531>
티오펜-2-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00284
<실시예 532>
푸란-3-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00285
<실시예 533>
푸란-3-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00286
<실시예 534>
티오펜-3-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00287
<실시예 535>
티오펜-3-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00288
<실시예 536>
시클로헥산카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00289
<실시예 537>
시클로헥산카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00290
<실시예 538>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00291
<실시예 539>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00292
<실시예 540>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
밝은 갈색 무정형
Figure 112010061203568-pct00293
<실시예 541>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00294
<실시예 542>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 분말
Figure 112010061203568-pct00295
<실시예 543>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 무정형
Figure 112010061203568-pct00296
<실시예 544>
2-시아노-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00297
<실시예 545>
4-시아노-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00298
<실시예 546>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-2-티오펜-2-일아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00299
<실시예 547>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-2-티오펜-3-yl아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00300
<실시예 548>
티아졸-4-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00301
<실시예 549>
이속사졸-5-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 트리클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00302
<실시예 550>
5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸-아미노}에틸)메틸아미드 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
Figure 112010061203568-pct00303
<실시예 551>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 118 내지 119 ℃
<실시예 552>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00304
<실시예 553>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00305
<실시예 554>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00306
<실시예 555>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00307
<실시예 556>
7-(3-{[2-(7-브로모-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 분말
융점 146 내지 147 ℃
<실시예 557>
1-에틸-7-(3-{(2-히드록시-피리딘-4-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 160.5 내지 161.5 ℃
<실시예 558>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-메틸피리딘-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일-에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00308
<실시예 559>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 무정형
Figure 112010061203568-pct00309
<실시예 560>
3-시아노-N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 무정형
Figure 112010061203568-pct00310
<실시예 561>
1H-인다졸-3-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 무정형
Figure 112010061203568-pct00311
<실시예 562>
1H-피롤-3-카르복실산 (2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)메틸아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 무정형
Figure 112010061203568-pct00312
<실시예 563>
N-(2-{[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}에틸)-N-메틸니코틴아미드 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 487의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 무정형
Figure 112010061203568-pct00313
<실시예 564>
1-에틸-7-(3-{(2-히드록시피리딘-4-일메틸)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 155 내지 156 ℃
<실시예 565>
1,3,3,5-테트라메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
무색 고체
융점 149 내지 153 ℃
Figure 112010061203568-pct00314
<실시예 566>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리미딘-5-일메틸-아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 154 ℃
<실시예 567>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 128 내지 129 ℃
<실시예 568>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
아이보리 백색 분말
융점 114 ℃
<실시예 569>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(3-메틸피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00315
<실시예 570>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-메틸피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00316
<실시예 571>
7-(3-{(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}-프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]
디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00317
<실시예 572>
1-에틸-7-(3-{(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}-프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 114 내지 116 ℃
<실시예 573>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(4-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 147 내지 148 ℃
<실시예 574>
1-에틸-7-(3-{(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 111 내지 113 ℃
<실시예 575>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 111 내지 114 ℃
<실시예 576>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 고체
융점 94.6 내지 95.4 ℃
<실시예 577>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 139 내지 143 ℃
<실시예 578>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(4-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 123 내지 124 ℃
<실시예 579>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-피리딘-3-일-에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00318
<실시예 580>
1-에틸-7-(3-{(4-메톡시-벤질)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 116.3 내지 120 ℃ (분해)
<실시예 581>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(6-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 120 내지 122 ℃
<실시예 582>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(6-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 136 내지 138 ℃
<실시예 583>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(6-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00319
<실시예 584>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-5-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
담황색 백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00320
<실시예 585>
5-에틸-1,3,3-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00321
<실시예 586>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 96 내지 99 ℃
<실시예 587>
7-{3-[벤조티아졸-2-일메틸-(2-피리딘-3-일-에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00322
<실시예 588>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(5-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 130 내지 131 ℃
<실시예 589>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(5-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 125 내지 127 ℃
<실시예 590>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(4-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00323
<실시예 591>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 115 내지 117 ℃
<실시예 592>
7-{3-[(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00324
<실시예 593>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-(2-피리딘-3-일-에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 175 내지 185 ℃
<실시예 594>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(5-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 128 내지 129 ℃
<실시예 595>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 95 내지 98 ℃
<실시예 596>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]
디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 119 내지 121 ℃
<실시예 597>
7-(3-{(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00325
<실시예 598>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(6-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 140 내지 142 ℃
<실시예 599>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(6-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 126 내지 129 ℃
<실시예 600>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(6-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 120 내지 122 ℃
<실시예 601>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 98 내지 102 ℃
<실시예 602>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]티아졸-2-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 175 내지 176 ℃
<실시예 603>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]옥사졸-2-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 130 내지 131 ℃
<실시예 604>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]티아졸-5-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 181 내지 183 ℃
<실시예 605>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]옥사졸-5-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00326
<실시예 606>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]티아졸-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 136 내지 137 ℃
<실시예 607>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]옥사졸-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 119 내지 120 ℃
<실시예 608>
1-에틸-7-(3-{(2-에틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00327
<실시예 609>
1-에틸-7-(3-{(2-에틸피리딘-3-일메틸)-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}-프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00328
<실시예 610>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-프로필피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00329
<실시예 611>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-프로필피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00330
<실시예 612>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일-에틸)티아졸-5-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 163 내지 166 ℃
<실시예 613>
7-{3-[(2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일-에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00331
<실시예 614>
N-(2-{[[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일-에틸)아미노]메틸}페닐)메탄술폰-아미드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00332
<실시예 615>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(4-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}부톡시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00333
<실시예 616>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{4-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]부톡시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00334
<실시예 617>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(4-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}-부톡시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00335
<실시예 618>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(4-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}-부톡시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00336
<실시예 619>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(4-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}부톡시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00337
<실시예 620>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(4-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}부톡시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00338
<실시예 621>
7-(3-{(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}-프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00339
<실시예 622>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
Figure 112010061203568-pct00340
<실시예 623>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(3-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00341
<실시예 624>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-메틸-7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00342
<실시예 625>
7-(3-{(2-부틸피리딘-3-일메틸)-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00343
<실시예 626>
7-{3-[(2,4-디메틸-티아졸-5-일메틸)-(2-피리딘-3-일-에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00344
<실시예 627>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리다진-4-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
Figure 112010061203568-pct00345
<실시예 628>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00346
<실시예 629>
7-(3-{(2,6-디메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00347
<실시예 630>
7-(3-{(2,6-디메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}-프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 114 내지 116 ℃
<실시예 631>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 179.6 내지 182.5 ℃
<실시예 632>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00348
<실시예 633>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
벤조일 클로라이드 (0.091 ml, 0.78 mmol)을 빙욕 중에서 냉각시키면서 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-[3-(2-피리딘-3-일에틸아미노)프로폭시]-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (0.39 g, 0.71 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.86 mmol)의 아세토니트릴 용액 (3 ml)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 이어서 얻어진 잔사를 중압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸:이소프로필알코올=100:0→92:8)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸 (10 ml) 중에 용해시켰다. 1N-HCl 에탄올 용액 (0.65 ml)을 상기 용액에 가하고, 감압하에서 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정화하여, 백색 분말인 N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 0.28 g (수율54％)을 얻었다.
융점 179 내지 191 ℃
<실시예 634>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 134 내지 137 ℃
<실시예 635>
피리딘-3-술폰산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 160 내지 164 ℃
<실시예 636>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-메틸-7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸-아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00349
<실시예 637>
피리딘-3-술폰산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 163.3 내지 166.3 ℃
<실시예 638>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(2-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-아미노}에톡시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00350
<실시예 639>
피리딘-3-술폰산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미드 2 포스페이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4 및 실시예 458의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00351
<실시예 640>
2,4-디메틸-티아졸-5-술폰산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일-에틸)아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4 및 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00352
<실시예 641>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}-프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00353
<실시예 642>
1-에틸-7-(3-{[2-(2-에틸-4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00354
<실시예 643>
1-에틸-7-(3-{[2-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00355
<실시예 644>
2,4-디메틸-티아졸-5-술폰산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 4의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 76 내지 84 ℃
<실시예 645>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-2-트리플루오로메틸-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00356
<실시예 646>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-2-트리플루오로메틸-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00357
<실시예 647>
7-(3-{(2,4-디메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00358
<실시예 648>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00359
<실시예 649>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00360
<실시예 650>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[3-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)프로필]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00361
<실시예 651>
피라진-2-카르복실산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 45의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00362
<실시예 652>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2,4,6-트리메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로-엔조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00363
<실시예 653>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)니코틴아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 459의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 135.5 내지 138.1 ℃
<실시예 654>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-피리딘-4-일메틸니코틴아미드 2.5 포스페이트의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 633 및 실시예 458의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00364
<실시예 655>
티아졸-4-카르복실산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 45의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00365
<실시예 656>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-피리딘-3-일-N-피리딘-4-일메틸아세트아미드 1.5 메탄술포네이트의 합성
벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (0.3 g, 0.68 mmol)를 빙욕 중에서 냉각시키면서 1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 (0.39 g, 0.73 mmol), 3-피리딜아세트산 히드로클로라이드 (0.14 g, 0.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 ml, 2.2 mmol)의 디클로로메탄 용액 (6 ml)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 이어서 얻어진 잔사를 중압 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 아세트산에틸:이소프로필 알코올=100:0→91:9)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 (10 ml) 중에 용해시켰다. 메탄술폰산 (0.047 ml, 0.72 mmol)을 상기 용액에 가하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 경사법에 의해 디에틸에테르로 세정하여, 담황색 백색 무정형 고체인 N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-피리딘-3-일-N-피리딘-4-일메틸아세트아미드 1.5 메탄술포네이트 0.17 g (수율35％)을 얻었다.
Figure 112010061203568-pct00366
<실시예 657>
옥사졸-4-카르복실산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 45의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00367
<실시예 658>
티오펜-3-카르복실산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 633의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00368
<실시예 659>
푸란-2-카르복실산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 633의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00369
<실시예 660>
1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00370
<실시예 661>
1-에틸-7-{2-히드록시-3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸아미노]프로폭시}-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00371
<실시예 662>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00372
<실시예 663>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00373
<실시예 664>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00374
<실시예 665>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00375
<실시예 666>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00376
<실시예 667>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(6-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00377
<실시예 668>
1-에틸-7-[3-(4-메톡시벤즈yl아미노)프로폭시]-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00378
<실시예 669>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(5-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00379
<실시예 670>
1-에틸-7-{3-[(2-에틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00380
<실시예 671>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-프로필피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00381
<실시예 672>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{4-[(2-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]부톡시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00382
<실시예 673>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]부톡시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00383
<실시예 674>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(피리다진-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00384
<실시예 675>
7-{3-[(2,6-디메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00385
<실시예 676>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{2-[(2-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]에톡시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00386
<실시예 677>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]니코틴아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 459의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00387
<실시예 678>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-메틸-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 633의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 155.3 내지 159.3 ℃ (분해)
<실시예 679>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-2-메톡시-N-(2-피리딘-3-일에틸)이소니코틴아미드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 459의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 112.8 내지 113.9 ℃
<실시예 680>
시클로헥산카르복실산 [3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 633의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 분말
융점 153.4 내지 157.5 ℃ (분해)
<실시예 681>
N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)-프로필]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 633의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
백색 무정형
Figure 112010061203568-pct00388
<실시예 682>
7-(4-아미노-부톡시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00389
<실시예 683>
7-(2-아미노-에톡시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00390
<실시예 684>
1,5-디메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 7의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00391
<실시예 685>
7-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로폭시]-1,5-디메틸스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 1의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00392
<실시예 686>
7-(3-아미노프로폭시)-1,5-디메틸스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 2의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00393
<실시예 687>
1,5-디메틸-7-{3-[(2-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}스피로[벤조[b][1,4]디아제핀-3,1'-시클로부탄]-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 77의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00394
<실시예 688>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]티아졸-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00395
<실시예 689>
1-에틸-7-(3-{(3-플루오로벤질)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00396
<실시예 690>
1-에틸-7-(3-{(3-메톡시벤질)-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00397
<실시예 691>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]티오펜-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00398
<실시예 692>
7-(3-{비스-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00399
<실시예 693>
1-에틸-7-(3-{[2-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00400
<실시예 694>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00401
<실시예 695>
1-에틸-7-{3-[(2-(6-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00402
<실시예 696>
1-에틸-7-(3-{[2-(6-메톡시퀴놀린-2-일옥시)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00403
<실시예 697>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00404
<실시예 698>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00405
<실시예 699>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00406
<실시예 700>
1-에틸-7-(3-{[2-(8-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00407
<실시예 701>
1-에틸-7-(3-{[2-(8-메톡시퀴놀린-2-일옥시)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00408
<실시예 702>
1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00409
<실시예 703>
1-에틸-7-(3-{[2-(6-메톡시-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00410
<실시예 704>
1-에틸-7-(3-{[2-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 6의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00411
<실시예 704A>
1,3,3-트리메틸-8-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 8의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00412
<실시예 704B>
1,3,3-트리메틸-8-{3-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온의 합성
적당한 출발 원료를 이용하고, 실시예 18의 절차를 수행하여 목적 화합물을 합성하였다.
Figure 112010061203568-pct00413
적당한 출발 원료를 이용하고, 상기 언급된 실시예의 절차를 수행하여 표 34 내지 76에 나타낸 화합물을 제조하였다.
Figure 112010061203568-pct00414
Figure 112010061203568-pct00415
Figure 112010061203568-pct00416
Figure 112010061203568-pct00417
Figure 112010061203568-pct00418
Figure 112010061203568-pct00419
Figure 112010061203568-pct00420
Figure 112010061203568-pct00421
Figure 112010061203568-pct00422
Figure 112010061203568-pct00423
Figure 112010061203568-pct00424
Figure 112010061203568-pct00425
Figure 112010061203568-pct00426
Figure 112010061203568-pct00427
Figure 112010061203568-pct00428
Figure 112010061203568-pct00429
Figure 112010061203568-pct00430
Figure 112010061203568-pct00431
Figure 112010061203568-pct00432
Figure 112010061203568-pct00433
Figure 112010061203568-pct00434
Figure 112010061203568-pct00435
Figure 112010061203568-pct00436
Figure 112010061203568-pct00437
Figure 112010061203568-pct00438
Figure 112010061203568-pct00439
Figure 112010061203568-pct00440
Figure 112010061203568-pct00441
Figure 112010061203568-pct00442
Figure 112010061203568-pct00443
Figure 112010061203568-pct00444
Figure 112010061203568-pct00445
Figure 112010061203568-pct00446
Figure 112010061203568-pct00447
Figure 112010061203568-pct00448
Figure 112010061203568-pct00449
Figure 112010061203568-pct00450
Figure 112010061203568-pct00451
Figure 112010061203568-pct00452
Figure 112010061203568-pct00453
Figure 112010061203568-pct00454
Figure 112010061203568-pct00455
Figure 112010061203568-pct00456
<약리 시험 1>
(1) 인간 Kv1 .5 발현 CHO - K1 세포주의 제작
인간 Kv1.5 채널을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포주는 이하와 같이 제작하였다.
전장 인간 Kv1.5 cDNA는 인간 심장 cDNA 라이브러리(스트라타진(Stratagene)사 제조)에 의해 클로닝하였다. 얻어진 인간 Kv1.5의 서열은 문헌 I[FASEB J. 5, 331-337 (1991)]에 기재된 서열과 일치하였다.
얻어진 인간 Kv1.5 cDNA를, CMV 프로모터 및 G418 내성 마커를 코딩하는 플라스미드에 삽입하여 Kv1.5의 발현 벡터를 제작하였다. 리포펙타민법을 이용하고, 인간 Kv1.5 발현 벡터를 CHO-K1 세포에 형질 감염시켰다. 3일 내지 4일간 10％ FBS(인비트로젠(Invitrogen)사 제조)를 첨가한 F-12 배지(인비트로젠사 제조) 중에서 배양한 후, G418(인비트로젠사 제조)을 1000 μg/ml 포함하는 FBS 첨가 F-12 배지로 교환하고, 단일 콜로니를 분리하였다. 단일 콜로니는 RT-PCR로 mRNA 수준에서의 Kv1.5 채널 발현량을 확인한 후, 웨스턴 블로팅에 의해서 단백질 수준에서의 발현의 확인을 행하고, 최종적으로는 이하에 진술하는 팻치 클램프법으로 발현 전류의 해석을 행하여, 1 세포당 200 pA 이상의 전류를 발현하고 있는 세포주를 팻치 클램프법에서의 활성 측정용 채널 발현 세포주로서 선택하였다.
(2) 인간 GIRK1 /4 발현 CHO 세포주의 제작
인간 GIRK1/4 채널을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주는 이하와 같이 제작하였다.
전장 인간 GIRK1 cDNA는 HuH 세포 및 HeLa 세포 유래의 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하였다. 전장 GIRK4 cDNA는 인간 심장 cDNA 라이브러리(클론테크사 제조)로부터, 표 1에 나타내는 합성 프라이머를 이용하여 PCR법으로 증폭하고, pCR-Blunt(인비트로젠사 제조)의 Eco-RI 제한 효소 부위 또는 pUC118(다카라 바이오사 제조)의 HincII 부위에 클로닝하였다.
Figure 112010061203568-pct00457
얻어진 인간 GIRK1 및 GIRK4의 cDNA의 서열은 각각 공개되어 있는 서열(NCBI 데이터 베이스:GIRK1(NM＿002239), GIRK4(NM＿000890))과 일치하였다. 얻어진 GIRK1 및 GIRK4의 cDNA를 pCR-Blunt(인비트로젠사 제조)의 Eco-RI 제한 효소 부위, 또는 pUC118(다카라바이오사 제조)의 HincII 부위에 클로닝하였다. 또한, pcDNA5/FRT의 BamHI-XhoI 부위 사이에 삽입하여 GIRK4 발현 벡터를 구축하고, pcDNA3.1(+) 또는 pCAG＿neo의 KpnI-XhoI 부위 사이에 GIRK1을 클로닝하여 GIRK1 발현 벡터를 구축하였다. 리포펙타민 2000(인비트로젠사)을 이용하여 시약 첨부의 프로토콜에 따라서 또는 전기적 도입법(Amaxa사, NucleofectorKit-T)을 이용하여, 인간 GIRK1 및 GIRK4 발현 벡터로 FLP-IN-CHO 세포(인비트로젠사 제조)를 형질 감염시켰다. GIRK4 발현 벡터로 형질 감염시킨 세포는 600 ug/ml의 하이그로마이신을 가한 10％ 혈청을 포함하는 F12 배지(시그마사 제조)를 이용하고, 37 ℃, 5％ 이산화탄소 인큐베이터에서 배양을 행하였다. GIRK4 발현 세포를 GIRK1 발현 벡터로 형질 감염시킨 후에 350 ug/ml의 G418 및 600 ug/ml의 하이그로마이신을 가한 10％ 혈청을 포함하는 F12 배지(시그마사 제조)를 이용하고, 37 ℃, 5％ 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하여 GIRK1/4 발현 세포주를 선별하였다. 이어서, 약 2주일 후에 증식이 관찰된 세포집단을, 클로닝 링을 이용하여 단일 콜로니를 단리하여 증식배양을 행하였다. 단일 콜로니로부터 RNA를 추출하고, cDNA 합성 키트(인비트로젠사)에 의해 단일 가닥 cDNA를 합성 후, 리얼 타임 PCR(어플라이드 바이오시스템즈사)로 mRNA 수준에서의 발현량을 정량하였다. 최종적으로는 이하에 진술하는 패치 클램프법으로 발현 전류의 해석을 행하고, 1 세포당 500 pA 이상의 전류를 발현하고 있는 세포주를, 팻치 클램프법에서의 활성 측정용 채널 발현 세포주로서 선택하였다.
(3) 팻치 클램프법에 의한 이온 채널 전류의 측정(인간 Kv1 .5 발현 CHO - K1 세포주)
실험은 팻치 클램프 셋업을 이용하여, 실온(20 내지 26 ℃로)에서 행하였다. 방진대 상의 위상차 도립 현미경(니콘사 제조)의 스테이지 상의 직경 20 mm의 관류 챔버(유속 약 5 ml/분) 중에, 폴리-L-리신(시그마(Sigma)사 제조)으로 표면을 코팅한 커버 슬립(직경 15 mm, 마쓰나미 가라스 고교사 제조) 상에 배양한 인간 Kv1.5 발현 세포를 두었다.
탈분극 자극 펄스의 적용 및 이온 전류의 기록에는, 팻치 클램프용 증폭기(EPC-7 또는 EPC-7 PLUS, HEKA사 제조) 및 이온 채널 전류 데이터 취득 해석 소프트(PULSE 8.77, HEKA사 제조)를 탑재한 퍼스널 컴퓨터(IBM사 제조)를 이용하였다. 전류의 측정에는 팻치 클램프법의 홀-셀 컨피그레이션(whole-cell configuration)을 채용하였다. 보로실리케이트 유리제 피펫(셔터사 제조)의 선단(저항 2 내지 4 MΩ, 삼차원 기계식 마이크로매니퓰레이터(쇼신 EM사 제조)를 이용하여, 가만히 세포막 상에 두었다. 약한 흡인은 기가 실(giga seal)을 결과적으로도 초래하고(피펫 저항은 1 GΩ보다 크게 증가함), 이어서 세포막을 보다 강한 흡인에 의해서 파열시켰다. 세포막에 유래하는 용량성 전류를, 팻치 클램프용 증폭기를 이용하여 보정하고, 이어서 피펫과 세포 내부 사이의 직렬 저항(series resistance; Rs)을 측정하여 보정하였다.
세포 외액의 조성은 이하와 같다. 특별히 명기하지 않는 한, 와코 쥰야꾸로부터 입수하였다.
NaCl 140 mM,
KCl 40 mM,
CaCl2 1.8 mM,
MgCl2 1 mM,
NaH2PO4 0.33 mM,
HEPES 5 mM,
포도당 5.5 mM (pH=7.4)
각각의 공시 화합물은 1000배 농축된 원액으로서 DMSO에 용해시키고, 그 후 세포 외액 중에 희석하였다.
전극 내액의 조성은 이하와 같다. 특별히 명기하지 않는 한, 와코 쥰야꾸로부터 입수하였다.
KOH 100 mM,
KCl 40 mM,
아스파르트산 70 mM,
MgCl2 1 mM,
MgATP 5 mM,
K2 크레아틴 포스페이트 5 mM,
HEPES 5 mM,
EGTA 5 mM (pH=7.2)
(4) 팻치 클램프법에 의한 이온 채널 전류의 측정(인간 GIRK1 /4 발현 CHO-K1 세포주)
실험은 팻치 클램프 셋업을 이용하여, 실온(20 내지 26 ℃)에서 행하였다. 방진대 상의 위상차 도립 현미경(니콘사 제조)의 스테이지 상의 직경 20 mm의 관류 챔버(유속 약 5 mL/분) 중에, 폴리-L-리신(시그마사 제조)으로 표면을 코팅한 커버 슬립(직경 15 mm, 마쓰나미 가라스 고교사 제조) 상에, 배양한 인간 GIRK1/4 발현 세포를 두었다.
과분극 자극 펄스의 적용 및 이온 전류의 기록에는, 팻치 클램프용 증폭기(EPC-7 또는 EPC-7 PLUS, HEKA사 제조) 및 이온 채널 전류 데이터 취득 해석 소프트(PULSE 8.77, HEKA사 제조)를 탑재한 퍼스널 컴퓨터(IBM사 제조)를 이용했다. 전류의 측정에는 팻치 클램프법의 홀-셀 컨피그레이션을 채용하였다. 보로실리케이트 유리제 피펫(셔터사 제조)의 선단(저항 2 내지 4 MΩ)을 삼차원 기계식 마이크로매니퓰레이터(쇼신 EM사 제조)를 이용하여, 조용히 세포막 상에 두었다. 약한 흡인은 기가 실을 결과적으로도 초래하고(피펫 저항은 1 GΩ보다 크게 증가함), 이어서 세포막을 보다 강한 흡인에 의해서 파열시켰다. 세포막에 유래하는 용량성 전류를, 팻치 클램프용 증폭기를 이용하여 보정하고, 이어서 피펫과 세포 내부 사이의 직렬 저항(Rs)을 측정하여 보정하였다.
세포 외액의 조성은 이하와 같다. 특별히 명기하지 않는 한, 와코 준야꾸 고교(주)로부터 입수하였다.
NaCl 140 mM,
KCl 4 mM,
CaCl2 1.8 mM,
MgCl2 1 mM,
NaH2PO4 0.33 mM,
HEPES 5 mM,
포도당 5.5 mM (pH=7.4)
각각의 공시 화합물은 1000배 농축된 원액으로서 DMSO에 용해시키고, 그 후 세포 외액 중에 희석하였다.
전극 내액의 조성은 이하와 같다. 특별히 명기하지 않는 한, 와코 준야꾸 고교(주)로부터 입수하였다.
KOH 100 mM,
KCl 40 mM,
아스파르트산 70 mM,
MgCl2 1 mM,
MgATP 5 mM,
K2 크레아틴 포스페이트 5 mM,
HEPES 5 mM,
EGTA 5 mM (pH=7.2)
(5) 인간 Kv1.5 전류의 측정
Kv1.5 채널 전류의 측정은 막 전위를 -80 mV로 유지한 상태에서, 탈분극 펄스(-80 mV, 지속 시간 0.05 초→+40 mV, 지속 시간 0.2초→-40 mV, 지속 시간 0.2초→-80 mV, 지속 시간 0.05초)를, 1 Hz의 자극 빈도로 제공하여 행하였다. 우선, 0.1％ DMSO를 포함하는 세포 외액을 관류하면서, 막 전위를 -80 mV로 유지시킨 상태에서 탈분극 펄스를 제공하고, 이때의 전류를 공시 화합물 비존재하에서의 전류로서 기록하였다. 다음으로, 0.1 μM의 공시 화합물을 포함하는 세포 외액을 관류하고, 막 전위를 -80 mV로 유지시킨 상태에서, 탈분극 펄스를 제공하여 공시 화합물의 저해가 안정된 뒤의 전류를 기록하였다. 동일한 조작을, 1 μM의 공시 화합물을 포함하는 세포 외액, 이어서 10 μM의 공시 화합물을 포함하는 세포 외액을 사용하여 반복하고, 공시 화합물의 각 농도에 있어서의 전류를 각각 기록하였다.
데이터의 해석에는, +40 mV의 탈분극 자극 중의 스텝 엔드 전류를 이용하였다. 또한, 스텝 엔드 전류는 +40 mV의 탈분극 펄스 자극 개시 후 195 내지 199 밀리초에서의 전류량의 평균치로 하였다.
공시 화합물 존재시의 스텝 엔드 전류와 공시 화합물 비존재시의 스텝 엔드 전류로부터, 이하의 식에 따라서 공시 화합물 각 농도에 있어서의 상대 전류를 얻었다.
상대 전류=
(공시 화합물 존재하의 스텝 엔드 전류)/(공시 화합물 비존재하의 스텝 엔드 전류)
(6) 인간 GIRK1/4 전류의 측정
GIRK1/4 채널 전류의 측정은 막 전위를 -80 mV로 유지시킨 상태에서, 과분극 펄스(-80 mV, 지속 시간 0.05초→-120 mV, 지속 시간 0.2초→-80 mV, 지속 시간 0.05초)를, 1 Hz의 자극 빈도로 제공하여 행하였다. 우선, 0.1％ DMSO를 포함하는 세포 외액을 관류하면서, 막 전위를 -80 mV로 유지시킨 상태에서, 과분극 펄스를 제공하고, 이때의 전류를 약물 비존재하에서의 전류로서 기록하였다. 다음으로, 0.1 μM의 공시 화합물을 포함하는 세포 외액을 관류하고, 막 전위를 -80 mV로 유지시킨 상태에서, 과분극 펄스를 제공하여 공시 화합물의 저해가 안정된 뒤의 전류를 기록한다. 동일한 조작을, 1 μM의 공시 화합물을 포함하는 세포 외액, 이어서 10 μM의 공시 화합물을 포함하는 세포 외액을 사용하여 반복하고, 공시 화합물의 각 농도에 있어서의 전류를 각각 기록하였다.
데이터의 해석에는, -120 mV의 과분극 자극 중의 스텝 엔드 전류를 이용한다. 또한, 스텝 엔드 전류는 -120 mV의 과분극 펄스 자극 개시 후 195 내지 199 밀리초에서의 전류량의 평균치로 한다.
공시 화합물 존재시의 스텝 엔드 전류와 공시 화합물 비존재시의 스텝 엔드 전류로부터, 이하의 식에 따라서 공시 화합물의 각 농도에 있어서의 상대 전류를 구한다.
상대 전류=
(공시 화합물 존재하의 스텝 엔드 전류)/(공시 화합물 비존재하의 스텝 엔드 전류)
(7) Kv1.5 채널 이온 전류 및 GIRK1/4 채널 전류에 대한 저해 활성의 산출
Kv1.5 채널 전류 또는 GIRK1/4 채널 전류를 50％ 억제하는 농도(IC50 값)는 이하의 비선형 회귀식에 적용시켜서 추정하였다.
상대 전류=1/(1+[화합물 농도]/IC50)nH
상기 식 중에서, nH는 힐 계수이다.
시험 결과를 하기 표 78에 나타내었다.
Figure 112010061203568-pct00458
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Claims (13)

  1. 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 1>
    Figure 112013042774585-pct00459

    [식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2 및 R3은 결합하여 C1-6 알킬렌을 형성할 수도 있고;
    A1은 하나 이상의 히드록시로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬렌이고;
    R5는 하기 화학식으로 표시되는 기임

    (식 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 시클로 C3-6 알킬, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 티에노[2,3-b]피라지닐, 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]푸릴, 벤조푸릴, 인다졸릴, 푸로[2,3-c]피리딜, 푸로[3,2-c]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 티에노[3,2-c]피리딜, 티에노[2,3-b]피리딜, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이속사졸릴, 피라졸로[2,3-a]피리딜, 인돌리지닐, 2,3-디히드로인돌릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1H-이소퀴놀릴, 카르보스티릴, 3,4-디히드로카르보스티릴, 퀴놀릴, 크로마닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐 또는 2,3-디히드로벤즈-1,4-옥사지닐이며, 이들은 각각 하기 (4-1) 내지 (4-32)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있고:
    (4-1) 시아노,
    (4-2) 히드록시,
    (4-3) 할로겐,
    (4-4) 할로겐, 이미다졸릴, 모르폴리닐 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬,
    (4-5) 아미노 및 C1-6 알킬 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시,
    (4-6) 피리딜,
    (4-7) 티에닐,
    (4-8) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피페라지닐,
    (4-9) 아미노 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐,
    (4-10) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피라졸릴,
    (4-11) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피리미디닐,
    (4-12) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피페리딜,
    (4-13) 푸릴,
    (4-14) 카르복시,
    (4-15) C1-6 알콕시카르보닐,
    (4-16) C1-6 알카노일, C1-6 알킬술포닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아미노,
    (4-17) C1-6 알킬티오,
    (4-18) 트리아졸릴,
    (4-19) 이미다졸릴,
    (4-20) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 피롤리디닐,
    (4-21) C1-6 알킬술포닐,
    (4-22) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-4 알킬렌디옥시,
    (4-23) 니트로,
    (4-24) 옥사졸릴,
    (4-25) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 티아졸릴,
    (4-26) 술포,
    (4-27) 피리딜옥시,
    (4-28) C1-4 알킬렌디옥시
    (4-29) C1-6 알카노일아미노
    (4-30) 옥소,
    (4-31) 모르폴리닐, 및
    (4-32) C1-6 알카노일;
    XA 및 XB는 각각 독립적으로 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -CO-, -SO2-, -SO2-C1-6 알킬렌, -CO-C1-6 알킬렌, -CO-C2-6 알케닐렌, C1-6 알킬렌-N(C1-6 알킬)-CO-C1-6 알킬렌, C1-6 알킬렌-N(C1-6 알킬)-, C1-6 알킬렌-N(C1-6 알킬)-CO- 또는 C1-6 알킬렌-O-임)]
  2. 제1항에 있어서, R6 및 R7이 각각 하기 (1) 내지 (52) 중 어느 하나인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염:
    (1) 수소,
    (2) C1-6 알킬,
    (3) 시클로 C3-6 알킬,
    (4) 하기 (4-1) 내지 (4-25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐:
    (4-1) 시아노,
    (4-2) 히드록시,
    (4-3) 할로겐,
    (4-4) 할로겐, 이미다졸릴 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬,
    (4-5) 아미노 및 C1-6 알킬 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시,
    (4-6) 피리딜,
    (4-7) 티에닐,
    (4-8) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피페라지닐,
    (4-9) 페닐,
    (4-10) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피라졸릴,
    (4-11) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피리미디닐,
    (4-12) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피페리딜,
    (4-13) 푸릴,
    (4-14) 카르복시,
    (4-15) C1-6 알콕시카르보닐,
    (4-16) C1-6 알카노일 및 C1-6 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 아미노,
    (4-17) C1-6 알킬티오,
    (4-18) 트리아졸릴,
    (4-19) 이미다졸릴,
    (4-20) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 피롤리디닐,
    (4-21) C1-6 알킬술포닐,
    (4-22) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-4 알킬렌디옥시,
    (4-23) 니트로,
    (4-24) 옥사졸릴, 및
    (4-25) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 티아졸릴,
    (5) 나프틸,
    (6) 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, 카르복시, 술포, 피리딜옥시, C1-6 알콕시카르보닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸릴,
    (7) C1-6 알킬, C1-4 알킬렌디옥시, 카르복시, 할로겐, 피리딜, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, 옥사졸릴 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티에닐,
    (8) 페닐, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 이미다졸릴,
    (9) 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시로 치환될 수도 있는 페닐, 푸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피라졸릴,
    (10) C1-6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 옥사졸릴,
    (11) 페닐, C1-6 알킬, 티에닐 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 이속사졸릴,
    (12) C1-6 알콕시로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, 페닐 및 C1-6 알카노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티아졸릴,
    (13) C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피롤릴,
    (14) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 트리아졸릴,
    (15) 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, 옥소, 히드록시, C1-6 알콕시, 할로겐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피리딜,
    (16) C1-6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 피리미디닐,
    (17) 피리다지닐,
    (18) 피라지닐,
    (19) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 이미다조[2,1-b]티아졸릴,
    (20) 티에노[2,3-b]피라지닐,
    (21) 하나 이상의 페닐로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸릴,
    (22) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 벤조티아졸릴,
    (23) C1-6 알킬, C1-6 알카노일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 인돌릴,
    (24) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 이미다조[1,2-a]피리딜,
    (25) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 벤조티에닐,
    (26) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 벤즈이미다졸릴,
    (27) 2,3-디히드로벤조[b]푸릴,
    (28) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 벤조푸릴,
    (29) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 인다졸릴,
    (30) 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸로[2,3-c]피리딜,
    (31) 옥소, 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, 할로겐, 푸릴, 피리딜, 및 아미노 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸로[3,2-c]피리딜,
    (32) 옥소기 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티에노[2,3-c]피리딜,
    (33) 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 티에노[3,2-c]피리딜,
    (34) 티에노[2,3-b]피리딜,
    (35) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 벤조[1,3]디옥솔릴,
    (36) 벤즈이속사졸릴,
    (37) 피라졸로[2,3-a]피리딜,
    (38) 인돌리지닐,
    (39) 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로인돌릴,
    (40) C1-6 알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 이소퀴놀릴,
    (41) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 1,2,3,4-테트라히드로-1H-이소퀴놀릴,
    (42) 하나 이상의 C1-6 알콕시로 치환될 수도 있는 카르보스티릴,
    (43) 하나 이상의 C1-6 알콕시로 치환될 수도 있는 3,4-디히드로카르보스티릴,
    (44) 하나 또는 둘의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 아미노, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 퀴놀릴,
    (45) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 크로마닐,
    (46) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴,
    (47) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀릴,
    (48) 나프티리디닐,
    (49) 1,4-벤조디옥사닐,
    (50) 신놀리닐,
    (51) 퀴녹살리닐, 또는
    (52) C1-6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로벤즈-1,4-옥사지닐.
  3. 제2항에 있어서, R6 및 R7가 각각 하기 (4a), (6a), (7a), (15a), (30a), (31a), (32a), (33a), (40a) 및 (44a) 중 어느 하나인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염:
    (4a) 하기 (4a-1), (4a-4) 및 (4a-6)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐:
    (4a-1) 시아노,
    (4a-4) 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, 및
    (4a-6) 피리딜,
    (6a) 푸릴,
    (7a) 티에닐,
    (15a) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수도 있는 피리딜,
    (30a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 푸로[2,3-c]피리딜,
    (31a) 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 푸로[3,2-c]피리딜,
    (32a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 티에노[2,3-c]피리딜,
    (33a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 티에노[3,2-c]피리딜,
    (40a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 이소퀴놀릴, 및
    (44a) 하나 이상의 옥소로 치환될 수도 있는 퀴놀릴.
  4. 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염:
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    3,3,5-트리메틸-1-프로필-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1,5-디에틸-3,3-디메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    N-메틸-N-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)벤즈아미드,
    1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸벤질)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)-(퀴놀린-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(3-메틸피리딘-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    4-({[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}메틸)벤조니트릴,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]티오펜-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-7-(3-{푸란-2-일메틸-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    7-{3-[벤질-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    3-{[[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]메틸}벤조니트릴,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일벤질)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    4-({[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}메틸)벤조니트릴,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸벤질)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]티오펜-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(4-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(4-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-프로필피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤젠술폰아미드,
    7-(3-{(2,6-디메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤즈아미드, 및
    N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드.
  5. 제2항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염:
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
    3,3,5-트리메틸-1-프로필-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
    1,5-디에틸-3,3-디메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
    1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)피리딘-4-일메틸아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    N-메틸-N-(2-{피리딘-4-일메틸-[3-(1,3,3,5-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]아미노}에틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드,
    1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-메틸벤질)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    1,3,3,5-테트라메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일에틸)-(퀴놀린-4-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(3-메틸피리딘-4-일메틸)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 트리히드로클로라이드,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    4-({[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}메틸)벤조니트릴,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]티오펜-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-7-(3-{푸란-2-일메틸-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]아미노}프로폭시)-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    7-{3-[벤질-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    3-{[[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]메틸}벤조니트릴,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[(2-피리딘-3-일벤질)-(2-피리딘-3-일에틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    4-({[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}메틸)벤조니트릴,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸벤질)-[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(7-옥소-7H-푸로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸]티오펜-2-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-4-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]피리딘-3-일메틸아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(4-메틸피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(4-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-(3-{(2-메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온,
    1-에틸-3,3,5-트리메틸-7-{3-[[2-(2-메틸-4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]-(2-프로필피리딘-3-일메틸)아미노]프로폭시}-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    7-(3-{(2,6-디메틸피리딘-3-일메틸)-[2-(4-옥소-4H-푸로[3,2-c]피리딘-5-일)에틸]아미노}프로폭시)-1-에틸-3,3,5-트리메틸-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 디히드로클로라이드,
    N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-(2-피리딘-3-일에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드, 및
    N-[3-(1-에틸-3,3,5-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일옥시)프로필]-N-[2-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]벤젠술폰아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염, 및 약리적으로 허용되는 담체를 포함하는, 부정맥의 예방 및/또는 치료용 제약 조성물.
  7. 제약 조성물에 사용하기 위한 제1항에 기재된 화학식 1로 표시되는 벤조디아제핀 화합물 또는 그의 염.
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  11. 삭제
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