KR101328383B1 - 유럽종 포도의 씨 추출물을 함유하는 경구용 정제 - Google Patents

유럽종 포도의 씨 추출물을 함유하는 경구용 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 포함하는 코어, 상기 코어상에 형성된 장용 코팅층, 및 상기 장용 코팅층 상에 형성된 보호 코팅층으로 구성된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제에 있어서, 상기 보호 코팅층이 (a) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체; (b) 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물; 및 (c) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 기제를 포함하는 수계(aqueous) 코팅액으로 코팅시켜 형성된 것임을 특징으로 하는 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제를 제공한다. 본 발명의 경구용 정제는 장기간 동안 물리적 및 화학적 안정성을 유지시킬 수 있으며, 종래의 경구용 정제에 비하여 제조 비용을 크게 낮출 수 있고, 또한 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.
유럽종 포도의 씨 추출물, 메타크릴산 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알콜, 산탄검,

Description

유럽종 포도의 씨 추출물을 함유하는 경구용 정제{Tablets for oral administration comprising Vitis vinifera pip extract}
본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 함유하는 경구용 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
포도속(Vitis) 식물은 갈매나무목(Rhamnales), 포도과(Vitaceae)에 속하는 덩굴성 식물로 적도부근 및 위도 50°이상 지역을 제외한 지구상 전역에서 자생 혹은 재배되고 있다. 포도과에는 11속 700 여종이 알려져 있으며, 유럽종 포도(Vitis vinifera), 미국종 포도(Vitis labrusca), 강변 포도(Vitis riparia), 사막 포도(Vitis rupestris), 겨울 포도(Vitis berladieri), 머루(Vitis coignetiae), 왕머루(Vitis amurensis) 등이 주로 과실을 이용하기 위하여 재배되고 있다. 이 중, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨로부터 얻어지는 추출물은 (-)에피카테킨, 프로안토시아니딘 B1 및 B2, (+)카테킨, 및 이들의 중합 유도체들의 혼합물들을 포함하며, 이들은 프로시아니돌 또는 플라보놀 올리고머로서 알려져 있다 (GB-A-1541469 및 FR-A-2092743).
상기 추출물은 주로 결합조직, 혈관, 림프, 관절 등의 글리코스아미노글리 칸(glycosaminoglycan)에 선택적으로 작용하여 콜라겐, 엘라스틴, 피브로넥틴 등의 결합능에 관련하는 섬유들의 합성을 촉진하고 분해를 억제하여, 증가된 모세혈관 투과성을 억제하고 정맥의 신축성을 빠르게 회복시켜 주는 것으로 보고되고 있다[Arteres et veines Vol.5(5), 397∼401(1986); Sem-dex Hopitaux 48/47, 2009∼2013(1981)]. 또한, 포도씨 추출물은 당뇨병 환자의 모세혈관 취약증, 고혈압에 관련된 망막증, 망막분리후의 잔여 망막부종에 대한 치료효과를 갖는 것이 보고된 바 있으며[Gazette Mde France Vol.88, No.14, 2035∼2038(1981)], 망막의 여러 구조를 보호함으로써 시각색소의 재생속도를 빠르게 하며, 임상시험에서 섬광에 노출된 후에 망막을 회복시키는데도 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다[Bull. Soc. Opth. France Vol 88(2), 173-4, 177-9(1988)].
현재, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물를 함유한 경구용 정제(엔테론정, 장용정, 한림제약(주), 한국)는 정맥림프 기능부전과 관련된 증상개선, 유방암 치료로 인한 림프부종의 보조요법제, 막망맥락막 순환과 관련된 장애치료 보조제로서 상용화되고 있다. 상기 상용되고 있는 경구용 정제 즉, 엔테론정은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 포함하는 코어, 상기 코어상에 형성된 장용 코팅층, 및 상기 장용 코팅층 상에 형성된 보호 코팅층으로 구성된 다층정 형태로서, 상기 보호 코팅층은 코팅 기제로서 백당 등의 당류를 포함하고 있다.
한편, 종래의 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제는 유효성분으로서 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물과 같은 생약 추출물을 포함하고 있어, 인습성이 매우 강하여 안정성이 낮은 문제점이 있다. 즉, 종래의 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제(예를 들어, 엔테론정)는 수분이 쉽게 인습되어 코팅층에 크랙 현상이 자주 발생하여 결과적으로 정제의 물리적 및 화학적 안정성이 떨어지는 문제가 발생하고 있다. 따라서, 이를 개선하기 위하여 최상층인 보호 코팅층의 코팅 기제 즉 당류의 함량을 증가시켜 제제화할지라도, 다층정 형태의 구조로 말미암아 정제의 크기가 너무 커져 환자의 복약 순응도(drug compliance)가 크게 저하되는 문제가 발생하며, 또한 코팅 기제의 다량 사용으로 인하여, 제조 시간 및 비용이 증가하게 되어 전체적인 생산성이 저하되는 문제가 발생하게 된다.
본 발명자들은 상기한 종래의 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제의 문제점 즉, 강한 인습성에 의한 크랙 현상으로 인하여 안정성이 낮은 문제점을 개선할 수 있고, 또한 제조 비용을 줄일 수 있는 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 특정 코팅 기제(들)을 사용하여 보호 코팅층을 형성시킬 경우 얻어지는 다층정 형태의 정제가 장기간 동안 물리적 및 화학적 안정성을 유지할 수 있음을 발견하였다. 또한, 당류 코팅에 비하여 코팅 기제의 사용량을 크게 낮출 수 있을 뿐만 아니라 복잡한 제피 공정의 수행을 회피할 수 있어, 종래의 경구용 정제에 비하여 제조 비용을 크게 낮출 수 있으며, 얻어지는 정제의 크기를 크게 줄일 수 있기 때문에 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 코팅 기제를 함유하는 보호 코팅층을 갖는, 안정화된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 포함하는 코어, 상기 코어상에 형성된 장용 코팅층, 및 상기 장용 코팅층 상에 형성된 보호 코팅층으로 구성된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제에 있어서, 상기 보호 코팅층이 (a) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체; (b) 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물; 및 (c) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 기제를 포함하는 수계(aqueous) 코팅액으로 코팅시켜 형성된 것임을 특징으로 하는 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제가 제공된다.
본 발명의 경구용 정제에 있어서, 상기 코팅 기제가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체일 경우, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체는 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 30 ∼ 90 중량%, 더욱 바람직하게는 35 ∼ 70 중량%의 함량으로 코팅될 수 있다.
상기 코팅 기제가 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물일 경우, 상기 폴리비닐알코올 및 산탄검은 각각 20 ∼ 70 중량% 및 0.1 ∼ 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 60 중량% 및 0.1 ∼ 1.0 중량%의 함량으로 코팅될 수 있다.
상기 코팅 기제가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물일 경우, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올 및 산탄검은 각각 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 5 ∼ 60 중량%, 5 ∼ 60 중량%, 및 0.1 ∼ 1.0 중량%, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 40 중량%, 10 ∼ 40 중량%, 및 0.1 ∼ 0.6 중량%의 함량으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 경구용 정제에 있어서, 상기 장용 코팅층은 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프 로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 장용성 코팅 기제를 포함할 수 있다.
유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제에 있어서, 특정 코팅 기제 즉, (a) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체; (b) 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물; 및 (c) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 기제로 코팅된 보호 코팅층을 함유할 경우, 장기간 동안 물리적 및 화학적 안정성을 유지시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 당류 코팅에 비하여 코팅 기제의 사용량을 크게 낮출 수 있을 뿐만 아니라 복잡한 제피 공정의 수행을 회피할 수 있어, 본 발명에 따른 경구용 정제는 종래의 경구용 정제에 비하여 제조 비용을 크게 낮출 수 있으며, 얻어지는 정제의 크기를 크게 줄일 수 있기 때문에 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.
본 발명은 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 포함하는 코어, 상기 코어상에 형성된 장용 코팅층, 및 상기 장용 코팅층 상에 형성된 보호 코팅층으로 구성된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제에 있어서, 상기 보호 코팅층이 (a) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체; (b) 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물; 및 (c) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 기제를 포함하는 수계(aqueous) 코팅액으로 코팅시켜 형성된 것임을 특징으로 하는 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제를 제공한다.
유효성분으로 함유되는 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 종래의 추출방법, 예를 들어 GB-A-1541469, FR-A-2092743, US 5,484,594 등에 개시된 추출방법에 의해 얻어진 것을 사용할 수 있으며, LIGOMERS PROCYANIDOLLIQUES(SANOFI CHIMIE, 프랑스)와 VITIS VINIFERA SEEDS DRY EXTRACT(INDENA S.P.S, 이탈리아)로 상용화되어 있는 추출물을 사용할 수도 있다. 바람직하게는 본 발명자들에 의해 개발된 추출방법 즉, 대한민국 특허공개 제10-2009-0024647호에 개시된 추출방법에 의해 얻어진 것을 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는, 상기 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물은 80 ∼ 130의 프로시아니돌릭 값(Procyanidolic value, PCV); 30 % 이하의 (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 함량; 및 95 ∼ 105 %의 프로안토시아디딘 함량을 갖는 것이 특히 바람직하다. 상기 프로시아니돌릭 값, (+)카테킨 및 (-)에피카테킨의 함량, 및 프로안토시아디딘 함량은 대한민국 특허공개 제10-2009-0024647호에 개시된 바에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 경구용 정제에 있어서, 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 포함하는 코어는 종래의 다층정(예를 들어, 엔테론정)과 동일한 성분 및 함량으로 이루어질 수 있다. 즉, 상기 코어는 치료학적으로 유효한 양(예를 들어, 150 mg/단위 제형)을 제공하는 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물; 미결정 셀룰로오스와 같은 부형제; 콜로이드성 이산화규소 및/또는 스테라르산 마그네슘과 같 은 활택제를 함유할 수 있으며, 통상의 정제 제조 방법에 따라 상기한 성분들을 혼합하고 타정함으로써 제조할 수 있다. 상기 부형제 및 활택제의 함량은 크게 제한되는 것은 아니며, 150 mg의 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 함유하는 단위 제형당, 각각 30 ∼ 60 mg 및 1 ∼ 10 mg, 더욱 바람직하게는 각각 약 50 mg 및 약 5 mg 의 범위로 사용될 수 있다.
상기 코어상에 형성된 장용 코팅층은 장용성 코팅 기제를 함유하는 층으로서, 상기 장용성 코팅 기제는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하다. 상기 장용 코팅층은 상기에서 열거된 장용성 코팅 기제; 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨 등의 가용화제; 트리에칠시트레이트 등의 가소제; 수산화나트륨, 프탈산디에틸 등의 용해보조제; 산화티탄 등의 차광제; 및 콜로이드성 이산화규소, 탈크 등의 활택제를 함유할 수 있다. 상기 장용 코팅층의 총 중량은 단위 제형당 4 ∼ 20 중량%의 범위일 수 있다. 또한, 상기 장용성 코팅 기제의 함량은 장용 코팅층 총 중량에 대하여, 10 ∼ 95 중량%의 범위일 수 있다. 상기 가용화제, 가소제, 용해보조제, 차광제, 활택제의 함량은 당업자에 의해 적절히 변경될 수 있다. 상기 장용 코팅층은 상기한 성분들을 정제수에 가하여 얻어진 코팅액을 통상의 코팅 방법에 따라 코팅하여 형성시킬 수 있다.
본 발명의 경구용 정제는 (a) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체; (b) 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물; 및 (c) 메타크릴산과 에틸 아크릴 레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 기제를 포함하는 수계(aqueous) 코팅액으로 코팅시켜 형성된 상기 보호 코팅층을 포함한다. 상기 보호 코팅층 총 중량은 단위 제형당 1.0 ∼ 20 중량%의 범위일 수 있다.
상기 보호 코팅층에 있어서, 상기 코팅 기제가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체일 경우, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체는 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 30 ∼ 90 중량%, 더욱 바람직하게는 35 ∼ 70 중량%의 함량으로 코팅될 수 있다. 상기 코팅 기제가 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물일 경우, 상기 폴리비닐알코올 및 산탄검은 각각 20 ∼ 70 중량% 및 0.1 ∼ 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 60 중량% 및 0.1 ∼ 1.0 중량%의 함량으로 코팅될 수 있다. 상기 코팅 기제가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물일 경우, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올 및 산탄검은 각각 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 5 ∼ 60 중량%, 5 ∼ 60 중량%, 및 0.1 ∼ 1.0 중량%, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 40 중량%, 10 ∼ 40 중량%, 및 0.1 ∼ 0.6 중량%의 함량으로 코팅될 수 있다.
상기 보호 코팅층은 상기한 특정 코팅 기제(들)을 포함하는 수계(aqueous) 코팅액으로 통상의 코팅 방법에 따라 상기 장용 코팅층 상에 코팅시킴으로써 형성시킬 수 있다. 상기 코팅액은 상기 코팅 기제에 추가하여, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨, 레시틴 등의 가용화제; 트리에칠시트레이트 등의 가소제; 산화티탄 등 의 차광제를 함유할 수 있다. 상기 가용화제, 가소제, 차광제의 함량은 당업자에 의해 적절히 변경될 수 있다. 기타 필요에 따라, 색소, 활택제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 등) 등의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼6.
하기 표 1의 성분 및 함량으로 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 함유하는 다층정을 제조하였다. 표 1의 함량은 단위 정제당 함량을 나타낸다.
유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘을 균질하게 혼합하고 타정하여 나정을 제조하였다.
장용성 코팅 기제로서 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체(유드라짓 L30-D55 또는 유드라짓 L100-55), 수산화나트륨, 트리에칠시트레이트, 산화티탄, 라우릴황산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 탈크를 정제수에 넣고 용해 또는 분산시켜 장용 코팅액을 제조하였다(실시예 1, 실시예4-6). 또한, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 프탈산디에칠, 탈크를 초산에칠과 이소프로필알콜의 혼합액(4:6, 중량비)에 용해 또는 분산시켜 장용 코팅액을 제조하였다(실시예 2). 또 한, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트와 탈크를 80% 에탄올 수용액에 용해 또는 분산시켜 장용 코팅액을 제조하였다(실시예3). 분무식 코팅기(Auto coater KC50F, 금성산기)에 상기 나정을 넣고 팬을 약 10 rpm으로 회전시키면서 상기 코팅액을 약 5 g/min으로 나정에 분무·건조하여 장용 코팅층을 형성시켰다.
메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체(유드라짓L100-55), 탈크,트리에칠시트레이트, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 및 산화티탄을 정제수에 용해 또는 분산시켜 얻어진 코팅액-1 및 폴리비닐알콜, 산화티탄, 레시틴, 산탄검을 정제수에 용해 또는 분산시켜 얻어진 코팅액-2를 혼합하여 얻어진 보호 코팅용 코팅액을 제조하였다. 분무식 코팅기(Auto coater KC50F, 금성산기)에 상기 장용 코팅층이 형성된 정제를 넣고 팬을 약 10 rpm으로 회전시키면서 상기 보호 코팅용 코팅액을 약 5 g/min으로 분무·건조하여 보호 코팅층을 형성시켰다. 단, 실시예 4는 코팅액-1 만을 사용하여 코팅층을 형성시켰으며, 실시예 5는 코팅액-2 만을 사용하여 코팅층을 형성시켰다.
성분명 실시예
1 2 3 4 5 6
나정 유럽종 포도씨 추출물 150mg 150mg 150mg 150mg 150mg 150mg
미결정셀룰로오스 50mg 50mg 50mg 50mg 50mg 50mg
콜로이드성 이산화규소 1mg 1mg 1mg 1mg 1mg 1mg
스테아르산마그네슘 4mg 4mg 4mg 4mg 4mg 4mg
장용
코팅층		 유드라짓 L30-D55 44.0mg - - - - -
유드라짓 L100-50 - - - 9.0mg 9.0mg 9.0mg
셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 - 12.0mg - - - -
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트 - - 14.0mg - - -
수산화나트륨 0.2mg - - - - -
트리에칠시트레이트 2.0mg - - 1.1mg 1.1mg 1.1mg
프탈산디에칠 - 3.5mg - - - -
콜로이드성 이산화규소 - - - 0.3mg 0.3mg 0.3mg
탄산수소나트륨 - - - 0.3mg 0.3mg 0.3mg
산화티탄 - - - 3.4mg 3.4mg 3.4mg
라우릴황산나트륨 - - - 0.1mg 0.1mg 0.1mg
탈크 0.2mg 0.2mg 0.2mg 8.4mg 8.4mg 8.4mg
보호
코팅층		 유드라짓 L100-50 2.7mg 2.7mg 2.7mg 2.7mg - 2.7mg
탈크 3.9mg 3.9mg 3.9mg 2.5mg 1.4mg 3.9mg
트리에칠시트레이트 0.3mg 0.3mg 0.3mg 0.3mg - 0.3mg
탄산수소나트륨 0.08mg 0.08mg 0.08mg 0.08mg - 0.08mg
콜로이드성 이산화규소 0.1mg 0.1mg 0.1mg 0.1mg - 0.1mg
라우릴황산나트륨 0.03mg 0.03mg 0.03mg 0.03mg - 0.03mg
폴리비닐알콜 3.1mg 3.1mg 3.1mg - 3.1mg 3.1mg
산화티탄 2.8mg 2.8mg 2.8mg 1.0mg 1.8mg 2.8mg
레시틴 0.14mg 0.14mg 0.14mg - 0.14mg 0.14mg
산탄검 0.03mg 0.03mg 0.03mg - 0.03mg 0.03mg
합 계 264.58
mg		 233.88
mg		 232.38
mg		 234.31
mg		 234.07
mg		 240.78
mg
비교예 1∼3.
하기 표 2의 성분 및 함량으로 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 2의 함량은 단위 정제당 함량을 나타낸다.
실시예 1∼6과 동일한 방법으로 나정을 제조하였다(비교예 1).
메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체(유드라짓 L30-D55), 수산화나트륨, 트리에칠시트레이트, 및 탈크를 정제수에 용해 또는 분산시켜 장용 코팅액을 제조하였다. 분무식 코팅기(Auto coater KC50F, 금성산기)에 상기 나정을 넣고 팬을 약 10 rpm으로 회전시키면서 상기 코팅액을 약 5g/min으로 나정에 분무·건조하여 장용 코팅층을 형성시켰다. 백당, 젤라틴, 아라비아고무, 탈크, 산화티탄, 황색산화제이철을 정제수에 용해 또는 분산시켜 당의 코팅액을 제조한 다음, 당의 코팅기에서 상기 당의 코팅액을 분무·건조시켜 당의 코팅층을 형성시킨 후, 카르나우밥으로 시광하여 정제를 제조하였다(비교예 2).
또한, 메타크릴산 공중합체(유드라짓 L30-D55), 수산화나트륨, 트리에칠시트레이트, 및 탈크를 정제수에 용해 또는 분산시켜 장용 코팅액을 제조하였다. 분무식 코팅기(Auto coater KC50F, 금성산기)에 상기 나정을 넣고 팬을 약 10 rpm으로 회전시키면서 상기 코팅액을 약 5g/min으로 나정에 분무·건조하여 장용 코팅층을 형성시켰다. 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910, 폴리에칠렌글리콜 6000, 산화티탄, 탈크, 황색산화제이철을 정제수에 용해 또는 분산시켜 보호코팅액을 제조하였다. 분무식 코팅기(Auto coater KC50F, 금성산기)에 상기 장용 코팅층이 형성된 정제를 넣고 팬을 약 10 rpm으로 회전시키면서 상기 코팅액을 약 6g/min으로 분무·건조하여 보호 코팅층이 형성된 정제를 제조하였다(비교예 3).
구 분 성 분 명 비교예 1 비교예 2 비교예 3
나정 유럽종 포도씨 추출물 150mg 150mg 150mg
미결정셀룰로오스 50mg 50mg 50mg
콜로이드성 이산화규소 1mg 1mg 1mg
스테아르산마그네슘 4mg 4mg 4mg
장용
코팅층		 유드라짓 L30-D55 - 14.7mg 44.0mg
수산화나트륨 - 0.2mg 0.2mg
트리에칠시트레이트 - 1.5mg 2.0mg
탈크 - 3.6mg 0.2mg
보호 코팅층
(당의코팅)		 젤라틴 - 0.2mg -
아라비아고무 - 6.8mg -
탈크 - 83.1mg -
산화티탄 - 2.5mg -
백당 - 165.9mg -
카르나우바납 - 0.4mg -
황색산화제이철 - 0.1mg -
보호 코팅층
(필름 코팅)		 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910 - - 6.0mg
폴리프로필렌글리콜 6000 - - 0.6mg
산화티탄 - - 0.5mg
탈크 - - 1.0mg
황색산화제이철 - - 0.1mg
합 계 205.0mg 484.0mg 259.6mg
시험예 1. 물리적 및 화학적 안정성 시험
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3으로 제조한 정제를 HDPE용기에 충전하여 실온 조건(25±2℃/상대습도 60±5%)에서 36개월, 가속 조건(40±2℃/상대습도 75±5%)에서 6개월 동안 화학적 안정성을 시험하였고, 가속 조건(40±2℃/상대습도 75±5%)조건에서 물리적 안정성을 시험하였다. 또한, 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 정제들의 성상변화 및 방습효과는 개방된 용기에 충전하여 가속 조건(40±2℃/상대습도 75±5%)에서 관찰하였다.
(1) 물리적 안정성
① 나정층의 성상 변화 및 방습효과
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 성상 변화(나정층으로의 수분침투로 인한 색변화)은 육안으로 관찰하였으며, 방습효과는 코팅층을 제피한 나정의 수분함량을 칼피셔법으로 측정하여 그 변화를 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 3 및 표 4와 같다.
나정층의 색변화 (보관조건 :40±2℃/상대습도75±5%)
초기 1일후 2일후 3일후 5일 후 6일후 7일후 8일후 시점
실시예1 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 갈색 7일
실시예2 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 갈색 갈색 6일
실시예3 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 갈색 7일
실시예4 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 갈색 갈색 6일
실시예5 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 갈색 7일
실시예6 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 8일
비교예1 연갈색 갈색 흙갈색 흙갈색 - - - - 1일
비교예2 연갈색 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 갈색 흙갈색 - 5일
비교예3 연갈색 연갈색 연갈색 표면갈색 흙갈색 - - - 3일
나정층의 수분변화 (보관조건 :40±2℃/상대습도75±5%)
초기 1일후 2일후 3일후 5일 후 6일후 7일후 8일후
실시예 1 5.0% 5.1% 5.2% 5.0% 6.0% 7.1% 8.9% 9.4%
실시예 2 5.0% 5.0% 5.1% 5.2% 6.9% 8.9% 9.4% 9.9%
실시예 3 4.9% 5.0% 5.3% 5.2% 6.3% 7.7% 8.9% 9.8%
실시예 4 5.0% 5.2% 5.4% 5.1% 6.8% 8.3% 9.4% 10.2%
실시예 5 5.1% 5.0% 5.2% 5.2% 5.4% 6.9% 8.1% 9.4%
실시예 6 5.1% 5.0% 5.1% 5.1% 5.3% 5.8% 6.8% 7.9%
비교예 1 5.3% 10.7% 13.8% - - - - -
비교예 2 5.8% 5.9% 6.1% 6.9% 7.9% 9.2% 12.4% -
비교예 3 5.0% 5.2% 7.8% 10.2% 12.3% - - -
② 코팅층의 성상 변화
실시예 1 내지 6 및 비교예 2 내지 3의 코팅층의 성상변화(수분침투로 인한 코팅층의 갈라짐)는 육안으로 관찰하였으며, 그 결과는 하기 표 5와 같다.
코팅층의 성상변화 (보관조건 :40±2℃/상대습도75±5%)
- 초기 3주 1개월 3개월 6개월
실시예 1 양호 양호 양호 양호 양호
실시예 2 양호 양호 양호 양호 양호
실시예 3 양호 양호 양호 양호 양호
실시예 4 양호 양호 양호 양호 양호
실시예 5 양호 양호 양호 양호 양호
실시예 6 양호 양호 양호 양호 양호
비교예 2 양호 당의층
갈라짐		 - - -
비교예 3 양호 양호 양호 코팅층표면 일부 녹음 코팅층표면
일부 녹음
상기 표 3 내지 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 보호 코팅층을 함유하는 정제들은, 당의 코팅한 비교예 2 및 다른 필름 코팅 기제인 히드록시프로필 메칠셀룰로오스로 코팅한 비교예 3의 정제에 비하여, 인습으로 인한 나정층의 성상 변화 및 수분 함량의 변화가 유의성 있게 감소하였으며, 코팅층의 성상변화(갈라짐이나 필름층이 녹음)가 훨씬 감소하였다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 특정 보호 코팅층을 함유함으로써, 당의코팅정이나 다른 필름코팅정에 비해 월등히 우수한 물리적 안정성을 가짐을 알 수 있다.
(2) 화학적 안정성
실시예 1 내지 6 및 비교예 2 내지 3에 대한 화학적 안정성은 36 개월 동안 지표물질인 프로시아니돌릭 올리고머(Procyanidolic oligomer)의 함량을 정량함으로써 평가하였다. 상기 정량은 1정 중 potential cyanidol chloride의 양(mg)을 계산함으로써 수행하였으며, 그 1정중 potential cyanidol chloride의 양(mg)은 다음과 같이 계산하였으며, 그 결과는 표 6과 같다.
① 표준액의 조제
유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 표준품 300 mg을 정밀히 달아 이소프로판올을 가해 100 ml로 한다. 이 액 10 ml를 취하여 3M 염산 10 ml를 가하고 이소프로판올을 가해 50 ml로 한 액을 표준액으로 하였다.
② 검액 조제
정제 20정 이상을 취하여 코팅층을 제거한 다음 그 내용물의 무게를 정밀히 단 후 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물 300mg 해당량을 정밀히 달아 이소프로판올을 가해 100mL로 한 후 여과하였다. 여액 10mL를 취하여 3M 염산 10mL를 가하고 이소프로판올을 가해 50mL로 한 액을 검액으로 하였다.
③ 조작
검액 및 표준액 10 mL 씩 각각 5개의 시험관에 넣고 마개를 한 다음, 100℃ 수욕중에서 45분간 가열하였다. 가열 후 시험관을 냉수에 넣어 냉각시키고, 각 시험관의 액 2 ml를 취한 후 이소프로판올 20 ml를 가하였다. 반응시킨 검액, 표준액을 가지고 이소프로판올을 대조액으로 하여 550 nm에서 흡광도를 측정하고 각 5개의 평균 흡광도를 구한다.
④ 계산식
※ 검액의 PCV = 105 X [A(t) X Mt X (100-Et)] / [A(s) X M X 100]
※ 검액의 potential cyanidol chloride (%) = [검액의 PCV X 7.0%] / 80
※ 검체 1정 potential cyanidol chloride의 양 (mg)
=[150 mg X 검액의 potential cyanidol chloride (%) ] / 100
- A(t): 반응시킨 검액의 평균 흡광도
- A(s): 반응시킨 표준액의 평균 흡광도
- Mt: 표준품 취한 량(mg)
- M: 검체중 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물의 양(mg)
- Et: 표준품의 수분 함량(%)
1정중 potential cyanidol chloride의 양 (mg)
보관조건 초기 3개월 6개월 12개월 18개월 24개월 36개월
실시예 1 25±2℃/상대습도60±5% 13.94 13.92 13.91 13.92 13.91 13.94 13.94
40±2℃/상대습도75±5% 13.94 13.93 13.91 - - - -
실시예 2 25±2℃/상대습도60±5% 13.92 13.92 13.93 13.93 13.91 13.92 13.93
40±2℃/상대습도75±5% 13.92 13.91 13.90 - - - -
실시예 3 25±2℃/상대습도60±5% 13.93 13.92 13.93 13.90 13.94 13.92 13.92
40±2℃/상대습도75±5% 13.93 13.90 13.91 - - - -
실시예 4 25±2℃/상대습도60±5% 13.92 13.92 13.93 13.91 13.92 13.91 13.93
40±2℃/상대습도75±5% 13.92 13.91 13.92 - - - -
실시예 5 25±2℃/상대습도60±5% 13.92 13.92 13.93 13.91 13.92 13.91 13.93
40±2℃/상대습도75±5% 13.92 13.91 13.92 - - - -
실시예 6 25±2℃/상대습도60±5% 13.92 13.92 13.92 13.93 13.95 13.92 13.91
40±2℃/상대습도75±5% 13.92 13.92 13.91 - - - -
비교예 2 25±2℃/상대습도60±5% 13.92 13.94 13.92 13.91 13.94 13.90 13.87
40±2℃/상대습도75±5% 13.92 12.89 12.17 - - - -
비교예 3 25±2℃/상대습도60±5% 13.92 13.91 13.92 13.94 13.93 13.44 12.58
40±2℃/상대습도75±5% 13.92 12.19 11.54 - - - -
상기 표 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 보호 코팅층을 함유하는 정제들은 실온 및 가속조건 모두에서 지표 물질의 유의성 있는 변화 없이 화학적으로 안정하였다. 이에 반하여, 당의 코팅정(비교예 2)은 가속조건에서 경시변화를 나타내었으며, 다른 필름 코팅 기제인 히드록시프로필 메칠셀룰로오스로 코팅한 비교예 3의 정제는 오히려 당의 코팅정(비교예2)보다 지표물질의 함량이 실온조건 및 가속조건 모두에서 큰 경시변화를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 특정 보호 코팅층을 함유함으로써, 당의코팅정이나 다른 필름코팅정에 비해 월등히 우수한 화학적 안정성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 2. 복약 순응도 시험
필름코팅정(실시예 1 내지 6) 및 당의코팅정(비교예 2)의 두께 및 직경을 버니어캘리퍼스로 20정씩 측정하였으며, 그 결과(평균값)는 표 7과 같다.
필름코팅정 및 당의 코팅정의 두께 및 직경(단위mm)
두께 직경
실시예 1 4.21 9.18
실시예 2 4.34 9.21
실시예 3 3.99 9.08
실시예 4 3.89 8.94
실시예 5 3.89 8.95
살사예 6 3.92 9.02
비교예 2 5.98 10.02
본 발명에 따른 정제(실시예 6) 및 비교예 2의 정제를 가지고 남녀 20명을 대상으로 물을 먹지 않고 정제를 복용하여 목넘김이 부드럽거나 쉬운 정제를 선택하는 것으로 복약 순응도를 측정하였으며, 그 결과는 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터, 본 발명에 따른 정제의 복약순응도(목넘김)가 월등히 우수함을 알 수 있다. 이는 표 7의 결과와 같이 두께 및 직경이 비교예 2의 정제에 비하여 본 발명에 따른 정제의 제피층의 두께가 더 얇기 때문에 정제의 크기가 작고 그에 따라 정제를 복용시 목넘김이 더 쉬워진데 기인한 것으로 판단된다. 따라서, 비교예 2의 제제의 안정성을 증가시키기 위하여 백당 등의 당류의 함량을 증가시킬 경우, 복약 순응도는 더욱 낮아지게 될 것으로 판단된다.
도 1은 본 발명에 따른 정제(실시예 6) 및 비교예 2의 정제를 가지고 남녀 20명을 대상으로 복약 순응도를 측정한 결과를 나타내며, 상기 복약 순응도는 물을 먹지 않고 정제를 복용하여 목넘김이 부드럽거나 쉬운 정제를 선택하는 것을 기준으로 측정하였다.

Claims (8)

  1. 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물을 포함하는 코어, 상기 코어상에 형성된 장용 코팅층, 및 상기 장용 코팅층 상에 형성된 보호 코팅층으로 구성된 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제에 있어서,
    상기 장용 코팅층이 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 장용성 코팅 기제를 포함하고,
    상기 보호 코팅층이 (a) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체; (b) 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물; 및 (c) 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 기제를 포함하는 수계(aqueous) 코팅액으로 코팅시켜 형성된 것임을 특징으로 하는 유럽종 포도(Vitis vinifera)의 씨 추출물-함유 경구용 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코팅 기제가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체이고, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체가 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 30 ∼ 90 중량%의 함량으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체가 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 35 ∼ 70 중량%의 함량으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 코팅 기제가 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물이고, 상기 폴리비닐알코올 및 산탄검이 각각 20 ∼ 70 중량% 및 0.1 ∼ 2.0 중량%의 함량으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올 및 산탄검이 각각 30 ∼ 60 중량% 및 0.1 ∼ 1.0 중량%의 함량으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 코팅 기제가 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올과 산탄검과의 혼합물이고, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올 및 산탄검이 각각 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 5 ∼ 60 중량%, 5 ∼ 60 중량%, 및 0.1 ∼ 1.0 중량%의 함량으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 1:1 공중합체, 폴리비닐알코올 및 산탄검이 각각 상기 보호 코팅층 총 중량에 대하여 10 ∼ 40 중량%, 10 ∼ 40 중량%, 및 0.1 ∼ 0.6 중량%의 함량으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 경구용 정제.
  8. 삭제
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