KR101322543B1 - 고속 샘플 공급 장치 - Google Patents

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Abstract

제 2 샘플 라인이 세척되는 동안 하나의 샘플 라인으로부터 샘플이 공급되는 과정과 이후 제 1 샘플 라인이 세척되는 동안 제 2 샘플 라인으로부터 제 2 샘플이 공급되는 과정이 번갈아 작동되는 샘플 공급 장치가 개시된다. 더 짧은 시간 동안 다수의 샘플을 분석하도록 빠른 속도로 연속 과정이 반복된다.
Figure R1020087024847
샘플, 기구, 단계, 분석, 세척, 전달, 공급, 방법, 장치

Description

고속 샘플 공급 장치{High Speed Sample Supply Device}
본 발명은 고속 상태의 다수의 샘플을 유세포 분석기(flow cytometer)와 같은 검사 기구에 공급하기 위한 샘플 공급장치에 관련된 것이다.
본 출원은 2006년 3월 10일에 "고속 샘플 공급 장치"란 명칭으로 출원된 미국 가출원 60/781,103을 기초로 우선권 주장을 청구한 것이다. 이들 출원의 내용은 명세서 전반에 걸쳐 참고로 도입한다.
전통적으로, 유세포 분석기의 검사 용기에 공급되는 샘플은 샘플이 공급라인의 내부를 통하여 유동하도록 샘플을 담고 있는 튜브를 가압함으로써 이루어진다. 이 전통적인 공급 방법의 자동화는 자동 위치 제어와 샘플 컨테이너의 밀폐의 기계적인 문제 때문에 어렵다. 또한 이러한 공급 방법은 생물학적 위험물질의 에어로졸을 생성하기 쉽다.
유세포 분석기에 때때로 사용되는 샘플의 다른 공급 방법은 유세포 분석기 시린지(syringe) 펌프를 통하여 샘플을 흡기하고 유세포 분석기 용기를 통하여 샘플을 배출하는 것이다. 이 방법의 하나의 결점은 샘플 유동 내에서 생성되는 진동이 측정된 신호상의 소음을 크게 증폭시킬 수 있다는 것이다. 추가적으로, 샘플을 세척하는데 많은 시간이 요구되고 샘플을 분석하기 위한 공정이 느리다는 단점이 있다. 세척 공정은 샘플이 유세포 분석기 용기 내부에서 완전히 분배될 때까지 착수될 수 없고, 그 결과로 작업처리량(throughput)이 감소된다.
샘플의 다른 공급 방법은 본 발명에서 인용하고 있는 미국 특허 제5,182,617호에서 설명되고 있다. 상기 미국 특허에는 동시에 샘플을 유입하고 세척할 수 있는 두 개의 동일한 브랜치(branches)을 실행함으로써 더 높은 작업 처리량이 성취될 수 있다는 내용이 게재되어 있다. 샘플이 사용되거나 분석될 때, 샘플은 인터페이스 채널을 포함한 시스템의 채널에 들러붙는다. 이것은 대다수의 캐리오버(carryover)가 연속된 샘플 분석 시에 발생하기 때문이다. 상기 선행 문헌 상에서는 샘플 공급 장치와 유세포 분석기 사이의 인터페이스 채널(interface channel)의 철저한 세척을 위한 설비가 제공되지 않는다. 더욱이, 선행 문헌 상에서는 세척 액체를 이용하여 시스템을 급속히 세척하기 위한 설비가 제공되지 않는다.
다중 샘플 분석(multiplexed sample analysis)을 위한 방법은 (a) 다수의 샘플원 중 제 1 원으로부터 제 1 액체 샘플을 로봇식으로(robotically) 획득하는 단계; (b) 샘플의 분석용 기구로 제 1 라인을 통해 제 1 액체 샘플을 전달하는 단계; (c) 다수의 샘플원 중 제 2 원으로부터 제 2 액체 샘플을 로봇식으로 획득하는 단계; (d) 분석용 기구로 제 2 라인을 통해 제 2 액체 샘플을 전달하는 단계; (e) 상기 제 1 라인을 통하여 샘플을 상기 기구로 전달하면서 상기 제 2 라인을 세척하는 단계; 및 (f) 상기 제 2 라인을 통하여 샘플을 상기 기구로 전달하면서 상기 제 1 라인을 세척하는 단계;를 포함한다.
일 실시 예로써, (g) 다수의 샘플원으로부터 다중 샘플을 획득하여 상기 기구로 전달하기 위하여 (a)~(f) 단계를 반복하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게, 상기 기구는 유세포 분석기다. 다른 실시 예에서 상기 기구는 스펙트럼형광측정장치, 형광측정장치, 흡광계량기 및 현미경으로 이루어진 그룹 중에서 선택한다.
실시 예에서, 상기 검사 기구에 의해 분석된 제 1 및 제 2 액체 샘플은 화학적 화합물, 항체, 비드(beads), 살아있는 세포들(live cells), 또는 고정된 세포들(fixed cells)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택할 수 있다. 전통적으로 유세포 분석기, 액체크로마토그래피(HPLC), 스펙트럼형광측정장치, 형광측정장치, 흡광계량기, 현미경, 사용될 수 있는 액체 샘플들을 수취하는 또 다른 고작업 처리 기구(high-throughput-instrument)에 의하여 분석된 샘플이면 어느 것이나 사용할 수 있다.
다른 실시 예에서, 상기 방법은 상기 샘플을 상기 기구에 전달하기 전에 상기 제 1 액체 샘플에 제 1 시약(reagent)을 전달하는 단계와 상기 제 2 액체 샘플에 제 2 시약을 전달하는 단계를 더 포함한다. 제 1 및 제 2 시약은 화학적 화합물, 항체, 비드, 살아있는 세포들, 고정된 세포들로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 다른 실시 예에서, 다중 시약들은 샘플이 기구 내부로 주입되기 전에 샘플에 부가될 수 있다.
다른 실시 예에서, 제어 밸브는 제 1 및 제 2 라인의 각각에 세척 유체가 전달되지 않고 액체 샘플이 전달되도록 한다. 제어 밸브는 추가적인 라인에 연결될 수 있다. 이러한 라인은 공기 압력 또는 시스템 액체 압력을 전달한다. 추가적으로 이러한 라인은 폐기물 채널이 더 구비될 수 있다.
분석용 기구에 샘플을 전달하는 장치는 제 1 과 제 2 샘플 전달 라인을 포함한다. 상기 제 1 샘플 전달 라인에서는 제 1 샘플 적재 및 주입 공정이 이루어지고, 제 2 샘플 전달 라인에서는 제 2 샘플 적재 및 주입 공정이 이루어진다. 또한 상기 장치는 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인을 기구에 교대로 연결하는 유체 유동 처리 메커니즘, 유동 처리 메커니즘과 제 1 샘플 전달 라인 및 제 2 샘플 전달 라인에 세척 유체를 공급하기 위한 적어도 하나의 세척 유체 전달 라인, 적어도 하나의 샘플 입력 채널, 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인을 통하여 샘플과 세척 유체가 교대로 유동되도록 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인에 세척 유체를 교대로 전달하기 위한 적어도 하나의 제어 밸브를 포함한다. 실시 예에서, 적어도 하나의 세척 유체 전달 라인은 검사 기구를 포함하는 전체 시스템에 세척 유체를 공급한다.
다른 실시 예에서, 유체 유동 처리 메커니즘은 위치 전환 밸브를 포함한다. 위치 전환 밸브는 4-웨이 2-위치 전환 밸브일 수 있다. 2-위치 전환 밸브는 두 개의 모드로 구성될 수 있다. 일 실시예로써 위치 전환 밸브의 제 1 모드는 제 1 샘플 전달 라인을 기구에 유동적으로 커플링(coupling)하고, 제 2 샘플 전달 라인을 샘플 입력 채널에 유동적으로 커플링한다. 다른 실시 예로써 위치 전환 밸브의 제 2 모드는 제 1 샘플 전달 라인을 샘플 입력 채널에 유동적으로 커플링하고, 제 2 샘플 전달 라인을 기구에 유동적으로 커플링한다.
일 실시 예로써, 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인의 샘플 적재 및 주입 브랜치는 대칭의 샘플 적재 및 주입 브랜치를 포함한다. 다른 실시 예로써, 제 1 샘플 전달 라인은 제 1 샘플 지지 루프(holding loop)를 포함하고, 제 2 샘플 전달 라인은 제 2 샘플 지지 루프를 포함한다. 다른 실시 예로써, 제 1 제어 밸브는 제 1 샘플 전달 라인 내에 위치되고, 제 2 제어 밸브는 제 2 샘플 전달 라인 내에 위치된다. 일 실시 예에서, 제 1 및 제 2 제어 밸브 들은 각각 4개의 유동성 채널들을 포함한다. 제 1 및 제 2 샘플 지지 루프는 4개의 유동성의 채널 중 하나에 커플링될 수 있다. 이 추가적인 유동성의 채널들은 펌프 유동 제어 밸브의 출력 포트, 적어도 하나의 세척 유체 전달 라인, 폐기물 처리부(waste disposal), 또는 조절된 공기 압력원에 연결될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 구성도이다.
도 2a, 2b는 제어 유닛의 작동에 따른 일 실시 예를 나타내는 최고 수준의 다이어그램이다.
도 3은 시스템의 두 개의 세척 브랜치를 위한 제어 유닛 명령의 순서를 나타내는 다이어그램이다.
도 4는 시스템의 브랜치 중에서 샘플 용기에 시약을 추가하기 위한 제어 유닛 명령의 순서를 나타내는 다이어그램이다.
도 5는 시스템의 두 개의 브랜치 상에 샘플을 혼합하거나 적재하기 위한 제어 유닛 명령의 순서를 나타내는 다이어그램이다.
도 6a, 6b는 시스템의 브랜치 상에서 샘플을 주입하고 인터페이스 라인을 세척하기 위한 제어 유닛 명령의 순서를 나타내는 다이어그램이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "가압 수단(pressurizing means)"은 장치의 채널에 압력을 제공하기 위한 다양한 방법을 일컫는다. 가압수단의 예는 제한적이지 않지만 탱크, 조정된 공기 압축기, 시린지 펌프로부터 조정 및 압축된 공기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저장 수단(storage means)"은 샘플 공급 채널의 내부로 샘플을 흡인하는 다양한 샘플 용기를 일컫는다. 저장 수단의 예는 제한적이지 않지만 다수의 시험 튜브를 포함한 96,384 또는 1536개의 구멍이 형성된 판 또는 선반을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "채널 변환 수단(channel switching means)"은 여기에 기술된 특정한 실시태양의 장치 내의 원하는 방향으로 구채널 내의 유체를 흐르게 하는 전환 밸브를 일컫는다.
도 1은 본 발명의 일 실시태양을 나타내고 그 범위가 제한되는 것은 아니다. 도 1에서, 검사 기구(본 실시 예에서는 유세포 분석기)(1)는 가요성 유동 인터페이스 채널(2)을 통하여 4-웨이 2위치 전환 밸브(3)에 유동적으로 소통(communication)된다.
인터페이스 채널은 검사 기구에 사용하기 적절한 특정의 알려진 배관 물질(tubing material)로 제조할 수 있다.
본 발명에 포함된 인터페이스 채널을 위한 배관 물질과 다른 배관 물질은 제한적이지 않지만 가요성 실리콘(flexible silicon), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE), 그리고 폴리에테르, 폴리올레핀, 폴리아미드와 같은 유용한 중합 물질로 만든 튜브를 포함한다.
인터페이스 채널(2)는 대략적으로 약 0.005"내지 약 0.040"의 내부직경을 가질 수 있지만, 다른 내부 직경 크기는 사용된 조사 기구에 따라 알맞게 설정할 수 있다. 밸브(3)는 시스템(5) 및 (6)의 두 개의 대칭 샘플 적재 및 주입 공정 사이의 샘플 입력 채널(입력 채널)(4)과 인터페이스 채널(2)을 전환한다. 전환 밸브(3)가 제 1 위치에 있을 때, 브랜치(5)는 입력 채널(4)에 유동적으로 커플링되고 인터페이스 채널(2)(및 따라서 검사 기구(1))은 브랜치(6)에 유동적으로 커플링된다. 밸브(3)이 제 2 위치(도시하지 않음)로 전환되었을 때, 브랜치(5)는 인터페이스 채널(2)(및 따라서 검사 기구(1))에 유동적으로 커플링되고 또한 입력 채널(4)은 브랜치 (6)에 유동적으로 커플링된다.
입력 채널(4)의 다른 끝부분은 위치 제어 장치(8)에 기계적으로 연결된 탐침(probe)(7)에 결합된다. 일 실시 예에서, 입력 채널은 탐침과 위치 제어 장치로 구성된다. 탐침(7)은 입력 채널(4)에 적절한 샘플을 제공한다. 검사 기구에 의해 분석되는 다른 유형의 샘플 예를 들어 액체 샘플, 가스 샘플, 또는 고체 샘플 등이 본 발명에서 사용할 수 있다. 유용한 샘플은 제한적이지 않지만 화학적 화합물과 생물학적 화합물을 포함한다. 화학적 화합물의 예에는 제한적이지 않지만 화학적 시약, 용매, 미소 구체(microspheres), 비드, 염료 등을 포함한다. 바람직하게, 화학적 화합물은 HPLC 또는 유동 측정 검사 기구에서 알려져 사용되는 화합물을 포함한다. 생물학적 화합물의 예는 제한적이지 않지만, 피, 소변, 항체, 생세포, 죽은 세포, 그리고 미생물 등을 포함한다. 세포들은 인간, 동물, 곤충, 박테리아, 효모, 또는 바이러스 등으로부터 얻어진다. 바람직하게, 생물학적 화합물은 유동 측정 검사 기구에서 알려져 사용되는 화합물을 포함한다.
위치 제어 장치(8)은 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 장치일 수 있다. 위치 제어 장치(8)은 탐침(7)이 이동하도록 명령을 내릴 수 있다. 위치 제어 장치의 예는 제한적이지 않지만, 데카르트 로봇 시료채취기(cartesian robotic sampler)와 회전 시료채취기(rotary sampler)를 포함한다.
위치 제어 장치(8)의 다른 실시 예는 X 축 상에서 15.4", Y 축 상에서 11.8", 또한 Z 축 상에서 6.5"의 이동범위를 갖는 테칸 MSP9250 로봇 시료채취기와 같은 XYZ 위치 제어 장치를 포함한다. 이 장치의 위치 제어 정확도는 모든 축 상에서 0.004"이다. 위치 제어 장치(8)의 Z 축은 고정 나사(set screw)를 통하여 0.078"까지의 직경을 갖는 탐침을 설치할 수 있다. 다른 실시 예에서, 로봇 시료채취기는 샘플에 다양한 시약을 전달하는 분리 아암(separate arms)을 포함한다. 또 다른 실시 예에서, 로봇 시료채취기는 예를 들어, 검사 기구에 다양한 샘플들을 전달하기 위한 분리 아암(arms), 예를들어 1개, 2개, 3개, 4개의 아암을 포함한다. 다른 실시 예에서, 적어도 하나의 샘플 입력 채널은 로봇 시료채취기 위치 제어 장치에 커플링된다. 다른 실시 예에서, 로봇 시료채취기는 두 개의 아암을 포함하고, 제 2 아암은 시약 이송 펌프를 포함한다. 일 실시 예에서, 제 2 아암은 예를 들어, 제 1 및 제 2 시약과 같은 다양한 시약을 전달한다. 다른 실시 예에서, 시약 이송 펌프는 시린지 펌프, 연동 펌프(peristaltic pump), 또는 격판 펌프(diaphragm pump)를 포함한다.
탐침(7)은 시스템 내에서 샘플의 수송에 유용한 특정의 공지 배관 시스템일 수 있다. 일 실시 예에서, 탐침(7)은 비록 다른 배관 치수를 고려할 지라도, 약 0.072"의 외부 직경(OD), 약 0.063"의 내부 직경(ID)의 스테인리스 강 배관으로 구성된다. 예를 들어, 탐침의 외부 직경은 약 0.050" 내지 0.100"범위 내이고, 탐침의 내부 직경은 약 0.045" 내지 약 0.095"범위 내이다. 전형적인 탐침 배관 길이는 약 4" 이지만, 사용되는 샘플 용기(9)와 시약 병(reagent vial)(11)의 형태에 따라 더 길어지거나 더 짧아질 수 있다. 바람직하게, 탐침(7)은 Z 축의 끝부분이 용기의 상부에 충격을 가함이 없이, 샘플 용기(9)와 시약 병(11)의 바닥에 도달할 수 있도록 충분히 길다. 위치 제어 장치(8)의 Z 축 끝단에 탐침(7)이 설치되도록 최소 탐침 길이에 추가적인 1"가 부가될 수 있다.
일 실시 예에서, 탐침(7)은 위치 제어 장치(8)의 Z 축 상에 설치된 탐침(7)의 끝부분과 그 지점으로부터 약 0.5 연장된 지점으로부터 약 1"떨어진 곳에, 기계적인 직사각형 형상의 개구를 갖는다. 이 개구의 깊이는 탐침(7)외부 직경의 약 1/2일 수 있다. 입력 채널(4)는 이 개구를 관통하여 탐침(7)의 첨단(tip)으로부터 빠져나온다. 입력 채널(4)의 외부 직경은 입력 채널(4)이 탐침(7)의 내부 직경 내 에서 적절히 맞도록 형성될 수 있다. 예를 들어, 탐침의 내부 직경이 0.063"일 때, 입력 채널(4)의 외부 직경은 약 0.0625"일 수 있고, 입력 채널(4)은 경우에 따라 탐침(7)의 내부에서 마찰이 발생하도록 고정된다. 입력 채널(4)은 탐침(7)의 선단으로부터 대략 0.5"만큼 확장될 수 있는데 이것은 탐침(7)의 외부 벽과 샘플 용기(9)의 내용물 사이의 접촉을 피하기 위함이다. 샘플 용기들은 예를 들어, 96-웰 플레이트, 385-웰 플레이트, 또는 1536-웰 플레이트로 상대적으로 편평하다.
위치 제어 장치(8)은 샘플 용기(9), 세척부(10), 시약 선반(12) 내에 위치한 시약병(11)을 포함한 다수의 장치들 사이에서 탐침(7)이 이동되도록 명령을 내릴 수 있다. 다수의 다양한 샘플 용기(9)들은 여기에 설명된 실시 예에서 사용할 수 있다. 샘플 용기의 예에는 제한적이지 않지만, 다수의 다양한 샘플 튜브와 96, 384, 또는 1536개의 구멍이 형성된 판 형상을 비롯한 배관 선반(tube racks)을 포함한다.
일 실시 예에서, 세척부(10)는 큰 구멍의 배수 채널(14)을 통하여 폐기물 저장소(13)에 연결된다. 다른 실시 예에서, 폐기물 저장소(13)는 실제로 세척부(10)의 하단에 설치되고, 이것은 세척부(10)로부터 방출된 액체가 중력에 의해 폐기물 저장소(13)로 유동되도록 하기 위함이다. 세척부 배수 채널은 폐기 물질의 배수 라인 내에서 공기 폐색(airlock)이 발생하는 것을 막도록 충분히 큰 내부 직경을 갖는다. 세척부 배수 채널(14)의 전형적인 내부 직경은 약 3/8 인치보다 크다.
일 실시 예에서, 시스템의 두 샘플 적재 및 주입 브랜치(5) 및 (6)은 구성상 동일하고 각각 독립적으로 제어된다. 실시 예에서, 각각의 브랜치(5) 및 (6)은 각각의 샘플 지지 루프(15) 및 (16), 각각의 제어 밸브(17,18), 각각의 채널(19) 내지 (23), 채널(23) 내지 (26), 각각의 펌프 유동 제어 밸브(27) 및 (28), 각각의 펌프(29) 및 (30)로 구성된다. 일 실시 예에서, 샘플 지지 루프(15) 및 (16)는 전환 밸브(3)에 유동적으로 커플링된다. 실시 예에서, 샘플 지지 루프(15) 및 (16)는 시스템에 의해 적재 또는 주입될 수 있는 최대 샘플 체적보다 더 큰 내부 체적을 갖는 길이의 배관으로 제작된다. 샘플 지지 루프(15) 및 (16)은 그것 내에 주입될 수 있는 어떠한 샘플도 포함할 수 있도록 충분한 체적을 갖는다.
각각의 지지 루프(15) 및 (16)의 다른 끝 단은 제어 밸브(17,18)에 유동적으로 커플링된다. 전형적으로, 지지 루프(15) 및 (16)는 샘플이 제어 밸브(17,18) 내부로 흡입되는 것을 막도록 샘플의 최대 체적보다 1.5배 만큼 큰 내부 체적을 갖는다. 실시 예에서, 두 개의 제어 밸브(17) 및 (18)은 샘플 지지 루프(15) 및 (16)이 4개의 유동적인 채널 중 하나에 연결되도록 할 수 있는 4개의 채널을 포함한 선택 밸브이다. 실시 예에서 다수의 유동적인 채널이 필요하지 않고, 선택 밸브는 단지 두 개의 채널만을 포함할 수 있다. 다른 실시 예에서, 4개 이상의 채널이 구비된 선택밸브가 시스템의 추가적인 세척 성능을 제공하도록 사용될 수 있다.
다중 채널을 구비한 제어 밸브(17) 및 (18)은 여기에서 설명된 본 발명의 다수의 유리한 특징들을 제공한다. 도 1에서, 제어 밸브(17) 및 (18)는 샘플 지지 루프(15,16)가 4개의 가능한 채널 중 하나에 선택적으로 연결되도록 한다. 지지 루프(15)는 채널(19,20,21,22)에 연결되고 지지 루프(16)는 채널(23,24,25,26)에 연결된다.
일 실시 예에서, 제어 밸브(17,18)는 펌프를 위한 채널들을 포함한다. 펌프 채널(19,23)은 각각 펌프 유동 제어 밸브(27,28)의 출력 포트에 연결된다. 펌프 유동 제어 밸브(27,28)는 일반 포트, 정상적인 개방 포트, 정상적인 폐쇄 포트(normally closed port)를 구비한 정상적인 3-웨이 밸브이다. 펌프 유동 제어 밸브(27,28)의 일반 포트는 액체를 흡입 또는 배출할 수 있는 펌프(29,30)에 연결된다. 일 실시 예에서, 펌프(29,30)는 각각 독립적인 시린지 펌프이다. 그러나 다른 형태의 펌프도 사용될 수 있다. 이들 예로는 제한적이지 않지만 연동 펌프 또는 격판 펌프를 포함한다. 일 실시 예에서, 펌프 유동 제어 밸브(27,28)의 입력 포트들은 시스템 액체 저장소(31)에 연결된다. 검사 기구의 성능을 향상시키는데 유용한 시스템 액체가 사용될 수 있다. 이를 예는 제한적이지 않지만, 물, 염수(saline), 또는 인-완충 염수(phosphate-buffered saline)를 포함한다.
일 실시 예에서, 제어 밸브(17,18)는 시스템을 세척하는 세척 유체를 고정하기 위한 채널들을 포함한다. 세척 채널(20,24)은 티 접합부(tee junction)(33)에서 서로 유동적으로 연결되고, 세척 펌프(32)에 연결된다. 세척 펌프(32)는 일반 포트, 정상적인 개방포트, 정상적인 폐쇄포트로 구성된 3-웨이 세척 액체 선택 밸브(34)의 일반 포트에 유동적으로 연결된다. 밸브(34)의 정상적인 개방포트는 채널(35)를 통하여 시스템 액체 저장소(31)에 연결되고, 밸브(34)의 정상적인 폐쇄포트는 채널(36)을 통하여 세척 액체 저장소(37)에 연결된다. 본 실시 예에서, 세척 펌프(32)는 제어 밸브(17,18)로 세척 액체를 빠르게 펌핑할 수 있는 격판 펌프이다. 이들 예는 제한적이지 않지만, 시스템을 통하여 액체를 펌핑하는데 사용될 수 있는 적절한 펌프로는 연동, 시린지, 그리고 가압된 저장소 등이 있다.
일 실시 예에서, 제어 밸브(17,18)는 폐기물을 위한 채널을 포함한다. 폐기물 채널(21,25)은 티 접합부(38)에서 서로 유동적으로 연결되고, 폐기물 저장소(13)에 연결된다.
일 실시 예에서, 제어밸브(17,18)는 채널들 내의 압력을 조절하기 위한 채널을 포함한다. 가압 채널(22,26)은 티 접합부(40)에서 서로 유동적으로 연결되고, 가압 시스템 액체 저장소(39)에 연결된다. 가압 시스템 액체 저장소(39)는 제어 공기 압력원(41)을 통하여 조심스럽게 가압된다. 본 발명에서 유용한 제어 공기 압력원(41)으로는 조정된 압축 공기 탱크 또는 조정된 공기 압축기가 있다. 다른 방안으로, 상기 압력원은 이러한 압력원이 이용 가능한 경우 검사 기구(1)로부터 도출될 수 있다. 하지만, 가압 채널(22) 및 (26)은 매우 정확한 측정이 수행되어야 하는 경우에 바람직하고, 펌프(29) 및 (30)으로 샘플을 분사하는 것은 신호 대 잡음비를 증가시킨다.
제어 밸브(17) 및 (18)에 의해 제공되는 하나의 개선점은 세척 액체(37)로 라인(15) 및 (16)을 빠르게 세척할 수 있다는 것이다. 시스템의 라인들 내에 남아있는 점성 화합물들은 나중에 사용되는 샘플들을 오염시킬 수 있다. 유세포 분석기와 같은 검사 기구를 사용하는 경우, SIP(sphingosine-1-phosphate), ET-1(endothelin-1), 그리고 로다민(rhodamine)과 같은 점성 화합물이 포함된다. 그러므로 이전의 샘플들로부터 발생할 수 있는 캐리오버(carryover)를 제거하기 위하여 샘플 검사 과정 사이에 세척 용해제를 이용하여 시스템 라인들을 세척하는 것이 필 수적이다. 세척 액체들과 비교하여 염류 용해제와 같은 전형적인 시스템 액체들은 시스템의 라인들 내부에 점성 화합물을 남기기 쉽다. 이것은 추후 분석되는 무수한 샘플들을 오염시킬 수 있다.
제어 밸브(17) 및 (18)의 다른 개선점은 검사 기구(1)가 인터페이스 라인(2) 내에 남겨진 샘플을 장치를 통해 폐기물로 백 플러시(back flush)하도록 하는 것이다. 샘플이 인터페이스 라인(2, 15, 16)을 통하여 이동할 때, 튜브 중앙 내의 샘플이 표면에서 보다 더 빠르게 이동되도록 길게 형성된다. 이것은 모든 샘플이 검사 기구 내부로 완전히 주입될 수 없는 상황을 일으킨다.
이것은 라인(2)이 라인(15,16) 중 하나에 연결되고, 제어 밸브(17,18)가 폐기물 채널(21,25)에 연결됨으로써 이루어질 수 있다. 유세포 분석기가 검사 기구로써 사용되는 곳에서 입력 라인(2)이 대기압 상태에서 개방된 폐기물 라인에 연결되도록 가압할 수 있다. 이것은 종종 인터페이스 라인(2)를 통하여 검사 기구(1)로부터 세척 액체의 빠른 유동을 유발한다. 이러한 개선점으로써 배관의 세척을 위하여 연장된 시간을 기다려야 한다는 문제점을 극복할 수 있기 때문에 빠른 속도로 샘플 검사를 수행하는 것이 가능하다.
제어 밸브(17) 및 (18)의 또 다른 특징은 시린지(29) 및 (30)을 사용하는 큰 샘플 체적을 적재할 수 있다는 것이다. 큰 샘플 체적은 가압된 시스템 액체(39)을 이용함으로써 높은 정확도로 주입될 수 있을 것이다. 이것은 시린지 크기가 증가함에 따라 특히 중요하다. 시린지 크기가 증가함에 따라, 시린지 펌프가 변동 없이 유지될 수 있는 최소 유동률이 증가된다. 유동률이 증가함으로써, 검사 기구(특히 유세포 분석기)는 샘플을 측정하는데 있어서 정확성이 감소된다. 여기에서 설명된 본 발명은 종래기술 상 통상의 기술자에게 큰 샘플, 이를 테면, 1mL, 2mL, 또는 그 이상을 적재하게 하며, 매우 느린 속도의 주입은 수동 배관 주입을 기초로 한 경우와 동일한 정확성이 있고, 추가로 완전 자동화에 따른 이점이 있다.
다른 실시 예에서, 가압 시스템 액체 저장소(39)는 고 분해 시린지 펌프로 대체할 수 있다. 고 분해 시린지 펌프는 매우 느린 유동률로 더 큰 체적의 액체를 공급할 수 있다. 고 분해 시린지 펌프의 삽입은 가압 시스템 액체 저장소(39)의 대체에 의하여 이루어 질 수 있다.
여기에서 설명되는 본 발명은 흡입 도는 배출을 위한 시린지를 포함한 분리 자동 시료채취기 아암(separate auto-sampler arm)을 사용함으로써 시약들이 시스템 내부로 주입되기 이전에 샘플 용기에 하나 또는 그 이상의 시약을 전달할 수 있는 기능을 제공한다. 이러한 특징은 시약을 이송하는 자동 시료채취기 아암이 샘플의 액체 표면 상의 공간(wells)내부로 시약을 배출하는 경우에, 샘플 용기로부터 시약이 되돌아오는 캐리 오버의 발생을 막을 수 있다.
일 실시 예에서, 자동 시료채취기는 2, 3, 4개의 아암들을 포함한 자동 시료채취기와 같이 다중 아암들을 포함한다. 다른 실시 예에서, 자동 시료채취기는 두 개의 아암들을 포함한다. 세포들이 시약으로써 이용되고, 단일의 동일한 자동 시료채취기 아암이 샘플로부터 세포들을 획득하고 섞거나 주입하고, 세포들에 다시 되돌리는 경우, 세포들이 되돌아오는 샘플의 미 세척 부분에 대한 캐리오버가 발생할 가능성이 있다.
기구 내부로 주입되기 이전에 다중 시약들이 샘플에 부가될 수 있는 일례는 검사 기구 내부로 그것들이 주입되기 이전에 구멍이 형성된 판에 경쟁 화합물(agonist compounds)을 포함하고, 상기 구멍에 세포가 부가되는 것이다. 여기에서 설명된 시약과 샘플의 다른 조합은 경쟁 물질(agonist)과 세포로 대용된다.
또 다른 예는 구멍이 형성된 판에 알로스테릭한 조절자(allosteric modulator) 또는 다른 적대 화합물(antagonist compounds)을 구비하고 시약 병으로부터의 세포를 부가하며, 마지막으로 구멍 내부로 다른 경쟁 화합물을 부가하는 것이다. 이후에 혼합물(mixture)은 유세포 분석기 내부로 주입할 수 있다. 각 샘플은 다른 형상을 가지며 다양한 다수의 시약이 부가된다. 일 실시 예로, 제 1, 2 시약 및 선택적인 부가 시약의 전달은 분리 자동 시료채취기 암에 의해서 수행된다.
일부 실시 예에서, 시스템을 구성하는 채널들은 약 0.02인치의 내부 직경을 갖는 폴리머 배관으로 이루어진다. 다른 실시 예에서, PFA(PerFluoroAlkoxy) 물질은 가스 투과성과 관련된 유출물을 최소화하는데 사용된다. 시스템 액체 저장소(31)과 연결된 채널들은 1/16 인치 또는 약 0.094인치 보다 더 큰 내부 직경을 갖는 배관으로 형성된다. 다른 실시 예에서, 만약 요구된 배관 길이를 줄일 수 있도록 전환 밸브(3)와 제어 밸브(17,18)가 물리적으로 아주 근접하여 위치한다면, 홀딩 루프(15,16)는 더 큰 내부 직경을 갖는 배관으로 형성된다.
일 실시 예에서, 제어 유닛(42)은 전환 밸브(3), 위치 제어 장치(8), 세척 펌프(32), 세척 액체 선택 밸브(34), 제어 밸브(17,18), 펌프 유동 제어 밸브(27,28), 그리고 펌프(29,30)에 전기적으로 연결된다. 제어 유닛(42)은 모든 부 착 장치들의 독립적인 제어를 가능하게 하는 컴퓨터로써 작동된다. 또한 제어 유닛(42)은 조절 가능한 조정기를 통하여 공기 공급 압력원(41)에 연결될 수 있다. 또한 공기 공급 압력원은 수동 압력 조정기를 통하여 제어할 수 있다. 일 실시 예에서, 공기 공급 압력원(41)은 검사 기구(1)에 의하여 발성된 역압력(backpressure)보다 약간 높은 값으로 설정된다. 예를 들어, 공기 공급 압력원은 역압력 이상의 약 0.5 내지 약 2.0 psi 사이로 설정될 수 있다.
상기 설명된 구성을 갖는 앞서 언급된 장비의 작동은 실시 예의 제한 없이 설명될 것이다. 작동의 제어는 제어 유닛(42)으로부터의 명령에 따라 수행하는 것이 바람직하다.
가장 먼저, 모든 시스템 채널들(폐기물 채널(21,25)를 제외)이 시스템 액체로 채워지도록 작동을 수행한다. 위치 제어장치(8)는 탐침(7)이 세척부(10) 내부로 이동되도록 지시 받는다. 펌프 유동 제어 밸브(27)는 저장소(31)로부터 펌프(29)로 시스템 액체가 전달되도록 전환된다. 그 후, 펌프(29)는 제어 유닛(42)으로부터의 지시에 따라 시스템 액체로 가득 채워진다. 이후 펌프 유동 제어 밸브(27)는 펌프(29) 내의 시스템 액체가 펌프 채널(19)로 전달되도록 전환된다. 밸브(3)는 입력 채널(4)와 지지 루프(15) 사이의 액체가 전달되는 위치로 전환된다.
다음으로, 제어 밸브(17)는 지지 루프(15)와 펌프 채널(19) 사이의 액체를 전달하도록 전환된다. 펌프(29)는 펌프 채널(19) 내부로 시스템 액체를 완전히 방출하고, 지지 루프(15)는 공기를 효과적으로 제거하고 시스템 액체로 가득 채워지도록 지시된다. 이후 밸브(17)는 지지 루프(15)와 세척 펌프(32)에 연결된 세척 채널(20) 사이에 액체를 전달할 수 있도록 전환된다. 세척 액체 선택 밸브(34)는 세척 펌프(32)와 세척 액체 저장소(37)가 세척 액체 채널(36)을 통하여 유동적으로 커플링할 수 있도록 전환된다. 이후 세척 펌프(32)는 세척 액체 채널(36)이 세척 액체에 의하여 채워지도록 작동된다. 샘플 잔여물을 제거할 수 있고 오염되지 않은 채널 표면을 제공하기 위하여 세척 액체가 선택될 수 있다. 세척 액체의 예는 제한적이지 않지만, 에탄올, 항 염증제(디메틸설폭사이드, DMSO), 또는 세정제와 같은 용매를 포함한다. 이어서 세척 액체 선택 밸브(34)는 세척 펌프(32)와 시스템 액체 저장소(31)가 채널(35)를 통하여 유동적으로 커플링되도록 전환된다. 시스템 액체는 세척 펌프(32), 세척 채널(20), 제어 밸브(17), 지지 루프(15), 전환 밸브(3), 입력 채널(4) 그리고 탐침(7)에 채워진다.
이후 세척 펌프(32)는 상기 언급된 구성요소들이 시스템 액체들로 채워지기에 충분한 고정 시간 지연(fixed delay) 이후에 작동이 멈춘다. 만약 가압 시스템 액체 저장소(39)가 제어 밸브(17)에 연결된다면, 이후 밸브(17)는 가압 시스템 액체 저장소(39)와 지지 루프(15)가 가압 채널(22)을 통하여 연결되도록 전환된다. 가압 채널(22)이 시스템 액체에 의하여 채워지는 지연 이후에, 제어 밸브(17)는 지지 루프(15) 내의 액체가 폐기물 채널(21)에 소통되도록 전환된다.
시스템의 제 2 브랜치에 시스템 액체를 채우기 위하여, 밸브(3)는 입력 채널(4)과 지지 루프(16) 사이의 액체가 소통되는 위치로 전환된다. 상기에서 설명된 시스템의 제 1 브랜치에 따른 작동의 연속과정은 시스템의 제 2 브랜치에 상응하는 부분에서 반복된다. 시스템의 최종 상태에서는 세척부(10) 내에 탐침(7)이 구비되고, 시스템의 모든 채널들(폐기물 채널(21,25)을 제외)은 시스템 액체가 채워진다. 다른 실시 예에서, 시스템 액체로 라인들을 채우는 과정은 부가적인 브랜치들에 의하여 추가로 실행할 수 있다.
도 2a와 도 2b는 본 발명의 또 다른 실시 예를 나타내고 있고, 본 발명의 범위는 이들로 제한되지 않는다. 도 2a와 도 2b는 샘플 용기(9)로부터 하나 또는 그 이상의 샘플들을 평가하는 연속된 단계를 나타낸다. 도 2a의 시작점인 단계(43)에서 살펴보면, 세척 사이클(68, 도 3에서 추가로 설명됨)은 브랜치(5)에서 실행된다. 세척 사이클(68)은 브랜치(5)가 세척되고 시스템 액체에 의하여 채워지는 것을 확실하게 한다. 일 실시 예에서, 샘플이 분석되기 이전에 샘플 용기(9)에 시약을 부가하는 것이 유리하다. 시약의 예에는 제한이 없고, 경쟁물질, 적대물질, 조절자, 염료, 착색제, 세포, 그리고 비드를 포함한다. 사용자가 샘플에 시약을 부가하는 단계(44)를 선택할 때, 시약 부가 사이클(94)은 단계(45)의 브랜치(5)에서 실행된다. 단계(46) 상에서, 제 1 샘플은 브랜치(5)에서 연속된 샘플 사이클(110, 도 2에서 추가로 설명됨)의 혼합 및 적재 과정에 의하여 지지 루프(15) 내부에 적재된다. 단계(47)에서, 전환 밸브(3)은 지지 루프(15)와 인터페이스 채널(2)이 유동적으로 커플링되도록 전환된다. 이후에 동시에 발생되고 독립적인 두 개의 과정이 실행된다. 제 1 과정은 단계(48)를 포함하고, 제 2 과정은 단계(49) 내지 (53)을 포함한다.
제 1 과정 중, 브랜치(5)에서, 샘플은 검사 기구(1)의 내부로 주입되고, 인터페이스 채널(2)은 샘플의 주입 및 인터페이스 라인 사이클(128, 도 6a에서 추가로 설명됨)의 세척에 의하여 단계(48)에서 세척된다. 만약 다수의 샘플들이 단계(49)내에 처리되어 남겨진다면, 제 2 과정이 먼저 결정된다. 만약 모든 샘플들이 처리된다면, 단계(54)로 진행됨으로써 제 2 과정은 종결된다. 그렇지 않으면, 세척 사이클(81, 도 3에서 추가로 설명됨)은 단계(50)의 브랜치(6) 상에서 실행된다. 만약 단계(51)에서 사용자가 샘플에 시약을 부가하도록 선택한다면, 시약 부가 사이클(102, 도 4에서 추가로 설명됨)은 단계(52)의 브랜치(6) 상에서 실행된다. 단계(53)의 브랜치(6) 상에서, 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(119, 도5에서 추가로 설명됨)을 실행함으로써 연속된 샘플이 지지 루프(16) 내부에 적재된다. 단계(54)에서 두 과정이 완료됨으로써, 도 2b에서 도시된 단계(55) 상에서는 모든 샘플들이 처리되었는지를 결정하는 검사가 이루어진다. 만약 샘플이 남아있지 않다면, 단계(65)가 실행된다.
만약 처리되어야 하는 샘플이 존재한다면, 단계(56)에서 전환 밸브(3)는 홀딩 루프(16)와 인터페이스 채널(2)을 유동적으로 연결하도록 전환된다. 이후에 동시에 발생되고 독립적인 두 개의 과정이 실행된다. 제 1 과정은 단계(57)을 포함하고, 제 2 과정은 단계(58 내지 62)를 포함한다.
제 1 과정은 단계(57)에서, 검사 기구(1)의 내부로 샘플을 주입하고 인터페이스 채널(2)를 세척하는 것인데, 이는 브랜치(6) 상에서의 샘플의 주입 및 인터페이스 라인 사이클(137, 도 6b에서 추가로 설명됨)의 세척에 의한 것이다. 만약 다수의 샘플들이 단계(58)내에 처리되어 남겨진다면, 제 2 과정이 먼저 결정된다. 만약 모든 샘플들이 처리된다면, 단계(63)로 진행됨으로써 제 2 과정이 먼저 종결된다. 그렇지 않으면, 세척 사이클(68)은 단계(59)의 브랜치(5) 상에서 실행된다. 만약 단계(60)에서 사용자가 샘플에 시약을 부가하도록 선택한다면, 시약 부가 사이클(94)은 단계(61)의 브랜치(5) 상에서 실행된다. 단계(62)의 브랜치(5) 상에서, 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(110, 도 5에서 추가로 설명됨)을 실행함으로써 연속된 샘플이 지지 루프(15) 내부에 적재된다. 단계(63)에서 두 과정이 완료됨으로써, 단계(64) 상에서는 모든 샘플들이 처리되었는지를 결정하는 검사가 이루어진다. 만약 어떠한 샘플도 남아 있지 않다면 단계(65)가 실행되고, 그렇지 않다면 상기에서 설명한 단계(47)가 실행된다.
세척 사이클(68)은 단계(65)의 브랜치(5) 상에서 실행된다. 이후, 세척 사이클(81)은 단계(66)의 브랜치(6) 상에서 실행된다. 샘플 처리는 단계(67)에서 완성되고, 시스템은 샘플 용기(9)의 교체에 따른 다른 샘플들의 처리를 시작하도록 준비된다.
도 3은 본 발명의 다른 실시 예를 나타내고 있고, 본 발명의 범위가 이에 제한되지 않는다. 도 3은 여기에서 설명된 두 개의 시스템 세척 공정에 대한 단계의 연속과정을 보여준다. 단계(69)에서, 최초의 세척 사이클(68)은 탐침(7)을 세척부(10)으로 이송함으로써 개시된다. 단계(70)에서, 제어 밸브(17)는 세척 채널(20)이 지지 루프(15)에 연결되도록 전환된다. 일 실시 예에서, 검사 기구(1) 내부로 유입된 샘플들은 소수성일 수 있고, 채널 벽들에 달라붙기 쉽다. 연속된 샘플들 사이의 교차 오염 기회(chances of cross contamination)를 줄이기 위하여, 세척 액체를 이용하여 채널들을 세척하는 것이 종종 필요하다. 샘플 잔여물을 제거할 수 있고 오염되지 않은 채널 표면을 제공하기 위하여 세척 액체가 선택될 수 있다. 세척 액체의 예에는 제한이 없고, 에탄올, 항염증제(디메틸설폭사이드, DMSO), 또는 세정제와 같은 용매를 포함한다.
단계(71)에서, 세척 액체 선택 밸브(34)는 세척 액체 채널(36)과 세척 펌프(32)를 연결하도록 전환된다. 단계(72)에서, 세척 펌프(32)는 제어 밸브로 세척 유체가 이동되도록 펌프력을 가한다. 단계(73)에서 도입된 X1 초의 사용자 지정 시간 지연(user specified delay)은 밸브(17), 지지 루프(15), 전환 밸브(3), 입력 채널(4), 그리고 세척부(10) 내부의 탐침(7)을 통한 모든 방향으로 세척 액체가 이동하도록 펌프력이 전달되게 한다. 실제 필요한 시간은 사용되는 시스템과 채널들의 길이에 따라 달라진다. 상세한 설명에서 제공되는 종래기술 중 하나에 따르면, 세척 액체가 시스템의 구석까지 이동되도록 펌프력이 전달되는데 필요한 시간을 결정할 수 있다.
단계(74)에서와 같이, 세척 펌프(32)가 작동 중일 때 세척 액체 선택 밸브(34)는 채널(35)이 세척 펌프(32)에 연결되도록 전환된다. 이러한 작동은 시스템 액체 저장소(31)로부터의 시스템 액체의 유동이 세척 펌프(32)를 통하도록 한다. 단계(75)에서 도입된 Y1 초의 사용자 지정 시간 지연은 밸브(17), 지지 루프(15), 전환 밸브(3), 입력 채널(4), 그리고 세척부(10) 내부의 탐침(7)을 통한 모든 방향으로 시스템 액체가 이동하도록 펌프력이 전달되는 것을 허용한다. 이로써 모든 잔여 세척 액체가 씻겨진다. 실제 필요한 시간은 사용되는 시스템과 채널들의 길이에 따라 달라진다. 상세한 설명에서 제공되는 종래기술 중 하나에 따르면, 세척 액체가 씻겨지는데 요구된 시간을 결정할 수 있다.
단계(76)에서 세척 펌프(32)는 작동이 멈추고, 단계(77)에서 제어 밸브(17)는 펌프 채널(19)과 지지 루프(15)가 연결되도록 전환된다. 단계(78)에서, 펌프 유동 제어 밸브(27)는 펌프 채널(19)과 펌프(29)가 연결되도록 전환된다. 이후에, 단계(79)에서 펌프(29)의 모든 유체는 외부로 배출된다. 단계(80)에서 세척 사이클(68)이 완료된다.
시스템 브랜치(6)에 대한 세척 사이클(81)은 브랜치(5)에 대한 세척 사이클(68)과 마찬가지로서, 브랜치(5)의 모든 구성요소들이 브랜치(6)의 상응하는 구성요소들로 대체된 것이다. 세척 사이클(81)은 단계(82 내지 93)에서 설명된다. 단계(82)에서, 최초의 세척 사이클(81)은 탐침(7)을 세척부(10)로 이송함으로써 개시된다. 단계(83)에서, 제어 밸브(18)는 세척 채널(24)이 지지 루프(16)에 연결되도록 전환된다. 세척 사이클(68)에 대하여 이전에 언급된 바에 따르면, 일부 실시 예에서 검사 기구(1) 내부로 유입된 샘플들은 소수성일 수 있고, 채널 벽들에 달라붙기 쉽다. 세척 사이클(68)에 대하여 사용되는 유사한 세척 액체들은 세척 사이클(81)에 대하여 사용될 수 있다.
단계(84)에서 세척 액체 선택 밸브(34)는 세척 액체 채널(36)과 세척 펌프(32)가 연결되도록 전환된다. 이후, 단계(85)에서 세척 펌프(32)는 제어 밸브로 세척 유체가 이동되도록 펌프력을 가한다. 단계(86)에서 도입된 X2 초의 사용자 지정 시간 지연은 밸브(18), 지지 루프(16), 전환 밸브(3), 입력 채널(4), 그리고 세척부(10) 내부의 탐침(7)을 통한 모든 방향으로 세척 액체가 이동하도록 펌프력이 전달되게 한다.
단계(86)에서 사용된 X2초의 시간은 브랜치(5)의 세척 사이클(68) 상의 단계(73)에서 사용된 시간과 같거나 다를 수 있다. 상세한 설명에서 제공되는 종래기술 중 하나에 따르면, 세척 액체가 시스템의 구석까지 이동되도록 펌프력이 전달되는데 요구된 시간을 결정할 수 있다.
단계(87)에서 나타난 바와 같이, 세척 펌프(32)가 작동될 때 세척 액체 선택 밸브(34)는 채널(35)이 세척 펌프(32)에 연결되도록 전환된다. 이러한 작동은 시스템 액체 저장소(31)로부터의 시스템 액체의 유동이 세척 펌프(32)를 통하도록 한다. 단계(88)에서 도입된 Y2 초의 사용자 지정 시간 지연은 밸브(18), 지지 루프(16), 전환 밸브(3), 입력 채널(4), 그리고 세척부(10) 내부의 탐침(7)을 통한 모든 방향으로 시스템 액체가 이동하도록 펌프력이 전달되게 한다. 이로써 모든 잔여 세척 액체가 제거된다. 실제 필요한 시간은 사용되는 시스템과 채널들의 길이에 따라 달라진다. 단계(88)에서 사용된 Y2초의 시간은 브랜치(5)의 세척 사이클(68) 상의 단계(75)에서 사용된 시간과 같거나 다를 수 있다. 상세한 설명에서 제공되는 종래기술 중 하나에 따르면, 세척 액체가 씻겨지는데 요구된 시간을 결정할 수 있다.
단계(89)에서 세척 펌프(32)는 작동이 멈추고, 단계(90)에서 제어 밸브(18)는 펌프 채널(23)과 지지 루프(16)가 연결되도록 전환된다. 단계(91)에서, 펌프 유동 제어 밸브(28)는 펌프 채널(23)과 펌프(30)가 연결되도록 전환된다. 이후에, 단계(92)에서 펌프(30)의 모든 유체는 외부로 배출된다. 단계(93)에서 세척 사이클(81)이 완료된다.
도 4은 본 발명의 다른 실시 예를 나타내고, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다. 도 4에서, 시스템의 두 개의 브랜치에 시약을 부가하는 단계의 연속과정을 보여준다. 단계(95)에서 시약 부가 사이클(94)은 지지 루프(15)와 펌프 채널(19)을 연결하도록 제어 밸브(17)를 전환함으로써 개시된다. 이후, 단계(96)에서 펌프 유동 제어 밸브(27)는 펌프 채널(19)과 펌프(29)를 연결하도록 전환된다. 단계(97)에서 탐침(7)은 사용자에 의해 선택된 시약 병(11)으로 이동된다.
단계(98)에서 펌프(29)에 대한 흡입 지시에 의해 탐침(7)과 입력 채널(4) 내부로 다량의 시약이 흡입된다. 탐침 내부로 흡입된 시약의 양과 탐침(7)과 입력 채널(4)은 시스템의 사용자에 의해 선택되고, 이것들은 관련된 테스트를 완료하는데 필요한 것일 수 있다.
이후, 단계(99)에서 탐침(7)은 시약 병으로부터, 적재될 연속 샘플의 샘플 용기로 이동된다. 단계(100)에서 시약은 펌프(29)의 배출 지시에 의하여 입력 채널(4)로부터 샘플로 배출된다. 단계(101)에서 시약 부가 사이클(94)이 완료된다.
시스템의 브랜치(6)에 대한 시약 부가 사이클(102)은 브랜치(5)에 대한 시약 부가 사이클(94)과 마찬가지로서, 브랜치(5)의 모든 구성요소들이 브랜치(6)의 상응하는 구성요소들로 대체된 것이다. 시약 부가 사이클(102)은 단계(103) 내지 (109)에서 설명된다. 단계(103)에서 시약 부가 사이클(102)은 지지 루프(16)와 펌프 채널(23)을 연결하도록 제어 밸브(18)를 전환함으로써 개시된다. 이후, 단계(104)에서 펌프 유동 제어 밸브(28)는 펌프 채널(23)과 펌프(30)를 연결하도록 전환된다. 단계(105)에서 탐침(7)은 사용자에 의해 선택된 시약 병(11)으로 이동된다. 단계(106)에서 펌프(30)에 대한 흡입 지시에 의해 탐침(7)과 입력 채널(4) 내부로 다량의 시약이 흡입된다. 탐침 내부로 흡입된 시약의 양과 탐침(7)과 입력 채널(4)은 시스템의 사용자에 의해 선택되고, 이것들은 관련된 테스트를 완료하는데 필요한 것일 수 있다.
이후, 단계(107)에서 탐침(7)은 시약 병으로부터 적재될 연속 샘플의 샘플 용기로 이동된다. 단계(108)에서 시약은 펌프(30)의 배출 지시에 의하여 입력 채널(4)로부터 샘플로 배출된다. 단계(109)에서 시약 부가 사이클(102)이 완료된다.
도 5는 본 발명의 다른 실시 예를 나타내고, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다. 도 5에서, 시스템의 두 개의 브랜치에 연속된 샘플의 혼합 및 적재에 대한 단계의 연속과정을 보여준다. 살아 있는 세포들 또는 비드와 같은 종류의 샘플들은 샘플 용기(9)의 바닥에 위치할 수 있고, 샘플은 지지 루프(70) 내부로 흡입되기 이전에 여러 번 혼합되는 것이 좋다.
단계(111)에서 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(110)은 지지 루프(15)와 펌프 채널(19)을 연결하도록 제어 밸브(17)를 전환함으로써 개시된다. 단계(112)에서 펌프 유동 제어 밸브(27)는 펌프 채널(19)과 펌프(29)가 연결되도록 전환된다. 이후, 단계(113)에서 탐침(7)은 적재될 연속 샘플의 샘플 용기(9)로 이동된다. 단계(114)에서 펌프(29)에 대한 흡입 지시에 의해 탐침(7)과 입력 채널(4) 내부로 사용자가 정한 샘플 혼합 체적(a user defined sample mix volume)이 흡입된다. 이후, 단계(115)에서 펌프(29)에 대한 배출 지시에 의해 샘플이 샘플 용기(9) 내부로 역 배출된다.
시스템 사용자는 원하는 테스트를 수행하는데 필요한 혼합 사이클의 수를 정할 수 있다. 만약 사용자가 정한 다수의 혼합 사이클이 단계(116)에서 완료되지 않는다면, 단계(114)로부터 반복적으로 실행된다. 그렇지 않으면, 단계(117)에서 펌프(29)에 의하여 사용자가 정한 샘플 체적(a user defined sample volume)과 입력 채널 데드 체적(input channel dead volume)이 지지 루프(15) 내부로 흡입된다. 단계(118)에서 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(110)이 완료된다.
시스템의 브랜치(6)에 대한 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(119)은 브랜치(5)에 대한 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(110)과 마찬가지로서, 브랜치(5)의 모든 구성요소들이 브랜치(6)의 상응하는 구성요소들로 대체된 것이다. 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(119)은 단계(120 내지 127)에서 설명된다. 단계(120)에서 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(119)은 지지 루프(16)와 펌프 채널(23)을 연결하도록 제어 밸브(18)을 전환함으로써 개시된다. 단계(121)에서, 펌프 유동 제어 밸브(28)는 펌프 채널(23)과 펌프(30)가 연결되도록 전환된다. 이후, 단계(122)에서 탐침(7)은 적재될 연속 샘플의 샘플 용기(9) 내부로 이동된다. 단계(123)에서 펌프(30)에 대한 흡입 지시에 의해 탐침(7)과 입력 채널(4) 내부로 사용자가 정한 샘플 혼합 체적이 흡입된다. 이후, 단계(124)에서 펌프(30)에 대한 배출 지시에 의해 샘플이 샘플 용기(9) 내부로 역 배출된다.
시스템 사용자는 원하는 테스트를 수행하는데 필요한 혼합 사이클의 수를 정할 수 있다. 만약 사용자가 정한 다수의 혼합 사이클이 단계(125)에서 완료되지 않는다면, 단계(123)로부터 반복적으로 실행된다. 그렇지 않으면, 단계(126)에서 펌프(30)에 의하여 사용자가 정한 샘플 체적과 입력 채널 데드 체적이 지지 루프(16) 내부로 흡입된다. 단계(127)에서 혼합 및 적재 연속 샘플 사이클(119)이 완료된다.
도 6a와 도6b는 본 발명의 다른 실시 예를 나타내고, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다. 도 6a에서, 시스템의 두 브랜치 상에 샘플을 주입하고 인터페이스 라인(2)을 세척하기 위한 단계의 연속과정이 설명된다. 단계(128)에서 샘플 주입과 인터페이스 라인 세척 사이클이 개시된다. 샘플이 검사 기구(1)로 주입된 후, 샘플이 인터페이스 채널(2)를 가로지르는데 걸리는 시간이 중요할 수 있다. 만약 검사 기구(1)가 유세포 분석기라면, 대략 1 μL/sec의 속도로 느리게 이동할 수 있다. 단계(129)에서, 샘플 주입에 걸리는 시간을 줄이기 위하여, 인터페이스 채널(2)의 내부 체적에 상응하는 사용자가 정한 부스트 체적(a user defined boost volume)은 지지 루프(15)로부터 검사 기구(1)로 높은 속도로 배출된다. 예를 들어, 검사 기구 내부로 주입된 샘플은 약 10 μL/sec 또는 그 이상의 속도로 빠르게 이동할 수 있다. 다른 실시 예에서, 검사 기구 내부로 주입된 샘플들은 약 50 μL/sec 또는 그 이상의 속도로 빠르게 이동할 수 있다. 또 다른 실시 예에서, 검사 기구 내부로 주입된 샘플들은 약 100 μL/sec 또는 그 이상의 속도로 빠르게 이동할 수 있다. 이로써 짧은 시간 내에 샘플 플러그(plug)의 전면부가 검사 기구(1)로 효율적으로 주입될 수 있다.
주입과정은 압력이 가해지는 경우와 가해지지 않은 경우 행하여 진다. 단계(130)에서 만약 사용자가 가압 샘플 전달 과정을 사용하지 않는다면, 단계(131)에서 펌프(29)를 이용하여 사용자가 정한 샘플 체적을 정상 속도로 배출함으로써 샘플이 검사 기구(1) 내부로 주입된다. 그렇지 않으면, 단계(132,133)가 실행된다. 단계(132)에서 제어 밸브(17)는 지지 루프(15)와 가압 채널(22)이 연결되도록 전환된다. 단계(133)에서 사용자는 검사 기구 내부로 샘플을 주입하기에 충분한 시간지연을 지정할 수 있다. 단계(134)에서 제어 밸브(17)는 지지 루프(15)와 폐기물 채널(21)이 연결되도록 전환된다.
단계(135)에서 사용자는 인터페이스 채널(2)을 역 세척하기 위하여 검사 기구(1)로부터 폐기물 저장소(13)로 역 압력이 가해질 수 있도록 세척 시간 지연(a cleaning delay)을 지정할 수 있다. 단계(136)에서 샘플 주입과 인터페이스 라인 세척 사이클(128)이 완료된다.
도 6b에서, 시스템의 브랜치(6)에 대한 샘플 주입과 인터페이스 라인 세척 사이클(137)이 설명되고, 이것은 브랜치(5)의 샘플 주입과 인터페이스 라인 세척 사이클(128)과 마찬가지로써 브랜치(5)의 모든 구성요소들이 브랜치(6)의 상응하는 구성요소들로 대체된 것이다. 샘플 주입과 인터페이스 라인 세척 사이클(137)은 단계(138) 내지 (145)에서 설명된다. 단계(138)에서 인터페이스 채널(2)의 내부 체적에 상응하는 사용자가 정한 부스트 체적은 지지 루프(16)로부터 검사 기구(1)로 높은 속도로 배출된다. 예를 들어, 검사 기구 내부로 주입된 샘플은 약 10 μL/sec 또는 그 이상의 속도로 빠르게 이동할 수 있다. 다른 실시 예에서, 검사 기구 내부로 주입된 샘플들은 약 50 μL/sec 또는 그 이상의 속도로 빠르게 이동할 수 있다. 또 다른 실시 예에서, 검사 기구 내부로 주입된 샘플들은 약 100 μL/sec 또는 그 이상의 속도로 빠르게 이동할 수 있다. 이로써 짧은 시간 내에 샘플 플러그의 전면부가 검사 기구(1)로 효율적으로 주입될 수 있다.
주입과정은 압력이 가해지는 경우와 가해지지 않은 경우 행하여 진다. 단계(139)에서 만약 사용자가 가압 샘플 전달 과정을 사용하지 않는다면, 단계(140)에서 펌프(30)를 이용하여 사용자가 정한 샘플 체적을 정상 속도로 배출함으로써 샘플이 검사 기구(1) 내부로 주입된다. 그렇지 않으면, 단계(141,142)가 실행된다. 단계(141)에서 제어 밸브(18)는 지지 루프(16)와 가압 채널(26)이 연결되도록 전환된다. 단계(142)에서 사용자는 검사 기구 내부로 샘플을 주입하기에 충분한 시간지연을 지정할 수 있다. 단계(143)에서 제어 밸브(18)는 지지 루프(16)와 폐기물 채널(25)이 연결되도록 전환된다.
단계(144)에서 사용자는 인터페이스 채널(2)을 역 세척하기 위하여 검사 기구(1)로부터 폐기물 저장소(13)로 역 압력이 가해질 수 있도록 세척 시간 지연(a cleaning delay)을 지정할 수 있다. 단계(145)에서 샘플 주입과 인터페이스 라인 세척 사이클(137)이 완료된다.
여기에서 설명된 고속 샘플 공급 장치는 어떤 종류의 검사 기구에 샘플을 전달하는데 유용하다. 바람직하게도 여기에서 설명된 장치는 유세포 분석기에 샘플을 전달하도록 하는데 사용된다. 유세포 분석기는 시시각각 수천 개의 조각(particle)들을 분석할 수 있고 특정한 특성들을 갖는 조각들을 능동적으로 분리 또는 격리할 수 있는 잘 알려진 분석 도구이다. 예를 들어, 고속 샘플 공급 장치는 미국 특허 번호 6,713,019; 5,824,269; 5,367,474; 5,135,502; 그리고 4,702,598에서 설명된 유세포 분석기 내에서 사용될 수 있다. 모든 내용들은 명세서 전반에 걸쳐 참고로 소개한다. .
여기에서 인용문헌에 의해 구체화된 모든 특허들은 단지 특정 실시 예, 물질, 제조 과정 그리고 설명된 제조 방법을 참고로 소개하는 것일 뿐이다. 이들 특허는 본 명세서에서 표현된 의견, 설명, 특징 부여 또는 한정 사항과 일치하지 않은 의견, 설명, 특징 부여 또는 한정 사항(표현 또는 함축)을 표현하는 내용을 참고로 소개한다고 생각되지 않는다.
본 발명의 중요한 실시 예와 바람직한 실시 예로 설명된 사항들 및 본 발명의 다른 변경 사항은 당업자에게 명백하다. 그러므로 본 발명의 사상 및 발명의 범위 내에서의 모든 변경 사항들은 부가된 청구범위 내에서 보호되는 것이 바람직하다. 따라서 특허증으로 보호받고자 하는 것은 다음의 청구범위 내에서 정의 되고 구체화된 발명들이다.

Claims (30)

  1. (a) 다수의 샘플원 중 제 1 원으로부터 제 1 액체 샘플을 로봇식으로(robotically) 획득하는 단계;
    (b) 상기 제 1 액체 샘플을 기구에 유동적으로 커플링(coupling)하도록 전환 밸브를 위치시키는 단계;
    (c) 제 1 라인을 통해 상기 제 1 액체 샘플을 샘플의 분석용 상기 기구로 전달하는 단계;
    (d) 다수의 샘플원으로부터 제 2 액체 샘플을 로봇식으로 획득하는 단계;
    (e) 상기 제 2 액체 샘플을 상기 기구에 유동적으로 커플링하도록 상기 전환 밸브를 위치시키는 단계;
    (f) 제 2 라인을 통해 상기 제 2 액체 샘플을 분석용 상기 기구로 전달하는 단계로서, 제 2 제어 밸브는 상기 제 2 라인 내에 위치하는, 상기 제 2 액체 샘플를 전달하는 단계;
    (g) 상기 제 1 라인과 세척 채널 사이에서 액체를 소통시키도록 상기 제 1 라인 내에 위치하는 제 1 제어 밸브를 위치시키는 단계로서, 이로 인하여 상기 제 1 라인을 통하여 샘플을 상기 기구로 전달하면서 상기 제 2 라인을 세척하는 단계; 및
    (h) 상기 제 2 라인과 상기 세척 채널 사이에서 액체를 소통시키도록 상기 제 2 라인 내에 위치하는 상기 제 2 제어 밸브를 위치시키는 단계로서, 이로 인하여 상기 제 2 라인을 통하여 샘플을 상기 기구로 전달하면서 상기 제 1 라인을 세척하는 단계;를 포함하는,
    다중 샘플 분석 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (i) 다수의 샘플원으로부터 다중 샘플을 획득하여 상기 기구로 전달하기 위하여 (a)~(h) 단계를 반복하는 단계를 더 포함하는,
    방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 기구가 유세포 분석기(flow cytometer)인,
    방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 액체 샘플들은, 화학적 화합물, 항체, 비드(beads), 살아있는 세포들(live cells), 또는 고정된 세포(fixed cells)들로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 샘플이 상기 기구로 전달되기 전에, 제 1 시약(reagent)을 상기 제 1 액체 샘플로 전달하는 단계; 및
    상기 샘플이 상기 기구로 전달되기 전에, 제 2 시약을 상기 제 2 액체 샘플로 전달하는 단계;를 더 포함하는,
    방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 시약들의 전달은 분리 자동 시료채취기 아암(separate auto-sampler arm)에 의하여 실행되는,
    방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 시약들은 화학적 화합물, 항체, 비드, 살아있는 세포들, 또는 고정된 세포들로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 샘플을 상기 기구 내부에 주입하기 전에 다중 시약들이 상기 샘플에 부가되는,
    방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    세척 액체 선택 밸브는, 상기 제 1 및 제 2 라인의 각각의 내에서 시스템 액체의 전달과 세척 유체의 전달을 교대로 행하는,
    방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    가압 채널이 상기 제 1 및 제 2 제어 밸브에 연결되는,
    방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    폐기물 채널이 상기 제 1 및 제 2 제어 밸브에 연결되는,
    방법.
  12. 샘플을 분석용 기구에 전달하기 위한 장치로서,
    제 1 샘플 적재 및 주입 브랜치, 제 1 샘플 지지(holding) 루프, 및 그 내측에서 제 1 제어 밸브를 포함한 제 1 샘플 전달 라인;
    제 2 샘플 적재 및 주입 브랜치, 제 2 샘플 지지 루프, 및 그 내측에서 제 2 제어 밸브를 포함한 제 2 샘플 전달 라인;
    상기 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인을 상기 기구에 교대로 연결하는 위치 제어 전환 밸브를 포함한 유체 유동 처리 메커니즘;
    상기 제 1 샘플 전달 라인 및 상기 제 2 샘플 전달 라인에 세척 유체를 공급하기 위한 적어도 하나의 세척 유체 전달 라인;
    상기 위치 제어 전환 밸브에 의하여 상기 제 1 샘플 전달 라인 또는 제 2 샘플 전달 라인에 유동적으로 커플링되는 적어도 하나의 샘플 입력 채널; 및
    상기 샘플 및 세척 유체가 상기 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인을 통하여 교대로 유동하도록, 상기 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인에 세척 유체를 전달하기 위한 세척 액체 선택 밸브;를 포함하며,
    상기 제 1 제어 밸브가 상기 제 1 샘플 전달 라인과 세척 채널 사이에 액체를 소통시키도록 위치하는 경우, 상기 세척 채널로부터의 상기 세척 유체는 상기 제 1 샘플 전달 라인을 세척하면서 상기 제 2 샘플 전달 라인은 상기 기구에 샘플을 전달하며; 그리고
    상기 제 2 제어 밸브가 상기 제 2 샘플 전달 라인과 상기 세척 채널 사이에 액체를 소통시키도록 위치하는 경우, 상기 세척 채널로부터의 상기 세척 유체는 상기 제 2 샘플 전달 라인을 세척하면서 상기 제 1 샘플 전달 라인은 상기 기구에 샘플을 전달하는,
    장치.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 위치 제어 전환 밸브는 4-웨이 2-위치 전환 밸브를 포함하는,
    장치.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 위치 제어 전환 밸브는 제 1 모드와 제 2 모드 사이에서 전환하는,
    장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 위치 제어 전환 밸브의 상기 제 1 모드는, 상기 제 1 샘플 전달 라인을 상기 기구에 유동적으로 커플링하고 상기 제 2 샘플 전달 라인을 상기 샘플 입력 채널에 유동적으로 커플링하는,
    장치.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 위치 제어 전환 밸브의 상기 제 2 모드는, 상기 제 1 샘플 전달 라인을 상기 샘플 입력 채널에 유동적으로 커플링하고 상기 제 2 샘플 전달 라인을 상기 기구에 유동적으로 커플링하는,
    장치.
  17. 제 12 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 샘플 전달 라인의 상기 샘플 적재 및 주입 브랜치가 대칭의 샘플 적재 및 주입 브랜치를 포함하는,
    장치.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 12 항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 제어 밸브들은 각각 4개의 유동성 채널들을 포함하고, 상기 제 1 및 제 2 샘플 지지 루프들은 4개의 유동성 채널 중 어느 하나에 커플링될 수 있는,
    장치.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 장치는 출력 포트를 포함한 펌프 유동 제어 밸브를 포함하고, 상기 4개의 유동성 채널 중 어느 하나가 펌프 유동 제어 밸브의 출력 포트에 연결되는,
    장치.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 4개의 유동성 채널 중 하나는 적어도 하나의 상기 세척 유체 전달 라인에 연결되는,
    장치.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 장치는 폐기물 처리부(waste disposal)를 포함하고, 상기 4개의 유동성 채널 중 어느 하나는 상기 폐기물 처리부에 연결되는,
    장치.
  24. 제 20 항에 있어서,
    상기 장치는 조절된 공기 압력원을 포함하고, 상기 4개의 유동성 채널 중 어느 하나는 상기 조절된 공기 압력원에 연결되는,
    장치.
  25. 제 12 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 샘플 입력 채널이 로봇식 시료채취기 위치 제어 장치를 포함하는,
    장치.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 위치 제어 장치가 하나 또는 두 개의 아암(arms)을 포함하는,
    장치.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 위치 제어 장치가 두 개의 아암을 포함하고, 제 2 아암은 시약 이송 펌프를 포함하는,
    장치.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 시약 이송 펌프가 시린지 펌프, 연동 펌프, 또는 격판 펌프를 포함하는,
    장치.
  29. 제 12 항에 있어서,
    상기 장치는 인터페이스 채널에 의하여 상기 유체 유동 처리 메커니즘에 유동적으로 커플링되는 검사 기구(1)를 더 포함하는,
    장치.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 검사 기구(1)는 유세포 분석기인,
    장치.
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