KR101318502B1 - 방사성 약제 전구체의 안정화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체 내 영상화 과정, 예컨대 양전자방출단층촬영(PET)에 사용하기 위한 방사성 플루오르화 당 유도체 제조용 전구체로 사용되는 비플루오르화 당 유도체, 및 특히 글루코오스 유도체, 예컨대 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노오스의 안정성 개선 방법에 관한 것이다. 본 방법은 비플루오르화 당 유도체를 유기 용매 중에 저장하는 것을 포함한다. 생성된 비플루오르화 당 유도체의 제형, 및 이를 포함하는 자동화 합성 장치용 카세트가 또한 청구된다.
Figure R1020077014076
비플루오르화 당 유도체, 밀봉 용기, 비양성자성 용매, 아세토니트릴

Description

방사성 약제 전구체의 안정화 {STABILISATION OF RADIOPHARMACEUTICAL PRECURSORS}
본 발명은 생체 내 영상화 과정, 예컨대 양전자방출단층촬영(PET)에 사용하기 위한 방사성 플루오르화 당 유도체 제조용 전구체로 사용되는 비플루오르화 당 유도체, 및 특히 글루코오스 유도체의 안정성 개선 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비플루오르화 당 유도체의 제형, 및 이를 포함하는 자동화 합성 장치용 카세트에 관한 것이다.
비플루오르화 당 유도체, 예컨대 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노오스(통상적으로 만노오스 트리플레이트로 알려짐)는 현재 건조 분말로 상업적으로 공급되며 주위 온도보다 낮은 온도에서 보관되어 적당한 기간에 걸친 안정성이 보장되는 것이 필요하다. 건조 분말 만노오스 트리플레이트의 저장 수명은 5℃에서 6개월이다. 자동화 방사성 플루오르화 시스템, 예컨대 트레이서랩 엠엑스(TracerLab MX)(코인시던스 테크놀로지스(Coincidence Technologies))의 관점에서, 이는 만노오스 트리플레이트가 다른 시약들로과는 별도로 저장되어야 하며 방사성 플루오르화 과정 전에 작동기에 의해 카세트로 조립되어야 한다는 것을 의미한다. 따라서, 저장 수명을 개선시키고 바람직하게는 주 위 온도에서의 저장, 예를 들면 다른 시약들 또는 미리 조립된 카세트의 부분과 동일한 패키지 내에서의 저장을 가능하게 하기 위해, 비플루오르화 당 유도체, 예컨대 만노오스 트리플레이트의 안정성 개선 방법의 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 놀랍게도 비플루오르화 당 유도체, 예컨대 만노오스 트리플레이트를 건조 분말로서 보관하기 보다는 유기 용매 중에 보관하는 것에 의해 안정성이 개선된다는 사실을 발견하였다. 보통 용액 내에서 분해가 보다 빠르게 일어난다고 예상되기 때문에 이는 예상과는 반대였다. 유기 용매 중에 비플루오르화 당 유도체, 예컨대 만노오스 트리플레이트가 존재하면, 이미 용액 중에 있으므로 비플루오르화 당 유도체, 예컨대 만노오스 트리플레이트가 방사성 플루오르화 전에 용해되는 것을 피할 수 있다는 장점이 있으며, 이는 특히 자동화 방사 화학적 작동에 유리하다.
따라서, 본 발명의 한 태양에 따르면, 비플루오르화 당 유도체를 밀봉 용기 내의 용매 중에 보관하는 것을 포함하는 비플루오르화 당 유도체의 안정성 개선 방법이 제공된다.
본 방법에 사용된 용매는 비양성자성 용매(이하 보다 자세히 정의됨) 또는 양자성 용매일 수 있다. 적합한 양자성 용매는 C1 -8 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 아세톤 또는 옥탄올을 포함한다. 사용된 용매는 건조 상태일 수 있으며, 이는 10000 ppm 이하, 적합하게는 1000 ppm 이하, 보다 적합하게는 600 ppm 미만, 및 바람직하게는 100 ppm 미만의 수분 함량을 의미한다.
본 발명의 하나의 태양에 있어서, 비플루오르화 당 유도체는 후속하는 플루오르화 반응에 사용될 용매와 동일한 용매에 저장되는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써 플루오르화 반응 전에 용매를 제거하는 별도의 단계를 피한다. 따라서, 본 발명의 추가의 태양에 따르면, 비플루오르화 당 유도체를 밀봉 용기 내의 비양자성 용매 중에 보관하는 것을 포함하는 비플루오르화 당 유도체의 안정성 개선 방법이 제공된다.
본 목적을 위해 적합한 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란 및 N-메틸피롤리돈을 포함한다. 그러나, 아세토니트릴이 저장을 위한 특히 적합한 용매인 것으로 밝혀졌다. 사용된 비양성자성 용매는 건조 상태일 수 있으며, 이는 1000 ppm 이하, 적합하게는 600 ppm 미만, 및 바람직하게는 100 ppm 미만의 수분 함량을 의미한다. 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 사용된 비양성자성 용매는 1000 ppm 내지 50000 ppm, 적합하게는 1000 ppm 내지 15000 ppm, 보다 적합하게는 1500 ppm 내지 7000 ppm 또는 1800 ppm 내지 7000 ppm, 및 보다 적합하게는 1500 ppm 내지 7000 ppm 또는 1800 ppm 내지 2500 ppm의 수분 함량을 가질 수 있다. 상기 조절된 수분 함량을 가지는 비양성자성 용매를 사용하면, 비플루오르화 당 유도체가 후속하는 방사성 플루오르화 반응을 수행하기에 최적인 수분 함량을 가지는 용액 중에 존재할 수 있으며, 이로써, 예를 들면 건조 단계 또는 추가의 물 또는 용매의 첨가에 의해 수분 함량을 조절할 필요가 없다는 추가의 장점을 가진다.
주어진 용매의 수분 함량을 기술하는 본원에 사용된 용어 "ppm"은 1 g 당 물의 양(㎍)을 의미한다.
적합하게는, 비플루오르화 당 유도체는 용매, 적합하게는 비양성자성 용매 중에 후속하는 방사성 플루오르화 반응을 수행하기에 적합한 농도, 예를 들면, 0.1 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖, 보다 적합하게는 5 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖, 더욱더 적합하게는 10 ㎎/㎖ 내지 18 ㎎/㎖로 존재한다. 하나의 특별한 실시태양에 있어서, 비플루오르화 당 유도체는 용매, 적합하게는 비양성자성 용매 중에 15 ㎎/㎖의 농도로 존재한다. 추가의 실시태양에 있어서, 비플루오르화 당 유도체는 용매, 적합하게는 비양성자성 용매 중에 17.5 내지 21.5 ㎎/㎖의 농도로 존재한다.
적합한 밀봉 용기는 용매 또는 비플루오르화 당 유도체와 상호 작용하지 않으며 임의로 멸균 보전성, 및 임의로 불활성 헤드스페이스(headspace) 기체(질소 또는 아르곤)의 유지를 가능하게 하면서, 또한 임의로 주사기에 의한 용액의 첨가 및 회수를 가능하게 하는 용기이다. 상기 용기는 액밀성 또는 기밀성 병, 플라스크, 앰플 및 바이알을 포함하며, 밀봉은 액밀성 또는 기밀성 덮개, 예컨대 뚜껑, 마개, 또는 셉텀(septum)에 의해 제공된다. 바람직한 상기 용기는 셉텀으로 밀봉된 바이알이며, 이때 기밀성 덮개는 과밀봉(전형적으로 알루미늄의 과밀봉)을 가지며 크림핑된다. 상기 용기는 덮개가 원하는 경우 예를 들면 헤드스페이스 기체를 변경하거나 용액을 탈기하기 위해 진공에서 견딜 수 있거나 또는 예를 들면 용기로부터의 용액의 제거를 위해 과도한 압력에 견딜 수 있다는 추가의 장점을 가진다.
본원에 기술된 방법들을 사용하면, 비플루오르화 당 유도체는 주위 온도 또는 그보다 낮은 온도, 예를 들면, -10℃ 내지 35℃, 적합하게는 10℃ 내지 35℃에서 2일 이상, 예를 들면 18 개월 이하, 적합하게는 6 개월 이하, 보다 적합하게는 8 주 이하의 연장된 기간 동안 저장될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 주위 온도에서의 저장이 특히 적합하다.
다르게는, 상기 비플루오르화 당 유도체 및 상기 기술된 밀봉 용기 내의 용매를 포함하는 비플루오르화 당 유도체의 제형이 제공된다. 제형 내에 존재하는 용매는 상기 기술한 비양자성 용매 또는 양자성 용매일 수 있다.
다르게는, 상기 비플루오르화 당 유도체 및 상기 기술된 밀봉 용기 내의 비양자성 용매를 포함하는 비플루오르화 당 유도체의 제형이 제공된다.
본 명세서에서, 용어 "비플루오르화 당 유도체"는 OH 기들 중 하나가 이탈기로 치환되고 다른 OH 기들이 각각 적합한 보호기에 의해 임의로 보호된 다당류, 올리고당, 이당류 또는 단당류 당을 의미한다. 상기 비플루오르화 당 유도체는 적합하게는 단당류, 예컨대 글루코오스, 프룩토오스, 리보오스, 아라비노오스, 만노오스 또는 갈락토오스의 유도체이며, 가장 적합하게는 글루코오스 유도체이다. 본 발명에 사용된 특별한 비플루오르화 당 유도체는 하기 화학식 I의 비플루오르화 당 유도체이다.
Figure 112007044936401-pct00001
식 중, L은 이탈기이며 P1 내지 P4는 각각 적합한 보호기이다.
본 발명에 사용된 비플루오르화 당 유도체에 존재할 수 있는 적합한 보호기는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons Inc]에 기술되어 있다. 선택된 특별한 보호기는 플루오르화 생성물의 제조를 위한 의도된 방법에 의존할 것이지만, 예를 들면 히드록시기는 예를 들면 알카노일 클로라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 알킬 또는 방향족 에스테르로 전환되는 것에 의해 보호될 수 있다. 다르게는, 히드록시기는 에테르, 예를 들면 알킬 또는 벤질 에테르로 전환될 수 있다. 바람직하게는 보호기 P1 내지 P4는 각각 아실기이다.
적합한 이탈기도 또한 당업계에 공지되어 있으며 아릴술포네이트, 예컨대 톨루엔 술포네이트, 할로알킬술포네이트, 및 알킬술포네이트, 예컨대 메탄 술포네이트를 포함한다. 그러나, 이탈기가 트리플루오로메탄 술포네이트(트리플레이트) 기인 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 비플루오르화 당 유도체는 통상적으로 "만노오스 트리플레이트"로 불려지는 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노오스이다. 만노오스 트리플레이트는 상업적으로 입수가능한 비플루오르화 당 유도체이며, 보호된 중간체 2-플루오로-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코오스(테트라아세틸플루오로데옥시글루코오스 또는 pFDG)를 거쳐 2-[18F]플루오로-D-글루코 오스([18F]FDG)를 합성하기 위한 전구체로서 사용된다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명에 따른 제형은 임의로 추가의 성분들, 예컨대 완충제; 제약학적으로 허용가능한 가용화제(예를 들면, 시클로덱스트린 또는 계면활성제, 예컨대 플루로닉(Pluronic), 트윈(Tween) 또는 포스포리피드); 제약학적으로 허용가능한 안정화제 또는 항산화제(예컨대 아스코르브산, 겐티신산 또는 파라-아미노벤조산)를 함유할 수 있다. 또한, 상기 성분들은 본 발명에 따른 방법의 일부로서 첨가될 수 있다. 그러나, 방사성 플루오르화 당 유도체가 생체내 영상화 과정에서 후속 사용하기 위해 가능한한 순수한 형태로 생성될 수 있게 하기 위해 상기 성분들은 가능하면 첨가시키지 않는다. 따라서, 비플루오르화 당 유도체 및 용매가 밀봉 용기 내에 존재하는 본원에 기술된 제형 및 방법은 추가의 성분들을 첨가하지 않는다.
방사성 추적자, 예컨대 [18F]FDG는 현재 종종, 크립토픽스(Kryptofix)(상표) 2.2.2에 기초하여, 18F-를 사용한 친핵성 방사성 플루오르화 화학을 사용하여 자동화 방사성 합성 장치 상에서 제조된다. 트레이서랩 MX(코인시던스 테크놀로지스 SA) 및 트레이서랩 FX(뉴클리어 인터페이스 게엠베하(Nuclear Interface GmbH))를 비롯하여 상업적으로 입수가능한 상기 장치의 몇가지 예들이 존재한다. 상기 장치는 통상적으로 종종 일회용이며 방사성 화학이 수행되며 방사성 합성을 수행하기 위해 장치에 고정된 카세트를 포함한다. 카세트는 보통 유체 경로, 반응 용기, 및 시약 바이알을 받기 위한 포트 및 방사성 합성 후 세척 단계에서 사용되는 임의의 고체-상 추출 카트리지를 포함한다.
본원에 기술된 비플루오르화 당 유도체의 제형은 자동화 합성 장치와 함께 사용하기 위해 설계된 일회용 또는 제거가능한 카세트에 하우징될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 상기 비플루오르화 당 유도체 및 상기 기술한 밀봉 용기 내의 용맬르 포함하는 비플루오르화 당 유도체의 제형을 포함하는 자동화 합성 장치용 카세트를 제공한다. 본원에 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제형으로서 저장되는 경우의 비플루오르화 당 유도체의 안정성의 개선은 카세트에 방사성 플루오르를 제외한 플루오르화 반응에 필요한 모든 시약이 전부 제공될 수 있으며, 카세트가 주위 온도에서 저장될 수 있어서 냉동 저장의 필요가 없다는 것을 의미한다.
도면을 참조하면:
도 1은 출발점에서의 ABX의 만노오스 트리플레이트(고체 물질)의 HPLC-UV 크로마토그램이다.
도 2는 출발점에서의 ABX의 만노오스 트리플레이트(아세토니트릴에 용해됨)의 HPLC-UV 크로마토그램이다.
도 3은 50℃에서 2 주 동안 저장된 ABX의 만노오스 트리플레이트(고체 물질)의 HPLC-UV 크로마토그램이다.
도 4는 50℃에서 2 주 동안 저장된 ABX의 만노오스 트리플레이트(아세토니트릴에 용해됨)의 HPLC-UV 크로마토그램이다.
본 발명은 이하의 실시예들에 의해 설명되며, 이때 하기의 약어들이 사용된다:
MT 또는 만노오스 트리플레이트: 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노오스
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IR: 적외선 분광법
UV: 자외선
RCP: 방사 화학적 순도
pFDG: 2-플루오로-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코오스
실시예 1: 건조 아세토니트릴 중의 만노오스 트리플레이트의 안정성
재료:
아세토니트릴(MeCN): VWR/머크(Merck), 4L, 수분 함량 약 600 ppm
만노오스 트리플레이트 ABX: 초순수 품질 1 g 단위
바이알: 피올락스(Fiolax) 5 ㎖ 유리 바이알(13 ㎜), 무너슈태터(Munnerstaeter)
마개: 웨스트(West) 4432/50 그레이(gray) 13 ㎜, 테플론(Teflon) 코팅
캡: 헬보엣 파르마(Helvoet Pharma)
실험
사용할 유리 바이알을 사용 전에 라이첸(Lytzen) 가열 멸균기 내에서 210℃에서 5시간 동안 건조시켰다. 마개는 어떠한 방법으로도 처리하지 않았다.
추출 후드 내에서 2.0 g의 만노오스 트리플레이트를 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 칭량하고 133 ㎖의 건조 아세토니트릴에 용해시켜 아세토니트릴 용액을 수득하였다. 용해는 신속하였으며, 고체는 아세토니트릴과 접촉하자마자 사라졌다.
분배:
이 용액을 10 ㎖ 유리 체적 측정 실린더를 사용하여 약 4.2 내지 4.4 ㎖의 바이알 시료로 분배하였다.
공기 하 및 질소 하의 만노오스 트리플레이트의 대조군 시료(용매 부재)를 또한 제조하였다.
충전되고 캡핑된 단위를 25℃ 및 50℃에서 열적으로 조절된 캐비넷 안에서 정해진 시간 동안 저장 유지한 후, "풀 포인트(pull point)"에서 바이알을 저장 장소로부터 제거하고 이하의 시험을 하였다.
사용된 시험 방법:
수행된 비-방사성 방법(저온):
외관/관능 시험, 모든 풀 포인트
HPLC-UV에 의한 순도, 모든 풀 포인트
19F-NMR, 모든 풀 포인트
수분 함량 분석, 0 시간에서.
HPLC 방법: 옥타데실실릴 실리카겔(5㎛) 칼럼(하이크론 뉴클레오실(Hichrom Nucleosil) 100-5C18), 온도 25℃; 주입 부피 20 ㎕; 물의 이동상: 아세토니트릴 기울기, 1 ㎖/분. 220 ㎚에서 분광 광도계에 의해 측정.
수행된 방사성 방법(고온): 유리상 탄소 반응기 내에서 18F-를 이용한 방사 표지(모든 풀 포인트). 만노오스 트리플레이트의 건조 시료(20 ㎎) 각각을 건조 아세토니트릴(1.6 ㎖)에 용해시켰다. 아세토니트릴에 저장된 만노오스 트리플레이트에 대해, 분취량(3.3 ㎖)을 제거하고 아세토니트릴로 4.0 ㎖로 희석시키고, 1.6 ㎖의 이 용액을 방사 표지 시험에 사용하였다. 50℃에서 2 주 동안 저장한 시료에 대해, 1.6 ㎖의 만노오스 트리플레이트 시료 용액을 추가의 희석 없이 직접 사용하였다. 모든 경우에 있어서, 만노오스 트리플레이트의 시험 용액을 아세토니트릴에 첨가하기 전에, 방사 표지를 크립토픽스 2.2.2의 18F 용액(19.4 ㎎), 탄산 칼륨(41.0 ㎎), 아세토니트릴(0.32 ㎖) 및 물(0.04 ㎖)을 80℃에서 4분 동안 건조시킨 후 수행하였다. 표지 반응을 80℃에서 4분 동안 유리상 탄소 반응기 내에서 수행하였다.
결과:
고체 만노오스 트리플레이트 대조군 실험 및 만노오스 트리플레이트의 아세토니트릴 용액에 대한 HPLC-UV 흔적을 도 1 및 도 2에 각각 도시하였다. 만노오스 트리플레이트는 32.5분에서 용출되었다.
50℃에서 2 주 동안 저장한 후, 건조 분말로서 저장한 만노오스 트리플레이트의 모든 시료들은 흑색이었으며 아세트산 냄새가 강하게 났다. 방사 표지는 시 도하지 않았으며, IR은 재료가 더 이상 만노오스 트리플레이트가 아님을 보여주었다. HPLC-UV 흔적을 도 3에 도시하였으며, 만노오스 트리플레이트는 검출되지 않았다.
그러나, 50℃에서 2 주 및 4 주 동안 저장한 후, 아세토니트릴 중의 용액은 여전히 무색이었으며 변한 것 같지 않았다. HPLC-UV로부터의 결과는 MT의 분해가 없었음을 나타내는 하나의 피크를 나타내었다(도 4).
0 시간에서의 그리고 50℃에서 상이한 기간 저장한 후의 유리상 탄소 반응기 내에서의 방사 표지로부터의 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112007044936401-pct00002
결론:
심지어는 50℃에서의 8 주 후에도 HPLC에 의한 양호한 표지 및 양호한 화학적 안정성의 조합으로부터 MT를 아세토니트릴에 용해시키는 것에 의해 명백한 안정화가 달성되었다는 결론이 도출되었다.
실시예 2 : 아세토니트릴 /물 중의 만노오스 트리플레이트의 안정성
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 약 725, 1450 및 2500 ppm의 수준으로 물이 함유된 아세토니트릴 중의 만노오스 트리플레이트의 안정성을 평가하였다.
0 시간에서의 그리고 50℃에서 상이한 기간 저장한 후의 유리상 탄소 반응기 내에서의 방사 표지로부터의 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112007044936401-pct00003
비교예 : 건조 분말 만노오스 트리플레이트의 안정성
건조 분말 만노오스 트리플레이트를 상이한 온도에서 상이한 기간 동안 바이알 내에 저장하였다.
방사 표지 방법
탄산 칼륨 용액(40 ㎕ 물 중 41 ㎎의 탄산 칼륨)을 유리상 탄소 반응기에 첨가한 후 크립토픽스 2.2.2 용액(320 ㎕ 중 19.4 ㎎)을 별도로 첨가하였다. 그 후, 물 중 18-플루오르 용액(0.05 ㎖)를 첨가하고 용액을 건조 질소 흐름(0.3 ℓ/분)에 의해 4분 동안 80℃까지 가열하는 것에 의해 건조시켰다. 그 후, 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노오스 용액(1.6 ㎖ 건조 아세토니트릴 중 20 ㎎)을 첨가하고 반응을 추가로 4분 동안 80℃에서 가열하였다. 그 후, 반응을 50℃로 냉각시키고 시료를 TLC 알루미늄 시트 실리카겔 60 F254(95% 아세토니트릴, 5% 물로 용출) 상에서 ITLC(순간 박층 크로마토그래피)에 의해 분석하기 위해 제거하였다. 방사 화학적 순도를 당 및 유리 플루오르(반응으로부터의 2가지 단독 성분)의 총량에 대한 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-플루오로-β-D-만노피라노오스의 비율로부터 계산하였다. 방사 표지의 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112007044936401-pct00004
데이터는 실온에서의 만노오스 트리플레이트의 현저한 불안정성을 나타내며, 이는 50℃까지 가열할 경우 더 나빠졌다. 만노오스 트리플레이트는 승온에서 바로 흑색이 되었으며 아세토니트릴에 용해되기 매우 어렵게 되었다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 당 유도체를 밀봉 용기 내의 아세토니트릴 용매 중에 보관하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 당 유도체의 안정성 개선 방법.
    <화학식 I>
    Figure 712013003019377-pct00010
    식 중, L은 이탈기이며, 상기 이탈기는 아릴술포네이트, 할로알킬술포네이트 또는 알킬술포네이트이고, P1 내지 P4는 각각 보호기이며, 상기 보호기는 아실이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 L이 트리플루오로메탄 술포네이트인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 당 유도체가 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노오스인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아세토니트릴 용매가 1000 ppm 이하의 수분 함량을 가지는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 아세토니트릴 용매가 1000 ppm 내지 50000 ppm의 수분 함량을 가지는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 밀봉 용기가 셉텀으로 밀봉된 바이알인 방법.
  8. 하기 화학식 I의 당 유도체 및 밀봉 용기 내의 아세토니트릴 용매를 포함하는, 생체 내 영상화 과정에 사용하기 위한 수단의 제조를 위한 제형.
    <화학식 I>
    Figure 712013003019377-pct00011
    식 중, L은 이탈기이며, 상기 이탈기는 아릴술포네이트, 할로알킬술포네이트 또는 알킬술포네이트이고, P1 내지 P4는 각각 보호기이며, 상기 보호기는 아실이다.
  9. 제8항에 있어서, 아세토니트릴 용매가 1000 ppm 이하의 수분 함량을 가지는 것인 제형.
  10. 제8항에 있어서, 아세토니트릴 용매가 1000 ppm 내지 50000 ppm의 수분 함량을 가지는 것인 제형.
  11. 제8항에 있어서, 밀봉 용기가 셉텀으로 밀봉된 바이알인 제형.
  12. 유체 경로, 반응 용기, 및 시약 바이알 및 임의의 고체-상 추출 카트리지를 수용하기 위한 포트를 포함하고, 제8항의 제형을 추가로 포함하는, 자동화 합성 장치용 카세트.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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