KR101310099B1 - Controlled-release tablet containing aceclofenac - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면 속방출층과 서방출층을 갖는 다층 구조로 이루어지되 상기 서방출층에는 서방출성 기재로서 친수성 고분자 물질인 히프로멜로스와 폴리에칠렌옥시드가 포함되어 있어서, 종래의 방출제어형 기재에 비해 정제 자체의 크기가 훨씬 작으면서도 1일 1회 복용이 가능하도록 설계된 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제에 관한 것이다.The present invention relates to an aceclofenac-containing controlled release tablet, which will be described in more detail. The slow-release layer is composed of a multi-layer structure having a fast-release layer and a slow-release layer. The present invention relates to an aceclofenac-containing controlled release tablet, which is designed to be able to be taken once daily while the tablet itself is much smaller in size than a conventional controlled release substrate.

Description

아세클로페낙 함유 방출제어형 정제{Controlled-release tablet containing aceclofenac}Controlled-release tablet containing aceclofenac

본 발명은 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면 속방출층과 서방출층을 갖는 다층 구조로 이루어지되 상기 서방출층에는 서방출성 기재로서 친수성 고분자 물질인 히프로멜로스와 폴리에칠렌옥시드가 포함되어 있어서, 종래의 방출제어형 기재에 비해 정제 자체의 크기가 훨씬 작으면서도 1일 1회 복용이 가능하도록 설계된 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제에 관한 것이다.
The present invention relates to an aceclofenac-containing controlled release tablet, which will be described in more detail. The slow-release layer is composed of a multi-layer structure having a fast-release layer and a slow-release layer. The present invention relates to an aceclofenac-containing controlled release tablet, which is designed to be able to be taken once daily while the tablet itself is much smaller in size than a conventional controlled release substrate.

아세클로페낙(Aceclofenac)은 비스테로이드성 소염 진통제로서, 기타 비스테로이드 소염진통제보다 염증 조직에서의 흡수작용이 우수하며, 생리활성물질인 프로스타글라딘의 생성 억제력이 뛰어나 관절염, 척추염, 치통, 외상 후 염증, 요통, 좌골통, 수술 후 통증 등에 효과가 탁월한 것으로 알려져 있다. Aceclofenac is a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic. It has better absorption in inflammatory tissues than other non-steroidal anti-inflammatory drugs. It is known to be effective in low back pain, sciatica and postoperative pain.

그러나 위장관에서는 COX-2를 선택적으로 차단하여 프로스타글라딘의 생성 억제력이 감소하게 됨으로써 위장 장애를 포함한 부작용이 적고 높은 안정성을 갖기 때문에 특히 장기복용에 적합한 특성을 가지고 있다. In the gastrointestinal tract, however, COX-2 is selectively blocked to reduce the production of prostaglandin, thereby reducing the side effects including gastrointestinal disorders and having high stability.

이러한 약리작용을 갖는 아세클로페낙 제제로는 1일 2회 100mg 씩 복용하는 정제와, 생체 이용율을 향상시켜 1일 2회 70mg 씩 복용하는 캡슐제가 시판되고 있다. 그러나 이러한 종래의 아세클로페낙 경구용제는 12시간 간격으로 1일 2회 복용해야 하는 불편함이 있다.As aceclofenac preparations having such a pharmacological action, tablets to be taken 100 mg twice a day and capsules to be taken twice a day to improve bioavailability are commercially available. However, such conventional aceclofenac oral solution is inconvenient to be taken twice daily at 12 hour intervals.

그래서 다른 약물의 경우와 마찬가지로 아세클로페낙 제제에 대해서도 그 복용 횟수를 줄일 수 있는 서방출성 제제에 대한 연구가 다양하게 진행되어 왔다. 하지만 일반적으로 서방출성 제제는 속방출성 제제에 비해 그 크기가 매우 커지기 때문에 가능하면 서방출성 정제의 크기를 축소하여 환자의 복용 편의성을 증진시키는 것이 매우 중요한 기술적 과제로 대두되어 왔다. 즉, 서방출성 정제는 방출속도를 제어하는 것도 중요하지만, 정제의 크기를 적정하게 만드는 기술이 더 어렵고 더 많은 연구를 필요로 한다.Thus, as in the case of other drugs, various studies have been conducted on a sustained release formulations that can reduce the frequency of aceclofenac preparations. However, in general, since the sustained-release preparation is much larger than the rapid-release preparation, it has been a very important technical task to reduce the size of the sustained-release tablet as much as possible to improve the convenience of the patient. In other words, slow release tablets are also important to control the rate of release, but the technique of making the tablet size appropriate is more difficult and requires more research.

이와 관련하여 종래에 소개된 기술을 살펴보면, 국내 공개특허 제2006-0117572호(공개일자; 2006년 11월 17일)에는 1일 1회 투여로 24시간 동안 약효가 지속되는 제어방출형 아세클로페낙 제제에 대해 소개하고 있다. 상기 제제는 에틸셀룰로오스로 파우더 코팅된 아세클로페낙 57~ 58.29중량%와; 무수인산일수소칼슘 14.28중량%; 유당 24~ 25중량%; 스테아린산마그네슘 2.86중량%; 및 경질무수규산 0.57중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.In this regard, in the related art, Korean Patent Laid-Open Publication No. 2006-0117572 (published date; November 17, 2006) includes a controlled-release aceclofenac preparation that sustains drug efficacy for 24 hours with a once-daily administration. I introduce it. The formulation is 57 to 58.29% by weight of aceclofenac powder coated with ethyl cellulose; 14.28% by weight calcium monohydrogen phosphate; Lactose 24-25%; 2.86 wt% magnesium stearate; And 0.57% by weight of hard silicic anhydride.

그러나 상기 특허에 소개된 제어방출형 제제에서는 주성분인 아세클로페낙을 에틸셀룰로오스로 분말 코팅 하는 공정이 매우 복잡하고, 고비용의 유동층 코팅기를 구비해야 하며, 나아가 메틸렌클로라이드와 같이 인체에 유해한 유기용매를 사용해야 한다는 단점이 있다. However, in the controlled-release formulation introduced in the patent, the process of powder coating aceclofenac, which is a main component, with ethyl cellulose is very complicated, requires a costly fluidized bed coater, and furthermore, an organic solvent harmful to the human body, such as methylene chloride, must be used. There is this.

또한 국내 공개특허 제2010-0064015호(공개일자; 2010년06월14일)에는 아세클로페낙, 수가용성 첨가제, pH 조절제, 붕해제, 충진제 및 활택제를 포함하는 속방출층과, 아세클로페낙, 방출제어용 고분자, 지용성 계면활성제, 충진제 및 활택제를 포함하는 서방출층으로 이루어지되, 상기 pH 조절제가 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 제어 방출형 제제가 소개되어 있다. In addition, Korean Patent Publication No. 2010-0064015 (published date: June 14, 2010) is a rapid release layer containing aceclofenac, water-soluble additives, pH regulators, disintegrants, fillers and lubricants, and aceclofenac, a release control polymer , A controlled release formulation comprising a sustained release layer comprising a fat soluble surfactant, a filler and a lubricant, wherein the pH adjusting agent is sodium hydrogen carbonate.

상기 제제는 속방출층과 서방층출을 갖는 이층구조의 정제로서, 유동층 코팅기를 사용하지 않고 일반적인 정제 공정으로 제조되는 장점이 있지만, 정제 하나의 무게가 480mg을 초과하여 그 크기가 매우 크기 때문에 특히 장기복용 환자나 노약자들이 이를 복용하는데 상당한 불편함을 초래할 수 있다.
The formulation is a two-layered tablet having a fast-release layer and a sustained-release layer, which has the advantage of being manufactured by a general purification process without using a fluidized bed coater, but especially since the size of one tablet exceeds 480 mg and its size is very large. Dosing patients or older people may cause significant inconvenience in taking it.

이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 종래 기술에 비해 단순하고 저렴한 제조공정으로 1일 1회 복용이 가능한 아세클로페낙 방출제어형 정제를 제조하되, 특히 정제 하나의 크기를 300~350mg으로 대폭 축소함으로써 장기복용 환자나 노약자들에 대한 복용 편의성을 개선하고, 나아가 복용기간 동안 효과적인 혈중농도를 유지할 수 있도록 최적의 약물 용출 프로파일을 제공하는 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제를 제공하는 것이다.
The problem to be solved by the present invention is to prepare aceclofenac controlled release tablets that can be taken once a day in a simple and inexpensive manufacturing process compared to the prior art, in particular by reducing the size of one tablet significantly to 300 ~ 350mg long-term patients It is to provide aceclofenac-containing controlled release tablets that provide an optimal drug dissolution profile to improve the ease of taking for the elderly and to maintain an effective blood concentration during the administration.

상기 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 아세클로페낙을 유효성분으로 포함하며, 속방출층과 서방출층을 갖는 다층 구조의 방출제어형 정제에 있어서,In order to achieve the above object, the present invention comprises aceclofenac as an active ingredient, in the controlled release tablet of a multilayer structure having a rapid release layer and a sustained release layer,

상기 속방출층은 상기 정제의 중량에 대하여 아세클로페낙 25~35 중량%와; 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 붕해제 3~6 중량%와; 디만니톨, 유당, 미결정셀룰로오스 중에서 선택된 부형제 10~14 중량%와; 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴 중에서 선택된 결합제 0.5~1.5 중량%와; 경질무수규산, 탈크, 스테아르산마그네슘 중에서 선택된 활택제 1~2 중량%로 이루어지고, The rapid release layer is 25 to 35% by weight of aceclofenac based on the weight of the tablet; 3 to 6 wt% of a disintegrant selected from croscarmellose sodium, crospovidone, and sodium starch glycolate; 10 to 14% by weight of an excipient selected from dimannitol, lactose and microcrystalline cellulose; 0.5 to 1.5% by weight of a binder selected from hydroxypropyl cellulose, povidone, methyl cellulose and gelatin; It consists of 1-2% by weight of lubricant selected from light silicic anhydride, talc, magnesium stearate,

상기 서방출층은 상기 정제의 중량에 대하여 아세크로페낙 28~38 중량%와; 히프로멜로스 6~10 중량%와; 폴리에틸렌옥시드 0.7~9 중량%와; 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분 중에서 선택된 난용성 부형제 4~7 중량%와; 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴 중에서 선택된 결합제 0.5~1.5 중량%와; 경질무수규산, 탈크, 스테아르산마그네슘 중에서 선택된 활택제 1~2 중량%로 이루어지되, The sustained release layer is 28 to 38% by weight of acecrofenac based on the weight of the tablet; 6-10% by weight of hypromellose; 0.7-9 wt% polyethylene oxide; 4-7 wt% of poorly soluble excipients selected from microcrystalline cellulose, corn starch, potato starch and wheat starch; 0.5 to 1.5% by weight of a binder selected from hydroxypropyl cellulose, povidone, methyl cellulose and gelatin; It consists of 1 to 2% by weight of a lubricant selected from light silicic anhydride, talc, magnesium stearate,

상기 정제 한 개의 중량이 300~350mg이고, 여기에 포함된 아세클로페낙의 함량은 200mg인 것을 특징으로 한다.
The weight of one tablet is 300 ~ 350mg, the content of aceclofenac contained herein is characterized in that 200mg.

본 발명의 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제는 1일 1회 복용만으로 충분한 소염 진통 효과를 발현할 수 있고, 특히 정제 한 개의 무게가 300~350mg 으로 종래의 서방성 정제에 비해 크기가 훨씬 작아서 복용 편의성이 크게 개선된 효과가 있다. Aceclofenac-containing controlled release tablets of the present invention can express a sufficient anti-inflammatory analgesic effect by taking only once a day, and in particular, the weight of one tablet is 300-350 mg, which is much smaller in size compared to conventional sustained-release tablets, and thus the convenience of administration is large. There is an improved effect.

또한, 본 발명의 방출제어형 정제는 속방출층 및 서방출층의 2층 구조로 이루어진 정제로서 일반적인 고속혼합기 및 타정기를 사용하여 저비용으로 신속한 제조가 가능하며, 복용 이후 즉각적이면서도 지속적인 약물 방출을 실현하여 치료 효과를 극대화 하는 효과가 있다.
In addition, the controlled release tablet of the present invention is a tablet composed of a two-layer structure of a rapid release layer and a sustained release layer, and can be quickly manufactured at a low cost by using a general high speed mixer and a tableting machine, and realize immediate and continuous drug release after taking It has the effect of maximizing the therapeutic effect.

도 1은 본 발명의 실시예 1, 2 및 3에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프,
도 2는 실시예 2, 4 및 5에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프,
도 3은 실시예 2, 6 및 7에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프,
도 4는 실시예 2, 비교예 1 및 2에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the dissolution test results for Examples 1, 2 and 3 of the present invention,
2 is a graph showing the dissolution test results for Examples 2, 4 and 5,
3 is a graph showing the dissolution test results for Examples 2, 6 and 7,
4 is a graph showing the dissolution test results for Example 2, Comparative Examples 1 and 2. FIG.

본 발명에 따른 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제는 속방출층과 서방출층을 갖는 다층 구조로 이루어지되, 상기 속방출층은 유효성분인 아세클로페낙과 붕해제, 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어지고, 서방출층은 아세클로페낙과 서방성 기제, 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어진다. 상기 속방출층과 서방출층은 상하로 적층된 2층 구조로 이루어 질수 있고, 서방출층을 중간층으로 하여 그 상하로 속방출층이 적층된 3층 구조로 이루어질 수도 있다.Aceclofenac-containing controlled release tablet according to the present invention is composed of a multi-layer structure having a rapid release layer and a sustained release layer, the rapid release layer is composed of aceclofenac and disintegrants, excipients, binders and glidants as an active ingredient, a slow release layer Consists of aceclofenac and a sustained release base, excipients, binders and glidants. The rapid release layer and the sustained release layer may be formed in a two-layer structure stacked up and down, or may be composed of a three-layer structure in which the rapid release layer is stacked up and down with the sustained release layer as an intermediate layer.

상기 방출제어형 정제는 정제 한 개의 중량이 300~350mg 이고, 유효성분인 아세클로페낙의 함량은 일일 유효량인 200mg 인 것을 특징으로 한다. 그리고 상기 아세클로페낙은 정제 전체의 중량에 대하여 속방출층에 25~35 중량%, 그리고 서방출층에 28~38 중량%씩 나뉘어 포함되도록 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 속방출층에는 아세클로페낙 80~110mg이 포함되고, 서방출층에는 아세클로페낙 90~120mg이 포함되고 포함된다. The controlled release tablet is the weight of one tablet of 300 ~ 350mg, the content of the active ingredient aceclofenac is characterized in that the daily effective amount of 200mg. In addition, the aceclofenac is preferably included so as to be divided by 25 to 35% by weight in the immediate release layer and 28 to 38% by weight in the slow release layer based on the total weight of the tablet. According to a preferred embodiment of the present invention, the rapid release layer contains aceclofenac 80 ~ 110mg, the slow release layer contains 90 ~ 120mg of aceclofenac.

상기 속방출층에서 붕해제로는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 있고, 그 함량은 상기 정제의 중량에 대하여 3~6 중량%이다. 그리고 부형제로는 디만니톨, 유당, 미결정셀룰로오스 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 있고, 그 함량은 10~14 중량%이다.As the disintegrant in the immediate release layer, any one or more selected from croscarmellose sodium, crospovidone, and sodium starch glycolate may be used, and the content thereof is 3 to 6 wt% based on the weight of the tablet. And as an excipient may be used any one or more selected from dimannitol, lactose, microcrystalline cellulose, the content is 10 to 14% by weight.

상기 속방출층의 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 있고, 그 함량은 0.5~1.5 중량%이다. 마지막으로 활택제는 경질무수규산, 탈크, 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 있고, 그 함량은 1~2 중량%이다. 바람직하기로는 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨, 부형제로는 미결정셀룰로오스와 디-만니톨, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스와 포비돈, 활택제로서 스테아르산마그네슘과 경질무수규산을 사용한다.As the binder of the rapid release layer, any one or more selected from hydroxypropyl cellulose, povidone, methyl cellulose and gelatin may be used, and the content thereof is 0.5 to 1.5% by weight. Finally, the lubricant may be any one or more selected from light silicic anhydride, talc, magnesium stearate, and glyceryl behenate, and the content thereof is 1 to 2 wt%. Preferably, croscarmellose sodium is used as a disintegrant, microcrystalline cellulose and di-mannitol as excipients, hydroxypropyl cellulose and povidone as binders, magnesium stearate and hard silicic acid as lubricants.

한편, 상기 서방출층에는 본 발명의 특징인 서방성 기제를 포함하는데, 상기 서방성 기재로는 친수성 고분자 물질인 히프로멜로스 6~10 중량%와 폴리에틸렌옥시드 0.7~9 중량%를 포함한다. 이때, 상기 히프로멜로스는 점도 4000cps인 것을 사용하고, 상기 폴리에칠렌옥시드는 분자량이 900,000~5,000,000인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 히프로멜로스의 함량이 6 중량% 미만이거나 폴리에틸렌옥시드의 함량이 0.7 중량% 미만이면, 유효성분의 용출속도가 너무 빨라서 원하는 서방출 효과를 얻을 수 없고, 반대로 상기 히프로멜로스의 함량이 10 중량% 이상이거나 폴리에틸렌옥시드의 함량이 9 중량% 이상이면, 유효성분의 용출속도가 너무 늦어져서 복용 후 효과적인 방출효과를 얻을 수 없다. On the other hand, the sustained release layer comprises a sustained release base, which is a feature of the present invention, wherein the sustained release substrate includes 6-10 wt% of hypromellose, which is a hydrophilic polymer material, and 0.7-9 wt% of polyethylene oxide. At this time, it is preferable that the hypromellose is a viscosity of 4000 cps, and the polyethylene oxide has a molecular weight of 900,000 to 5,000,000. At this time, if the content of the hypromellose is less than 6% by weight or the content of polyethylene oxide is less than 0.7% by weight, the dissolution rate of the active ingredient is too fast to obtain the desired slow release effect, on the contrary the content of the hypromellose If the content is 10% by weight or more, or the content of polyethylene oxide is 9% by weight or more, the dissolution rate of the active ingredient is too slow to obtain an effective release effect after taking.

또한 상기 히프로멜로스의 점도가 4000cps 이상인 것을 사용하면 주성분의 방출속도가 너무 늦어지며, 4000cps 이하의 것을 사용하면 방출속도가 너무 빨라져서 정상적인 방출효과를 얻을 수 없다. 그리고 상기 폴리에칠렌옥시드의 분자량이 900,000미만이면 주성분의 방출이 너무 빨리 일어나고, 5,000,000을 초과하면 주성분의 방출이 너무 느려져서 원하는 서방출 효과를 얻을 수 없게 된다.In addition, if the viscosity of the hypromellose is more than 4000cps, the release rate of the main component is too slow, if less than 4000cps release rate is too fast to obtain a normal release effect. And if the molecular weight of the polyethylene oxide is less than 900,000, the release of the main component occurs too fast, if exceeding 5,000,000 the release of the main component is too slow to obtain the desired sustained release effect.

본 발명의 다른 특징은 상기 서방출층의 부형제로서, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분 중에서 선택된 어느 하나 이상의 난용성 부형제 4~7 중량%를 하는 것이다. 만일 상기 서방출층에 유당이나 디 만니톨 등과 같은 수용성 부형제를 사용하면, 상기 난용성 부형제를 동일량 사용하는 경우에 비하여 훨씬 빠른 용출이 진행된다. 따라서, 수용성 부형제를 사용할 경우, 본 발명이 원하는 서방성 효과를 얻기 위해서는 더 많은 양의 부형제를 첨가하거나, 또는 더 많은 양의 서방화제를 첨가해야 하고, 이는 곧 본 발명의 목적물인 정제 자체의 무게를 증가시키는 원인이 된다. 따라서, 상기 서방출층의 부형제로서 난용성 부형제를 사용하는 것은 본 발명에 따른 방출제어형 정제의 크기와 무게를 줄일 수 있는 매우 중요한 요소 중 하나이다. Another feature of the present invention is an excipient of the sustained release layer, 4 to 7% by weight of any one or more poorly soluble excipient selected from microcrystalline cellulose, corn starch, potato starch, wheat starch. If a water-soluble excipient such as lactose or dimannitol is used in the sustained release layer, elution proceeds much faster than when the same amount of the poorly soluble excipient is used. Therefore, when water-soluble excipients are used, in order for the present invention to achieve the desired sustained release effect, a larger amount of excipient must be added, or a larger amount of sustained release agent, which is the weight of the tablet itself, which is the object of the present invention. Cause to increase. Therefore, the use of poorly soluble excipients as excipients of the sustained release layer is one of the very important factors that can reduce the size and weight of the controlled release tablet according to the present invention.

그리고, 상기 서방출층의 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있고, 그 함량은 0.5~1.5 중량% 이다. 또한 활택제는 경질무수규산, 탈크, 스테아르산마그네슘 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있고, 그 함량은 1~2 중량%이다. 바람직하기로는 부형제로서 미결정셀룰로오스, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 활택제로서 스테아린산마그네슘을 사용한다.
In addition, the binder of the sustained release layer may be any one or more selected from hydroxypropyl cellulose, povidone, methyl cellulose, gelatin, the content is 0.5 to 1.5% by weight. In addition, the lubricant may be used any one or more selected from hard silicic anhydride, talc, magnesium stearate, the content is 1 to 2% by weight. Preferably, microcrystalline cellulose is used as an excipient, hydroxypropyl cellulose as a binder, and magnesium stearate as a lubricant.

본 발명에 따른 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제는 통상의 경구투여용 정제의 타정 방법에 따라 제조할 수 있으나, 습식법으로 제조하는 것이 바람직하다. 즉, 속방출층과 서방출층에 포함되는 구성성분들을 각각 과립, 건조 및 정립하여 속방출층 조성물과 서방출층 조성물을 조제하고, 통상적인 타정기를 사용하여 상기 조성물들을 2층 구조 또는 3층 구조의 정제 형태로 타정하여 본 발명의 방출제어형 정제를 완성한다.Aceclofenac-containing controlled release tablets according to the present invention can be prepared according to the conventional tableting method for oral administration tablets, but are preferably prepared by a wet method. That is, the rapid release layer composition and the sustained release layer composition are prepared by granulating, drying, and sizing the components included in the rapid release layer and the sustained release layer, respectively, and using the conventional tableting machine, the compositions are two-layer structure or three layers. Tableting into a tablet form of the structure completes the controlled release tablet of the present invention.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예에 의해서 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, the scope of the present invention is not limited by these examples.

[실시예 1 ~ 7][Examples 1 to 7]

다음 표 1 및 표 3와 같은 조성으로 속방출층 조성물과 서방출층 조성물을 각각 조제하고, 상기 조성물들을 통상적인 습식법으로 타정하여 속방출층과 서방출층이 2층 구조로 적층된 정제를 타정한 후, 그 위에 통상의 필름 코팅기제를 코팅하여 본 발명에 따른 아세클로페낙 방출제어형 정제를 제조 하였다.Next, the rapid release layer composition and the sustained release layer composition were prepared by the compositions shown in Tables 1 and 3, respectively, and the tablets were compressed into tablets in which the rapid release layer and the sustained release layer were laminated in a two-layered structure. After that, a conventional film coating base was coated thereon to prepare aceclofenac controlled release tablets according to the present invention.

이하, 도표에서 속방출층의 ①은 유효성분, ②는 붕해제, ③은 부형제, ④는 결합제, ⑤는 활택제를 나타내고, 서방출층의 ①은 유효성분, ②는 서방성 기재, ③은 난용성 부형제, ④는 결합제, ⑤는 활택제를 나타낸다.
In the diagram below, ① of the rapid release layer, ② is an active ingredient, ② is a disintegrant, ③ is an excipient, ④ is a binder, ⑤ is a lubricant, ① is an active ingredient, ② is a sustained release substrate, ③ is Poorly soluble excipient, ④ represents a binder, ⑤ represents a lubricant.

구분division 구성성분Constituent 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 함량(mg)Content (mg) 중량%weight% 함량(mg)Content (mg) 중량%weight% 함량(mg)Content (mg) 중량%weight%
속
방
출
층
genus
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 100.0100.0 31.9431.94 100.0100.0 31.4431.44 100.0100.0 30.9530.95 ② 크로스카멜로오스나트륨② croscarmellose sodium 15.015.0 4.794.79 15.015.0 4.724.72 15.015.0 4.644.64 ③ 디-만니톨③ di-mannitol 20.020.0 6.396.39 20.020.0 6.296.29 20.020.0 6.196.19 ③ 미결정셀룰로오스③ Microcrystalline cellulose 20.020.0 6.396.39 20.020.0 6.296.29 20.020.0 6.196.19 ④ 포비돈 K30④ povidone K30 2.02.0 0.640.64 2.02.0 0.630.63 2.02.0 0.620.62 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 1.01.0 0.320.32 1.01.0 0.310.31 1.01.0 0.310.31 ⑤ 경질무수규산⑤ light anhydrous silicic acid 3.03.0 0.960.96 3.03.0 0.940.94 3.03.0 0.930.93 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 2.02.0 0.640.64 2.02.0 0.630.63 2.02.0 0.610.61 소 계sub Total 163.0163.0 52.0652.06 163.0163.0 51.2451.24 163.0163.0 50.4550.45
서
방
출
층
book
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 100.0100.0 31.9431.94 100100 31.4431.44 100.0100.0 30.9530.95 ② 히프로멜로스② Hypromellose 20.020.0 6.396.39 25.025.0 7.867.86 30.030.0 9.269.26 ② 폴리에틸렌옥시드② Polyethylene oxide 6.46.4 2.042.04 6.46.4 2.012.01 6.46.4 1.981.98 ③ 미결정셀룰로오스③ Microcrystalline cellulose 16.716.7 5.335.33 16.716.7 5.255.25 16.716.7 5.175.17 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 3.03.0 0.960.96 3.03.0 0.940.94 3.03.0 0.930.93 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 4.04.0 1.281.28 4.04.0 1.261.26 4.04.0 1.241.24 소 계sub Total 150.1150.1 47.9447.94 155.1155.1 48.7648.76 160.1160.1 49.5549.55 합 계Sum 313.1313.1 100.0100.0 318.1318.1 100.0100.0 323.1323.1 100.0100.0

구분division 구성성분Constituent 실시예 4Example 4 실시예 5Example 5 함량(mg)Content (mg) 중량%weight% 함량(mg)Content (mg) 중량%weight%
속
방
출
층
genus
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 100.0100.0 31.8431.84 100.0100.0 29.2329.23 ② 크로스카멜로오스나트륨② croscarmellose sodium 15.015.0 4.784.78 15.015.0 4.384.38 ③ 디-만니톨③ di-mannitol 20.020.0 6.376.37 20.020.0 5.855.85 ③ 미결정셀룰로오스③ Microcrystalline cellulose 20.020.0 6.376.37 20.020.0 5.855.85 ④ 포비돈 K30④ povidone K30 2.02.0 0.640.64 2.02.0 0.580.58 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 1.01.0 0.320.32 1.01.0 0.290.29 ⑤ 경질무수규산⑤ light anhydrous silicic acid 3.03.0 0.960.96 3.03.0 0.880.88 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 2.02.0 0.640.64 2.02.0 0.580.58 소 계sub Total 163.0163.0 51.8951.89 163.0163.0 47.6547.65
서
방
출
층
book
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 100100 31.8431.84 100100 29.2329.23 ② 히프로멜로스② Hypromellose 25.025.0 7.967.96 25.025.0 7.317.31 ② 폴리에틸렌옥시드② Polyethylene oxide 2.42.4 0.760.76 30.430.4 8.898.89 ③ 미결정셀룰로오스③ Microcrystalline cellulose 16.716.7 5.325.32 16.716.7 4.884.88 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 3.03.0 0.960.96 3.03.0 0.880.88 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 4.04.0 1.271.27 4.04.0 1.171.17 소 계sub Total 151.1151.1 48.1148.11 179.1179.1 52.3552.35 합 계Sum 314.1314.1 100.0100.0 342.1342.1 100.0100.0

구분division 구성성분Constituent 실시예 6Example 6 실시예 7Example 7 함량(mg)Content (mg) 중량%weight% 함량(mg)Content (mg) 중량%weight%
속
방
출
층
genus
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 80.080.0 25.2725.27 110.0110.0 34.4934.49 ② 크로스카멜로오스나트륨② croscarmellose sodium 12.012.0 3.793.79 16.516.5 5.175.17 ③ 디-만니톨③ di-mannitol 16.016.0 5.055.05 22.022.0 6.906.90 ③ 미결정셀룰로오스③ Microcrystalline cellulose 16.016.0 5.055.05 22.022.0 6.906.90 ④ 포비돈 K30④ povidone K30 1.61.6 0.510.51 2.22.2 0.690.69 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 0.80.8 0.250.25 1.11.1 0.340.34 ⑤ 경질무수규산⑤ light anhydrous silicic acid 2.42.4 0.760.76 3.33.3 1.031.03 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 1.61.6 0.510.51 2.22.2 0.690.69 소 계sub Total 130.4130.4 41.2041.20 179.3179.3 56.2356.23
서
방
출
층
book
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 120.0120.0 37.9137.91 90.090.0 28.2228.22 ② 히프로멜로스② Hypromellose 30.030.0 9.489.48 22.522.5 7.067.06 ② 폴리에틸렌옥시드② Polyethylene oxide 7.77.7 2.432.43 5.85.8 1.811.81 ③ 미결정셀룰로오스③ Microcrystalline cellulose 20.020.0 6.336.33 15.015.0 4.714.71 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 3.63.6 1.141.14 2.72.7 0.850.85 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 4.84.8 1.521.52 3.63.6 1.131.13 소 계sub Total 186.1186.1 58.8058.80 139.6139.6 43.7743.77 합 계Sum 316.5316.5 100.0100.0 318.6318.6 100.0100.0

[비교예 1 ~ 2][Comparative Examples 1 and 2]

다음 표 4와 같은 조성으로 속방출층 조성물과 서방출층 조성물을 각각 조제하고, 상기 조성물들을 통상적인 습식법으로 타정하여 속방출층과 서방출층이 2층 구조로 적층된 정제를 타정한 후, 그 위에 통상의 필름 코팅기제를 코팅하여 본 발명에 따른 아세클로페낙 방출제어형 정제를 제조 하였다. 비교예 1 및 2에서는 서방출층의 부형제로서 난용성 부형제를 사용하는 대신 수용성 부형제인 유당과 디 만니톨을 사용하였다.
Next, the immediate release layer composition and the sustained release layer composition were prepared by the composition as shown in Table 4, and the tablets were compressed into tablets in which the rapid release layer and the sustained release layer were laminated in a two-layered structure. A conventional film coating base was coated thereon to prepare aceclofenac controlled release tablets according to the present invention. In Comparative Examples 1 and 2, lactose and dimannitol, which are water-soluble excipients, were used instead of poorly soluble excipients as excipients in the sustained release layer.

구분division 구성성분Constituent 비교예 1Comparative Example 1 비교예 2Comparative Example 2 함량(mg)Content (mg) 중량%weight% 함량(mg)Content (mg) 중량%weight%
속
방
출
층
genus
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 100.0100.0 31.4431.44 100.0100.0 31.4431.44 ② 크로스카멜로오스나트륨② croscarmellose sodium 15.015.0 4.724.72 15.015.0 4.724.72 ③ 디-만니톨③ di-mannitol 20.020.0 6.296.29 20.020.0 6.296.29 ③ 미결정셀룰로오스③ Microcrystalline cellulose 20.020.0 6.296.29 20.020.0 6.296.29 ④ 포비돈 K30④ povidone K30 2.02.0 0.630.63 2.02.0 0.630.63 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 1.01.0 0.310.31 1.01.0 0.310.31 ⑤ 경질무수규산⑤ light anhydrous silicic acid 3.03.0 0.940.94 3.03.0 0.940.94 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 2.02.0 0.630.63 2.02.0 0.630.63 소 계sub Total 163.0163.0 51.2451.24 163.0163.0 51.2451.24
서
방
출
층
book
room
Out
layer ① 아세클로페낙① Aceclofenac 100100 31.4431.44 100100 31.4431.44 ② 히프로멜로스② Hypromellose 25.025.0 7.867.86 25.025.0 7.867.86 ② 폴리에틸렌옥시드② Polyethylene oxide 6.46.4 2.012.01 6.46.4 2.012.01 ③ 유당③ lactose 16.716.7 5.255.25 -- -- ③ 디 만니톨③ di-mannitol -- -- 16.716.7 5.255.25 ④ 히드록시프로필셀룰로오스④ hydroxypropyl cellulose 3.03.0 0.940.94 3.03.0 0.940.94 ⑤ 스테아르산마그네슘⑤ magnesium stearate 4.04.0 1.261.26 4.04.0 1.261.26 소 계sub Total 155.1155.1 48.7648.76 155.1155.1 48.7648.76 합 계Sum 318.1318.1 100.0100.0 318.1318.1 100.0100.0

[용출시험 및 결과][Dissolution test and result]

상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 아세클로페낙 방출제어형 정제에 대하여 각각 용출시험을 시행하고, 그 결과를 첨부 도 1 ~ 도 4에 나타내었다. 이때, 비교용출시험 조건은 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 pH 6.8 용출액에서 패들(paddle)을 50rpm으로 회전시키는 조건으로 진행하였다.The dissolution test was performed for each of the aceclofenac controlled release tablets prepared according to the above Examples and Comparative Examples, and the results are shown in FIGS. 1 to 4. At this time, the comparative dissolution test conditions were carried out under the condition of rotating the paddle (paddle) at 50rpm in pH 6.8 eluent by the comparative dissolution test method of the drug equivalence standard.

도 1 ~ 도 3에 나타난 용출시험 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 아세클로페낙 방출제어형 정제는 속방출층과 서방출층이 즉각적이면서도 지속적으로 약물을 방출하여 24시간 동안 각 시간대 별로 거의 균일한 방출율을 보이는 것으로 확인되었다. 특히 도 1 및 도 2는 서방출층에 포함된 서방성 기재인 히프로멜로스와 폴리에틸렌옥시드의 함량에 의해 용출율도 비례적 변한다는 사실을 확인해 준다. 따라서 서방성 기재의 함량을 조절함으로 다양한 방출패턴을 갖는 서방출 정제를 제조할 수 있다.As can be seen from the dissolution test results shown in Figures 1 to 3, the aceclofenac controlled release tablet of the present invention is almost uniform at each time period for 24 hours by the immediate and continuous release of the drug in the immediate release layer and the sustained release layer It was confirmed that the release rate. In particular, Figures 1 and 2 confirm the fact that the dissolution rate is also proportionally changed by the content of hypromellose and polyethylene oxide, the sustained release substrate included in the sustained release layer. Therefore, by controlling the content of the sustained release substrate, it is possible to prepare a sustained release tablet having various release patterns.

또한 도 3의 결과로부터 동일한 과립물을 이용하여 서방층 및 속방층의 조성비율을 조절하여도 비례적인 용출 결과를 얻을 수 있다는 사실을 확인할 수 있고, 이러한 결과는 실시예 1 및 실시예 5에도 그대로 적용될 수 있을 것으로 예상된다.In addition, it can be seen from the results of FIG. 3 that the proportional dissolution results can be obtained even by adjusting the composition ratios of the sustained release layer and the immediate release layer using the same granules. It is expected to be applicable.

마지막으로 도 4는 서방층에 사용되는 부형제로서 유당이나 디 만니톨과 같은 수용성 부형제를 사용할 경우, 약물이 신속하게 방출하여 정상적인 서방성 효과를 얻을 수 없다는 사실을 보여준다. 따라서 정상적인 서방성 효과의 증대를 위해서는 서방층에 부형제를 더 첨가하거나 서방화제를 더 첨가하여야 하고, 이는 곧 정제 자체의 무게를 증가시켜는 원인이 된다. Finally, FIG. 4 shows that when a water-soluble excipient such as lactose or dimannitol is used as an excipient used in the sustained release layer, the drug is rapidly released to obtain a normal sustained release effect. Therefore, in order to increase the normal sustained release effect, an additional excipient or a sustained release agent must be added to the sustained release layer, which causes an increase in the weight of the tablet itself.

Claims (4)

아세클로페낙을 유효성분으로 포함하며, 속방출층과 서방출층을 갖는 다층 구조의 방출제어형 정제에 있어서,
상기 속방출층은 상기 정제의 중량에 대하여 아세클로페낙 25~35 중량%와; 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 붕해제 3~6 중량%와; 디만니톨, 유당, 미결정셀룰로오스 중에서 선택된 부형제 10~14 중량%와; 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴 중에서 선택된 결합제 0.5~1.5 중량%와; 경질무수규산, 탈크, 스테아르산마그네슘 중에서 선택된 활택제 1~2 중량%로 이루어지고,
상기 서방출층은 상기 정제의 중량에 대하여 아세크로페낙 28~38 중량%와; 히프로멜로스 6~10 중량%와; 폴리에틸렌옥시드 0.7~9 중량%와; 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분 중에서 선택된 난용성 부형제 4~7 중량%와; 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 젤라틴 중에서 선택된 결합제 0.5~1.5 중량%와; 경질무수규산, 탈크, 스테아르산마그네슘 중에서 선택된 활택제 1~2 중량%로 이루어지되,
상기 정제 한 개의 중량이 300~350mg이고, 여기에 포함된 아세클로페낙의 함량은 200mg인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제.

In a multi-layer controlled release tablet containing aceclofenac as an active ingredient and having a rapid release layer and a sustained release layer,
The rapid release layer is 25 to 35% by weight of aceclofenac based on the weight of the tablet; 3 to 6 wt% of a disintegrant selected from croscarmellose sodium, crospovidone, and sodium starch glycolate; 10 to 14% by weight of an excipient selected from dimannitol, lactose and microcrystalline cellulose; 0.5 to 1.5% by weight of a binder selected from hydroxypropyl cellulose, povidone, methyl cellulose and gelatin; It consists of 1-2% by weight of lubricant selected from light silicic anhydride, talc, magnesium stearate,
The sustained release layer is 28 to 38% by weight of acecrofenac based on the weight of the tablet; 6-10% by weight of hypromellose; 0.7-9 wt% polyethylene oxide; 4-7 wt% of poorly soluble excipients selected from microcrystalline cellulose, corn starch, potato starch and wheat starch; 0.5 to 1.5% by weight of a binder selected from hydroxypropyl cellulose, povidone, methyl cellulose and gelatin; It consists of 1 to 2% by weight of a lubricant selected from light silicic anhydride, talc, magnesium stearate,
The weight of the tablet is 300 ~ 350mg, the content of aceclofenac contained therein is aceclofenac-containing controlled release tablet, characterized in that 200mg.

아세클로페낙을 유효성분으로 포함하며, 속방출층과 서방출층을 갖는 다층 구조의 방출제어형 정제에 있어서,
상기 속방출층은 정제 전체의 중량에 대하여 아세클로페낙 25~35 중량%와; 크로스카멜로오스나트륨 3~6 중량%와; 디만니톨 5~7 중량%와; 미결정셀룰로오스 5~7 중량%와; 포비돈 0.3~1 중량%와; 히드록시프로필셀룰로오스 0.2~0.5 중량%와; 경질무수규산 0.6~1.2 중량%; 스테아르산마그네슘 0.4~0.8 중량%로 이루어지고,
상기 서방출층은 정제 전체의 중량에 대하여 아세크로페낙 28~38 중량%와; 히프로멜로스 6~10 중량%와; 폴리에틸렌옥시드 0.7~9 중량%와; 미결정셀룰로오스 4~7 중량%와; 히드록시프로필셀룰로오스 0.5~1.5 중량%와; 스테아르산마그네슘 1~2 중량%로 이루어지되,
상기 정제 한 개의 중량이 300~350mg 이고, 여기에 포함된 아세크롤페낙의 함량은 200mg인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제.
In a multi-layer controlled release tablet containing aceclofenac as an active ingredient and having a rapid release layer and a sustained release layer,
The rapid release layer is 25 to 35% by weight of aceclofenac based on the total weight of the tablet; 3-6% by weight of croscarmellose sodium; 5-7% by weight of dimannitol; 5-7 wt% of microcrystalline cellulose; Povidone 0.3-1 wt%; 0.2 to 0.5% by weight of hydroxypropyl cellulose; Light anhydrous silicic acid 0.6-1.2 wt%; Magnesium stearate 0.4 to 0.8% by weight,
The sustained release layer is 28 to 38% by weight of acecrofenac based on the total weight of the tablet; 6-10% by weight of hypromellose; 0.7-9 wt% polyethylene oxide; 4-7% by weight of microcrystalline cellulose; 0.5 to 1.5% by weight of hydroxypropyl cellulose; Magnesium stearate is composed of 1-2% by weight,
The weight of the tablet is 300 ~ 350mg, the content of acecrofenac contained therein is aceclofenac-containing controlled release tablet, characterized in that 200mg.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 히프로멜로스는 점도가 4000cps인 것을 사용하고, 상기 폴리에칠렌옥시드는 분자량이 900,000~5,000,000인 것을 사용함을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제.

The aceclofenac-containing controlled release tablet according to claim 1 or 2, wherein the hypromellose has a viscosity of 4000 cps and the polyethylene oxide has a molecular weight of 900,000 to 5,000,000.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 속방출층에는 아세클로페낙 80~110mg이 포함되고, 상기 서방출층에는 아세클로페낙 90~120mg이 포함된 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제.The aceclofenac-containing controlled release tablet according to claim 1 or 2, wherein the fast-release layer contains 80-110 mg of aceclofenac and the slow-release layer contains 90-120 mg of aceclofenac.
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