BR112013026473B1 - TABLET OF CONTROLLED RELEASE TYPE CONTAINING ACCECLOPENAC - Google Patents
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Abstract
comprimido do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco a presente invenção relaciona-se com um comprimido do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco. mais especificamente, o comprimido possui uma estrutura de múltiplas camadas composta de uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação lenta, adjacentes entre si. a referida camada de liberação lenta contém hipromelose e óxido de polietileno, os polímeros hidrofílicos, como materiais de liberação lenta. embora o tamanho do comprimido seja muito menor que o dos comprimidos do tipo liberação controlada convencional, o comprimido do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco é destinado a administração uma vez ao dia.controlled release tablet containing aceclofenac the present invention relates to a controlled release tablet containing aceclofenac. More specifically, the tablet has a multi-layer structure composed of a quick-release layer and a slow-release layer, adjacent to each other. said slow release layer contains hypromellose and polyethylene oxide, the hydrophilic polymers, as slow release materials. Although the tablet size is much smaller than that of conventional controlled-release tablets, the controlled-release tablet containing aceclofenac is intended for once-daily administration.
Description
A presente invenção relaciona-se com um comprimido do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco. Mais especificamente, o comprimido possui uma estrutura de múltiplas camadas composta de uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação lenta, adjacentes entre si. A referida camada de liberação lenta contém hipromelose e óxido de polietileno, os polímeros hidrofílicos, como materiais de liberação lenta. Embora o tamanho do comprimido seja muito menor que o de comprimidos do tipo liberação controlada convencional, o comprimido do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco é destinado a dose única diária.The present invention relates to a controlled release type tablet containing aceclofenac. More specifically, the tablet has a multilayer structure composed of a quick-release layer and a slow-release layer adjacent to each other. Said slow release layer contains hypromellose and polyethylene oxide, the hydrophilic polymers, as slow release materials. Although the size of the tablet is much smaller than that of conventional controlled-release tablets, the controlled-release tablet containing aceclofenac is intended for a single daily dose.
Aceclofenaco é um analgésico anti-inflamatório não esteroide que é dotado de melhor ação de absorção em tecidos inflamatórios do que analgésicos anti-inflamatórios não esteroides. Como é excelente em suprimir a formação de prostaglandina, uma substância bioativa, foi relatado que é eficaz no tratamento de artrite, espondilite, dor de dente, infecção após lesão, dor lombar, isquialgia e dor pós- cirúrgica.Aceclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory analgesic that has better absorption action on inflammatory tissues than non-steroidal anti-inflammatory analgesics. As it is excellent at suppressing the formation of prostaglandin, a bioactive substance, it has been reported to be effective in the treatment of arthritis, spondylitis, toothache, post-injury infection, low back pain, ischialgia, and post-operative pain.
No trato gastrointestinal, entretanto, como o comprimido reduz efeitos colaterais que incluem distúrbio gastroentérico por diminuição da supressão da formação de prostaglandina decorrente de interrupção seletiva de COX-2 e é altamente estável, trata-se de um medicamento caracteristicamente apropriado para uso prolongado.In the gastrointestinal tract, however, as the tablet reduces side effects including gastroenteric disturbance by decreased suppression of prostaglandin formation due to selective interruption of COX-2 and is highly stable, it is characteristically suitable for long-term use.
O medicamento aceclofenaco com tal ação farmacêutica é comercializado como comprimidos para administração de 100 mg duas vezes ao dia e como cápsulas para administração de 70 mg duas vezes ao dia cuja biodisponibilidade é melhorada. Todavia, esses comprimidos orais de aceclofenaco convencionais são incômodos visto que eles devem ser tomados com um intervalo de 12 horas duas vezes ao dia.Aceclofenac with such pharmaceutical action is marketed as tablets for administration of 100 mg twice a day and as capsules for administration of 70 mg twice a day, whose bioavailability is improved. However, these conventional Aceclofenac oral tablets are uncomfortable as they must be taken 12 hours apart twice a day.
Desse modo, como no caso de outras drogas, várias pesquisas foram também conduzidas em medicamentos de liberação lenta para reduzir o número de comprimidos de aceclofenaco ingeridos. Como em geral o tamanho de comprimidos de liberação lenta é muito maior que o daqueles de liberação rápida, entretanto, tem sido uma importante tarefa técnica aumentar a comodidade dos pacientes por redução, se possível, no tamanho dos comprimidos de liberação lenta. Em outras palavras, ainda que seja importante controlar a velocidade de liberação de comprimidos de liberação lenta, a tecnologia para preparar os comprimidos com tamanho apropriado é mais difícil e requer mais pesquisa.Thus, as with other drugs, several researches have also been conducted on slow-release drugs to reduce the number of aceclofenac tablets taken. As in general the size of slow-release tablets is much larger than that of fast-release tablets, however, it has been an important technical task to increase patient comfort by reducing, if possible, the size of the slow-release tablets. In other words, while it is important to control the release rate of slow-release tablets, the technology to prepare appropriately sized tablets is more difficult and requires more research.
Considerando a tecnologia convencional introduzida em relação à presente invenção, uma Korean Laid-open Patent No. 2006-0117572 (data da apresentação: 17 de novembro de 2006) introduz um medicamento à base de aceclofenaco do tipo liberação lenta cuja eficácia se prolonga por 24 horas com administração uma vez ao dia. O referido comprimido é característico por conter 57 a 58,29% em peso de aceclofenaco revestido com pó de etilcelulose; 14,28% em peso de fosfato de mono-hidrogênio cálcico anidro; 24 a 25% em peso de enxofre; 2,86% em peso de estearato de magnésio; e 0,57% em peso de ácido silícico anidro leve.Considering the conventional technology introduced in relation to the present invention, a Korean Laid-open Patent No. 2006-0117572 (filing date: November 17, 2006) introduces a slow-release aceclofenac-based drug whose efficacy extends for 24 hours with once-daily administration. Said tablet is characterized in that it contains 57 to 58.29% by weight of aceclofenac coated with ethylcellulose powder; 14.28% by weight of calcium monohydrogen phosphate anhydrous; 24 to 25% by weight of sulfur; 2.86% by weight of magnesium stearate; and 0.57% by weight of light anhydrous silicic acid.
No medicamento do tipo liberação controlada descrito na mencionada patente, todavia, o processo de revestimento de aceclofenaco, o componente principal, com pó de etilcelulose é muito complicado e requer uma substância de revestimento com base fluidificada de custo elevado. Além disso, possui a desvantagem de que um solvente orgânico perigoso como cloreto de metileno deve ser usado no processo.In the controlled release type medicine described in the mentioned patent, however, the coating process of aceclofenac, the main component, with ethylcellulose powder is very complicated and requires a high cost fluidized base coating substance. Furthermore, it has the disadvantage that a hazardous organic solvent such as methylene chloride must be used in the process.
Ademais, o medicamento do tipo liberação controlada introduzido na Korean Laid-open Patent No. 2010-0064015 (data de apresentação: 14 de junho de 2010) é composto de uma camada de liberação rápida contendo aceclofenaco, um aditivo solúvel em água, um regulador de pH, um agente de desintegração, um agente de preenchimento e um modificador de deslizamento (modificador de atrito); e uma camada de liberação lenta contendo aceclofenaco, um polímero para liberação controlada, um agente ativo de superfície lipossolúvel, um agente de preenchimento e um modificador de deslizamento. É peculiar uma vez que o regulador de pH é carbonato ácido de sódio.Furthermore, the controlled release type drug introduced in Korean Laid-open Patent No. 2010-0064015 (filing date: June 14, 2010) is composed of a rapid release layer containing aceclofenac, a water-soluble additive, a regulator pH, a disintegration agent, a filler, and a slip modifier (friction modifier); and a slow release layer containing Aceclofenac, a controlled release polymer, a fat-soluble surface active agent, a filler, and a slip modifier. It is peculiar since the pH regulator is acid sodium carbonate.
Embora o referido medicamento seja um comprimido com uma estrutura de dupla camada de uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação lenta e possua a vantagem de que é produzido em um processo usual de fabricação de comprimido sem o uso de um agente de revestimento com base fluidificada, ele pode causar um incômodo considerável em pacientes de uso prolongado ou naqueles idosos/debilitados visto que o tamanho de um comprimido é muito grande, excedendo 480 mg por comprimido.Although said drug is a tablet with a double layer structure of a quick release layer and a slow release layer and has the advantage that it is produced in a usual tablet manufacturing process without the use of a coating agent with Fluidized base, it can cause considerable inconvenience in long-term use patients or in those elderly/debilitated as the size of one tablet is very large, exceeding 480 mg per tablet.
Desse modo, a tarefa a ser resolvida pela presente invenção é produzir um comprimido à base de aceclofenaco, do tipo liberação controlada que possibilite administração uma vez ao dia com um processo de fabricação que seja simples e de baixo custo em comparação com a tecnologia convencional. Especialmente, a tarefa é fornecer a pacientes com uso prolongado ou àqueles idosos/debilitados uma conveniência melhorada da droga mediante redução de uma grande quantidade no tamanho de um comprimido para 300-350 mg e então oferecer um comprimido contendo aceclofenaco do tipo liberação controlada que proporcione perfil ideal de eluição da droga de modo que uma concentração sanguínea eficaz possa ser mantida durante o período de adiministração da droga.Thus, the task to be solved by the present invention is to produce a tablet based on Aceclofenac, of the controlled release type, which allows administration once a day with a manufacturing process that is simple and low-cost compared to conventional technology. In particular, the task is to provide long-term use patients or those elderly/disabled with improved drug convenience by reducing a large amount in the size of a tablet to 300-350 mg and then offering a tablet containing aceclofenac controlled release type that provides optimal drug elution profile so that an effective blood concentration can be maintained during the drug administration period.
Para resolver os problemas técnicos do comprimido do tipo liberação controlada que contém aceclofenaco como o componente ativo e possui a estrutura de múltiplas camadas de uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação lenta, adjacentes entre si, a presente invenção é característica uma vez que: a referida camada de liberação rápida é composta, com base no peso do referido comprimido, de 25 a 35% em peso de aceclofenaco; 3 a 6% em peso de um agente de desintegração selecionado entre croscarmelose sódica, crospovidona e gliconato de amido sódico; 10 a 14% em peso de um agente de diluição selecionado entre D- manitol, lactose e celulose microcristalina; 0,5 a 1,5% em peso de um agente de ligação selecionado entre hidroxipropilcelulose, povidona, metilcelulose e gelatina; e 1 a 2% em peso de um modificador de deslizamento selecionado dentre ácido silícico anidro leve, talco e estearato de magnésio; e a referida camada de liberação lenta é composta, com base no peso do referido comprimido, de 28 a 38% em peso de aceclofenaco; 6 a 10% em peso de hipromelose; 0,7 a 9% em peso de óxido de polietileno; 4 a 7% em peso de um agente de diluição pouco solúvel em água selecionado dentre celulose microcristalina, amido de milho, amido de batata e amido de trigo; 0,5 a 1,5% em peso de um agente de ligação selecionado entre hidroxipropilcelulose, povidona, metilcelulose e gelatina; e 1 a 2% em peso de um modificador de deslizamento selecionado dentre ácido silícico anidro leve, talco e estearato de magnésio; e o peso de um comprimido mencionado acima é de 300 a 350 mg e o conteúdo de aceclofenaco contido no comprimido é de 200 mg.To solve the technical problems of the controlled release type tablet which contains aceclofenac as the active component and has the multilayer structure of a quick release layer and a slow release layer adjacent to each other, the present invention is characteristic as it : said quick release layer is composed, based on the weight of said tablet, from 25 to 35% by weight of aceclofenac; 3 to 6% by weight of a disintegrating agent selected from croscarmellose sodium, crospovidone and sodium starch gluconate; 10 to 14% by weight of a diluting agent selected from D-mannitol, lactose and microcrystalline cellulose; 0.5 to 1.5% by weight of a binding agent selected from hydroxypropylcellulose, povidone, methylcellulose and gelatin; and 1 to 2% by weight of a slip modifier selected from light anhydrous silicic acid, talc and magnesium stearate; and said slow release layer is composed, based on the weight of said tablet, from 28 to 38% by weight of aceclofenac; 6 to 10% by weight of hypromellose; 0.7 to 9% by weight polyethylene oxide; 4 to 7% by weight of a sparingly water-soluble diluting agent selected from microcrystalline cellulose, corn starch, potato starch and wheat starch; 0.5 to 1.5% by weight of a binding agent selected from hydroxypropylcellulose, povidone, methylcellulose and gelatin; and 1 to 2% by weight of a slip modifier selected from light anhydrous silicic acid, talc and magnesium stearate; and the weight of a tablet mentioned above is 300 to 350 mg and the content of aceclofenac contained in the tablet is 200 mg.
Efeitos da InvençãoEffects of the Invention
O comprimido contendo aceclofenaco do tipo liberação controlada da presente invenção pode exibir efeitos suficientes de analgésico anti-inflamatório com o uso apenas uma vez ao dia. Especialmente, o peso de um comprimido é de 300 a 350 mg e o tamanho é muito menor que o de comprimidos de liberação lenta convencionais, o que melhora em muito a comodidade de se tomar a droga.The controlled-release type aceclofenac-containing tablet of the present invention can exhibit sufficient anti-inflammatory analgesic effects with once-daily use. Especially, the weight of a pill is 300 to 350 mg and the size is much smaller than that of conventional slow-release pills, which greatly improves the convenience of taking the drug.
Além disso, o comprimido do tipo liberação controlada da presente invenção possui a estrutura de dupla camada de uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação lenta, pode ser fabricado rapidamente a um baixo custo usando-se um misturador usual de alta velocidade e uma máquina de comprimido e é eficaz na maximização dos efeitos do tratamento por proporcionar liberação imediata, porém contínua da droga após a administração.In addition, the controlled release type tablet of the present invention has the double layer structure of a quick release layer and a slow release layer, it can be manufactured quickly at a low cost using a usual high speed mixer and a tablet machine and is effective in maximizing treatment effects by providing immediate but continuous release of the drug after administration.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra os gráficos de resultados do teste de eluição para os Exemplos 1, 2 e 3 da presente invenção. A Figura 2 mostra os gráficos de resultados do teste de eluição para os Exemplos 2, 4 e 5. A Figura 3 mostra os gráficos de resultados do teste de eluição para os Exemplos 2, 6 e 7. A Figura 4 mostra os gráficos de resultados do teste de eluição para o Exemplo 2 e os Exemplos Comparativos 1 e 2.Brief Description of Drawings Figure 1 shows graphs of elution test results for Examples 1, 2 and 3 of the present invention. Figure 2 shows the elution test result graphs for Examples 2, 4 and 5. Figure 3 shows the elution test result graphs for Examples 2, 6 and 7. Figure 4 shows the result graphs of the elution test for Example 2 and Comparative Examples 1 and 2.
Melhor Modo para Conduzir a Invenção O comprimido contendo aceclofenaco do tipo liberação controlada da presente invenção possui a estrutura de múltiplas camadas de uma camada de liberação rápida e uma camada de liberação lenta adjacentes entre si. A referida camada de liberação rápida é composta de aceclofenaco (componente ativo), um agente de desintegração, um agente de diluição, um agente de ligação e um modificador de deslizamento, e a camada de liberação lenta é composta de aceclofenaco, um material de liberação lenta, um agente de diluição, um agente de ligação e um modificador de deslizamento. As referidas camadas de liberação rápida e liberação lenta podem constituir uma estrutura de dupla camada com camadas superiores e inferiores ou uma estrutura de tripla camada com a camada de liberação lenta situada entre duas camadas de liberação rápida.Best Mode for Carrying Out the Invention The controlled release type aceclofenac containing tablet of the present invention has the multilayer structure of a quick release layer and a slow release layer adjacent to each other. Said quick release layer is composed of Aceclofenac (active ingredient), a disintegrating agent, a diluting agent, a binding agent and a slip modifier, and the slow release layer is composed of Aceclofenac, a release material slow, a diluting agent, a binding agent and a slip modifier. Said quick release and slow release layers may constitute a double layer structure with upper and lower layers or a triple layer structure with the slow release layer situated between two quick release layers.
O referido comprimido do tipo liberação controlada é característico pelo fato de que o peso de um comprimido é de 300 a 350 mg e o conteúdo efetivo de aceclofenaco, o componente ativo, é de 200 mg. E é desejável distribuir-se 25 a 35% em peso do referido aceclofenaco, com base no peso total do comprimido, na camada de liberação rápida e 28 a 38% em peso do referido aceclofenaco, com base no peso total do comprimido, na camada de liberação rápida. De acordo com exemplos desejáveis da presente invenção, 80 a 110 mg de aceclofenaco são incluídos na camada de liberação rápida e 90 a 120 mg de aceclofenaco na camada de liberação lenta.The aforementioned controlled-release tablet is characteristic in that the weight of a tablet is 300 to 350 mg and the effective content of aceclofenac, the active component, is 200 mg. And it is desirable to distribute 25 to 35% by weight of said aceclofenac, based on the total tablet weight, in the quick release layer and 28 to 38% by weight of said aceclofenac, based on the total tablet weight, in the layer quick release. According to desirable examples of the present invention, 80 to 110 mg of aceclofenac is included in the fast release layer and 90 to 120 mg of aceclofenac in the slow release layer.
Como o agente de desintegração da referida camada de liberação rápida, mais de um dentre croscarmelose sódica, crospovidona e gliconato de amido sódico podem ser selecionados para uso, e o conteúdo é de 3 a 6% em peso do peso total do referido comprimido. E, como o agente de diluição, mais de um dentre D-manitol, lactose e celulose microcristalina pode ser selecionado para uso, e o conteúdo é de 10 a 14% em peso.As the disintegrating agent of said quick release layer, more than one of croscarmellose sodium, crospovidone and sodium starch gluconate can be selected for use, and the content is 3 to 6% by weight of the total weight of said tablet. And, as the diluting agent, more than one of D-mannitol, lactose and microcrystalline cellulose can be selected for use, and the content is 10 to 14% by weight.
Como o agente de ligação da referida camada de liberação rápida, mais de um dentre hidroxipropilcelulose, povidona, metilcelulose e gelatina podem ser selecionados para uso, e o conteúdo é de 0,5 a 1,5% em peso. Finalmente, como o modificador de atrito, mais de um dentre ácido silícico anidro leve, talco, estearato de magnésio e behenato de glicerila podem ser selecionados para uso, e o conteúdo é de 1 a 2% em peso. O agente de desintegração desejável é croscarmelose sódica, os agentes de diluição desejáveis são celulose microcristalina e D-manitol, os agentes de ligação desejáveis são hidroxipropilcelulose e povidona e os modificadores de deslizamento desejáveis são estearato de magnésio e ácido silícico anidro leve.As the binding agent of said quick release layer, more than one of hydroxypropylcellulose, povidone, methylcellulose and gelatin can be selected for use, and the content is from 0.5 to 1.5% by weight. Finally, as the friction modifier, more than one of light anhydrous silicic acid, talc, magnesium stearate and glyceryl behenate can be selected for use, and the content is 1 to 2% by weight. The desirable disintegrating agent is croscarmellose sodium, the desirable diluting agents are microcrystalline cellulose and D-mannitol, the desirable binding agents are hydroxypropylcellulose and povidone, and the desirable slip modifiers are magnesium stearate and light anhydrous silicic acid.
Entretanto, a referida camada de liberação lenta é característica visto que contém materiais de liberação lenta. Como os materiais de liberação lenta, hipromelose, um material polimérico hidrofílico, é incluída na proporção de 6 a 10% em peso e óxido de polietileno na proporção de 0,7 a 9% em peso. Ao mesmo tempo, é desejável que a referida hipromelose tenha viscosidade de 4000 cps e o referido óxido de polietileno tenha peso molecular de 900.000 a 5.000.000. Assim, se o conteúdo da referida hipromelose for menor que 6% em peso ou o conteúdo do referido óxido de polietileno for menor que 0,7% em peso, é impossível obter-se o efeito de liberação lenta desejável em razão da velocidade muito rápida de eluição do componente ativo. Ao contrário, se o conteúdo da referida hipromelose for maior que 19% em peso ou o conteúdo do referido óxido de polietileno for maior que 9% em peso, é impossível obter-se o efeito de liberação efetivo após administração da droga em razão da velocidade muito lenta de eluição do componente ativo.However, said slow-release layer is characteristic as it contains slow-release materials. As the slow release materials, hypromellose, a hydrophilic polymeric material, is included in the proportion of 6 to 10% by weight and polyethylene oxide in the proportion of 0.7 to 9% by weight. At the same time, it is desirable that said hypromellose has a viscosity of 4000 cps and said polyethylene oxide has a molecular weight of 900,000 to 5,000,000. Thus, if the content of said hypromellose is less than 6% by weight or the content of said polyethylene oxide is less than 0.7% by weight, it is impossible to obtain the desired slow release effect due to the very fast speed active component elution process. On the contrary, if the content of said hypromellose is greater than 19% by weight or the content of said polyethylene oxide is greater than 9% by weight, it is impossible to obtain the effective release effect after drug administration due to the speed very slow elution of the active component.
Além disso, se a viscosidade da referida hipromelose for maior que 4000 cps, a velocidade de liberação do componente principal será muito rápida. Em ambos os casos, é impossível obter-se o efeito de liberação normal. E, se o peso molecular do referido óxido de polietileno for menor que 900.000, a liberação do componente principal será muito rápida, e, se exceder 5.000.000, o componente principal será liberado muito lentamente. Também em ambos os casos, é impossível obter-se o efeito de liberação lenta desejável.Furthermore, if the viscosity of said hypromellose is greater than 4000 cps, the release rate of the main component will be very fast. In either case, it is impossible to obtain the normal release effect. And, if the molecular weight of said polyethylene oxide is less than 900,000, the release of the main component will be very fast, and if it exceeds 5,000,000, the main component will be released very slowly. Also in both cases, it is impossible to obtain the desired slow-release effect.
Outra característica da presente invenção é que a referida camada de liberação lenta contém em um conteúdo de 4 a 7% em peso mais de um agente de diluição pouco solúvel em água selecionado dentre celulose microcristalina, amido de milho, amido de batata e amido de trigo. Se um agente de diluição solúvel em água como lactose ou D-manitol for usado na referida camada de liberação lenta, a eluição ocorrerá em velocidades muito mais rápidas em comparação com o caso do uso da mesma quantidade de um agente de diluição pouco solúvel em água. Assim, no caso de uso de um agente de diluição solúvel em água, para se alcançar o efeito de liberação lenta desejado pela presente invenção, mais agentes de diluição ou mais agentes de liberação lenta devem ser adicionados, o que faz com que o peso do comprimido, o objetivo da presente invenção, aumente. Desse modo, o uso de um agente de diluição pouco solúvel em água como o agente de diluição da referida camada de liberação lenta é um dos fatores muito importantes que podem reduzir o tamanho e o peso do comprimido do tipo liberação controlada de acordo com a presente invenção. E, como o agente de ligação da referida camada de liberação lenta, mais de um dentre hidroxipropilcelulose, povidona, metilcelulose e gelatina podem ser selecionados para uso, e o conteúdo é de 0,5 a 1,5% em peso. Além disso, como o modificador de deslizamento, mais de um dentre ácido silícico anidro leve, talco e estearato de magnésio podem ser selecionados para uso, e o conteúdo é de 1 a 2% em peso. O agente de diluição desejável, o agente de ligação e o modificador de deslizamento são celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e estearato de magnésio, respectivamente.Another feature of the present invention is that said slow-release layer contains at a content of 4 to 7% by weight more than a sparingly water-soluble diluting agent selected from microcrystalline cellulose, corn starch, potato starch and wheat starch . If a water-soluble diluting agent such as lactose or D-mannitol is used in said slow-release layer, the elution will take place at much faster rates compared to the case of using the same amount of a sparingly water-soluble diluting agent . Thus, in the case of using a water-soluble diluting agent, to achieve the slow-release effect desired by the present invention, more diluting agents or more slow-release agents must be added, which causes the weight of the tablet, the object of the present invention, increases. Thus, the use of a sparingly water-soluble diluting agent as the diluting agent of said slow-release layer is one of the very important factors that can reduce the size and weight of the controlled release type tablet hereunder. invention. And, as the binding agent of said slow release layer, more than one of hydroxypropylcellulose, povidone, methylcellulose and gelatin can be selected for use, and the content is from 0.5 to 1.5% by weight. In addition, as the slip modifier, more than one of light anhydrous silicic acid, talc and magnesium stearate can be selected for use, and the content is 1 to 2% by weight. Desirable diluting agent, binding agent and slip modifier are microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose and magnesium stearate, respectively.
O comprimido do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco de acordo com a presente invenção pode ser preparado por um método usual de fabricação de comprimido para administração oral, mas o método por via úmida é mais desejável. Em outras palavras, para concluir a preparação do comprimido do tipo liberação controlada da presente invenção, primeiramente os componentes a serem incluídos nas camadas de liberação rápida e lenta são granulados, dessecados e estabelecidos para se prescrever as composições das camadas de liberação rápida e lenta. Em seguida, o comprimido com a estrutura de camada dupla ou tripla é preparado a partir das referidas composições mediante o emprego de uma máquina usual de fabricação de comprimido.The controlled release type tablet containing aceclofenac according to the present invention can be prepared by a usual method of making a tablet for oral administration, but the wet method is more desirable. In other words, to complete the preparation of the controlled release type tablet of the present invention, first the components to be included in the fast and slow release layers are granulated, dried and set to prescribe the compositions of the fast and slow release layers. Then, the tablet with the double or triple layer structure is prepared from said compositions using a usual tablet-making machine.
A seguir, a presente invenção é descrita em mais detalhes por meio de exemplos. Todavia, a descrição não significa que o alcance dos direitos para a presente invenção seja limitado pelos exemplos. [Exemplos 1 ~ 7]In the following, the present invention is described in more detail by way of examples. However, the description does not imply that the scope of rights for the present invention is limited by the examples. [Examples 1~7]
As composições das camadas de liberação rápida e lenta foram prescritas separadamente pela mesma composição conforme mostrado nas Tabelas 1 e 3 a seguir, e os comprimidos com a estrutura de dupla camada das camadas de liberação rápida e lenta foram preparados a partir das composições mediante o emprego do método usual de via úmida. E então eles foram revestidos com um material de revestimento do tipo película usual para fabricar os comprimidos do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco de acordo com a presente invenção.The compositions of the fast and slow release layers were separately prescribed by the same composition as shown in Tables 1 and 3 below, and tablets with the double layer structure of the fast and slow release layers were prepared from the compositions by use from the usual wet method. And then they were coated with a usual film-like coating material to manufacture the controlled release type tablets containing aceclofenac according to the present invention.
A seguir, nos algarismos, Φ da camada de liberação rápida representa o componente ativo, ® o agente de desintegração, © o agente de diluição, © o agente de ligação e © o modificador de deslizamento, e Φ da camada de liberação lenta representa o componente ativo, ® o material de liberação lenta, ® o agente de diluição pouco solúvel em água, © o agente de ligação e © o modificador de deslizamento. Tabela 1
As composições das camadas de liberação rápida e lenta foram prescritas pela composição conforme mostrado na Tabela seguinte (Tabela 4) e os comprimidos com a estrutura de dupla camada das camadas de liberação rápida e lenta foram preparados a partir das composições por um método usual de via úmida. E então os comprimidos foram revestidos com um material de revestimento do tipo película usual para concluir a fabricação dos comprimidos do tipo liberação controlada contendo aceclofenaco. Nos Exemplos Comparativos 1 e 2, os agentes de diluição da camada de liberação lenta, lactose e D-manitol, agentes de diluição solúveis em água, foram usados em lugar de agentes de diluição pouco solúveis em água. Tabela 4
Para cada um dos comprimidos de aceclofenaco do tipo liberação controlada fabricados de acordo com os referidos Exemplos e Exemplos Comparativos, os testes de eluição foram conduzidos e os resultados são mostrados nas Figuras 1 a 4. Nesse período, o teste de eluição comparativo foi conduzido na condição de que a pá girou a 50 rpm no efluente de pH 6.8 de acordo com o método do teste de eluição comparativo equivalente ao padrão de produtos farmacêuticos.For each of the controlled release type Aceclofenac tablets manufactured according to said Examples and Comparative Examples, the elution tests were conducted and the results are shown in Figures 1 to 4. During this period, the comparative elution test was conducted in condition that the paddle rotated at 50 rpm in the pH 6.8 effluent according to the comparative elution test method equivalent to the pharmaceuticals standard.
Conforme mostrado nos resultados do teste de eluição das Figuras 1 a 3, foi confirmado que as camadas de liberação rápida e lenta do comprimido de aceclofenaco do tipo liberação controlada liberam imediatamente e também continuamente a droga e mantêm uma taxa de liberação quase uniforme a cada hora durante 24 horas. Especialmente, as Figuras 1 e 2 confirmam que a taxa de liberação é também proporcionalmente alterada pelo conteúdo de hipromelose e óxido de polietileno, os materiais de liberação lenta contidos na camada de liberação lenta. Assim, é possível fabricar o comprimido de liberação lenta com uma variedade de padrões de liberação mediante controle dos conteúdos dos materiais de liberação lenta.As shown in the elution test results of Figures 1 to 3, it was confirmed that the fast and slow release layers of the controlled release type Aceclofenac tablet immediately and also continuously release the drug and maintain an almost uniform release rate every hour for 24 hours. Especially, Figures 1 and 2 confirm that the release rate is also proportionally changed by the content of hypromellose and polyethylene oxide, the slow release materials contained in the slow release layer. Thus, it is possible to manufacture the slow release tablet with a variety of release patterns by controlling the contents of the slow release materials.
Além disso, com base nos resultados da Figura 3, é confirmado que os resultados da eluição proporcional podem ser obtidos igualmente por controle da taxa de composição das camadas de liberação lenta e rápida usando-se os mesmos grânulos. Espera-se que esses resultados sejam aplicados, como são ainda aos Exemplos 1 e 5.Furthermore, based on the results in Figure 3, it is confirmed that the proportional elution results can be obtained equally by controlling the composition rate of the slow and fast release layers using the same granules. It is hoped that these results will be applied, as they are for Examples 1 and 5.
Finalmente, a Figura 4 mostra que, no caso do emprego de tais agentes de diluição solúveis em água, a exemplo de D-lactose e manitol, como o agente de diluição da camada de liberação lenta, o efeito de liberação lenta normal não pode ser alcançado em razão de liberação rápida da droga. Portanto, para intensificar o efeito de liberação lenta normal, mais quantidade de agentes de diluição ou agentes de liberação lenta deve ser adicionada à camada de liberação lenta. Essas adições fazem com que o peso do comprimido aumente.Finally, Figure 4 shows that, in the case of employing such water-soluble diluting agents, such as D-lactose and mannitol, as the diluting agent of the slow-release layer, the normal slow-release effect cannot be achieved due to the rapid release of the drug. Therefore, to enhance the normal slow-release effect, more amount of diluting agents or slow-release agents should be added to the slow-release layer. These additions cause the pill's weight to increase.
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