KR100504013B1 - Controlled release pellets for oral and it's manufacturing process - Google Patents

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KR100504013B1 KR10-2003-0012729A KR20030012729A KR100504013B1 KR 100504013 B1 KR100504013 B1 KR 100504013B1 KR 20030012729 A KR20030012729 A KR 20030012729A KR 100504013 B1 KR100504013 B1 KR 100504013B1
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Abstract

본 발명은 하나의 펠렛으로 약물의 초기 혈중농도와 장시간의 지속적인 혈중농도유지를 모두 만족시키는 단일 펠렛형 제어방출 제제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 단일 펠렛형 제어방출 제제는 불활성의 구형의 핵과 약물을 함유한 속방출약물층 및 약물을 함유한 서방출약물층으로 이루어지고, 상기 속방출약물층은 친수성 중합체인 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose)와 친수성 중합체인 PEG 6000 이 혼합 구성되어있고, 서방출약물층은 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose)와 친수성 중합체인 PEG 6000 이 혼합 구성되어 약물의 방출을 제어하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 펠렛형 제어방출 제제는 약물의 함량이 균일한 제품의 제조가 가능하고 복용이 편리한 경구용 제어방출 제제로서 고혈압치료제, 당뇨병치료제, 순환기계질환 치료제등의 분야에서 약리학적 효능을 증대시킬 수 있다.The present invention relates to a single pellet controlled release formulation which satisfies both the initial blood concentration of the drug and the maintenance of a long continuous blood concentration in one pellet. The single pellet controlled release formulation according to the present invention is inert spherical nucleus and drug. It consists of a fast-release drug layer containing a drug and a sustained-release drug layer containing a drug, wherein the fast-release drug layer is composed of a mixture of hydrophilic polymer hydroxypropyl methylcellulose (Hydroxypropylmethylcellulose) and a hydrophilic polymer PEG 6000, The drug release layer is characterized in that the hydrophobic polymer ethylcellulose (Ethylcellulose) and the hydrophilic polymer PEG 6000 is mixed to control the release of the drug. Pellet-type controlled release formulation according to the present invention can be manufactured with a uniform drug content and easy to take oral controlled release formulations to increase the pharmacological efficacy in the field of hypertension, diabetes, circulatory diseases, etc. You can.

Description

제어방출형 경구 펠렛제제 및 그 제조방법{Controlled release pellets for oral and it's manufacturing process} Controlled release pellets for oral preparation and its manufacturing method

본 발명은 속방출약물층과 서방출약물층을 가지는 제어방출형 경구 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.  The present invention relates to a controlled-release oral preparation having a rapid-release drug layer and a sustained-release drug layer, and a method for preparing the same.

일반적으로 약물이 인체 내에서 약효를 발휘하기 위해서는 일정수준 이상의 혈중 농도에 이르러야 하고 그 이상의 농도가 유지되어야만 치료학적으로 지속적인 효과를 기대할 수 있다. 이러한 효과를 기대할 목적으로 방출을 제어하여 지속적으로 약물의 방출 시킬 수 있는 많은 기술들이 연구되어 왔다.In general, in order for a drug to exert its effect in the human body, a certain level of blood concentration must be reached and a higher concentration must be maintained for a therapeutically sustainable effect. For the purpose of expecting this effect, many techniques have been studied to control the release and to continuously release the drug.

이러한 기술로는 약물의 농도와 상관없이 일정한 약물을 방출하는 0차 방출 방법, 약물을 서서히 방출시키는 서방출성 방법, 속방출성 과립과 서방출성 과립을 혼합하여 방출속도를 조절하는 방법, 위 내에서 부유하여 약물을 지속적으로 방출하는 방법 등이 연구되어 있다.These techniques include the zero-order release method of releasing a constant drug regardless of the concentration of the drug, the slow release method of slowly releasing the drug, the method of controlling the release rate by mixing the rapid release granules and the sustained release granules, There are studies on how to be suspended and release the drug continuously.

그러나 이러한 연구들은 약물의 지속적인 방출을 주목적으로 하므로 초기에 치료에 필요한 일정수준 이상의 혈중 농도에 이르게 하는 데에는 어려움이 있다. 또한 속방출성 과립과 서방출성 과립을 혼합하는 방법에서는 두가지의 과립을 따로 제조해야 하는 문제점과 두가지 과립의 혼합이 균일해야 하는 문제점을 지닌다. However, these studies focus on sustained release of the drug, making it difficult to reach certain levels of blood levels initially needed for treatment. In addition, the method of mixing fast-release granules and sustained-release granules has a problem in that two granules must be prepared separately, and the mixing of the two granules must be uniform.

본 발명의 제어방출형 경구 제제는 비활성막에 1차로 약물과 소수성 중합체를 혼합하여 매트릭스 타입으로 코팅하여 서방출약물층을 제조하고, 2차로 약물과 친수성 중합체를 혼합하여 매트릭스 타입으로 코팅하여 속방출약물층을 제조하는 방법을 통해 만들어 졌다.In the controlled release oral preparation of the present invention, the drug and the hydrophobic polymer are first mixed with the inert membrane and coated in a matrix type to prepare a sustained-release drug layer, and the drug and the hydrophilic polymer are secondly mixed and coated in a matrix type to rapidly release the drug. It was made through the method of manufacturing the drug layer.

이러한 속방출약물층과 서방출약물층을 가지는 제어방출형 경구 제제는 기존의 단일방출약물층을 가진 제제에 비하여 초기의 약물농도와 지속적인 약물농도를 유지시키는, 효과가 우수하고 또한 제조가 용이하여 제조시간 및 원료를 절감함으로써 제조경비를 절감할 수 있는 효과가 있다. 또한 속방출약물층과 서방출약물층에 함유된 약물의 비율을 조절함으로서 약물의 용출양상을 조절할 수 있다.The controlled-release oral formulation having such a rapid-release drug layer and a sustained-release drug layer maintains the initial drug concentration and the continuous drug concentration, compared to the conventional single-release drug layer, and is easy to manufacture. By reducing the manufacturing time and raw materials there is an effect that can reduce the manufacturing cost. In addition, it is possible to control the dissolution of the drug by controlling the ratio of the drug contained in the immediate release drug layer and the sustained release drug layer.

테라조신의 상용량은 고혈압의 경우 1 일 1 회 2 ~ 10 mg 이고, 양성 전립선 비대증의 경우 1 일 1 회 5 ~ 10 mg 에 투여하는데 초회량으로 취침전 1 mg 을 경구투여한다. 그 이유는 초회투여로 인한 급성 저혈압 발현 가능성을 최소화하기 위함이며 초회투여량을 상용량의 최소량의 절반에 해당하는 양을 투여한다.The usual dose of terrazosin is 2 to 10 mg once a day for hypertension and 5 to 10 mg once a day for benign prostatic hyperplasia. The first dose is 1 mg before bedtime. The reason is to minimize the possibility of developing acute hypotension due to the first dose, and the first dose is administered in half of the minimum amount of the normal dose.

따라서, 본 발명은 제조가 용이하고 간단한 단일 형태의 펠렛만으로 치료시 필요한 약물의 초기 혈중농도와 그 후의 지속적인 농도유지를 모두 만족시켜, 초회투여로 인한 급성 저혈압 발현등의 부작용을 줄이고 치료효과를 극대화한 단일 펠렛형 제어방출성 제제를 제조하는 것을 목적으로 한다. Therefore, the present invention satisfies both the initial blood concentration of the drug required for the treatment and the continuous maintenance of the subsequent concentration with only a single type of pellet, which is easy to manufacture, and reduces side effects such as acute hypotension due to the first administration and maximizes the therapeutic effect. It is an object to prepare a single pelleted controlled release formulation.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 단일 형태의 펠렛만으로 치료시 필요한 약물의 초기 혈중농도와 그 후의 지속적인 농도유지를 모두 만족시키는 단일 펠렛형 서방성 제제로서, 불활성의 구형의 핵과 서방출약물층 및 속방출약물층으로 이루어진다. 또한, 본 발명의 제어방출형 경구 펠렛제제의 제조방법은, 먼저 입자도가 0.35 ~ 0.50 mm 인 백당을 전분과 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 및 폴리에칠렌글리콜(PEG)로 구형의 불활성 핵을 제조한 다음, 불활성 핵 표면에 유효활성약물과 소수성 중합체인 에칠셀룰로오스(EC)와 친수성 중합체인 폴리에칠렌글리콜(PEG)의 용액으로 코팅하여 서방출약물층을 형성한 후, 서방출약물층위에 유효활성약물과 친수성 중합체인 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC)와 친수성 중합체인 폴리에칠렌글리콜(PEG)의 용액으로 코팅하여 서방출약물층을 형성시켜 제어방출형 경구 펠렛제제를 제조하는 방법이다. In order to achieve the above object, in the present invention, as a single pellet sustained-release preparation that satisfies both the initial blood concentration of the drug required for treatment with only a single type of pellet and subsequent sustained concentration, the inert spherical nucleus and slow release Drug layer and rapid release drug layer. In addition, the method for preparing a controlled-release oral pellet preparation of the present invention comprises first preparing a spherical inert nucleus from white sugar having a particle size of 0.35 to 0.50 mm with starch, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and polyethylene glycol (PEG). Next, to form a sustained-release drug layer by coating the active inert nucleus surface with a solution of an active drug, hydrophobic polymer ethylene cellulose (EC) and a hydrophilic polymer ethylene glycol (PEG), and then on the sustained-release drug layer A method of preparing a controlled release oral pellet preparation by coating a solution of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), a hydrophilic polymer, and polyethylene glycol (PEG), a hydrophilic polymer, to form a sustained-release drug layer.

본 발명에 적합한 약물로는 고혈압치료제, 당뇨병치료제, 순환기계질환치료제, 항생제, 항암제 등으로, 예를들면 테라조신(terazosin); 리스페리돈 (risperidone); 독사조신(doxazosin); 알푸조신(alfuzosin); 케토코나졸 (ketoconazole); 이트라코나졸(itraconazole)류 및 그 유도체; 사이클로스포린 (cyclosporine); 시사프라이드(cisapride); 아세트아미노펜(acetaminophen); 아스피린(aspirin); 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid); 인도메타신 (indomethacin); 나프록센(naproxen); 와파린(warfarin); 파파베린(papaverine); 티아벤다졸(thiabendazole); 미코나졸(miconazole); 시나리진(cinnarizine); 독소루비신(doxorubicin); 오메프라졸(omeprazole); 콜레칼시페롤(cholecalciferol); 멜팔란(melphalan); 니페디핀(nifedipine); 디곡신(digoxin); 벤조산(benzoic acid); 트립토판(tryptophan); 타이로신(tyrosine); 페닐알라닌(phenylalanine); 아즈트레오남(aztreonam); 이부프로펜(ibuprofen); 펜옥시메틸페니실린 (phenoxymethylpenicillin); 탈리도마이드(thalidomide); 메틸테스토스테론 (methyltestosterone); 프로클로르페라진(prochlorperazine); 히드로코티손 (hydrocortisone); 디데옥시퓨린 뉴클레오사이드(dideoxypurine nucleoside); 비타민 D2(vitamin D2); 술폰아미드(sulfonamide); 술포닐우레아(sulfonylurea); 파라아미노벤조산(p-aminobenzoic acid); 멜라토닌(melatonin); 벤질페니실린 (benzylpenicillin); 클로람뷰실(chlorambucil); 디아제핀(diazepin); 디기톡신 (digitoxin); 히드로코티손 뷰레이트(hydrocortisone butyrate); 메트로니다졸 벤조산염(metronidazole benzoate); 톨부타마이드(tolbutamide); 프로스타글란딘 (prostaglandin E1(PGE1)); 플루드로코티손(fludrocortisone); 그리세오풀빈 (griseofulvin); 미코나졸 질산염(miconazole nitrate); 류코트라이엔 비포 억제제 (leukotriene B4 antagonist); 프로프라놀롤(propranolol); 테오필린 (theophylline); 플러비프로펜(flubiprofen); 벤조산 나트륨(sodium benzoate); 리보플라빈(riboflavin); 벤조디아제핀(benzodiazepine); 페노바비탈(phenobarbital) ; 글리뷰라이드(glyburide); 설파디아진(sulfadiazine); 설파에틸티아디아졸 (sulfaethylthiadiazole); 디클로페낙 나트륨(sodium diclofenac); 피니로인 (phyniroin); 티오리다진히드로클로라이드(thioridazine hydrochloride); 브로피리민(bropirimine); 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide); 및 플루코나졸 (fluconazole); 아사이클로비르(acyclovir); 부실라민(bucillamine); 시프로플루옥사신(ciprofluoxacin); 아세틸-L-카르니틴(acetyl-L-carnitine); 바클로펜 (baclofen); 소듐 알렌드로네이트(sodium alendronate); 로보카르니틴 (lovocarnitine); 니모디핀(nimodipine or nimodifine); 아테놀롤(atenolol); 프라바스타틴 소듐(pravastatin sodium); 로바스타틴(lovastatin); 이소트레티노인 (isotretinoin); 에티드로네이트 디소듐(etidronate disodium); 독시플루리딘 (doxifluridine); 포스포미신 칼슘(fosfomycin calcium); 조테핀(zotepine); 에피나스틴 하이드로클로라이드(epinastine hydrochloride); 카베딜롤(carvedilol); 포시노프릴(fosinopril); 트란돌라프릴(trandolapril); 에트레티네이트 캅 (etretinate cap); 메테르골린(metergoline); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 반코마이신 하이드로클로라이드(vancomycin hydrochlroide); 세픽심(cefixime); 세푸록심 악세틸(cefuroxim axetil); 디리트라마이신(dirithramycin); 디다노신(didanosine) ; 아세클로페낙(aceclofenac)이 포함된다. Drugs suitable for the present invention include, but are not limited to, hypertension, diabetes, circulatory disease, antibiotics, anticancer agents, for example terazosin; Risperidone; Doxazosin; Alfuzosin; Ketoconazole; Itraconazoles and derivatives thereof; Cyclosporine; Cisapride; Acetaminophen; Aspirin; Acetylsalicylic acid; Indomethacin; Naproxen; Warfarin; Papaverine; Thiabendazole; Miconazole; Cinnarizine; Doxorubicin; Omeprazole; Cholecalciferol; Melphalan; Nifedipine; Digoxin; Benzoic acid; Tryptophan; Tyrosine; Phenylalanine; Aztreonam; Ibuprofen; Phenoxymethylpenicillin; Thalidomide; Methyltestosterone; Prochlorperazine; Hydrocortisone; Dideoxypurine nucleoside; Vitamin D2; Sulfonamides; Sulfonylureas; Para-aminobenzoic acid; Melatonin; Benzylpenicillin; Chlorambucil; Diazepins; Digitoxin (digitoxin); Hydrocortisone butyrate; Metronidazole benzoate; Tolbutamide; Prostaglandin E1 (PGE1); Fludrocortisone; Griseofulvin; Miconazole nitrate; Leukotriene B4 antagonist; Propranolol; Theophylline; Flubiprofen; Sodium benzoate; Riboflavin; Benzodiazepine; Phenobarbital; Glyburide; Sulfadiazine; Sulfaethylthiadiazole; Diclofenac sodium; Phyniroin; Thioridazine hydrochloride; Bropirimine; Hydrochlorothiazide; And fluconazole; Acyclovir; Bucillamine; Ciprofluoxacin; Acetyl-L-carnitine; Baclofen; Sodium alendronate; Lobocarnitine; Nimodipine or nimodifine; Atenolol; Pravastatin sodium; Lovastatin; Isotretinoin; Etidronate disodium; Doxifluridine; Fosfomycin calcium; Zotepine; Epinastine hydrochloride; Carvedilol; Fosinopril; Trandolapril; Etretinate cap; Metergoline; Mercaptopurine; Vancomycin hydrochlroide; Cefixime; Cefuroxim axetil; Dirithramycin; Didanosine; Aceclofenac is included.

또한, 서방출약물층에 사용되는 소수성 중합체로는 에칠셀룰로오스 (Ethylcellulose), 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류(Eudragit??RS 12.5, RL 100, RS PO, RL 30D, RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, NE 30D), 폴리에칠렌(Polyethylene), 폴리아미드(Polyamide), 폴리(에칠렌-비닐아세테이트) (Poly[Ethylene-Vinylacetate]), 셀룰로오스 니트레이트(Cellulose nitrate), 실리콘(Silicone), 폴리-락티드-코-글리코라이드(Poly[lactide-co-glycolide]) 중에서 선택, 사용함이 바람직하고, 속방출약물층에 사용되는 친수성 중합체로는 폴리에칠렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리에칠렌 옥사이드(Polyethylene oxide), 젤라틴(Gelatin), 전분(Starch), 덱스트란 설페이트(Dextran sulfate), 설탕(Sucrose), 카르복시메칠셀룰로오스류(Carboxymethylcellulose), 키토산(Chitosan), 하이드록시에칠셀룰로오스(Hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필메칠셀룰로오스 (Hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스 (Hydroxypropylcellulose), 메칠셀룰로오스(Methylcellulose), 아라비노갈락탄 (Arabinogalactan), 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리아크릴릭산 (polyacrylic acid), 폴리비니피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 아라비아검(Arabic gum), 소디움 알기네이트(Sodium alginate) 중에서 선택 사용함이 바람직하다. In addition, hydrophobic polymers used in the sustained-release drug layer include ethylcellulose, methacrylic acid polymers and esters thereof (Eudragit ?? RS 12.5, RL 100, RS PO, RL 30D, RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, NE 30D), Polyethylene, Polyamide, Poly (Ethylene-Vinylacetate), Cellulose Nitrate, Silicone, It is preferable to select and use among poly-lactide-co-glycolide (Poly [lactide-co-glycolide]), and the hydrophilic polymers used in the immediate release drug layer include polyethylene glycol and polyethylene oxide. ), Gelatin, Starch, Dextran sulfate, Sugar, Carboxymethylcellulose, Chitosan, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl Methyl Cellulose Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Arabinogalactan, Polyvinyl alcohol, Polyacrylic acid, Polyvinypyrrolidone (Hydroxypropylmethylcellulose) Polyvinylpyrrolidone, Arabic gum, sodium alginate is preferably used.

본 발명에서, 소수성 중합체의 중량은 제제 총 중량의 1 내지 50 % 이고, 친수성 중합체의 중량은 제제 총 중량의 1 내지 30 % 이며, 속방출약물층과 서방출약물층에 함유된 약물의 비가 1 : 9 내지 9 : 1 의 범위인 제어방출형 경구 제제형태가 바람직하다.In the present invention, the weight of the hydrophobic polymer is 1 to 50% of the total weight of the formulation, the weight of the hydrophilic polymer is 1 to 30% of the total weight of the formulation, the ratio of the drug contained in the rapid-release drug layer and the sustained-release drug layer 1 Preference is given to controlled release oral dosage forms in the range of 9: 9 to 1: 1.

소수성 중합체의 중량이 1 % 이하에서는 약물결합이 불가능하고, 50 % 이상에서는 약물의 속방출이 안된다. 친수성 중합체의 중량이 1 % 이하에서는 서방출의 유지가 불가능하고, 30 % 이상에서는 약물의 방출이 안된다. 속방출약물층과 서방출약물층에 함유된 약물의 비가 1 : 9 내지 9 : 1 의 범위는 속방출약물층과 서방출약물층에 함유된 약물의 비에 따라 용출 패턴이 달라지므로, 즉 원하는 용출양상에 따른 조정가능 범위이다.If the weight of the hydrophobic polymer is less than 1%, no drug binding is possible, and more than 50% of the drug cannot be released quickly. When the weight of the hydrophilic polymer is 1% or less, sustained release cannot be maintained, and when 30% or more, the drug cannot be released. Since the ratio of the drug contained in the rapid release drug layer and the sustained release drug layer is in the range of 1: 9 to 9: 1, the dissolution pattern varies depending on the ratio of the drug contained in the rapid release drug layer and the sustained release drug layer. The adjustable range according to the dissolution pattern.

상기 서방출약물층은 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스(EC)와 친수성 중합체인 폴리에칠렌글리콜(PEG) 6000 이 혼합 구성되어 있고, 속방출약물층은 친수성 중합체인 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC)와 친수성 중합체인 PEG 6000 이 혼합 구성되어져 있어서 약물의 방출을 제어하는 것을 특징으로 하는 단일 펠렛형 제어방출성 제제를 제공한다. 바람직하게는 상기 서방출약물층은 에틸셀룰로오스와 PEG 6000 이 20 : 1 내지 5 : 1 의 비율로 혼합 구성되며, 더욱 바람직하게는 10 : 1 의 비율로 혼합 구성되고, 속방출약물층은 하이드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC)와 친수성 중합체인 PEG 6000 이 20 : 1 내지 5 : 1 의 비율로 혼합 구성되며, 더욱 바람직하게는 10 : 1 의 비율로 혼합 구성되어 있다. The sustained-release drug layer is composed of a mixture of hydrophobic polymer ethyl cellulose (EC) and a hydrophilic polymer polyethylene glycol (PEG) 6000, the rapid-release drug layer is a hydrophilic polymer hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and a hydrophilic polymer PEG 6000 is mixed to provide a single pellet controlled release formulation characterized in controlling the release of the drug. Preferably, the sustained-release drug layer is composed of ethyl cellulose and PEG 6000 in a ratio of 20: 1 to 5: 1, more preferably in a ratio of 10: 1, and the immediate-release drug layer is hydroxy. Propyl methyl cellulose (HPMC) and PEG 6000 which is a hydrophilic polymer are mixed at a ratio of 20: 1 to 5: 1, and more preferably at a ratio of 10: 1.

테라조신은 상용량은 고혈압의 경우 1 일 1 회 2 ~ 10 mg 이고 양성 전립선비대증의 경우 1 일 1 회 5 ~ 10 mg 에 투여하는데 초회량으로 취침전 1 mg 을 경구투여한다. 그 이유는 초회투여로 인한 급성 저혈압 발현 가능성을 최소화하기 위함이며 초회투여량을 상용량의 최소량의 절반에 해당하는 양을 투여한다. 따라서, 본 발명은 초회투여로 인한 급성 저혈압 발현등의 부작용을 줄이고 치료효과를 극대화 할 수 있었다.Terrazosin is administered at a normal dose of 2 to 10 mg once a day for hypertension and 5 to 10 mg once a day for benign prostatic hyperplasia, with oral administration of 1 mg before bedtime. The reason is to minimize the possibility of developing acute hypotension due to the first dose, and the first dose is administered in half of the minimum amount of the normal dose. Therefore, the present invention was able to reduce side effects such as acute hypotension due to the first administration and maximize the therapeutic effect.

이하 본 발명을 실시예와 함께 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with examples. However, the present invention is not limited by the examples.

[실시예 1] Example 1

입자크기가 0.35 에서 0.50 mm 사이인 백당 1000 g 을 유동층 코팅기를 사용하여 전분 1300 g, 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 150 g, PEG 6000 15 g, 메칠렌클로라이드 2500 g, 에탄올 2500 g 을 가한 용액으로 코팅하여 입자크기가 0.84 mm 에서 1.00 mm 사이인 불활성 핵을 형성시켰다.1000 g per bag with a particle size between 0.35 and 0.50 mm was added to a solution of 1300 g of starch, 150 g of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), 15 g of PEG 6000, 2500 g of methylene chloride and 2500 g of ethanol using a fluidized bed coater. Coating to form an inert nucleus having a particle size between 0.84 mm and 1.00 mm.

[실시예 2~5] EXAMPLES 2-5

실시예 2~5에서는 실시예 1의 불활성 핵을 유동층 코팅기를 사용하여 테라조신 염산염, 에칠셀룰로오스, PEG 6000, 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 코팅하여 서방출약물층을 형성시키고, 서방출약물층위에 테라조신 염산염, 하이드록시프로실메칠셀룰로오스, PEG 6000, 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 속방출약물층을 형성시킨 펠렛을 제조하였다(도1 참조). 각 실시예의 조성비는 다음의 표 1과 같다.In Examples 2 to 5, the inert nucleus of Example 1 was coated with a solution of terazosine hydrochloride, ethyl cellulose, PEG 6000, methylene chloride, and ethanol using a fluidized bed coater to form a sustained-release drug layer. Terrazzosin hydrochloride, hydroxy prosyl methyl cellulose, PEG 6000, methylene chloride, ethanol was added to the layer to prepare a pellet to form a rapid release drug layer (see Fig. 1). The composition ratio of each Example is shown in following Table 1.

[표 1] 실시예 2~5의 조성비(단위 : 그람) TABLE 1 Composition ratios of Examples 2 to 5 (unit: grams)

[실시예 6~9][Examples 6-9]

실시예 6~9에서는 실시예 1의 불활성 핵을 유동층 코팅기를 사용하여 리스페리돈, 에칠셀룰로오스, PEG 6000, 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 코팅하여 서방출약물층만 형성시키고 리스페리돈, 하이드록시프로실메칠셀룰로오스, PEG 6000, 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 속방출약물층을 형성시킨 펠렛을 제조하였다. 각 실시예의 조성비는 다음의 표 2와 같다. In Examples 6 to 9, the inert nucleus of Example 1 was coated with a solution of risperidone, ethylcellulose, PEG 6000, methylene chloride, and ethanol using a fluidized bed coater to form only a sustained-release drug layer, and risperidone and hydroxyprosil. Methylcellulose, PEG 6000, methylene chloride, ethanol was added to prepare a pellet in which the immediate release drug layer was formed. The composition ratio of each Example is shown in following Table 2.

[표 2] 실시예 6-9의 조성비(단위 : 그람) Table 2 Composition ratios (Example: Gram) of Example 6-9

[실시예 10~13][Examples 10-13]

실시예 10~13에서는 실시예 1의 불활성 핵을 유동층 코팅기를 사용하여 테라조신 염산염, 유드라짓?? RS 100, TEC(Triethyl citrate), 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 코팅하여 서방출약물층을 형성시키고, 서방출약물층위에 테라조신 염산염, 하이드록시프로실메칠셀룰로오스, PEG 6000, 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 속방출약물층을 형성시킨 펠렛을 제조하였다. 각 실시예의 조성비는 다음의 표 3와 같다.In Examples 10-13, the inert nuclei of Example 1 were treated with terrazosin hydrochloride, Eudragit using a fluidized bed coater . RS 100, TEC (Triethyl citrate), methylene chloride, ethanol coated with a solution to form a sustained-release drug layer, terazosine hydrochloride, hydroxyprosil methyl cellulose, PEG 6000, methylene chloride on the sustained-release drug layer , Pellets in which the immediate release drug layer was formed from the solution to which ethanol was added were prepared. The composition ratio of each Example is shown in following Table 3.

[표 3] 실시예 10~13의 조성비(단위 : 그람) Table 3 Composition ratios of Examples 10 to 13 (unit: grams)

[실시예 14~16] [Examples 14-16]

실시예 14~16에서는 실시예 1의 불활성 핵을 유동층 코팅기를 사용하여 테라조신 염산염, 유드라짓?? RS 100, 유드라짓?? RL 100, TEC(Triethyl citrate), 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 코팅하여 서방출약물층을 형성시키고, 서방출약물층위에 테라조신 염산염, 하이드록시프로실메칠셀룰로오스, PEG 6000, 메칠렌클로라이드, 에탄올을 가한 용액으로 속방출약물층을 형성시킨 펠렛을 제조하였다. 각 실시예의 조성비는 다음의 표 4과 같다.In Examples 14 to 16, the inactive nucleus of Example 1 was prepared using terazosine hydrochloride, Eudragit ?? RS 100, Eudragit ?? RL 100, TEC (Triethyl citrate), methylene chloride, ethanol was coated with a solution to form a sustained-release drug layer, terazosine hydrochloride, hydroxyprosil methyl cellulose, PEG 6000, methylene chloride on the sustained-release drug layer , Pellets in which the immediate release drug layer was formed from the solution to which ethanol was added were prepared. The composition ratio of each Example is as Table 4 below.

[표 4] 실시예 14~16의 조성비(단위 : 그람) Table 4 Composition ratios (Example: Gram) of Examples 14 to 16

[실험예 1] Experimental Example 1

서방출약물층에 사용한 에칠셀룰로오스의 양에 따른 용출패턴의 변화Changes in Elution Pattern According to Amount of Ethyl Cellulose Used in Sustained-Release Drug Layer

서방출약물층에 사용한 소수성 폴리머의 종류와 그 중량비에 따른 용출률을 도 2,3,4,5에 나타내었다.The types of hydrophobic polymers used in the sustained-release drug layer and the dissolution rate according to the weight ratio are shown in FIGS.

상기 실시예 2,3,4,5의 처방에 따라 테라조신 서방출약물층에 소수성 폴리머로 EC(에칠셀룰로오스)를 함유하여 만들어진 펠렛의 용출시험을 한 결과를 도 2에 나타내었고, 실시예 6,7,8,9의 처방에 따라 리스페리돈 서방출약물층에 소수성 폴리머로 EC(에칠셀룰로오스)를 함유하여 만들어진 펠렛의 용출시험을 한 결과는 도 3에 나타내었고, 실시예 10,11,12,13의 처방에 따라 테라조신 서방출약물층에 소수성 폴리머로 유드라짓 RS 를 함유하여 만들어진 펠렛의 용출시험을 한 결과는 도 4에 나타냈으며, 실시예 14,15,16의 처방에 따라 테라조신 서방출약물층에 소수성 폴리머로 유드라짓 RS 100 과 유드라짓 RL 100 을 함유하여 만들어진 펠렛의 용출시험을 한 결과를 도 5에 나타내었다. According to the formulation of Examples 2, 3, 4, 5, the dissolution test of pellets made by containing EC (ethylcellulose) as a hydrophobic polymer in the terrazosin sustained-release drug layer was shown in FIG. The dissolution test of pellets prepared by containing EC (ethyl cellulose) as a hydrophobic polymer in the risperidone sustained-release drug layer according to the prescription of 7,7,8,9 is shown in Figure 3, Examples 10,11,12, The dissolution test of the pellet made by containing the Eudragit RS as a hydrophobic polymer in the terrazosin sustained-release drug layer according to the formulation of 13 is shown in Figure 4, according to the prescription of Examples 14, 15, 16 5 shows the results of the dissolution test of the pellet prepared by using the hydrophobic polymer Eudragit RS 100 and Eudragit RL 100 in the sustained-release drug layer.

각 실험에서 사용한 유동층 코팅기의 코팅 조건(표 5)및 용출시험조건 및 분석법(표 6)은 아래와 같다.The coating conditions (Table 5), dissolution test conditions and analysis method (Table 6) of the fluidized bed coater used in each experiment are as follows.

[표 5] 유동층 코팅기 코팅 조건 [Table 5] Fluidized bed coater coating conditions

[표 6] 용출시험조건 및 분석법 [Table 6] Dissolution test conditions and analysis methods

상기와 같은 용출시험 결과로 미루어보아, 본 발명은 초기용출율과 그후 지속적인 용출로 농도유지가 가능한 제어 방출성 제제임을 알 수 있다.In view of the above dissolution test results, it can be seen that the present invention is a controlled release agent capable of maintaining the concentration by the initial dissolution rate and then continuous dissolution.

본 발명에서의 속방출약물층과 서방출약물층을 함께 가지는 제어방출형 경구 제제는, 제조 경비의 단순화로 제조 경비를 절감하고, 속방출약물층과 서방출약물층에 함유된 약물의 비율을 조절함으로써 약물의 용출양상을 조절할 수 있고, 1일 1회 혹은 2일에 1회 복용함으로서 환자의 복약 순응도가 우수할뿐 만 아니라, 약물로 인한 부작용을 줄여서 치료효과를 증대시킬 수 있는 제제로서 활용가치가 크다. In the present invention, the controlled-release oral formulation having both a rapid-release drug layer and a sustained-release drug layer reduces the manufacturing cost by simplifying the manufacturing cost, and controls the ratio of drugs contained in the rapid-release drug layer and the sustained-release drug layer. By adjusting the dissolution of the drug and taking it once or twice a day, it is not only excellent in compliance with patients' medications but also used as an agent that can increase the therapeutic effect by reducing side effects caused by drugs. Great value

도 1은 본 발명에 따른 제어방출형 경구 제제의 펠렛구조를 나타낸 것이다.Figure 1 shows the pellet structure of the controlled release oral formulation according to the present invention.

도 2는 실시예 2,3,4,5의 처방에 따라 구성되어진 펠렛의 용출을 비교한 결과를 나타낸 것이다.Figure 2 shows the result of comparing the dissolution of the pellets constructed in accordance with the prescription of Examples 2, 3, 4, 5.

도 3은 실시예 6,7,8,9의 처방에 따라 구성되어진 펠렛의 용출을 비교한 결과를 나타낸 것이다.Figure 3 shows the result of comparing the dissolution of the pellets constructed in accordance with the formulation of Examples 6, 7, 8, 9.

도 4는 실시예 10,11,12,13의 처방에 따라 구성되어진 펠렛의 용출을 비교한 결과를 나타낸 것이다.Figure 4 shows the result of comparing the dissolution of the pellets constructed in accordance with the prescription of Examples 10, 11, 12, 13.

도 5는 실시예 14,15,16의 처방에 따라 구성되어진 펠렛의 용출을 비교한 결과를 나타낸 것이다.Figure 5 shows the result of comparing the dissolution of the pellets constructed in accordance with the prescription of Examples 14, 15, 16.

Claims (12)

불활성 핵과, 불활성 핵 표면에 유효활성약물과 소수성 중합체 1 ~ 50 중량%와 친수성 중합체로 구성된 서방출약물층과, 서방출약물층 표면에 유효활성약물과 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC)와 폴리에칠렌글리콜 6000(PEG)의 친수성 중합체 1 ~ 30 중량%로 구성된 속방출약물층을 갖으며, 서방출약물층과 속방출약물층의 유효활성약물이 동일하고 각층의 유효활성약물의 함유비율이 1 : 9 내지 9 : 1인 제어방출형 경구 펠렛제제.Sustained release drug layer consisting of 1-50% by weight of active active agent, hydrophobic polymer and hydrophilic polymer on the surface of inert nucleus, hydrophilic polymer, active active agent, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and polyethylene glycol on the surface of sustained release drug layer It has a fast-release drug layer consisting of 1 to 30% by weight of a hydrophilic polymer of 6000 (PEG), the active drug in the sustained-release drug layer and the fast-release drug layer is the same, the content of the active drug in each layer is 1: 9 9 to 1: controlled release oral pellet formulation. 제1항에 있어서, 사용되는 약물로는 테라조신(terazosin); 리스페리돈 (risperidone); 독사조신(doxazosin); 알푸조신(alfuzosin); 케토코나졸 (ketoconazole); 이트라코나졸(itraconazole)류 및 그 유도체; 사이클로스포린 (cyclosporine); 시사프라이드(cisapride); 아세트아미노펜(acetaminophen); 아스피린(aspirin); 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid); 인도메타신(indomethacin) ; 나프록센(naproxen); 와파린(warfarin); 파파베린(papaverine); 티아벤다졸 (thiabendazole); 미코나졸(miconazole); 시나리진(cinnarizine); 독소루비신 (doxorubicin); 오메프라졸(omeprazole); 콜레칼시페롤(cholecalciferol); 멜팔란 (melphalan); 니페디핀(nifedipine); 디곡신(digoxin); 벤조산(benzoic acid); 트립토판(tryptophan); 타이로신(tyrosine); 페닐알라닌(phenylalanine); 아즈트레오남(aztreonam); 이부프로펜(ibuprofen); 펜옥시메틸페니실린 (phenoxymethylpenicillin); 탈리도마이드(thalidomide); 메틸테스토스테론 (methyltestosterone); 프로클로르페라진(prochlorperazine); 히드로코티손 (hydrocortisone); 디데옥시퓨린 뉴클레오사이드(dideoxypurine nucleoside); 비타민 D2 (vitamin D2); 술폰아미드(sulfonamide); 술포닐우레아(sulfonylurea); 파라아미노벤조산(p-aminobenzoic acid); 멜라토닌(melatonin); 벤질페니실린 (benzylpenicillin); 클로람뷰실(chlorambucil); 디아제핀(diazepin); 디기톡신 (digitoxin); 히드로코티손 뷰레이트(hydrocortisone butyrate); 메트로니다졸 벤조산염(metronidazole benzoate); 톨부타마이드(tolbutamide); 프로스타글란딘 (prostaglandin E1(PGE1)); 플루드로코티손(fludrocortisone); 그리세오풀빈 (griseofulvin); 미코나졸 질산염(miconazole nitrate); 류코트라이엔 비포 억제제(leukotriene B4 antagonist); 프로프라놀롤(propranolol); 테오필린 (theophylline); 플러비프로펜(flubiprofen); 벤조산 나트륨(sodium benzoate); 리보플라빈(riboflavin); 벤조디아제핀(benzodiazepine); 페노바비탈(phenobarbital) ; 글리뷰라이드(glyburide); 설파디아진(sulfadiazine); 설파에틸티아디아졸 (sulfaethylthiadiazole); 디클로페낙 나트륨(sodium diclofenac); 피니로인 (phyniroin); 티오리다진히드로클로라이드(thioridazine hydrochloride); 브로피리민(bropirimine); 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide); 및 플루코나졸 (fluconazole); 아사이클로비르(acyclovir); 부실라민(bucillamine); 시프로플루옥사신(ciprofluoxacin); 아세틸-L-카르니틴(acetyl-L-carnitine); 바클로펜 (baclofen); 소듐 알렌드로네이트(sodium alendronate); 로보카르니틴 (lovocarnitine); 니모디핀(nimodipine or nimodifine); 아테놀롤(atenolol); 프라바스타틴 소듐(pravastatin sodium); 로바스타틴(lovastatin); 이소트레티노인 (isotretinoin); 에티드로네이트 디소듐(etidronate disodium); 독시플루리딘 (doxifluridine); 포스포미신 칼슘(fosfomycin calcium); 조테핀(zotepine); 에피나스틴 하이드로클로라이드(epinastine hydrochloride); 카베딜롤(carvedilol); 포시노프릴(fosinopril); 트란돌라프릴(trandolapril); 에트레티네이트 캅 (etretinate cap); 메테르골린(metergoline); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 반코마이신 하이드로클로라이드(vancomycin hydrochlroide); 세픽심(cefixime); 세푸록심 악세틸(cefuroxim axetil); 디리트라마이신(dirithramycin); 디다노신(didanosine) ; 아세클로페낙(aceclofenac)인 제어방출형 경구 펠렛제제. The drug of claim 1, wherein the drug to be used is terazosin; Risperidone; Doxazosin; Alfuzosin; Ketoconazole; Itraconazoles and derivatives thereof; Cyclosporine; Cisapride; Acetaminophen; Aspirin; Acetylsalicylic acid; Indomethacin; Naproxen; Warfarin; Papaverine; Thiabendazole; Miconazole; Cinnarizine; Doxorubicin; Omeprazole; Cholecalciferol; Melphalan; Nifedipine; Digoxin; Benzoic acid; Tryptophan; Tyrosine; Phenylalanine; Aztreonam; Ibuprofen; Phenoxymethylpenicillin; Thalidomide; Methyltestosterone; Prochlorperazine; Hydrocortisone; Dideoxypurine nucleoside; Vitamin D2; Sulfonamides; Sulfonylureas; Para-aminobenzoic acid; Melatonin; Benzylpenicillin; Chlorambucil; Diazepins; Digitoxin (digitoxin); Hydrocortisone butyrate; Metronidazole benzoate; Tolbutamide; Prostaglandin E1 (PGE1); Fludrocortisone; Griseofulvin; Miconazole nitrate; Leukotriene B4 antagonist; Propranolol; Theophylline; Flubiprofen; Sodium benzoate; Riboflavin; Benzodiazepine; Phenobarbital; Glyburide; Sulfadiazine; Sulfaethylthiadiazole; Diclofenac sodium; Phyniroin; Thioridazine hydrochloride; Bropirimine; Hydrochlorothiazide; And fluconazole; Acyclovir; Bucillamine; Ciprofluoxacin; Acetyl-L-carnitine; Baclofen; Sodium alendronate; Lobocarnitine; Nimodipine or nimodifine; Atenolol; Pravastatin sodium; Lovastatin; Isotretinoin; Etidronate disodium; Doxifluridine; Fosfomycin calcium; Zotepine; Epinastine hydrochloride; Carvedilol; Fosinopril; Trandolapril; Etretinate cap; Metergoline; Mercaptopurine; Vancomycin hydrochlroide; Cefixime; Cefuroxim axetil; Dirithramycin; Didanosine; Aceclofenac is a controlled release oral pellet formulation. 제1항에 있어서, 서방출약물층에 사용되는 소수성 중합체로 에칠셀룰로오스 (Ethylcellulose), 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류(Eudragit??RS 12.5, RL 100, RS PO, RL 30D, RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, NE 30D), 폴리에칠렌 (Polyethylene), 폴리아미드(Polyamide), 폴리에칠렌-비닐아세테이트 (Poly[Ethylene-Vinylacetate]), 셀룰로오스 니트레이트(Cellulose nitrate), 실리콘(Silicone), 폴리-락티드-코-글리코라이드(Poly[lactide-co-glycolide]) 중에서선택, 함유한 제어방출형 경구 펠렛제제.The method of claim 1, wherein the hydrophobic polymer used in the sustained-release drug layer Ethylcellulose (methylcellulose), methacrylic acid polymers and esters thereof (Eudragit ?? RS 12.5, RL 100, RS PO, RL 30D, RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, NE 30D), Polyethylene, Polyamide, Polyethylene-Vinacetate, Cellulose Nitrate, Silicone, A controlled release oral pellet formulation selected from poly-lactide-co-glycolide (Poly [lactide-co-glycolide]). 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 입자도가 0.35 ~ 0.50 mm인 백당을 전분과 하이드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC) 및 폴리에칠렌글리콜 6000(PEG)로 구형의 불활성 핵을 제조한 다음, 불활성 핵 표면에 유효활성약물과 소수성 중합체인 에칠셀룰로오스(EC) 1 ~ 50 중량%와 친수성 중합체인 폴리에칠렌글리콜 6000(PEG)의 용액으로 코팅하여 서방출약물층을 형성한 후, 서방출약물층 위에 유효활성약물과 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC)와 폴리에칠렌글리콜 6000(PEG)의 친수성 중합체 1 ~ 30 중량%의 용액으로 코팅하여 속방출약물층을 형성시켜 제조함을 특징으로 하는 제어방출형 경구 펠렛제제의 제조방법.A spherical inert nucleus was prepared from starch, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), and polyethylene glycol 6000 (PEG) with white sugar having a particle size of 0.35 to 0.50 mm. EC) 1 to 50% by weight of a hydrophilic polymer polyethylene glycol 6000 (PEG) coated with a solution to form a sustained-release drug layer, and then active active drug, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and polyethylene on the sustained-release drug layer A method for producing a controlled release oral pellet preparation, characterized in that it is prepared by coating with a solution of 1 to 30% by weight of a hydrophilic polymer of glycol 6000 (PEG) to form a rapid release drug layer. 제8항에 있어서, 사용되는 약물로는 테라조신(terazosin); 리스페리돈(risperidone); 독사조신(doxazosin); 알푸조신(alfuzosin); 케토코나졸 (ketoconazole); 이트라코나졸(itraconazole)류 및 그 유도체 사이클로스포린 (cyclosporine); 시사프라이드(cisapride); 아세트아미노펜(acetaminophen); 아스피린(aspirin); 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid); 인도메타신 (indomethacin); 나프록센(naproxen); 와파린(warfarin); 파파베린(papaverine); 티아벤다졸(thiabendazole); 미코나졸(miconazole); 시나리진(cinnarizine); 독소루비신(doxorubicin); 오메프라졸(omeprazole); 콜레칼시페롤(cholecalciferol); 멜팔란(melphalan); 니페디핀(nifedipine); 디곡신(digoxin); 벤조산(benzoic acid); 트립토판(tryptophan); 타이로신(tyrosine); 페닐알라닌(phenylalanine); 아즈트레오남(aztreonam); 이부프로펜(ibuprofen); 펜옥시메틸페니실린 (phenoxymethylpenicillin); 탈리도마이드(thalidomide); 메틸테스토스테론 (methyltestosterone); 프로클로르페라진(prochlorperazine); 히드로코티손 (hydrocortisone); 디데옥시퓨린 뉴클레오사이드(dideoxypurine nucleoside); 비타민 D2(vitamin D2); 술폰아미드(sulfonamide); 술포닐우레아(sulfonylurea); 파라아미노벤조산(p-aminobenzoic acid); 멜라토닌(melatonin); 벤질페니실린 (benzylpenicillin); 클로람뷰실(chlorambucil); 디아제핀(diazepin); 디기톡신 (digitoxin); 히드로코티손 뷰레이트(hydrocortisone butyrate); 메트로니다졸 벤조산염(metronidazole benzoate); 톨부타마이드(tolbutamide); 프로스타글란딘 (prostaglandin E1(PGE1)); 플루드로코티손(fludrocortisone); 그리세오풀빈 (griseofulvin); 미코나졸 질산염(miconazole nitrate); 류코트라이엔 비포 억제제(leukotriene B4 antagonist); 프로프라놀롤(propranolol); 테오필린 (theophylline); 플러비프로펜(flubiprofen); 벤조산 나트륨(sodium benzoate); 리보플라빈(riboflavin); 벤조디아제핀(benzodiazepine); 페노바비탈(phenobarbital) ; 글리뷰라이드(glyburide); 설파디아진(sulfadiazine); 설파에틸티아디아졸 (sulfaethylthiadiazole); 디클로페낙 나트륨(sodium diclofenac); 피니로인 (phyniroin); 티오리다진히드로클로라이드(thioridazine hydrochloride); 브로피리민(bropirimine); 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide); 및 플루코나졸 (fluconazole); 아사이클로비르(acyclovir); 부실라민(bucillamine); 시프로플루옥사신(ciprofluoxacin); 아세틸-L-카르니틴(acetyl-L-carnitine); 바클로펜 (baclofen); 소듐 알렌드로네이트(sodium alendronate); 로보카르니틴 (lovocarnitine); 니모디핀(nimodipine or nimodifine); 아테놀롤(atenolol); 프라바스타틴 소듐(pravastatin sodium); 로바스타틴(lovastatin); 이소트레티노인 (isotretinoin); 에티드로네이트 디소듐(etidronate disodium); 독시플루리딘 (doxifluridine); 포스포미신 칼슘(fosfomycin calcium); 조테핀(zotepine); 에피나스틴 하이드로클로라이드(epinastine hydrochloride); 카베딜롤(carvedilol); 포시노프릴(fosinopril); 트란돌라프릴(trandolapril); 에트레티네이트 캅 (etretinate cap); 메테르골린(metergoline); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 반코마이신 하이드로클로라이드(vancomycin hydrochlroide); 세픽심(cefixime); 세푸록심 악세틸(cefuroxim axetil); 디리트라마이신(dirithramycin); 디다노신(didanosine) ; 아세클로페낙(aceclofenac)인 제어방출형 경구 펠렛제제의 제조방법. According to claim 8, wherein the drug used is terazosin (terazosin); Risperidone; Doxazosin; Alfuzosin; Ketoconazole; Itraconazoles and derivatives thereof cyclosporine; Cisapride; Acetaminophen; Aspirin; Acetylsalicylic acid; Indomethacin; Naproxen; Warfarin; Papaverine; Thiabendazole; Miconazole; Cinnarizine; Doxorubicin; Omeprazole; Cholecalciferol; Melphalan; Nifedipine; Digoxin; Benzoic acid; Tryptophan; Tyrosine; Phenylalanine; Aztreonam; Ibuprofen; Phenoxymethylpenicillin; Thalidomide; Methyltestosterone; Prochlorperazine; Hydrocortisone; Dideoxypurine nucleoside; Vitamin D2; Sulfonamides; Sulfonylureas; Para-aminobenzoic acid; Melatonin; Benzylpenicillin; Chlorambucil; Diazepins; Digitoxin (digitoxin); Hydrocortisone butyrate; Metronidazole benzoate; Tolbutamide; Prostaglandin E1 (PGE1); Fludrocortisone; Griseofulvin; Miconazole nitrate; Leukotriene B4 antagonist; Propranolol; Theophylline; Flubiprofen; Sodium benzoate; Riboflavin; Benzodiazepine; Phenobarbital; Glyburide; Sulfadiazine; Sulfaethylthiadiazole; Diclofenac sodium; Phyniroin; Thioridazine hydrochloride; Bropirimine; Hydrochlorothiazide; And fluconazole; Acyclovir; Bucillamine; Ciprofluoxacin; Acetyl-L-carnitine; Baclofen; Sodium alendronate; Lobocarnitine; Nimodipine or nimodifine; Atenolol; Pravastatin sodium; Lovastatin; Isotretinoin; Etidronate disodium; Doxifluridine; Fosfomycin calcium; Zotepine; Epinastine hydrochloride; Carvedilol; Fosinopril; Trandolapril; Etretinate cap; Metergoline; Mercaptopurine; Vancomycin hydrochlroide; Cefixime; Cefuroxim axetil; Dirithramycin; Didanosine; A method for producing controlled release oral pellets, which is aceclofenac. 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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