KR102244108B1 - Pharmaceutical composition containing Ticagrelor or its salts - Google Patents
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Abstract
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일제형으로 하루에 1회 복용만으로도 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 나태내어 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 약효의 지속시간이 연장되는 우수한 효과가 있다. The present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pharmaceutical composition according to the present invention is a single dosage form, with a pK equivalent to that of the reference drug by taking it once a day. It has an excellent effect of improving medication compliance by showing a profile and extending the duration of the medication.
Description
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물로서, 제어되는 용출 프로파일을 나타내는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and to a sustained-release pharmaceutical composition exhibiting a controlled dissolution profile.
티카그렐러(Ticagrelor;(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}-5(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol)는 하기 화학식을 갖는 화합물로서, 혈전성 심혈관 사건(심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생률을 감소시키는 효과가 있으며, 혈소판응집억제 작용을 통해 뇌졸중, 급성관상동맥증후군 등의 혈전으로 인한 질환 치료에 사용될 수 있는 항혈전 치료제이다.Ticagrelor;(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}-5(propylthio)-3H- [1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol) is a compound having the following formula, and is a thrombotic cardiovascular event (cardiovascular It has the effect of reducing the incidence of death due to abnormalities, myocardial infarction, stroke), and is an antithrombotic treatment that can be used to treat diseases caused by thrombosis such as stroke and acute coronary syndrome through platelet aggregation inhibition.
[화학식][Chemical Formula]
티카그렐러는 클로피도그렐이나 프라수그렐과 마찬가지로 혈소판의 ADP 수용체인 P2Y12수용체와 강력하게 결합하여 혈전생성을 억제하는 약물이다. 그러나 동일 계열의 항혈전제인 클로피도그렐이나 프라수그렐과는 다르게, 복용 당시 이미 활성 대사물로 흡수되며 간에서의 대사과정을 거치지 않고 바로 혈소판의 P2Y12수용체를 억제하여 체내에서 보다 빠르게 작용할 수 있다. 또한 티카그렐러는 CYP(cytochrome P450 효소)의 유전적 다형성과는 연관이 없으므로 개인 간 항혈소판 효과의 차이가 날 가능성이 매우 적은 것으로 알려져 있다. Ticagrelor, like clopidogrel and prasugrel, is a drug that inhibits thrombus formation by strongly binding to the P2Y12 receptor, the ADP receptor for platelets. However, unlike clopidogrel and prasugrel, which are antithrombotic drugs of the same class, it is absorbed as an active metabolite at the time of administration and can act faster in the body by inhibiting the P2Y12 receptor of platelets immediately without going through metabolic processes in the liver. In addition, since ticagrelor is not associated with genetic polymorphism of CYP (cytochrome P450 enzyme), it is known that there is very little possibility of differences in antiplatelet effects between individuals.
하지만, 이러한 우수성에도 불구하고, 티카그렐러는 경구투여후 약 2시간 이내에 대부분이 소장에서 흡수되고, 그 반감기가 약 6~13 시간으로 짧아서 하루에 수 차례(예컨대, 티카그렐러 90mg x 2회) 투여되어야 하는 불편함이 있다. 특히, 동일 계열 약물인 클로피도그렐이나 프라수그렐 등의 1일 1회 투여로 효과가 나타나는 약제와 비교시, 1일 2회 투여해야하는 불편함이 있다. However, despite these excellence, most of ticagrelor is absorbed in the small intestine within about 2 hours after oral administration, and its half-life is short of about 6 to 13 hours, so several times a day (e.g., 90mg x 2 times of ticagrelor) ) There is a discomfort to be administered. In particular, there is a discomfort of having to be administered twice a day when compared to drugs that are effective once a day, such as clopidogrel or prasugrel, which are the same drugs.
이를 개선하기 위하여, 한국특허 공개번호 제10-2016-0012706호는 티카그렐러를 소수성 지질 부형제와 혼합하여 티카그렐러가 일정한 속도로 방출되어 체내에서 일정한 농도를 유지할 수 있는 제제를 얻었으나, 해당 제제는 복용 후 12시간 후면 거의 대부분의 약물이 방출되었다. In order to improve this, Korean Patent Publication No. 10-2016-0012706 obtained a formulation capable of maintaining a constant concentration in the body by mixing ticagrelor with a hydrophobic lipid excipient to release ticagrelor at a constant rate. Most of the drugs were released 12 hours after administration of the formulation.
단순한 약물의 서방형 패턴으로는 신속한 그리고 일정한 약효 특성을 만족시키기 어렵다는 점을 고려할 때, 투여 후 빠른 약효 발현을 나타내면서도 서방출하여 1일 1회 복용이 가능하도록 특수한 방출 비율과 양상을 갖는 제제의 개발이 필요하다. Considering that it is difficult to satisfy rapid and constant drug efficacy characteristics with a simple drug's sustained-release pattern, the formulation of a formulation having a special release rate and pattern to enable sustained release once daily administration while exhibiting rapid drug efficacy after administration. Development is needed.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 1일 1회 복용으로 복용횟수를 줄여 환자의 복약순응도를 높이고, 약효의 지속시간이 연장되며, 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 확보한 티카그렐러 서방형 제제의 조성물을 제공하는 것이다. Accordingly, the problem to be solved by the present invention is to reduce the number of doses by taking once a day, thereby increasing patient compliance, prolonging the duration of drug efficacy, and securing a pK profile equivalent to that of the reference drug. It is to provide a composition of a type formulation.
상술한 과제를 해결하기 위하여, In order to solve the above problems,
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다: The present invention is a pharmaceutical composition comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprising an immediate-release part and a sustained-release part, wherein the pharmaceutical composition is the second method of dissolution test of the Korean Pharmacopoeia (KP) (paddle method ) To provide a pharmaceutical composition, characterized in that it exhibits the following dissolution profile when measured in a Type 2 dissolving device at 37° C. containing 0.2% polysorbate and 900 mL purified water at 50 rpm according to ):
ⅰ) 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%, I) the drug release rate is 20 to 40% after 2 hours,
ii) 12시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%이고, ii) the drug release rate is 50 to 70% at the elapse of 12 hours,
iii) 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%임.iii) After 24 hours, the drug release rate is 75 to 100%.
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서, The present invention is a pharmaceutical composition comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprising an immediate release part and a sustained release part,
ⅰ. 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 70중량%이며, I. The immediate release part is 30 to 50% by weight based on the total weight of the composition, the sustained release part is 50 to 70% by weight based on the total weight of the composition,
ⅱ. 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 45 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 내지 80 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. Ii. The immediate-release part contains 20 to 45% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the sustained-release part contains 55 to 80% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical composition, characterized in that.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 서방부는 방출제어용 고분자로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the sustained-release part is one or more selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carbomer, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone as a release controlling polymer. It provides a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a mixture.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 방출제어용 고분자의 점도는 80 내지 120cp 인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the viscosity of the release-controlled polymer is 80 to 120cp, characterized in that, it provides a pharmaceutical composition.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 서방부는 붕해제로 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 칼슘포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. As another embodiment of the present invention, the sustained release is a group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, calcium phosphate and polyvinylpyrrolidone as disintegrants. It provides a pharmaceutical composition comprising a mixture of one or more selected from.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 붕해제는 서방부의 총 중량 대비 3~50 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the disintegrant provides a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises 3 to 50% by weight based on the total weight of the sustained release.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 인산칼슘, 전호화전분 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the sustained-release part comprises ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, calcium phosphate, pregelatinized starch, and magnesium stearate. It provides a pharmaceutical composition, characterized in that.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 서방부는, As another embodiment of the present invention, the western part,
서방부의 총 중량 대비 40-60 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 40-60% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the sustained release part,
서방부의 총 중량 대비 20-40 중량%의 미결정셀룰로오스, 20-40% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the sustained release,
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스, 1-5% by weight of hydroxypropyl cellulose based on the total weight of the sustained release part,
서방부의 총 중량 대비 5-15중량%의 히프로멜로오스, 5-15% by weight of hypromellose based on the total weight of the sustained release,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 인산칼슘, 3-10% by weight of calcium phosphate relative to the total weight of the sustained release,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 전호화전분 및 3-10% by weight of pregelatinized starch based on the total weight of the sustained release, and
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. It provides a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises 1-5% by weight of magnesium stearate based on the total weight of the sustained-release part.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 크로스카르멜로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the immediate release part comprises ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, microcrystalline cellulose, mannitol, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and magnesium stearate. , It provides a pharmaceutical composition.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 속방부는, As another embodiment of the present invention, the immediate release unit,
속방부의 총 중량 대비 35-50 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 35-50% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 30-40 중량%의 미결정셀룰로오스, 30-40% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 10-30 중량%의 만니톨, 10-30% by weight of mannitol relative to the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 크로스카르멜로오스나트륨, 1-5% by weight of croscarmellose sodium based on the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스 및1-5% by weight of hydroxypropyl cellulose based on the total weight of the immediate release part, and
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. It provides a pharmaceutical composition, characterized in that it contains 1-5% by weight of magnesium stearate based on the total weight of the immediate release portion.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐제 또는 이층정으로 제조된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is characterized in that it is prepared as a capsule or two-layer tablet, provides a pharmaceutical composition.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여용인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is characterized in that for once a day administration, provides a pharmaceutical composition.
본 발명은 상술한 약제학적 조성물을 포함하고, 1일 1회 투여하기 위한, 경구 투여용 약제 단위 제형을 제공한다. The present invention includes the pharmaceutical composition described above, and provides a unit dosage form for oral administration for administration once a day.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일제형으로 하루에 1회 복용만으로도 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 나태내어 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 약효의 지속시간이 연장되는 효과가 있다. The pharmaceutical composition according to the present invention has the effect of improving medication compliance and prolonging the duration of the drug effect by showing a pK profile equivalent to that of the reference drug by only taking it once a day as a single dosage form.
도 1은 서방부 내 히프로멜로오스의 점도 및 중량%를 달리하여 제조한 실시예 1 내지 실시예 7의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 서방부 및 속방부 내 성분들의 중량%을 달리하여 제조한 실시예 8 내지 실시예 12의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 10에 따른 이층정과 시판 대조약(한국아스트라제네카의 브릴린타 정 90mg) 투여시 시간에 따른 혈중 티카그렐러의 농도 변화를 나타낸 비임상시험 결과 그래프이다. 1 is a graph showing the dissolution rates of Examples 1 to 7 prepared by varying the viscosity and weight% of hypromellose in the sustained release portion.
2 is a graph showing the dissolution rates of Examples 8 to 12 prepared by varying the weight% of components in the sustained-release part and the immediate-release part.
3 is a graph showing the results of a non-clinical test showing the change in the concentration of ticagrelor in blood according to time when the bilayer tablet according to Example 10 of the present invention and a commercially available control drug (90 mg of Brilinta tablet of AstraZeneca Korea) are administered.
이하, 실시예 등을 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 권리범위 내에서 다양한 변형을 가할 수 있음 은 자명하다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples and the like. However, the scope of the present invention is not limited by the following examples, and it is obvious that a person of ordinary skill in the art to which the present invention pertains can make various modifications within the scope of the present invention.
본 발명은 단일제형으로 하루에 1회 복용만으로도 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 나태내어 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 약효의 지속시간이 연장되는 효과가 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition having an effect of improving medication compliance and prolonging the duration of drug efficacy by showing a pK profile equivalent to that of a reference drug by taking it once a day as a single dosage form.
본 발명자들은, 본 발명이 제시하고 있는 속방부의 용출보다 방출이 지연되는 경우에는 신속한 약효가 발현되지 않으며, 이보다 빠른 경우에는 최대 혈중농도를 초과하여 부작용 문제가 발생할 수 있음을 고려하였다. 나아가, 본 발명에서 제시한 속방부와 서방부의 비율과 속방부와 서방부에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 염의 함유량이 상기 문제점을 해결할 수 있음에 착안하고 본 발명을 완성하였다. The present inventors have considered that if the release is delayed than the dissolution of the immediate release portion suggested by the present invention, the rapid drug effect is not expressed, and if it is faster than this, a side effect problem may occur due to exceeding the maximum blood concentration. Further, the present invention was conceived that the ratio of the immediate-release portion and the sustained-release portion and the content of ticagrelor or a salt thereof included in the immediate-release portion and the sustained-release portion suggested in the present invention can solve the above problems.
보다 구체적으로, 본 발명을 설명한다. More specifically, the present invention will be described.
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학 조성물을 제공한다:The present invention is a pharmaceutical composition comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprising an immediate-release part and a sustained-release part, wherein the pharmaceutical composition is the second method of dissolution test of the Korean Pharmacopoeia (KP) (paddle method ) To provide a pharmaceutical composition, characterized in that it exhibits the following dissolution profile when measured in a Type 2 dissolving device at 37° C. containing 0.2% polysorbate and 900 mL purified water at 50 rpm according to ):
ⅰ) 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%, I) the drug release rate is 20 to 40% after 2 hours,
ii) 12시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%이고, ii) the drug release rate is 50 to 70% at the elapse of 12 hours,
iii) 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%임. iii) After 24 hours, the drug release rate is 75 to 100%.
본 발명에 의한 3구간(상기 ⅰ), ii) 및 iii))으로 구성된 방출 패턴은 일반적인 방출 패턴을 늘리는 것을 말하는 것이 아니라 특정 시간구간에서 특정 범위의 방출이 이루어져야만 약효의 항상성이 나타남을 의미한다. The release pattern composed of three sections (i), ii) and iii)) according to the present invention does not mean to increase the general release pattern, but means that the homeostasis of the drug appears only when a certain range of release is made in a specific time period. .
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제1구간은 적합한 시험관 내 용출시험에서 2시간 경과 시점에서 얻어지는 용출 프로파일 부분이며, 적합한 용출시험은 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정하는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따르는 방법이다. 본 발명에 따른 조성물의 일 실시양태에서, 제1구간에서 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%일 수 있다. In the composition according to the present invention, the first section is a dissolution profile part obtained after 2 hours in a suitable in vitro dissolution test, and a suitable dissolution test is at 37° C. containing 0.2% polysorbate, 50 rpm in 900 mL purified water. It is a method according to the second method of dissolution test (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia (KP) measured in a Type 2 dissolution device. In one embodiment of the composition according to the present invention, the drug release rate may be 20 to 40% after 2 hours in the first section.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제2구간은 적합한 시험관 내 용출 시험에서 측정된 2시간 경과 후 12시간 경과 시점의 용출 프로파일 부분이며, 적합한 용출시험은 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정하는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따르는 방법이다. 본 발명에 따른 조성물의 일 실시양태에서, 제2구간에서 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%일 수 있다. In the composition according to the present invention, the second section is a portion of the dissolution profile at 12 hours after the passage of 2 hours measured in a suitable in vitro dissolution test, and a suitable dissolution test is 37° C. containing 0.2% polysorbate. , It is a method according to the second method of dissolution test (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia (KP), measured in a Type 2 dissolution apparatus at 50 rpm in 900 mL purified water. In one embodiment of the composition according to the present invention, the drug release rate may be 50 to 70% after 2 hours in the second section.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제3구간은 적합한 시험관 내 용출 시험에서 측정된 12시간 경과 후 24시간 경과 시점의 용출 프로파일 부분이며, 적합한 용출시험은 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정하는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따르는 방법이다. 본 발명에 따른 조성물의 일 실시양태에서, 제3구간에서 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%일 수 있다. In the composition according to the present invention, the third section is the dissolution profile part at the time of 24 hours after the lapse of 12 hours measured in a suitable in vitro dissolution test, and the suitable dissolution test is 37°C containing 0.2% polysorbate. , It is a method according to the second method of dissolution test (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia (KP), measured in a Type 2 dissolution apparatus at 50 rpm in 900 mL purified water. In one embodiment of the composition according to the present invention, the drug release rate may be 75 to 100% after 24 hours in the third section.
본 발명에 따른 예시적인 조성물은 도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 40%가 2시간 경과 시점에서 용출되고, 12시간 경과 시점에서 50 내지 70%가 용출되며, 24시간 경과 시점에서 75 내지 100%가 용출된다. Exemplary compositions according to the present invention, as shown in Figure 2, 20 to 40% of the total weight of the ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is eluted at the time point of 2 hours, and at the time point of 12 hours, 50 to 70% is eluted, and 75 to 100% is eluted after 24 hours.
제1구간의 방출은 티카그렐러 또는 이의 염의 용출이 조속히 이루어져 조기에 치료학적 유효량의 티카그렐러 농도에 도달할 수 있게 하며, 제2구간 및 제3구간 동안의 지속적인 방출은 이의 유효량을 장기간 유지하여 약물의 혈중농도가 높은 수준으로 유지되도록 한다. The release of the first section allows the early elution of ticagrelor or its salt to reach the therapeutically effective amount of ticagrelor concentration early, and the continuous release during the second and third sections maintains the effective amount for a long period of time. This ensures that the blood concentration of the drug is maintained at a high level.
상기와 같은 용출 프로파일이 핵심적인 이유는, 티카그렐러 자체의 약동학적 특성을 고려해, 대조약과 동등수준의 pK프로파일을 나타내면서 1일 1회 복용이 가능하도록 약물의 혈중농도가 높은 수준으로 유지되는 것이기 때문이다.The main reason for the dissolution profile as described above is that the blood concentration of the drug is maintained at a high level so that it can be taken once a day while showing the pK profile equivalent to that of the reference drug, taking into account the pharmacokinetic characteristics of ticagrelor itself. Because.
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서, The present invention is a pharmaceutical composition comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and comprising an immediate release part and a sustained release part,
ⅰ. 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 70 내지 50중량%이며, I. The immediate release part is 30 to 50% by weight based on the total weight of the composition, the sustained release part is 70 to 50% by weight based on the total weight of the composition,
ⅱ. 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 45 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 내지 80 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. Ii. The immediate-release part contains 20 to 45% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the sustained-release part contains 55 to 80% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a pharmaceutical composition, characterized in that.
본 발명에 따른 조성물은 속방부와 서방부를 적절한 비율로 포함하고, 속방부와 서방부가 함유하는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비율을 적절히 조절함으로써, 제어되는 용출 프로파일을 나타내는바, 신속하게 유효 치료혈중 농도에 도달하고 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지할 수 있다. The composition according to the present invention contains an immediate-release part and a sustained-release part in an appropriate ratio, and shows a controlled dissolution profile by appropriately adjusting the ratio of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the immediate-release part and the sustained-release part. The effective therapeutic blood concentration can be reached and the effective therapeutic blood concentration can be maintained.
본 발명에 있어서, 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 70중량%이고, 보다 바람직하게 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 35 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 65중량%일 수 있다. 상기 속방부가 조성물의 총 중량 대비 30중량% 미만 또는 50중량% 초과이거나, 상기 서방부가 조성물의 총 중량 대비 50중량% 미만 또는 70중량%초과인 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다. In the present invention, the immediate release part is 30 to 50% by weight based on the total weight of the composition, the sustained release part is 50 to 70% by weight based on the total weight of the composition, and more preferably the immediate release part is 35 to 50% by weight based on the total weight of the composition %, and the sustained release may be 50 to 65% by weight based on the total weight of the composition. When the immediate-release part is less than 30% by weight or more than 50% by weight of the total weight of the composition, or the sustained-release part is less than 50% by weight or more than 70% by weight of the total weight of the composition, a controlled dissolution profile as in the present invention can be obtained. none.
또한, 본 발명에 있어서, 속방부와 서방부의 중량비는 1:1 내지 1:3 이고, 보다 바람직하게 1:1 내지 1:2 일 수 있다. 속방부와 서방부의 중량비가 1:1 미만이거나 또는 1:3 초과인 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다. In addition, in the present invention, the weight ratio of the immediate release part and the sustained release part may be 1:1 to 1:3, and more preferably 1:1 to 1:2. When the weight ratio of the immediate release part and the sustained release part is less than 1:1 or more than 1:3, a controlled dissolution profile such as the present invention cannot be obtained.
본 발명의 구체적인 일 실시예에 있어서, 조성물의 총 중량이 365mg일때, 속방부는 130mg, 서방부는 228mg이고; 그리고 조성물의 총 중량이 365mg일때, 속방부는 175mg, 서방부는 190mg이다. In a specific embodiment of the present invention, when the total weight of the composition is 365mg, the immediate release portion is 130mg, the sustained release portion is 228mg; And when the total weight of the composition is 365mg, the immediate release part is 175mg, the sustained release part 190mg.
본 발명에 있어서, 유효성분으로 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. In the present invention, ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included as an active ingredient.
본 발명에 있어서, 상기 '약제학적으로 허용가능한 염 (또는 염)'은 무기산염 또는 유기산염의 산부가염일 수 있으며, 예컨대 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, 또는 p-톨루엔술폰산과의 염이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. '약제학적으로 허용가능한 염 (또는 염)'은 본 발명이 속하는 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. In the present invention, the'pharmaceutically acceptable salt (or salt)' may be an acid addition salt of an inorganic or organic acid salt, such as acetic acid, adipic acid, aspartic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, benzenesulfonic acid , Benzoic acid, camposulfonic acid, citric acid, 1,2-ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, male Acid, malic acid, manderic acid, methanesulfonic acid, music acid, 2-naphthalenedisulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, parnoic acid, pentothenic acid, phosphoric acid, pivalic acid, propionic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, Or a salt with p-toluenesulfonic acid, but is not limited thereto. The'pharmaceutically acceptable salt (or salt)' can be prepared according to a method known in the art to which the present invention pertains.
티카그렐러는 임의의 결정형으로 존재할 수도 있으며, 이에 대해서는 한국특허 등록번호 제10-0781864호 등을 참조한다. Ticagrelor may exist in an arbitrary crystalline form, and for this, refer to Korean Patent Registration No. 10-0781864 and the like.
본 발명에 있어서, 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 45 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 내지 80 중량%을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 염의 총 중량의 25 내지 40 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 염의 총 중량의 60 내지 75 중량%을 포함한다. 상기 속방부가 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 중량% 미만 또는 45 중량% 초과를 포함하고, 상기 서방부가 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 중량% 미만 또는 80 중량% 초과해 포함하는 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다. In the present invention, the immediate release part comprises 20 to 45% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the sustained release part comprises 55 to 45% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 80% by weight. Even more preferably, the immediate-release part comprises 25 to 40% by weight of the total weight of ticagrelor or salts thereof, and the sustained-release part comprises 60 to 75% by weight of the total weight of ticagrelor or salts thereof. The immediate release portion comprises less than 20% by weight or more than 45% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the sustained release portion comprises 55% by weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the case of containing less than or more than 80% by weight, a controlled dissolution profile such as the present invention cannot be obtained.
본 발명에 있어서, 속방부와 서방부에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:1.5 내지 1:4이고, 보다 바람직하게 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:1.5 내지 1:3일 수 있다. 속방부와 서방부에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비가 1:1.5 미만 또는 1:4 초과인 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다. In the present invention, the weight ratio of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the immediate release portion and the sustained release portion is 1:1.5 to 1:4, more preferably the weight ratio of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof May be 1:1.5 to 1:3. When the weight ratio of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the immediate release portion and the sustained release portion is less than 1:1.5 or more than 1:4, a controlled dissolution profile as in the present invention cannot be obtained.
본 발명의 구체적인 일 실시예에 있어서, 조성물에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량이 180mg일때, 속방부에 50mg, 서방부는 130mg; 또는 속방부는 70mg, 서방부는 110mg을 포함한다. In a specific embodiment of the present invention, when the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the composition is 180mg, 50mg for immediate release and 130mg for sustained release; Alternatively, the immediate-release part contains 70 mg, and the sustained-release part contains 110 mg.
본 발명에 있어서, 속방부 및 서방부는 각각 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는데, 각각의 부에 사용되는 담체로는 목적하는 용출 프로파일을 달성하는 수준에서 통상적으로 사용되는 것들을 적의 선택하여 제제화를 위해 통상적으로 사용되는 적절한 양으로 사용할 수 있다.In the present invention, the immediate release part and the sustained release part each comprise a pharmaceutically acceptable carrier, together with ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the carrier used for each part achieves a desired dissolution profile. At such a level, those commonly used may be appropriately selected and used in an appropriate amount commonly used for formulation.
본 발명에 있어서, 서방부는 유효성분이 서서히 용출되도록 제어하는 부분을 의미한다. 서방부에는 약물 용출을 제어하는 방출제어제가 포함될 수 있다. In the present invention, the sustained-release part means a part that controls the active ingredient to be slowly eluted. The sustained-release part may contain a release controlling agent that controls drug dissolution.
본 발명은 방출제어제로 방출제어용 고분자를 포함하는바, 당업계 공지된 임의의 방출제어용 고분자가 사용될 수 있으나, 바람직하게 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스)가 사용될 수 있다. The present invention includes a release control polymer as a release control agent, and any release control polymer known in the art may be used, but preferably hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carbomer, polyvinyl alcohol And one or more mixtures selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone may be used. More preferably, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) may be used.
본 발명에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 저점도인 것이 바람직하며, 바람직하게 점도는 80 내지 3,000cp일 수 있고, 보다 바람직하게 80 내지 1,000cp일 수 있고, 가장 바람직하게 80 내지 120cp일 수 있다. 80cps 미만이면 많은 양의 고분자가 필요해 정제의 크기가 과도하게 커지며 약물 방출이 적절히 제어될 수 없으며, 점도가 3,000cps 초과되면 약물과의 균일한 혼합이 어려워질 수 있을 뿐만 아니라 약물 방출이 적절히 제어될 수 없다. 일 구체예에서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 80 내지 120cp일 수 있다.In the present invention, the release control polymer is preferably a low viscosity, preferably the viscosity may be 80 to 3,000 cp, more preferably 80 to 1,000 cp, most preferably 80 to 120 cp. If it is less than 80 cps, a large amount of polymer is required, so that the size of the tablet becomes excessively large, and drug release cannot be properly controlled.If the viscosity exceeds 3,000 cps, uniform mixing with drugs may become difficult and drug release may be properly controlled. Can't. In one embodiment, the viscosity of hydroxypropylmethylcellulose may be 80 to 120cp.
또한, 상기 방출제어용 고분자는 서방부의 총 중량 대비 5-15중량% 로 포함될 수 있다. 5중량% 미만 또는 15중량% 초과로 포함되는 경우, 적절한 약물 방출 제어가 어렵다. In addition, the release control polymer may be included in an amount of 5-15% by weight based on the total weight of the sustained release part. When it is contained in an amount of less than 5% by weight or more than 15% by weight, it is difficult to control adequate drug release.
또한, 본 발명에 있어서, 서방부는 붕해제를 포함할 수 있다. 서방부에는 통상적으로 유효성분의 지속적 방출을 위해 붕해제를 함유하지 않는 것이 일반적이지만, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 서방부가 붕해제를 함유함으로써 조성물의 경구 투여 후 제3구간에서의 유효성분 용출이 100%에 더욱 더 가까이 이루어질 수 있는 효과를 발휘한다. In addition, in the present invention, the sustained release may contain a disintegrant. In the sustained-release part, it is common to not contain a disintegrant for sustained release of the active ingredient, but the pharmaceutical composition according to the present invention contains the disintegrant in the sustained-release part, so the active ingredient is eluted in the third section after oral administration of the composition The effect that can be achieved closer to this 100% is exerted.
상기 붕해제로 당업계 공지된 임의의 화합물이 사용될 수 있으나, 바람직하게 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 칼슘포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. Any compound known in the art may be used as the disintegrant, but preferably sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, calcium phosphate and polyvinylpyrrolidone It may include one or more mixtures selected from the group consisting of.
또한, 상기 붕해제는 서방부의 총 중량 대비 3-50 중량%로 포함할 수 있다. 3중량% 미만으로 포함되는 경우 실질적으로 붕해 효과가 미미하여 100%에 가까운 방출 효과를 나타내지 못할 우려가 있고, 50중량% 초과로 포함되는 경우 붕해 효과가 과도하게 커져서 유효성분의 서방출을 저해할 우려가 있다. In addition, the disintegrant may be included in an amount of 3-50% by weight based on the total weight of the sustained-release part. If it is contained in less than 3% by weight, the disintegration effect is substantially insignificant and there is a concern that the release effect close to 100% may not be exhibited, and if it is contained in more than 50% by weight, the disintegration effect becomes excessively large, thus hindering the sustained release of the active ingredient. There is.
본 발명에 따른 서방부에는 상술한 방출제어용 고분자 및/또는 붕해제 외에, 선택적으로, 부형제, 결합제, 활택제 등 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.In addition to the above-described release controlling polymer and/or disintegrant, the sustained-release part according to the present invention may optionally further include pharmaceutical additives such as excipients, binders, and lubricants.
바람직하게, 본 발명에 있어서, 본 발명에 따른 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 인산칼슘, 전호화전분 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. Preferably, in the present invention, the sustained-release part according to the present invention comprises ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, calcium phosphate, pregelatinized starch and magnesium stearate. Can include.
보다 더 바람직하게, 상기 서방부는 Even more preferably, the western part
서방부의 총 중량 대비 40-60 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 40-60% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the sustained release part,
서방부의 총 중량 대비 20-40 중량%의 미결정셀룰로오스, 20-40% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the sustained release,
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스, 1-5% by weight of hydroxypropyl cellulose based on the total weight of the sustained release part,
서방부의 총 중량 대비 5-15중량%의 히프로멜로오스, 5-15% by weight of hypromellose based on the total weight of the sustained release,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 인산칼슘, 3-10% by weight of calcium phosphate relative to the total weight of the sustained release,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 전호화전분 및 3-10% by weight of pregelatinized starch based on the total weight of the sustained release, and
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.It may contain 1-5% by weight of magnesium stearate based on the total weight of the sustained-release part.
하지만, 상술한 중량%에 한정되는 것은 아니다. However, it is not limited to the above-described weight %.
본 발명에 있어서, 속방부는 투여 후 체내에서 빠르게 용해되어 속방부에 함유된 유효성분이 신속하게 용출 약물이 방출되는 부분을 의미한다. 이에, 선택적으로 속효성 부형제를 포함할 수 있다. 상기 속효성 부형제는 속방층의 유효성분의 신속한 방출을 도와주는 역할을 하는 임의의 부형제를 의미한다.In the present invention, the immediate release portion refers to a portion in which the drug is rapidly dissolved in the body after administration so that the active ingredient contained in the immediate release portion is rapidly released. Thus, it may optionally include a fast-acting excipient. The fast-acting excipient means any excipient that serves to help the rapid release of the active ingredient in the immediate-release layer.
본 발명에 따른 속방부에는 선택적으로 결합제, 안정화제, 붕해제, 활택제, pH 조절제, 안정화제 등의 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다.The immediate release part according to the present invention may optionally contain pharmaceutical additives such as a binder, a stabilizer, a disintegrant, a lubricant, a pH adjuster, and a stabilizer.
바람직하게, 본 발명에 따른 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 크로스카르멜로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. Preferably, the immediate release part according to the present invention may include ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, microcrystalline cellulose, mannitol, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and magnesium stearate.
보다 바람직하게, 상기 속방부는, More preferably, the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 35-50 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 35-50% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 30-40 중량%의 미결정셀룰로오스, 30-40% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 10-30 중량%의 만니톨, 10-30% by weight of mannitol relative to the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 크로스카르멜로오스나트륨, 1-5% by weight of croscarmellose sodium based on the total weight of the immediate release part,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스 및1-5% by weight of hydroxypropyl cellulose based on the total weight of the immediate release part, and
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.It may contain 1-5% by weight of magnesium stearate based on the total weight of the immediate release part.
하지만, 상술한 중량%에 한정되는 것은 아니다. However, it is not limited to the above-described weight %.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐제 또는 이층정으로 제조된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다. In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition is characterized in that it is prepared as a capsule or two-layer tablet, provides a pharmaceutical composition.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 분말, 펠렛, 캡슐제, 정제, 코팅정제 또는 이들의 조합의 투여형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 속방부의 층(속방층) 및 서방부의 층(서방층)으로 이루어지는 이층정의 형태로 제조되거나, 또는 속방부와 서방부의 혼합물을 캡슐에 넣은 캡슐제로 구성될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be prepared in a dosage form of powder, pellet, capsule, tablet, coated tablet, or a combination thereof. Preferably, it may be made in the form of a two-layer tablet consisting of a layer of an immediate release (an immediate release layer) and a layer of a sustained release (a sustained release layer), or may be composed of a capsule containing a mixture of the immediate release and the sustained release in a capsule.
본 발명에 따른 조성물 중 속방부는 예컨대, 즉시 방출 정제 또는 펠렛과 같은 단일의 제약학적 속방출성 단위로서, 캡슐 또는 정제의 형태로 속방출성 제제화된 몇 개의 단위로서; 다층 정제에 혼입될 수 있는 즉시 방출층으로서; 또는 한층 이상의 코팅된 정제 또는 펠렛에서 즉시 방출 코팅층으로서 이해될 수 있다.The immediate-release portion of the composition according to the present invention is a single pharmaceutical immediate-release unit such as, for example, an immediate release tablet or pellet, as several units formulated for immediate release in the form of capsules or tablets; As an immediate release layer that can be incorporated into a multilayer tablet; Or as an immediate release coating layer in one or more coated tablets or pellets.
또한, 본 발명에 따른 조성물 중 서방부는 예컨대, 지연 방출 정제 또는 펠렛과 같은 단일의 제약학적 지연 방출 단위로서; 캡슐 또는 정제로 제제화된 몇 개의 지연 방출 단위로서; 다층 정제에 혼입될 수 있는 지연 방출층으로서; 한층 이상의 코팅된 정제에서 지연 방출 코어 또는 지연 방출 코팅층으로서; 또는 붕해하는 정제 내 지연 방출 펠렛으로서 이해될 수 있다.In addition, the sustained release of the composition according to the present invention may be used as a single pharmaceutical delayed release unit such as, for example, a delayed release tablet or pellet; As several delayed release units formulated as capsules or tablets; As a delayed release layer that can be incorporated into a multilayer tablet; As a delayed release core or a delayed release coating layer in one or more coated tablets; Or as a delayed release pellet in a disintegrating tablet.
속방부 및 서방부가 동시에 1회 복용을 위한 단위 제형을 구성하나 체내에서 방출이 나뉘어 특정 방출 양상을 나타내는 제제가 또한 본 발명에 포함된다.The immediate-release part and the sustained-release part constitute a unit dosage form for a single dose at the same time, but a formulation that exhibits a specific release pattern due to its release in the body is also included in the present invention.
본 발명에 따른 조성물은 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법으로 제형화될 수 있다.The composition according to the present invention can be formulated by conventional mixing methods such as granulation, mixing, filling and compression.
예컨대, 정제는 습윤 과립화 공정으로 제조될 수 있으며, 이 공정에서 속방부 및 서방부가 개별적으로 제조된다. 속방부 또는 서방부 중 어느 하나에 대해 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체가 스크리닝되어 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기 내에서 혼합된다. 이 혼합물은 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기 내로 분무된 과립화 용액(일반적으로 정제수, 정제수 중에 용해시킨/분산시킨 붕해제, 또는 정제수 또는 적당한 용매 중에 용해된/분산된 약물)을 첨가함으로써 과립화된다. 필요한 경우, 습윤제, 예컨대 계면활성제를 첨가할 수 있다. 생성되는 (임의적으로 펠렛화된) 과립은, 트레이, 유동층 또는 마이크로파 건조 기술에 의해 보통 잔류 수분이 1 내지 5%가 되도록 건조된다. 건조된 과립을 분쇄하여 입자 크기가 일정하게 되도록 하고, 필요에 따라 과립을 과립외(extragranular) 부형제, 일반적으로는 윤활제 및 글리던트(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소)와 혼합시킨다. 그 다음, 개별적으로 제조된 속방형 과립 및 서방형 과립을 (이중층 정제 압축기와 같은) 회전식 정제 압축기를 사용하여 타정할 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터 내에서 전형적으로 1 내지 5%의 수성의 막 코트(coat)가 얻어지도록 코팅한 다음, 왁스로 폴리싱(polishing)할 수 있다.For example, tablets may be prepared by a wet granulation process, in which the immediate release portion and the sustained release portion are separately produced. For either the immediate release or the sustained release, the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier are screened and mixed in a high shear mixing granulator or fluid bed dryer. The mixture is granulated by adding a granulation solution (generally purified water, a disintegrant dissolved/dispersed in purified water, or a drug dissolved/dispersed in purified water or a suitable solvent) sprayed into a high shear mixing granulator or fluid bed dryer. do. If necessary, wetting agents such as surfactants can be added. The resulting (optionally pelletized) granules are dried by trays, fluidized bed or microwave drying techniques, usually to a residual moisture of 1 to 5%. The dried granules are pulverized to make the particle size constant, and if necessary, the granules are mixed with an extragranular excipient, usually a lubricant and a glidant (eg, magnesium stearate, silicon dioxide). Then, the individually prepared immediate-release granules and sustained-release granules can be tableted using a rotary tablet press (such as a double-layer tablet press). The resulting tablets can be coated in a pan coater to obtain an aqueous film coat of typically 1 to 5% and then polished with wax.
또는, 직접적인 타정 공정으로 정제를 제조할 수도 있다. 속방부 및 서방부에 대해 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 개별적으로 스크리닝한 다음 적당한 혼합기, 예컨대 원뿔형, 정육면체형 또는 V자형의 혼합기 내에서 혼합시킨다. 필요에 따라, 그 밖의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 첨가시키고 추가로 혼합시킨다. 상기 개별적으로 제조된 속방부 및 서방부를 결합시켜서 상기한 바와 같은 회전식 정제 압축기를 사용하여 함께 타정할 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터로 코팅할 수 있다.Alternatively, tablets may be prepared by a direct tableting process. The active ingredient and the pharmaceutically acceptable carrier are individually screened for the immediate release and the sustained release, and then mixed in a suitable mixer, such as a conical, cube or V-shaped mixer. If necessary, other pharmaceutically acceptable carriers are added and further mixed. By combining the individually manufactured immediate release portion and the sustained release portion, it can be tableted together using a rotary tablet compressor as described above. The resulting tablets can be coated with a pan coater.
또한, 습식 과립화 공정 및 직접 타정 공정 모두를 사용하여 정제를 제조할 수도 있다. 예컨대, 서방부는 상기한 바와 같은 습식 과립화로 제조할 수 있는 반면, 속방부는 직접 타정용 부형제를 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 속방성 티카그렐러의 시판되고 있는 혼합물을 직접 타정용으로 사용할 수도 있다. 그런 다음, 이 2개의 상을 결합시키고, 상기한 바와 같이 함께 타정할 수 있다. It is also possible to prepare tablets using both a wet granulation process and a direct tableting process. For example, the sustained-release part can be prepared by wet granulation as described above, whereas the immediate-release part can be prepared by directly mixing the excipients for tableting. In addition, a commercially available mixture of immediate-release ticagrelor can also be used for direct tableting. Then, these two phases can be combined and tableted together as described above.
또는, 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 스크리닝하고 적당한 혼합기, 예컨대 원뿔형, 정육면체형 또는 V자형 혼합기 중에서 혼합시켜서 속방부 및 서방부를 개별적으로 제조함으로써 캡슐을 제조할 수 있다. 필요에 따라, 전형적으로 윤활제 및 글리던트와 같은 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 담체를 첨가한 다음, 이 혼합물을 혼합시킨다. 그 다음, 개별적으로 제조된 속방부 및 서방부를 혼합시키고, 이것을 표준형 캡슐 충전기를 사용하여 캡슐 내에 적절한 양으로 충전시킬 수 있다.Alternatively, capsules can be prepared by screening the active ingredient and pharmaceutically acceptable salts and mixing them in a suitable mixer, such as a conical, hexahedral or V-shaped mixer, to separately prepare an immediate release and a sustained release. If necessary, typically a lubricant and other pharmaceutically acceptable carriers such as glidants are added and then the mixture is mixed. Then, the individually prepared immediate release and sustained release parts are mixed and this can be filled in an appropriate amount into the capsule using a standard capsule filling machine.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여가 가능하다. In the present invention, the pharmaceutical composition can be administered once a day.
본 발명에 따른 조성물은 하루에 2회 투여하는 종래의 복약 방법과는 달리, 단일 제형으로 1일 1회 복용만으로도 우수한 티카그렐러의 치료효과를 제공할 수 있어 복약 순응도 또한 크게 향상시킬 수 있다.The composition according to the present invention can provide an excellent therapeutic effect of ticagrelor by taking it once a day in a single dosage form, unlike the conventional medication method, which is administered twice a day, and thus medication compliance can also be greatly improved.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사 투여, 경비투여, 또는 경피투여를 포함한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게, 경구 투여용이다. The pharmaceutical composition according to the present invention may be administered by any route including oral administration, intramuscular, subcutaneous, or intravenous injection administration, nasal administration, or transdermal administration. Preferably, it is for oral administration.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효성분 약 60 ~ 180 mg/1일의 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 환자의 병상의 정도에 따라, 이들 또는 그 밖의 요인에 따라 달라질 수 있으며, 전문가의 판단에 따라 증감될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효성분 약 60 ~ 180 mg을 1일 1회 공복 또는 식후에 투여할 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be administered at a dosage of about 60 to 180 mg/day of the active ingredient. The dosage may vary depending on age, body weight, general health status, sex, diet, administration time, administration method, route of administration, excretion rate, combination of drugs, and the degree of the condition of the patient undergoing treatment, depending on these or other factors. It may vary, and may increase or decrease according to the judgment of experts. The pharmaceutical composition according to the present invention may be administered about 60 to 180 mg of the active ingredient once a day on an empty stomach or after a meal.
이에, 본 발명은 상술한 약제학적 조성물을 포함하고, 1일 1회 투여하기 위한, 경구 투여용 약제 단위 제형을 제공한다. Accordingly, the present invention includes the pharmaceutical composition described above, and provides a pharmaceutical unit dosage form for oral administration for administration once a day.
본 발명에 있어서, 단위 제형 당 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 60mg 내지 180mg, 바람직하게 120 내지 180mg을 포함할 수 있다. In the present invention, ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit dosage form may include 60 mg to 180 mg, preferably 120 to 180 mg.
[실시예 및 실험예] [Examples and Experimental Examples]
* 속방층 제제의 확립* Establishment of an immediate release layer formulation
대조약 브릴린타 정(아스트라제네카, Lot No. 27003116372367261300)과 생물학적동등성을 확보한 자사 휴티카 정 90mg의 처방을 사용하였다. 휴티카 정에서는 부형제로 D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 사용하였다. A prescription of 90mg of our company's Hutica tablet, which secured bioequivalence with the control drug Brillianta (AstraZeneca, Lot No. 27003116372367261300), was used. In Hutica tablets, D-mannitol, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and magnesium stearate were used as excipients.
* 서방층 제제의 확립* Establishment of sustained-release layer formulation
<시험방법><Test method>
하기 표 1과 같이, 티카그렐러와 각각의 부형제들을 혼합한 후 타정하여 유동성 시험과 경도 시험, 마손도 시험, 용출시험을 각각 시험하여 적합한 서방층 부분의 조성을 확립하였다.As shown in Table 1 below, ticagrelor and each of the excipients were mixed and then tableted to establish a suitable composition of the sustained-release layer by testing the fluidity test, the hardness test, the friability test, and the dissolution test, respectively.
<기준><Standard>
마손도: 20정 100회전 0.5% 이하Friction: Less than 0.5% of 20 tablets and 100 rotations
유동성: 안식각 40℃ 이하Fluidity: angle of repose below 40℃
경도: 15~25kpHardness: 15~25kp
용출율: 2시간 20~40%, 12시간 50~70%, 24시간 75%이상Dissolution rate: 20~40% for 2 hours, 50~70% for 12 hours, 75% or more for 24 hours
용출시험은 대한민국약전 제 10개정 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 준하여 시험하였다. 회전수는 50rpm으로 하였으며, 시험액은 정제수 10L에 0.2% 폴리소르베이트80 (Tween80) 을 녹여 각각 900ml을 37℃의 용출조에 가하였다.The dissolution test was conducted in accordance with the dissolution test method 2 of the 10 general test methods revised in the Korean Pharmacopoeia. The rotational speed was 50 rpm, and the test solution was dissolved 0.2% polysorbate 80 (Tween 80) in 10 L of purified water, and 900 ml each was added to an elution tank at 37°C.
분석조건은 다음과 같다:Analysis conditions are as follows:
>칼럼: Zorbax Eclipse XDB-C18 (150 x 4.6mm, 5㎛) 또는 이와 동등한 컬럼>Column: Zorbax Eclipse XDB-C18 (150 x 4.6mm, 5㎛) or equivalent column
>이동상: pH3 완충액: 아세토니트릴의 혼액 (44:56), pH3 완충액:0.3% 과염소산 용액을 5% 수산화나트륨으로 pH3.0로 조정한다.>Mobile phase: pH3 buffer: A mixture of acetonitrile (44:56), pH3 buffer: A 0.3% perchloric acid solution is adjusted to pH 3.0 with 5% sodium hydroxide.
>유속: 0.55mL/min>Flow rate: 0.55mL/min
>주입량: 10㎕>Injection volume: 10µl
>측정파장: 220nm>Measurement wavelength: 220nm
실시예 1Example 1
티카그렐러, 미결정셀룰로오스를 High speed mixer 에서 5분간 혼합 후, 정제수에 하이드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립을 형성시켰다. 만들어진 과립을 체과한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조한 후 무수인산칼슘, 전호화전분, 히프로멜로오스를 비닐백에 넣어 100회 잘 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 티카그렐러가 180mg이 함유된 서방정을 제조하였다. 이러한 각 성분의 배합 중량을 표 1에 나타내었다.Ticagrelor and microcrystalline cellulose were mixed in a high speed mixer for 5 minutes, and then a binding solution obtained by dissolving hydroxypropyl cellulose in purified water was added and kneaded for 2 minutes to form granules. The prepared granules were sieved, dried at 60° C. for 2 hours, anhydrous calcium phosphate, pregelatinized starch, and hypromellose were put in a plastic bag and well mixed 100 times, and then magnesium stearate was mixed. This mixture was compressed in a tablet press to prepare a sustained-release tablet containing 180 mg of ticagrelor per tablet. Table 1 shows the blending weight of each of these components.
실시예 2Example 2
표 1의 실시예 2에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.A sustained-release tablet containing 180 mg of ticagrelor per tablet was prepared in the same manner as in Example 1 with the ingredients and contents described in Example 2 of Table 1.
실시예 3Example 3
표 1의 실시예 3에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.A sustained-release tablet containing 180 mg of ticagrelor per tablet was prepared in the same manner as in Example 1 with the ingredients and contents described in Example 3 of Table 1.
실시예 4Example 4
표 1의 실시예 4에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.A sustained-release tablet containing 180 mg of ticagrelor per tablet was prepared in the same manner as in Example 1 with the ingredients and contents described in Example 4 of Table 1.
실시예 5Example 5
표 1의 실시예 5에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.A sustained-release tablet containing 180 mg of ticagrelor per tablet was prepared in the same manner as in Example 1 with the ingredients and contents described in Example 5 of Table 1.
실시예 6Example 6
표 1의 실시예 6에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.A sustained-release tablet containing 180 mg of ticagrelor per tablet was prepared in the same manner as in Example 1 with the ingredients and contents described in Example 6 of Table 1.
실시예 7Example 7
표 1의 실시예 7에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.A sustained-release tablet containing 180 mg of ticagrelor per tablet was prepared in the same manner as in Example 1 with the components and contents described in Example 7 of Table 1.
실시예 1 내지 실시예 7의 용출율 그래프를 도 1에 도시하였다. The dissolution rate graphs of Examples 1 to 7 are shown in FIG. 1.
초기에 티카그렐러의 유효혈중농도에 빠르게 도달할 수 있도록 초기 용출률이 일정시점까지 빠르게 나타나고, 후기에는 유효혈중농도를 지속적으로 유지시킬 수 있도록 12시간까지 약물의 유효혈중농도가 유지되는 것이 중요하므로, 시험결과 초기용출이 가장 빠르고 비교적 일정한 농도를 유지시키기에 가장 이상적인 서방정 제제로 실시예 7을 선정하였다. 즉, 히프로멜로오스 K100을 서방층 총 중량 대비 6.45 중량%를 함유하는 실시예 7을 서방층 제제로 선정하였다. It is important that the effective blood concentration of the drug is maintained for up to 12 hours so that the initial dissolution rate appears quickly until a certain point in order to quickly reach the effective blood concentration of ticagrelor in the early stage, and to keep the effective blood concentration in the late period. As a result of the test, Example 7 was selected as the most ideal sustained-release formulation for maintaining the fastest initial dissolution and relatively constant concentration. That is, Example 7 containing 6.45% by weight of hypromellose K100 based on the total weight of the sustained-release layer was selected as the sustained-release layer formulation.
* 최종제제 확립* Establishing the final formulation
<시험방법><Test method>
상기 시험을 통해 서방층은 실시예 7로 확정하였으며, 하기 표 2의 중량비를 갖도록 실시예 8에서 실시예 11은 이층정으로 타정하여 용출시험을 실시하였다. 실시예 12는 캡슐에 충진한 뒤 용출시험을 실시하였다.Through the above test, the sustained-release layer was confirmed as Example 7, and in Example 8 to Example 11, a dissolution test was performed by tableting into a two-layer tablet to have a weight ratio of Table 2 below. In Example 12, a dissolution test was performed after filling the capsule.
(각 성분의 함량은 mg)(The content of each component is mg)
시험결과는 도 2에서 보는 바와 같이, 용출 기준에 가장 적합한 제제는 표 2의 <실시예 9>, <실시예 10> 및 <실시예 12>의 제제인 것으로 나타났다.As shown in Fig. 2, the test results showed that the formulations most suitable for the dissolution criteria were the formulations of <Example 9>, <Example 10>, and <Example 12> in Table 2.
실험예 1. 비임상 시험(비글견(biggle dog)에서의 경구 투여 후 약물동태학적 평가)Experimental Example 1. Non-clinical test (pharmacokinetic evaluation after oral administration in a biggle dog)
대조약으로 한국아스트라제네카의 브릴린타 정 90mg을, 시험약으로 휴온스의 <실시예 10> 제제 F-RDN17010-040-1을 사용하였으며, 비글견에 대조약 2정과 시험약 1정을 24시간 동안 경구 투여하였다. 90mg of Brilinta tablets of AstraZeneca Korea were used as a control drug, and F-RDN17010-040-1 of Huons' <Example 10> was used as a test drug, and 2 tablets of the control drug and 1 tablet of the test drug were used for 24 hours in beagle dogs. It was administered orally.
경구 투여 후 얻어진 시간에 따른 혈중 티카그렐러의 농도를 도 3에 나타내었다.The concentration of ticagrelor in the blood according to the time obtained after oral administration is shown in FIG. 3.
대조약인 브릴린타 정 90mg과 시험약인 F-RDN17010-040-1의 두 군간의 평균 AUCt(혈중 약물 농도-시간 곡선하 면적)는 각각 5059.30 및 5317.57 hr*ng/ml, Cmax(약물 투여 후 최고 혈중 농도)는 각각 608.2 및 673.9ng/ml, Tmax는 1.7hr 및 3.6hr, T1/2는 각각 7.1hr 및 7.3 hr로 나타났다.The average AUCt (area under the blood drug concentration-time curve) between the two groups of 90 mg of Brilinta tablet and test drug F-RDN17010-040-1, respectively, was 5059.30 and 5317.57 hr*ng/ml, Cmax (the highest after drug administration), respectively. Blood concentration) was 608.2 and 673.9 ng/ml, Tmax was 1.7 hr and 3.6 hr, and T1/2 was 7.1 hr and 7.3 hr, respectively.
상기값으로부터 대조약 투여군에 대한 시험약 투여군의 비율을 계산하였을 때, AUCt는 105.1%, Cmax는 110.8% 이었으며, 시험약과 대조약의 투여량 변경이 AUCt 및 Cmax에는 큰 차이로 나타나지 않았다.When the ratio of the test drug administration group to the control drug administration group was calculated from the above values, the AUCt was 105.1% and the Cmax was 110.8%, and the change in the dose of the test drug and the reference drug did not show a significant difference between AUCt and Cmax.
시험약의 Tmax는 대조약의 Tmax보다 약 2시간 정도 늦어졌으며, 경구투여 2시간 후로부터는 시험약 투여군이 대조약 투여군에 비하여 약물의 혈중농도가 높은 수준으로 유지되는 양상을 보였다. 이로부터 서방성 제제인 시험약이 생체 내에서도 서방효과를 나타내고 있음을 입증할 수 있었다.The Tmax of the test drug was approximately 2 hours later than that of the control drug, and after 2 hours of oral administration, the test drug administration group showed a pattern that the blood concentration of the drug was maintained at a higher level than the control drug administration group. From this, it could be proved that the test drug, which is a sustained-release preparation, exhibits a sustained-release effect even in vivo.
따라서, 상기 제제의 경구 투여는 신속하게 유효 치료 혈중 농도에 도달하고 지속적인 유효 치료 혈중 농도를 유지하게 함으로써, 티카그렐러의 1일 1회 복용이 가능하게 하도록하여 환자의 복용의 편의성과 복용 순응도를 향상 시킬 수 있음을 알 수 있었다. Therefore, oral administration of the above preparations allows the patient to quickly reach the effective therapeutic blood concentration and maintain the effective therapeutic blood concentration, thereby enabling the administration of ticagrelor once a day, thereby improving the convenience and compliance of the patient. It could be seen that it could be improved.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다. The above description of the present invention is for illustrative purposes only, and those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will be able to understand that other specific forms can be easily modified without changing the technical spirit or essential features of the present invention. will be. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not limiting.
본 명세서에서 사용되는 바, 소정의 용어들은 다음의 정의된 의미들을 가진다.
범위들을 포함하는 모든 수적인 명명법들(designation), 예로 pH, 온도, 시간, 농도, 방출율, 중량% 및 분자량 등은 0.1의 증분들로 (+) 또는 (-) 변화되는 근사치들이다. 항상 명기하지 않더라도, 모든 수적인 명명법들은 용어 "약 (about)"에 의해 선행되는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "약"은 "X + 0.1" 또는 "X - 0.1"과 같은 "X" 의 소수의 증분들에 추가하여 정확한 수치 "X"도 역시 포함한다. 항상 명기하지 않더라도, 본 명세서에서 기술된 반응시약들은 단지 예시적인 것이고 이러한 것의 동등물들이 당해 기술분야에서 숙지된 것으로도 역시 이해되어야 한다.As used herein, certain terms have the following defined meanings.
All numerical designations, including ranges, such as pH, temperature, time, concentration, release rate, weight percent and molecular weight, etc. are approximations that vary (+) or (-) in increments of 0.1. Although not always specified, all numerical nomenclatures are to be understood as being preceded by the term "about." The term “about” also includes the exact number “X” in addition to a few increments of “X” such as “X + 0.1” or “X-0.1”. Although not always specified, the reaction reagents described herein are merely exemplary and it should also be understood that equivalents thereof are well known in the art.
Claims (13)
상기 서방부는 유효성분, 방출제어용 고분자, 붕해제 및 약제학적 첨가제를 포함하고,
상기 속방부는 유효성분, 속효성 부형제 및 약제학적 첨가제를 포함하며,
상기 방출제어용 고분자의 점도는 80 내지 120cp 이고, 서방부의 총 중량 대비 5 - 15 중량%로 포함되며, 상기 방출제어용 고분자로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함하고,
상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 70중량%이며,
상기 속방부는 조성물에 포함되는 전체 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량 대비 20 내지 45 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 서방부는 조성물에 포함되는 전체 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량 대비 55 내지 80 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
상기 약제학적 조성물은 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
ⅰ) 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%,
ii) 12시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%이고,
iii) 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%임.
As a pharmaceutical composition comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an immediate release portion and a sustained release portion,
The sustained-release part contains an active ingredient, a release-controlled polymer, a disintegrant and a pharmaceutical additive,
The immediate release part contains an active ingredient, a fast-acting excipient, and a pharmaceutical additive,
The viscosity of the release control polymer is 80 to 120 cp, and is included in 5 to 15% by weight based on the total weight of the sustained release part, and as the release control polymer, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carbomer, polyvinyl Containing one or more mixtures selected from the group consisting of alcohols and polyvinylpyrrolidone,
The immediate release part is 30 to 50% by weight based on the total weight of the composition, the sustained release part is 50 to 70% by weight based on the total weight of the composition,
The immediate release part contains 20 to 45% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the total weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the composition, and the sustained release part contains 55 to 80% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the total ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
The pharmaceutical composition showed the following dissolution profile when measured in a Type 2 dissolving device at 50 rpm in 900 mL purified water at 37° C. containing 0.2% polysorbate according to the Korean Pharmacopoeia (KP) dissolution test method 2 (paddle method). Pharmaceutical composition characterized by:
I) the drug release rate is 20 to 40% after 2 hours,
ii) the drug release rate is 50 to 70% at the time of 12 hours,
iii) After 24 hours, the drug release rate is 75 to 100%.
The method of claim 1, wherein the sustained release is selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone, calcium phosphate and polyvinylpyrrolidone as a disintegrant. A pharmaceutical composition comprising a mixture of one or more.
According to claim 5, The disintegrant is characterized in that it comprises 3 to 50% by weight based on the total weight of the sustained release, pharmaceutical composition.
The method of claim 1, wherein the sustained-release part comprises ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, calcium phosphate, pregelatinized starch, and magnesium stearate. To, pharmaceutical composition.
The pharmaceutical according to claim 1, wherein the immediate release part comprises ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, microcrystalline cellulose, mannitol, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and magnesium stearate. Composition.
서방부의 총 중량 대비 40-60 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
서방부의 총 중량 대비 20-40 중량%의 미결정셀룰로오스,
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스,
서방부의 총 중량 대비 5-15중량%의 히프로멜로오스,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 인산칼슘,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 전호화전분 및
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘.
The pharmaceutical composition of claim 7, wherein the sustained-release part comprises:
40-60% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the sustained release part,
20-40% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the sustained release,
1-5% by weight of hydroxypropyl cellulose based on the total weight of the sustained release part,
5-15% by weight of hypromellose based on the total weight of the sustained release,
3-10% by weight of calcium phosphate relative to the total weight of the sustained release,
3-10% by weight of pregelatinized starch based on the total weight of the sustained release, and
Magnesium stearate of 1-5% by weight based on the total weight of the sustained release.
속방부의 총 중량 대비 35-50 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
속방부의 총 중량 대비 30-40 중량%의 미결정셀룰로오스,
속방부의 총 중량 대비 10-30 중량%의 만니톨,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 크로스카르멜로오스나트륨,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스 및
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘.
The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the immediate release part comprises:
35-50% by weight of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the immediate release part,
30-40% by weight of microcrystalline cellulose based on the total weight of the immediate release part,
10-30% by weight of mannitol relative to the total weight of the immediate release part,
1-5% by weight of croscarmellose sodium based on the total weight of the immediate release part,
1-5% by weight of hydroxypropyl cellulose based on the total weight of the immediate release part, and
1-5% by weight of magnesium stearate based on the total weight of the immediate release part.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition is prepared as a capsule or two-layer tablet.
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pharmaceutical composition is for administration once a day.
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