KR101299629B1 - 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법 - Google Patents

성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인-시츄 프로세스로 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법에 관한 것으로, 다공성 β-TCP 마이크로스피어를 준비하는 단계; 상기 마이크로스피어에 성장인자 단백질을 담지하는 단계; 및 상기 성장인자 단백질을 담지한 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 온도감응형 폴록사머 하이드로겔을 3방향 커넥터를 이용하여 혼합하여 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 폴록사머 하이드로겔의 복합체를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법을 제공한다.

Description

성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법{Preparation method of the complex of microsphere-hydrogel contained with growth factor protein}
본 발명은 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 성장인자 단백질의 제품 적용을 위해 인-시츄 프로세스(in-situ forming process)를 사용하여 종래의 단백질 약물전달 제제에서의 유기용매의 사용이나 멸균공정의 채택으로 나타나는 문제점을 해소할 수 있는 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법에 관한 것이다.
단백질 약물로 대표되는 바이오 의약품 시장은 1980년대 대장균으로부터 인슐린을 생산하는데 성공한 이후 성장인자 호르몬의 개발, 1990년대 항암제와 단클론 항체들이 개발 및 인간게놈 유전자 해석의 완성으로 급속히 발전하고 있다. 단백질 약물은 강한 치료효과와 생체 친화적 특성으로 인해 다양한 치료영역에서 신약 혹은 대체 치료제로 연구되고 있다.
생체효소에 의해 쉽게 분해되어 반감기가 짧고, 혈중 농도를 유효하게 유지시키기 어려우며, 비교적 분자량이 커 생체막 투과성이 낮은 단백질 약물은 활성을 극대화할 수 있는 전달시스템을 필요로 하기 때문에 약물 탑재 및 방출 제제의 개발에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
단백질 약물은 가장 흔한 투여방법인 경구투여에 의한 주입이 매우 어렵다. 대부분의 단백질은 경구투여 시 위의 산성 환경에서 3차원 구조를 잃거나 효소분해로 파괴되어 약물의 활성을 잃게 된다. 따라서 단백질 약물은 흔히 피하주사, 근육주사와 같은 비경구적 방법을 통해 인체에 주입된다.
단백질 약물의 서방형 전달 제제의 상용화가 아직 미흡한 상황이지만 다양한 탑재 및 전달 시스템이 연구되었다. 단백질 약물의 물리적 흡착을 통한 전달 시스템인 마이크로 혹은 나노 미립자의 개발, 화학적 가교 및 표면 개질을 통한 전달 시스템인 하이드로겔, 에멀전, 리포솜 등이 중점적으로 연구되고 있다.
성장인자 단백질 또한 단백질 약물과 동일하게 비경구적 방법을 통해 인체에 주입 되어야 하며 목적하는 효과를 발현하기 위해 주입 위치에 고정되고 제제로부터 서서히 방출되는 것이 요구된다. 그러나 기존의 약물전달시스템을 그대로 적용하여 성장인자 단백질을 주입할 경우 그 효능이 발현되기 어려운 여러 문제점이 있다.
우선, 약물전달시스템에 주요한 담지체인 고분자 마이크로/나노 미립자의 합성 및 약물 봉입 후 마무리 공정에서 활용되는 유기용매는 성장인자 단백질의 활성을 저해하는 주요한 원인이 된다. 고분자 미립자의 크기 조절을 위해 온도 변수가 가해질 경우 성장인자 단백질의 변성이 유발될 수 있으며 이는 대상 물질의 유효성을 상실할 가능성이 있는 공정이라 할 수 있다.
다음으로, 인체에 주입되는 제제의 멸균공정으로 성장인자 단백질의 변성이 야기될 수 있다는 것이다. 의약품 및 의료기기의 경우 인체에 직접적인 접촉 혹은 영구 삽입 등으로 인해 무균 상태를 유지하여야 하며 이를 위해 멸균공정을 필요로 하게 된다. 일반적인 멸균방법은 고온 증기압 멸균, 감마선, 전자 빔(e-beam) 멸균, E/O 가스 멸균 등이 있다. 그러나 이와 같은 멸균공정은 성장인자 단백질에 열과 압력을 가하거나 방사능을 조사하게 되므로 변성을 초래할 수 있다.
따라서 본 발명에서는 인-시츄 프로세스(in-situ forming process)를 사용함에 의해 기존의 단백질 약물 서방제제가 갖는 문제점인 유기용매의 사용을 필요로 하지 않으며, 또한 성장인자 단백질의 멸균공정이 필요 없는 성장인자 단백질 전달을 위한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 다공성 β-TCP 마이크로스피어를 준비하는 단계; 상기 마이크로스피어에 성장인자 단백질을 담지하는 단계; 및 상기 성장인자 단백질을 담지한 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 온도감응형 폴록사머 하이드로겔을 3방향 커넥터(3 way connector)를 이용하여 혼합하여 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 폴록사머 하이드로겔의 복합체를 얻는 단계를 포함하는 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어의 소결온도는 기공 분율을 고려하여 바람직하게는 1050 ~ 1250℃의 범위이고, 상기 폴록사머 하이드로겔은 상기 마이크로스피어와 혼합하기 전의 초기 농도가 33 ~ 37wt%인 것이 좋다. 특히 바람직하기는, 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어의 소결온도가 1050℃일 때, 상기 초기 농도는 35wt%이다.
또한 본 발명에 있어서는, 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어는 45 ~ 75 um 범위의 입자크기를 가지는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에 있어서, 혼합의 용이성이나 인체에 대한 주입성 등을 고려하여 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 폴록사머 하이드로겔은 동일한 질량으로 혼합되는 것이 좋다.
본 발명에서는 유기용매가 필요하지 않은 다공성의 세라믹 마이크로스피어와 생분해성 폴록사머 하이드로겔을 이용하여 복합체를 제조한다. 특히, 성장인자 단백질의 멸균공정을 피하기 위해 시술 현장에서 직접 복합체를 제조하는 이른바, 인-시츄 프로세스(in-situ forming process)을 제안하고 있다.
본 발명의 인-시츄 프로세스는 다공성 세라믹 마이크로스피어와 성장인자 단백질 용액 및 생분해성 폴록사머 하이드로겔을 사용하여 수행한다. 즉, 필요시 시술 현장에서 직접 다공성 세라믹 마이크로스피어에 성장인자 단백질 용액을 흡수시킨 다음, 이것을 고농도 폴록사머 하이드로겔과 혼합하여 복합체를 제조하는 방식이다.
이 방법에 의하면, 시술 현장에서 성장인자 단백질을 다공성 세라믹 마이크로스피어에 탑재하는 것이 가능하기 때문에 성장인자 단백질의 멸균과정을 생략하는 것이 가능하므로 종래의 멸균공정에 의해 나타나는 성장인자 단백질의 활성 저하를 피할 수 있다.
본 발명의 다공성 세라믹 마이크로스피어는 생체 친화력이 높은 인산칼슘계 화합물을 사용할 수 있으며 바람직하기로는, 생체 분해가 가능한 베타형-트리칼슘 포스페이트(β-tricalcium phosphate; β-TCP, β-Ca3(PO4)2)를 사용한다.
β-TCP는 합성된 분말을 스프레이 드라이한 후, 예를 들어 1050℃에서 2시간 소결하여 얻은 것을 체거름하여 직경 45 ~ 75um의 마이크로스피어만을 분급하여 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유를 이하에서 상세히 설명한다.
BMP-2와 같은 성장인자 단백질을 담지하기 위해 사용되는 다공성 β-TCP 마이크로스피어는 대식세포에 의해 분해되지 않을 정도로 충분히 커야하며, 반면에 인체의 해면골에 존재하는 공극사이에 들어갈 수 있는 정도로 작은 크기를 가져야 하는데 일반적으로 미세한 분말은 대식세포에 의해 분해될 가능성이 크다는 것을 감안하여 본 발명에서는 분해 안정성을 유지할 수 있을 정도의 크기인 45um 이상의 마이크로스피어가 적합한 것으로 판단하였다.
한편, 인체의 해면골의 기공크기는 인체의 부위에 따라 다르지만 대체로 지름이 100 ~ 300 um인 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명에서는 최대 직경을 75um로 한정하였다.
본 발명의 하이드로겔로는 온도 및 농도에 따라 점도의 변화가 크게 나타나는 PNIPAAm, 폴록사머, 폴록사머-g-폴리아크릴산, PEG-PLGA, PEG/PCL, PEG/PPF/PEG, PEG/SA, OSM/PCLA/PEG/PCLA/PSM, 사이클로트리포스파젠 또는 폴리오르가노포스파젠 등을 사용할 수 있다. 이 중에서 본 발명에서는 미국 FDA의 승인을 받은 온도감응형 하이드로겔인 폴록사머를 사용한다.
한편, 상기 다공성 마이크로스피어에 탑재할 수 있는 성장인자 단백질로는 BMP, VEGF, FGF, PDGF 등이 있으며, 이 중 뼈 재생에 효과가 있는 BMP계열, 구체적으로는 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18 등을 예로 들 수 있으며, 이 중 특히 바람직하기로는 대장균에서 유래된 BMP-2를 사용한다.
본 발명에 따르면, 마이크로스피어-하이드로겔 복합체를 제조함에 있어 특히 성장인자 단백질의 제품 적용을 위해 인-시츄 프로세스를 사용함에 의해 종래의 단백질 약물전달 제제에서 유기용매를 사용하거나 멸균공정을 채택하는 것을 생략하는 것이 가능하므로 그에 따른 문제점을 해소할 수 있는 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법을 제공하는 이점이 있다.
도 1은 본 발명에 따라 다공성 β-TCP 마이크로스피어/폴록사머 하이드로겔을 활용한 인-시츄 프로세스의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 1050℃에서 2시간 소결한 다공성 β-TCP 마이크로스피어의 형상과 크기를 나타내는 전계방출형 주사전자현미경 이미지이다.
도 3은 소결온도에 따른 다공성 β-TCP 마이크로스피어의 표면 미세구조를 나타내는 전계방출형 주사전자현미경 이미지이다.
도 4는 본 발명에서 사용하는 폴록사머 하이드로겔의 온도와 농도에 따른 점도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5a 및 도 5b는 본 발명의 인-시츄 프로세스에 의해 제조된 다공성 β-TCP 마이크로스피어-폴록사머 복합체의 졸-겔 전이 양상을 나타낸 사진으로, 도 5a는 인체에 주입될 때의 졸-겔 전이 양상을 나타낸 것이고, 도 5b는 10℃의 철판에서의 졸-겔 전이 양상을 나타낸 것이다.
본 발명의 인-시츄 프로세스에 의하면, 다공성 세라믹 마이크로스피어와 고농도 폴록사머 하이드로겔을 따로 분리하여 제조한 후, 시술 현장에서 BMP-2와 같은 성장인자 단백질과 마이크로스피어 및 폴록사머를 혼합하여 주입한다.
도 1에 본 발명의 인-시츄 프로세스의 모식도를 나타내었다. BMP-2의 담지 및 주입이 가능한 제제는 다공성 세라믹 마이크로스피어, 고농도 폴록사머 하이드로겔, 및 3방향 커넥터(3 way connector)로 구성되어 있다.
도 1에 도시한 바와 같이, 주입이 필요한 시술 현장에서 BMP-2 용액을 마이크로스피어에 담지한 후, 3방향 커넥터를 사용하여 폴록사머 하이드로겔과 혼합함으로써 온도감응형인 폴록사머를 사용하여 인체 내 주입 위치에 고정시킬 수 있다.
다공성 세라믹 마이크로스피어는 생체친화성이 높고 생분해 및 흡수가 가능한 β-TCP를 선택하였다. β-TCP 분말을 합성한 후 스프레이 드라이하여 얻은 구형의 입자를 1050 ~ 1250℃ 사이에서 2시간 소결하여 다공성의 마이크로스피어를 제조하였다. 1050℃에서 소결한 β-TCP 마이크로스피어는 도 2에서와 같이 등방형의 구형 입자였으며, 소결온도에 따라 기공율의 차이가 있지만, 대체적으로 55%이상의 기공율을 나타낸다는 사실을 확인하였다. 소결온도에 따른 β-TCP 마이크로스피어의 기공율과 총 기공부피를 표 1에 나타내었다.
소결온도에 따른 β-TCP 마이크로스피어의 기공율과 총 기공부피
소결온도 (℃) 1050 1100 1150 1200 1250
기공율 (%) 68.54 64.37 61.96 62.07 59.32
기공부피 (ml/g) 0.8416 0.7130 0.6214 0.5332 0.5005
수분흡수율(wt%) 75 75 62.5 50 45
표 1에서와 같이, 소결온도가 증가함에 따라 기공율은 서서히 감소하며 이에 따른 총 기공부피도 감소한다. 도 3에 소결온도에 따른 β-TCP 마이크로스피어의 미세구조를 나타내었다. 이에 따르면, 소결온도의 상승에 따라 외부와 연결된 기공의 크기와 분포가 급격하게 감소함을 확인할 수 있다. 따라서 담지 가능한 BMP-2 양도 소결온도의 증가에 따라 감소한다.
이러한 결과로부터, BMP-2를 최대로 탑재하기 위해서는 기공율이 높은 1050℃에서 소결한 β-TCP 마이크로스피어를 사용하는 것이 좋다. 1050℃에서 소결한 β-TCP 마이크로스피어의 총 기공부피는 0.8416 ml/g이지만, 실제 수분을 적용하였을 때 수분 흡수율은 75wt%이었다. 본 발명의 인-시츄 프로세스를 실시하기 위해서 BMP-2가 담지된 β-TCP 마이크로스피어를 주사기에 넣어 밀봉한다.
폴록사머 하이드로겔은 혈류에 의해 쉽게 분해되기 때문에 BMP-2를 담지한 다공성 β-TCP 마이크로스피어의 인체내로의 주입 및 초기 위치 고정을 위해 사용되며 이 후 완전히 분해되어 체외로 배출된다. 폴록사머 하이드로겔은 혈류에 의해 팽윤되어 분해되거나 탈위할 가능성이 있기 때문에 가능한 한 최소량을 적용하여야 한다. 본 발명에서는 이러한 사정을 고려해서 3방향 커넥터에 의해 균일한 혼합이 가능하고 또한 주사기를 통해 주입이 용이하게 이루어질 수 있도록 폴록사머의 양을 결정하였다.
본 발명자들의 실험에 의하면, 본 발명에서 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 폴록사머 하이드로겔을 동일한 질량, 즉 1:1의 질량비로 혼합한 경우에 특히 균일한 혼합 및 주입이 가능하다는 사실을 발견하였다.
폴록사머 하이드로겔은 본 발명의 인-시츄 프로세스에 의해 β-TCP 마이크로스피어에 담지된 BMP-2 용액과 3방향 커넥터를 통해 혼합된다. 이러한 혼합에 의한 농도 저하를 고려하여 초기에 고농도로 유지할 필요가 있다. 따라서 β-TCP 마이크로스피어가 소결온도에 따라 다르지만 예를 들어 75wt%의 수분을 흡수한다면 이것을 고려하여 폴록사머의 졸-겔 전이가 가능한 농도를 설정한다.
폴록사머는 온도에 따른 졸-겔 전이 특성을 나타낼 뿐 아니라, 농도에 따라서도 점도가 크게 변화한다(도 4 참조). 즉, 도 4에 따르면, 상온 및 체온 영역 (20 ~ 37℃)에서 졸-겔 전이가 발생하며, 점도가 크게 증가하는 폴록사머의 농도는 18wt% 이상이다. 즉, 폴록사머를 인-시츄 프로세스에 적용하기 위해서는 최종 하이드로겔 복합체의 농도가 18wt% 이상이 되도록 하는 것이 좋다.
표 1의 결과로부터, 1050℃에서 소결한 β-TCP 마이크로스피어에 담지 가능한 BMP-2 용액이 75wt%이기 때문에 폴록사머 하이드로겔의 초기 농도는 1.75배 이상이 되어야 한다.
희석 배수를 고려하였을 때 폴록사머 하이드로겔의 초기 농도는 충분한 졸-겔 전이 속도를 얻기 위해 33wt% 이상이 적합하다. 한편, 폴록사머의 특성상 상온에서 졸-겔 전이가 진행되기 때문에 고농도일수록 낮은 온도영역에서 제조 및 분주 공정이 이루어져야 하므로 농도가 37wt%를 초과하는 경우 15℃ 정도에서도 겔 상태를 유지하기 때문에 칭량 및 분주가 어려워 제품화가 곤란한 문제가 있다. 이러한 사정을 고려하여 본 발명에서는 초기 폴록사머 하이드로겔의 농도를 33 ~ 37wt%의 범위로 한정하였다.
본 발명에 따라, 33 ~ 37wt% 범위의 초기 농도를 가지는 폴록사머 하이드로겔을 이용하여 인-시츄 프로세스를 통해 복합체를 제조할 경우 복합체 중의 폴록사머 하이드로겔의 최종 농도가 18 ~ 22wt%로 되어 20 ~ 37℃범위에서 졸-겔 전이가 발생한다.
특히 본 발명자들의 연구 결과에 의하면, 균일한 혼합 및 주사기를 통한 주입의 용이성을 위해서 폴록사머 하이드로겔의 최종 농도가 20wt%로 설정되는 것이 바람직한 것으로 나타났으며, 이를 위해 폴록사머 하이드로겔의 초기 농도를 35wt% 정도로 조정하는 것이 좋다.
본 발명에 의한 인-시츄 프로세스 복합체는 도 5(a)와 같이 체온에서는 겔 상태로서 초기의 형상과 부피를 유지하지만, 체온보다 낮은 영역에서는 도 5(b)와 같이 겔화하지 못하여 졸 상태로 존재한다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 인-시츄 프로세스를 사용함에 의해 시술 현장에서 성장인자 단백질의 담지 및 주입이 가능하며 체온에서 완전한 겔을 형성하기 때문에 성장인자 단백질의 서방형 제제로 사용하기에 적합하다는 것을 확인할 수 있다.

Claims (7)

  1. 다공성 베타형-트리칼슘 포스페이트(β-tricalcium phosphate; β-TCP) 마이크로스피어를 준비하는 단계;
    상기 마이크로스피어에 성장인자 단백질을 담지하는 단계; 및
    상기 성장인자 단백질을 담지한 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 온도감응형 폴록사머 하이드로겔을 3방향 커넥터(3 way connector)를 이용하여 혼합하여 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 폴록사머 하이드로겔의 복합체를 얻는 단계를 포함하는 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어의 소결온도는 1050 ~ 1250℃이고, 상기 폴록사머 하이드로겔은 상기 마이크로스피어와 혼합하기 전의 초기 농도가 33 ~ 37wt%인 것을 특징으로 하는 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어는 45 ~ 75 um 범위의 입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어의 소결온도는 1050℃이고, 상기 초기 농도는 35wt%인 것을 특징으로 하는 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 다공성 β-TCP 마이크로스피어와 폴록사머 하이드로겔은 동일한 질량으로 혼합되는 것을 특징으로 하는 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 성장인자 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18에서 선택된 어느 1종인 것을 특징으로 하는 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사머 하이드로겔의 혼합 후의 최종 농도는 20wt% 이상이 되도록 하는 것을 특징으로 하는 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법.
KR1020110033819A 2011-04-12 2011-04-12 성장인자 단백질을 담지한 마이크로스피어-하이드로겔 복합체의 제조방법 KR101299629B1 (ko)

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