KR101275106B1 - 이소에고마케톤을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
이소에고마케톤을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101275106B1 KR101275106B1 KR1020100114674A KR20100114674A KR101275106B1 KR 101275106 B1 KR101275106 B1 KR 101275106B1 KR 1020100114674 A KR1020100114674 A KR 1020100114674A KR 20100114674 A KR20100114674 A KR 20100114674A KR 101275106 B1 KR101275106 B1 KR 101275106B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- formula
- cells
- isoegomaketone
- caspase
- Prior art date
Links
- XEYCZVQIOJGCNL-ONEGZZNKSA-N Isoegomaketone Chemical compound CC(C)\C=C\C(=O)C=1C=COC=1 XEYCZVQIOJGCNL-ONEGZZNKSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- XEYCZVQIOJGCNL-UHFFFAOYSA-N E-isoegomaketone Natural products CC(C)C=CC(=O)C=1C=COC=1 XEYCZVQIOJGCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 32
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 19
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 claims abstract description 17
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 235000004348 Perilla frutescens Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 46
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 abstract description 24
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 125
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 101150042537 dld1 gene Proteins 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 23
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 19
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 19
- 102000007272 Apoptosis Inducing Factor Human genes 0.000 description 11
- 108010033604 Apoptosis Inducing Factor Proteins 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 11
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 10
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 8
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 7
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 7
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 7
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 7
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 7
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 7
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 5
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 5
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 5
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 5
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 4
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 3
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 3
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 3
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 3
- GGXRLUDNGFFUKI-ORGXJRBJSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-acetamido-3-carboxypropanoyl]amino]-5-[[(2s)-1-[[(2s)-3-carboxy-1-(4-nitroanilino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GGXRLUDNGFFUKI-ORGXJRBJSA-N 0.000 description 2
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089941 Apoptosomes Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038407 acetyl-aspartyl-glutamyl-valyl-aspartic acid p-nitroanilide Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008714 apigenin Nutrition 0.000 description 2
- 229940117893 apigenin Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 235000007215 black sesame Nutrition 0.000 description 2
- 235000021329 brown rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- KUXLVFFUSZCVHJ-YWDSYVAPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O KUXLVFFUSZCVHJ-YWDSYVAPSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 1
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108700000712 BH3 Interacting Domain Death Agonist Proteins 0.000 description 1
- 102000055105 BH3 Interacting Domain Death Agonist Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZUIYVRQJSAPU-UHFFFAOYSA-N C(CC)S(=O)(=O)O.ClC12C(C=CC=C1)S2 Chemical compound C(CC)S(=O)(=O)O.ClC12C(C=CC=C1)S2 SKZUIYVRQJSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 241001107116 Castanospermum australe Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001573881 Corolla Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100022206 Cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000900394 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012741 Laemmli sample buffer Substances 0.000 description 1
- 102100026517 Lamin-B1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002529 anti-mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000021279 black bean Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 235000015190 carrot juice Nutrition 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N catechin Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000012495 crackers Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009462 endogenous apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000019674 grape juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000013882 gravy Nutrition 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 108010052263 lamin B1 Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000006659 positive regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000015193 tomato juice Nutrition 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)로부터 분리한 하기 [화학식 1]의 이소에고마케톤이 다양한 암 세포주에서 암세포의 아폽토시스(apoptosis) 유도에 의한 암세포 사멸 효과를 나타내고, 이러한 아폽토시스가 카스파제(caspase) 의존적 또는 비의존적 경로를 통해 이루어짐을 확인하였으므로, 상기 이소에고마케톤은 암 예방 및 치료용 조성물, 또는 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다:
[화학식 1]
.
[화학식 1]
Description
본 발명은 자소엽에서 분리한 이소에고마케톤(isoegomaketone)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물, 또는 건강식품에 관한 것이다.
대장암은 미국에서 암과 연관된 사망의 주된 요인일 뿐 아니라, 2010년 미국에서 약 102,900명이 대장암으로 진단되고, 51,370명이 사망할 것으로 추정되는 암으로(Jemal et al., 2010), 아시아에서도 서구화된 식습관으로 인해 그 발병률이 증가하고 있는 추세이다(Park et al., 2008). 현재 암의 치료는 수술적 방법, 항암 치료 및 방사선 치료를 이용하여 이루어지고 있다. 하지만, 이러한 치료들은 진행되거나 전이된 암에서는 제한적인 효과를 나타내는 문제점이 있다(Lee et al., 2008; Tan et al., 2009). 최근에, 중국의 전통 의학과 같은 대체의학적인 치료법이 서구의 나라에서 뿐 아니라, 아시아에서도 급속히 증가하고 있다. 지금까지, 식물에서부터 유래한 많은 천연 화합물이 아폽토시스 유도에 의한 항암 효과를 나타내는 것이 확인되고 있으며, 이러한 천연 화합물이 암의 치료 및 예방을 위한 신약 발굴에 기초한 새롭고 효과적인 천연 화합물로 사용될 수 있다(Athar et al., 2007; Nobili et al., 2009).
아폽토시스(apoptosis)는 프로그램된 세포 사멸로 알려져 있으며, 이는 세포 항상성 유지에서 중요한 역할을 수행하는 유전적 조절 메카니즘이다. 아폽토시스는 일반적으로 외인성(사멸 수용체) 경로 또는 내인성(미토콘드리아 내) 경로를 통해 유도될 수 있다. 외인성 경로에서, 그 리간드(ligand)에 의한 TNF/Fas-수용체의 라이게이션(ligation)은 카스파제-8 개시자의 절단을 유발하고, 효과자 카스파제-3를 직접적으로 활성화시키거나, Bcl-2 패밀리 멤버인 Bid의 절단을 유도한 후, 미토콘드리아 막으로 Bax의 전위를 유도한다(Mellier et al., 2010; Tan et al., 2009; Wu, 2009). 반면, 내인성 경로는 미토콘드리아에 의해 매개되고, 아톱토틱 자극에 대한 반응에서, 미토콘드리아로부터 시토크롬 c 및 아폽토시스-유도 인자(apoptosis-inducing factor, AIF)가 방출되며, 이러한 인자들은 카스파제-의존적 및 비의존적 아폽토시스에 관여한다. 시토크롬(cytochrome) c는 Apaf-1과 결합하여 아폽토좀(apoptosome)으로 불리는 구조를 형성하고, 카스파제-9를 활성화시키고, 이어서 카스파제-3를 활성화시킨 다음, 최종적으로 아폽토틱 세포 사멸을 일으킨다. AIF는 카스파제 비의존적 아폽토시스의 징표로, 아폽토틱 자극 후에, 핵내로 전위되어, DNA 단편화(fragmentation)를 유도한다(Huerta et al, 2006; Millan and Huerta, 2009).
한편, 자소엽(Perilla frutescens (L.))은 특유의 향과 맛을 지닌 일년생 초본 식물로, 그 잎은 식용 야채로 널리 이용되고, 그 종자는 한국에서 식용 오일에 사용되고 있으며, 중국의 전통 의학에서도 사용되고 있다(Seo and Baek, 2009). 한국에서는 통일신라시대 때부터 재배하기 시작했으며, 높이는 60~90 센티미터이며 줄기는 네모지고 곧게 서며 긴 털이 있고, 잎은 마주나고 난상 원형으로 뾰족하며 밑부분은 둥글다. 잎은 길이 7~12 센티미터, 나비 5~8 센티미터로 톱니가 있고 앞면은 녹색이지만 뒷면에는 자줏빛이 돈다. 꽃은 총상꽃차례를 이루고 백색이며 작은 입술 모양의 통꽃이 많이 핀다. 화관은 길이 4~5 밀리미터로 아랫입술꽃잎이 약간 길다. 4개의 수술 중 2개가 길고 분과는 꽃받침 안에 들어 있으며 둥글고 겉에 그물무늬가 있다. 한국에서는 대부분 갈색종을 재배하고 있으며, 유료작물로 재배하며, 잎에 특이한 냄새가 있으며 식용하는데, 한국, 일본, 중국, 베트남 등지에서 요리 재료로 많이 쓰나 서로 풍미가 조금씩 다르다. 씨는 그대로 빻아 음식에 쓰거나, 들기름을 내어 나물 등에 쓰고, 가루를 내어 국에 넣기도 하며, 먹기도 하지만 페인트·니스·리놀륨·인쇄용 잉크, 포마드·비누 등의 원료로 이용한다. 또한, 백지에 기름을 먹여 유지 장판지로 쓰기도 한다.
로즈마리산(rosmarinic acid), 루테오린(luteolin), 아피게닌(apigenin), 페루릭산(ferulic acid), 카테킨(catechin), 및 카페인산(caffeic acid)과 같은 많은 화합물이 자소엽(Perilla frutescens (L.))으로부터 분리되었으며(Peng et al., 2005), 상기 다양한 성분 중에서, 로즈마리산(rosmarinic acid), 루테오린(luteolin), 아피게닌(apigenin) 및 카페인산(caffeic acid)이 다양한 암세포주에서 아폽토시스를 유도할 수 있음이 보고된 바 있다(Hsu, 2010; Hur, 2004; Lim, 2007; Moon, 2010; Selvendiran, 2006).
이소에고마케톤(IK)은 자소엽(Perilla frutescens(L.))의 필수 오일 성분으로, Park et al(2009)의 선행문헌에서 자소엽으로부터 분리되었으며, RAW 264.7 대식세포에서 항염증 효과를 나타냄이 보고된 바 있다(Jin et al., 2010). 그러나, 아직까지 이소에고마케톤이 암세포의 아폽토시스와 연관되어 있음은 보고된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 이소에고마케톤과 암과의 관련성을 연구하던 중, DLD1 및 HT29 대장암 세포주, PC-3 및 DU145 전립선암 세포주, Hela 자궁암 세포주 및 U20S 골육종 세포주에 이소에고마케톤(IK) 처리시 농도 의존적으로 암세포의 생존 및 성장을 저해하여 사멸 효과를 나타내고, 이러한 암세포 사멸 효과가 암세포의 아폽토시스(apoptosis) 유도에 의한 것임을 확인하였다. 또한, DLD1 세포에 이소에고마케톤(IK) 처리시 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)가 절단되고, 카스파제(caspase)-8, -9, 및 -3이 활성화되며, Bid 절단 및 Bax의 전위를 일으키고, 미토콘드리아에서 세포질 내로 시토크롬 C의 방출을 촉진시킬 뿐 아니라, 카스파제 비의존적 미토콘드리아 아폽토시스 인자(caspase-independent mitochondrial apoptosis factor)인 아폽토시스 유도성 인자(apoptosis inducing factor, AIF)를 미토콘드리아에서 핵 내로 전위시킴을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명자들은 이소에고마케톤이 카스파제 의존적 또는 비의존적 경로를 통해 암세포의 아폽토시스를 유도하여 암세포의 사멸 효과를 나타냄을 확인함으로써, 이소에고마케톤을 암의 예방 및 치료용 조성물, 또는 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물, 또는 건강식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 암 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)은 다양한 암 세포주에서 카스파제(caspase) 의존적 또는 비의존적 경로를 통해 암세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유도하여 암세포를 사멸시키는데 효과적이므로, 상기 이소에고마케톤은 다양한 암종에서 그 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 DLD1 대장암 세포주에서 IK의 효과를 나타낸 결과이다:
(A) DLD1 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
(B) DLD1 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 세포의 성장 저해 및 형태학적 변화를 역상 현미경(×100)을 통하여 확인하였다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 2는 HT-29 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 3은 PC-3 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 4는 DU145 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 5는 Hela 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 6은 U20S 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 7은 IK가 DLD1 세포에서 아폽토시스를 유도함을 확인한 결과이다;
DLD1 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, PI로 접합된 아넥신(annexin) V FITC 염색을 통한 아폽토틱 세포를 유세포 분석기를 통해 확인하고, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군, 및
D: DMSO.
도 8은 DLD1 세포에서 IK가 유도하는 아폽토시스가 카스파제-3의 활성에 의해 매개됨을 확인한 결과이다;
(A) IK가 처리된 DLD1 세포를 수획하고 얻어진 샘플은 PARP-1 항체를 이용한 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 절단 여부를 확인하였으며, β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다;
(B) DLD1 세포에 25 uM 및 50 uM IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 후 카스파제-3 활성을 카스파제-3 어쎄이 키트를 이용하여 분광광도계적으로 측정한 결과이다;
(C) DLD1 세포에 50 uM의 IK를 3, 6, 12, 16 및 24시간 동안 처리한 후 카스파제-3 활성을 카스파제-3 어쎄이 키트를 이용하여 분광광도계적으로 측정한 결과이다; 및
* 대조군과 대비하여 P < 0.01로 유의한 경우.
도 9는 IK가 DLD1 세포에서 카스파제(caspase)를 활성화함을 확인한 결과이다;
(A) DLD1 세포에 25 uM 및 50 uM IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리하여 웨스턴 블롯을 수행한 결과이다; 및
(B) DLD1 세포에 50 uM의 IK를 3, 6, 12, 16 및 24시간 동안 처리하여 웨스턴 블롯을 수행한 결과이고, β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다.
도 10은 IK가 DLD1 세포에서 미토콘드리아 경로를 통해 아폽토시스를 유도함을 확인한 결과이다;
(A) DLD1 세포에 25uM 및 50 uM의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, 미토콘드리아로부터 세포질 내로 방출된 시토크롬(cytochrome) c를 시토크롬 c 방출 어쎄이 키트를 이용한 웨스턴 블롯을 통해 측정한 결과이다;
COX4 및 β-튜블린(tubulin)은 각각 미토콘드리아 분획 및 세포질 분획의 로딩 대조군으로 사용하였다;
(B) DLD1 세포에 25uM 및 50 uM의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, Bid의 절단 및 세포질로부터 미토콘드리아로의 BAX의 전위를 나타낸 결과로, β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다.
도 11은 IK가 DLD1 세포에서 카스파제 비의존적 경로를 통한 아폽포시스를 유도함을 확인한 결과로, DLD1 세포에 25 uM 및 50 uM의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, 미토콘드리아로부터 핵으로 AIF의 전위를 웨스턴 블롯을 통해 측정하였으며, 라민(Lamin) B1 및 β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다.
(A) DLD1 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
(B) DLD1 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 세포의 성장 저해 및 형태학적 변화를 역상 현미경(×100)을 통하여 확인하였다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 2는 HT-29 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 3은 PC-3 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 4는 DU145 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 5는 Hela 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 6은 U20S 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1 % DMSO를 24시간 동안 처리하고, 그 세포 생존능을 EZ-Cytox 세포 생존 어쎄이(assay) 키트를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그림으로, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군; 및
D: DMSO 처리군.
도 7은 IK가 DLD1 세포에서 아폽토시스를 유도함을 확인한 결과이다;
DLD1 세포에 다양한 농도의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, PI로 접합된 아넥신(annexin) V FITC 염색을 통한 아폽토틱 세포를 유세포 분석기를 통해 확인하고, 오차 바(bar)는 세 번의 개별 실험을 통한 평균±표준편차로 나타내었다;
C: 대조군, 및
D: DMSO.
도 8은 DLD1 세포에서 IK가 유도하는 아폽토시스가 카스파제-3의 활성에 의해 매개됨을 확인한 결과이다;
(A) IK가 처리된 DLD1 세포를 수획하고 얻어진 샘플은 PARP-1 항체를 이용한 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 절단 여부를 확인하였으며, β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다;
(B) DLD1 세포에 25 uM 및 50 uM IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 후 카스파제-3 활성을 카스파제-3 어쎄이 키트를 이용하여 분광광도계적으로 측정한 결과이다;
(C) DLD1 세포에 50 uM의 IK를 3, 6, 12, 16 및 24시간 동안 처리한 후 카스파제-3 활성을 카스파제-3 어쎄이 키트를 이용하여 분광광도계적으로 측정한 결과이다; 및
* 대조군과 대비하여 P < 0.01로 유의한 경우.
도 9는 IK가 DLD1 세포에서 카스파제(caspase)를 활성화함을 확인한 결과이다;
(A) DLD1 세포에 25 uM 및 50 uM IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리하여 웨스턴 블롯을 수행한 결과이다; 및
(B) DLD1 세포에 50 uM의 IK를 3, 6, 12, 16 및 24시간 동안 처리하여 웨스턴 블롯을 수행한 결과이고, β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다.
도 10은 IK가 DLD1 세포에서 미토콘드리아 경로를 통해 아폽토시스를 유도함을 확인한 결과이다;
(A) DLD1 세포에 25uM 및 50 uM의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, 미토콘드리아로부터 세포질 내로 방출된 시토크롬(cytochrome) c를 시토크롬 c 방출 어쎄이 키트를 이용한 웨스턴 블롯을 통해 측정한 결과이다;
COX4 및 β-튜블린(tubulin)은 각각 미토콘드리아 분획 및 세포질 분획의 로딩 대조군으로 사용하였다;
(B) DLD1 세포에 25uM 및 50 uM의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, Bid의 절단 및 세포질로부터 미토콘드리아로의 BAX의 전위를 나타낸 결과로, β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다.
도 11은 IK가 DLD1 세포에서 카스파제 비의존적 경로를 통한 아폽포시스를 유도함을 확인한 결과로, DLD1 세포에 25 uM 및 50 uM의 IK 또는 0.1% DMSO를 24시간 동안 처리한 후, 미토콘드리아로부터 핵으로 AIF의 전위를 웨스턴 블롯을 통해 측정하였으며, 라민(Lamin) B1 및 β-튜블린(tubulin)은 로딩 대조군으로 사용하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 이소에고마케톤은 하기 [화학식 1]로 나타내는 화합물인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
상기 이소에고마케톤은 식물에서 분리되는 천연물 또는 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통한 합성에 의해 제작된 화합물이 모두 사용가능하며, 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)으로부터 분리되는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 본 발명의 이소에고마케톤은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, [화학식 1]의 이소에고마케톤을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 [화학식 1]의 이소에고마케톤 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 상기 [화학식 1]로 표시되는 이소에고마케톤은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 [화학식 1]의 이소에고마케톤을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
상기 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 대장암, 폐암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 골육종 및 중추신경계 종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하며, 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, DLD1 및 HT29 대장암 세포주, PC-3 및 DU145 전립선암 세포주, Hela 자궁암 세포주 및 U20S 골육종 세포주에 이소에고마케톤(IK) 처리시 농도의존적으로 암세포의 생존 및 성장을 저해하여 사멸 효과를 나타내고, 이러한 암세포 사멸 효과가 암세포의 아폽토시스(apoptosis) 유도에 의한 것임을 확인하였다. 또한, DLD1 세포에 이소에고마케톤(IK) 처리시 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)가 절단되고, 카스파제(caspase)-8, -9, 및 -3이 활성화되며, Bid 절단 및 Bax의 전위를 일으키고, 미토콘드리아에서 세포질 내로 시토크롬 C의 방출을 촉진시킬 뿐 아니라, 카스파제 비의존적 미토콘드리아 아폽토시스 인자(caspase-independent mitochondrial apoptosis factor)인 아폽토시스 유도성 인자(apoptosis inducing factor, AIF)를 미토콘드리아에서 핵 내로 전위시킴을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 이소에고마케톤이 카스파제(caspase) 의존적 또는 비의존적 경로를 통해 다양한 암 세포주에서 암세포의 아폽토시스(apoptosis) 유도하여 암세포의 사멸을 일으킴을 확인함으로써, 상기 이소에고마케톤은 암 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 [화학식 1]로 표시되는 이소에고마케톤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 이소에고마케톤을 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 [화학식 1]의 이소에고마케톤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 이소에고마케톤은 하기 [화학식 1]로 나타내는 화합물인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
[화학식 1]
상기 이소에고마케톤은 식물에서 분리되는 천연화합물 또는 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통한 합성에 의해 제작된 화합물이 모두 사용가능하며, 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)으로부터 분리되는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 대장암, 폐암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 골육종 및 중추신경계 종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하며, 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 이소에고마케톤이 카스파제(caspase) 의존적 또는 비의존적 경로를 통해 다양한 암 세포주에서 암세포의 아폽토시스(apoptosis) 유도하여 암세포의 사멸을 일으킴을 확인함으로써, 상기 이소에고마케톤을 암 예방 및 개선용 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 건강식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 ~ 0.04 중량부, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일 쥬스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방하는 방법을 제공한다.
상기 이소에고마케톤은 식물에서 분리되는 천연화합물 또는 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통한 합성에 의해 제작된 화합물이 모두 사용가능하며, 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)으로부터 분리되는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 개체는 마우스, 랫트, 가축 또는 인간 등의 모든 포유동물에 적용가능하다.
상기 암은 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 대장암, 폐암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 골육종 및 중추신경계 종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하며, 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 이소에고마케톤은 카스파제(caspase) 의존적 또는 비의존적 경로를 통해 다양한 암 세포주에서 암세포의 아폽토시스(apoptosis) 유도하여 암세포의 사멸을 일으킴을 확인함으로써, 상기 이소에고마케톤은 암의 예방 및 치료를 위한 방법에 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해 실시예, 실험예 및 제조예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 보다 쉽게 설명하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)의
분리
이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)은 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)으로부터 분리하였다.
구체적으로, 건조된 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)의 지상부(3 kg)를 95% 메탄올 10 L에 3일간 방치하고 여과지로 여과하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하여 농축액(45.6 g)을 얻었다. 이후, 얻은 추출물을 물 400 ml에 현탁시키고, 에틸아세테이트 400 ml로 분획하여 에틸아세테이트 분획물 17 g을 얻었다. 얻은 파우더 17 g을 클로로포름을 이동상으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 : Merk, Art 9385, 컬럼크기 : φ7 x 40 cm)를 실시하여 분획물 1-6을 획득하였다. 상기 얻어진 1번 분획물(3 g)을 에틸아세테이트 핵산의 혼합 용매를 이동상으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 : Merk, Art 9385, 컬럼크기 : φ7 x 40 cm)를 실시하였다. 이때, 이동상 용매는 에틸아세테이트 : 핵산 = 98 : 2(v/v)에서 가장 효과적인 활성물질인 IK 화합물들을 10 mg 얻었으며, 분리된 이소에고마케톤을 분광분석으로 확인하였고, 멸균된 DMSO에 용해시켜 준비하였다.
<
실시예
2>
암세포주
배양
인간 대장암 DLD1 및 HT-29 세포주, PC-3 및 DU145 전립선암 세포주, Hela 자궁암 세포주, 및 U20S 골육종 세포주(조선대학교)는 열불활성화된 10% 소태아혈청(FBS)(Hyclone, Utah, USA), 100 units/ml 페니실린(penicillin), 및 100 ug/ml 스트렙토마이신(streptomycin)(Invitrogen, CA, USA)이 포함된 RPMI1640 배지에서 배양하였으며, 5% CO2-95% 산소, 37℃ 조건의 배양기에서 유지하였다.
<
실험예
1>
이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)의
암세포 생존력 및 성장 저해 효과 확인
다양한 암세포주에서 본 발명의 이소에고마케톤(IK)이 암세포 생존 및 성장에 어떤 영향을 미치는지 여부를 확인하기 위하여, 각 세포주에 IK를 처리한 다음, 상기 암세포주의 생존력 및 성장 저해 정도를 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 2>의 방법으로 배양된 각 암세포(인간 대장암 DLD1 및 HT-29 세포주, PC-3 및 DU145 전립선암 세포주, Hela 자궁암 세포주, 및 U20S 골육종 세포주)를 5×104 세포/ml의 농도로 96 웰 플레이트에서 배양하고 24시간 후에, DLD1 세포주(10, 25, 50 및 100 uM 이소에고마케톤 처리)를 제외한 각 세포에 10, 20, 40 및 80 uM의 이소에고마케톤(IK)을 처리한 다음, 24시간 또는 48시간 동안 추가 배양하였다. 이후, EZ-Cytox 세포 생존능 어쎄이(assay) 키트(DAEILLAB, Korea) 용액 10 ul를 각 웰에 첨가하고, 추가로 37℃에서 4시간 동안 배양한 다음, 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(Benchmark plus, Bio-Rad)를 이용하여 480 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 참조 흡광도는 650 nm였으며, 결과는 무처리 대조군 세포의 값과 상대적인 값의 퍼센트로 나타내었으며, 모든 결과는 적어도 3번의 개별 실험에서 얻어진 결과를 통합하여 나타내었다.
그 결과, 모든 암세포주에서 이소에고마케톤의 처리에 의해 세포 생존이 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 1A, 및 도 2 내지 6).
또한, DLD1 세포주에 10, 25, 50 및 100 uM의 이소에고마케톤을 처리하고, 그 세포의 형태 변화를 위상차 현미경을 이용하여 확인한 결과, IK를 처리하는 동안 세포 표면의 거품상(blebbing) 및 위축(shrinkage)과 같은 형태적 변화뿐 아니라, 세포 성장 또한 농도 의존적으로 저해함을 확인하였다(도 1B).
이를 통해, 본 발명의 이소에고마케톤(IK)이 다양한 암세포주에서 그 세포 생존 및 성장을 저해함을 확인하였다.
<
실험예
2>
이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)의
아폽토시스
(
apoptosis
) 유도 효과 확인
본 발명의 이소에고마케톤(IK)이 유도하는 세포 생존능의 저해가 아폽토시스(apoptosis)와 관련되어 있는지 확인하기 위하여, DLD1 세포에 IK를 처리한 다음, 아폽토시스의 정도를 확인하였다.
구체적으로, DLD1 세포는 2×105 세포/ml의 농도로 6-웰 플레이트에서 배양하고, 10, 25, 50 및 100 uM 농도의 이소에고마케톤(IK)을 24시간 동안 처리하여 배양한 후, 세포를 세척하고, 85 ul의 결합 완충용액으로 재부유하였다. 그 다음 10 ul의 아넥신(Annexin) V-FITC 및 5 ul의 프로피디움(propidium) 이오다이드(Iodide)를 첨가하고 어두운 상태에서 상온에서 15분 동안 배양하였다. 배양 후에, 400 ul의 MEBCYTO 아폽토시스 키트(MBL International, Nagoya, Japan)의 결합 완충용액을 첨가하고, 아폽토틱(apoptotic) 세포를 유세포 분석기(Cytomics FC500, Beckman)를 이용하여 분석하였다.
그 결과, DLD1 세포에 이소에고마케톤(IK) 처리시 괴사 세포(necrotic cell)는 IK의 농도에 비례하여 증가하지 않는 반면, 아폽토틱 세포(apoptotic cell)는 처리된 IK의 농도의존적으로 증가함을 확인하였다(도 7).
또한, DLD1 세포에 IK를 처리하여 항-PARP 항체(Pharmingen, San Diego, CA, USA)를 이용한 웨스턴 블롯 분석을 수행한 결과, 50 uM의 IK를 처리하였을 때 아폽토시스의 다른 징후인, PARP가 절단되었음을 확인하였다(도 8A).
이를 통해, 본 발명의 이소에고마케톤이 아폽토시스를 유도하여 암세포의 생존능을 저해하는 암세포 사멸 효과가 있음을 확인하였다.
<
실험예
3>
이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)의
카스파제
(
caspase
) 활성 유도 효과 확인
카스파제(caspase)는 아폽토시스(apoptosis)에 필수적인 역할을 수행하므로, 이소에고마케톤(IK)에 의해 유도되는 암세포의 아폽토시스가 카스파제의 활성과 관련있는지의 여부를 확인하기 위하여, DLD1 세포에 IK를 처리하고, 카스파제의 활성을 측정하였다.
카스파제-3 발색 어쎄이 키트(Sigma-Aldrich, St. Louise, MO)는 펩티드 기질인 acetyl-Asp-Glu-Val-Asp p-nitroanilide(Ac-DEVD-pNA)이 카스파제-3에 의해 가수분해되는 것에 기초한 것으로, 상기 펩티드 기질의 pNA 부분(moiety)이 방출되면, 카스파제-3가 활성화됨을 의미한다.
구체적으로, DLD1 세포에 25 및 50 uM의 이소에고마케톤(IK)을 24시간 동안 처리하거나, 또는 50 uM의 이소에고마케톤(IK)을 0, 3, 6, 12, 18, 및 24시간 동안 처리한 후, 세포를 수획하고 PBS로 세척하였다. 상기 얻어진 펠렛(pellets)에 세포 파쇄 완충용액을 첨가하고 아이스에서 20분 동안 유지한 후, 16,000×g로 4℃에서 15분 동안 원심분리하여 세포 파쇄액을 얻고, 상기 세포 파쇄액내 포함된 단백질의 농도를 측정하였다. 이후, 세포 파쇄액은 2 mM 기질 Ac-DEVD-pNA 어쎄이 완충 용액과 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 배양한 후에, pNA의 값을 마이크로플레이트 리더(Benchmark plus, Bio-Rad)의 405 nM 흡광도에서 모니터링하고, 표준 pNA 용액으로 준비한 검량 곡선을 통해 각각의 pNA 값을 계산하였다.
그 결과, IK가 처리된 DLD1 세포에서, 카스파제-3의 활성이 증가하였고, 특히 50 uM의 IK 처리하였을 때 카스파제-3의 활성이 농도 및 시간 의존적으로 유의성있게 증가하는 것을 확인하였다(도 8 B 및 C).
또한, DLD1 세포에 IK를 처리하여 얻어진 세포 추출물에 대하여 항-카스파제-3, 항-카스파제-8, 항-카스파제-9, 및 항-절단된 카스파제-3 항체(Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)를 일차 항체로 이용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
세포 추출물을 얻기 위하여, DLD1 암세포를 100 mm 디쉬(dish)에서 2×106 세포/ml의 농도로 배양하고, PBS로 세척한 다음, 수획하였다. 전체 세포 추출물은, 세포에 1 mM PMSF 및 단백질 분해효소 저해제 칵테일(Sigma-Aldrich, St. Louise, MO)이 포함된 NP40 세포 용해 완충용액을 넣고 아이스 조건에서 30분 동안 용해한 다음, 원심분리하여 얻어진 상등액을 수획하여 준비하였다.
또한, 상기 얻어진 추출물 및 분획물의 웨스턴 블롯(western blot) 분석을 위하여, 우선 레인당 50 ug의 단백질을 준비하고 Laemmli 샘플 완충용액에서 5분 동안 끓인 다음, 10-15 % SDS-PAGE 겔에서 전기영동하였다. 그 다음, 단백질을 니트로셀룰로오즈 막(nitrocellulose membrane)(Hybond ECL Nitrocellulose, Amersham, USA)으로 블랏팅하였다. 이후, 상기 막을 5 % 스킴 밀크(skim milk)가 포함된 TBS-T(10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 % Tween 20)로 블락킹(blocking)하였으며, 제조사의 방법에 따라 희석된 일차 항체로 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 상기 막을 세척한 다음, HRP가 접합된 항-마우스 IgG 항체(Zymed, San Francisco, CA, USA) 또는 항-토끼 IgG 이차 항체(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 1:4,000으로 희석하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 상기 막을 세척하고 블랏팅된 단백질을 강화된 화학발광 검출 시스템(iNtRON Biotech)을 이용하여 검출하였다.
그 결과, 카스파제-8 및 -9의 개시자, 및 카스파제-3의 효과자가 이소에고마케톤을 처리한 농도 및 시간 의존적으로 절단됨을 확인하였다(도 9 A). 카스파제-8의 절단은 50 uM의 IK를 처리한 DLD1 세포에서 명확히 확인되었고, 이 절단의 시간 키네틱스(kinetics)는 50 uM의 IK를 처리한 후 6 시간에 개시되었으며, 카스파제-9 및 -3의 절단도 카스파제-8의 절단과 유사한 패턴을 나타내었다(도 9 B).
또한, DLD1 세포에 IK를 처리한 후, 효과자 카스파제-3의 다운스트림(downstream)의 활성을 정량한 결과, IK를 처리한 DLD1 세포에서 카스파제-3의 활성이 현저히 증가함을 확인하였다.
이를 통해, DLD1 세포에서 IK의 처리에 의해 유도되는 아폽토시스는 외인성 및 내인성 아폽토시스 경로와 연관된 카스파제를 활성화시킴을 확인하였다.
<
실험예
4>
이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)의
카스파제
(
caspase
) 의존적 경로를 통한 암세포의
아폽토시스
유도 효과 확인
<4-1> 미토콘드리아 경로(외인성 경로)와의 상관관계 확인
미토콘드리아는 화학 약품에 의해 촉발되는 아폽토시스의 필수적인 기능에 역할을 수행하며, 시토크롬(cytochrome) c는 세포에서 아폽토시스가 일어나는 동안미토콘드리아로부터 방출된다. 세포질 내에서, 시토크롬(cytochrome) c는 Apaf-1 및 카스파제(caspase)-9를 갖는 미토콘드리아 구조체 아폽토좀(apoptosome) 복합체로부터 방출되고, 카스파제-3를 활성화시켜 세포 사멸에 이르게 한다(Mellier et al., 2010; Tan et al., 2009; Wu, 2009).
IK에 의해 유도된 아폽토시스가 카스파제-9를 활성화시키므로(도 5), IK에 의해 유도된 아폽토시스에서 미토콘드리아로부터 세포질 내로 시토크롬 c의 방출이 일어나는 지의 여부를 확인하기 위하여, 미토콘드리아 및 세포질 분획물에 대하여 항-시토크롬 c 항체(clontech, Mountain View, CA, USA)를 일차 항체로 이용하여 상기 <실험예 3>과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다.
그 결과, IK를 처리한 DLD1 세포에서 미토콘드리아에서는 IK가 농도에 비례하여 감소한 반면, 세포질 내에서는 그 농도가 반대로 증가하였으며, 이를 통해, IK 처리시 시토크롬 c가 미토콘드리아로부터 세포질 내로 방출되었음을 확인하였다(도 10A).
따라서, 본 발명의 이소에고마케톤에 의해 유도되는 암세포의 아폽토시스는 미토콘드리아 경로와 관련되어 있음을 확인하였다.
<4-2> 미토콘드리아
업스트림
신호 경로와의 상관관계 확인
카스파제-8은 Bid 절단을 매개한 후, 외인성 경로를 통해서 Bax를 미토콘드리아에 전위시키는 미토콘드리아 업스트림 신호와 연관된 단백질이다(Mellier et al., 2010; Tan et al., 2009; Wu, 2009).
bax의 미토콘드리아 내로의 전위 및 미토콘드리아로부터 시토크롬(cytochrome) c의 방출을 측정하기 위하여, 25 및 50 uM의 IK를 DLD1 세포에 처리하여 배양하였다. 이후, 상기 처리한 세포로부터 미토콘드리아 분리 키트(Pierce, Rockford, IL)를 이용하여 미토콘드리아 및 세포질 분획물을 준비하고, 이에 대해 항-Bax(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) 및 항-Bid 항체(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)를 일차 항체로 이용하여 상기 <실험예 3>과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다.
그 결과, DLD1 세포에 IK를 처리한 경우, Bax 단백질은 미토콘드리아 내에서 그 양이 증가하고, 세포질 내에서 감소하였으며, IK를 처리한 DLD1 세포에서 Bid 단백질의 감소하여 나타났다(도 10B). 이를 통해 본 발명의 이소에고마케톤에 의해 유도되는 암세포의 아폽토시스는 Bid의 절단 및 Bax의 전위를 통한 암세포 사멸 효과가 있음을 알 수 있다.
<
실험예
5>
이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)의
카스파제
(
caspase
)
비의존적
경로를 통한 암세포의
아폽토시스
유도 효과 확인
AIF는 카스파제 비의존적 경로를 통한 아폽토시스의 징표로, 아폽토틱 자극 후에 미토콘드리아로부터 세포질 내로 사멸 자극에 대한 반응을 방출시킨 후, 핵내로 전위되어, 핵내 응축을 야기하는 것으로 알려져 있다(Huerta et al, 2006; Millan and Huerta, 2009).
이러한 AIF가 이소에고마케톤(Ik)에 의해 유도되는 아폽토시스와 연관되는지의 여부를 확인하기 위하여, 핵 내로 전위된 AIF의 양을 측정하였다.
구체적으로, DLD1 세포에 25 및 50 uM의 이소에고마케톤을 처리한 후, 상기 <실시예 3>의 방법을 통해 DLD1 세포 추출물을 얻은 다음, NuCLEAR 추출 키트(Sigma-Aldrich, St. Louise, MO)를 이용하여 핵 및 세포질 분획물을 분리하였으며, Bio-Rad 단백질 어쎄이(Bio-Rad)를 이용하여 단백질의 농도를 정량하였다. 이후, 항-AIF 항체(Pharmingen, San Diego, CA, USA)를 일차 항체로 이용하여, 상기 <실험예 3>과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다.
그 결과, 이소에고마케톤(IK)을 처리한 경우, AIF는 IK의 처리 농도에 의존적으로 미토콘드리아에서 감소되고 핵내에서 증가하였다(도 11).
이러한 결과는 DLD1 세포 내에서 IK에 의한 아폽토시스의 유도에서 AIF의 핵내 전위가 일어난다는 것을 의미하고, 따라서, 본 발명의 이소에고마케톤은 카스파제 비의존적 경로를 통해 암세포의 아폽토시스를 유도하는 것을 알 수 있다.
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 200 ㎎
유당 100 ㎎
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 100 ㎎
유당 150 ㎎
글리세린 100 ㎎
자일리톨 50 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 150 ㎎
대두 추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<
제조예
2> 식품의 제조
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 0.5 ~ 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2>
스프
및 육즙(
gravies
)의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 0.1 ~ 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 그라운드
비프(ground beef)의
제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품(
dairy
products
)의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 5 ~ 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 [화학식 1]의 화합물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 [화학식 1]의 화합물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
[화학식 1]의 화합물(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<
제조예
3> 음료의 제조
<3-1>
건강음료의
제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 [화학식 1]의 화합물 1 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 1 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 [화학식 1]의 화합물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖ 에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
상기에서 보는 바와 같이, 본 발명의 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK)은 암 예방 및 치료제, 또는 암 예방 및 개선용 건강식품의 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (11)
- 하기 [화학식 1]로 나타내는 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 예방 및 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 이소에고마케톤은 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)으로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 [화학식 1]로 나타내는 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 예방 및 개선용 건강식품:
[화학식 1]
.
- 삭제
- 제 5항에 있어서, 상기 이소에고마케톤은 자소엽(Perilla frutescens (L.) Britt. cv. Chookyoupjaso)으로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 예방 및 개선용 건강식품.
- 삭제
- 약학적으로 유효한 양의 하기 [화학식 1]로 나타내는 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암에 걸린 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 치료 방법:
[화학식 1]
.
- 약학적으로 유효한 양의 하기 [화학식 1]로 나타내는 이소에고마케톤(isoegomaketone, IK) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 대장암, 전립선암, 자궁암 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 예방 방법:
[화학식 1]
.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100114674A KR101275106B1 (ko) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 이소에고마케톤을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100114674A KR101275106B1 (ko) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 이소에고마케톤을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120053415A KR20120053415A (ko) | 2012-05-25 |
| KR101275106B1 true KR101275106B1 (ko) | 2013-06-14 |
Family
ID=46269628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020100114674A KR101275106B1 (ko) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 이소에고마케톤을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101275106B1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101502392B1 (ko) * | 2013-06-12 | 2015-03-16 | 한국원자력연구원 | 이소에고마케톤을 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약학 제형 |
| CN112972473B (zh) * | 2021-01-26 | 2021-11-02 | 黑龙江中医药大学 | 一种用于治疗肿瘤放化疗消化道不良反应的药物及其制备方法 |
| CN113876767B (zh) * | 2021-11-01 | 2022-04-08 | 黑龙江中医药大学 | 改善多囊卵巢综合征患者月经周期的制剂 |
-
2010
- 2010-11-17 KR KR1020100114674A patent/KR101275106B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Food Sci. Biotechnol. 2010, 19(2), 305-3119 * |
| Food Sci. Biotechnol. 2010, 19(2), 305-3119* |
| Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010, 58, 860-867 * |
| Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010, 58, 860-867* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20120053415A (ko) | 2012-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101416149B1 (ko) | Ｉｌ－６ 유도 ｓｔａｔ３ 활성화 저해 효과를 갖는 강황 또는 울금의 지상부 추출물, 또는 이의 비극성 유기용매 분획물을 포함하는 조성물 | |
| KR101702046B1 (ko) | 장수풍뎅이 유충 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 간보호 및 항암용 조성물 | |
| KR101734979B1 (ko) | 상백피, 차가버섯 및 고본 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방, 치료 또는 전이 억제용 및 면역력 증강용 조성물 | |
| KR101275106B1 (ko) | 이소에고마케톤을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 | |
| JP2018521003A (ja) | シクンシ抽出物を含む前立腺肥大症の予防または治療用組成物 | |
| KR20160042283A (ko) | 흰점박이 꽃무지 유충 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 | |
| KR101702053B1 (ko) | 장수풍뎅이 유충 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 간보호 및 항암용 조성물 | |
| KR102085774B1 (ko) | 대장암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR20110093474A (ko) | 감초 추출물을 포함하는 로타바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101051085B1 (ko) | 계피나무 추출물, 이의 분획물 또는 계피나무로부터 분리한트랜스―신남알데하이드를 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101077915B1 (ko) | 센티페드그라스 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101759637B1 (ko) | 간암 예방용 건강기능성 식품 | |
| KR102013398B1 (ko) | 청각 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101077916B1 (ko) | 센티페드그라스 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP5985062B2 (ja) | アルトカルプス・アルティリスの果実、葉、若しくは幹の抽出物、又はそれらの画分を有効成分として含有するがんの予防又は治療のための組成物 | |
| KR102117560B1 (ko) | 켈락톤 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20150048495A (ko) | 육종용 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101640063B1 (ko) | 항산화 폴리페놀 고함유 쌀 추출물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101760685B1 (ko) | 위암 예방용 건강기능성 식품 | |
| KR20140089173A (ko) | 울산 도깨비 바늘 추출물 및 trail을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20090110602A (ko) | 일본 후박나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로함유하는 암 치료 및 암전이 억제용 조성물 | |
| KR102558650B1 (ko) | 해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101185901B1 (ko) | 등골나물 추출물을 포함하는 항암 조성물 | |
| KR101575702B1 (ko) | 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 창상치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물 | |
| KR102155713B1 (ko) | 해삼 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160324 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170329 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180406 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190328 Year of fee payment: 7 |