CN113876767B - 改善多囊卵巢综合征患者月经周期的制剂 - Google Patents

改善多囊卵巢综合征患者月经周期的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及改善多囊卵巢综合征患者月经周期的制剂用，本发明以特定的比例联合使用异白苏烯酮和盐酸小檗碱作为治疗活性成分制成口服制剂，通过实验证明两者合用具有协同增效的改善多囊卵巢综合征患者的月经周期，临床实验结果进一步证实了本发明的药物制剂可明显改善月经稀发或闭经的多囊卵巢综合征患者的月经周期，提高其妊娠率。

Description

改善多囊卵巢综合征患者月经周期的制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改善多囊卵巢综合征患者月经周期的制剂及其应用。
背景技术
多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性最常见的内分泌紊乱性疾病，占育龄妇女的4％～12％。临床上表现为月经稀发或闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢多囊性增大的综合征，典型内分泌特征表现为高雄激素血症，血浆黄体生成素(LH)水平增高，LH/FSH(促卵泡激素)比值增高，雌酮(E1)增高。还伴有高胰岛素血症、末梢胰岛素抵抗以及异常脂质血症。迄今为止，PCOS的病因尚不明了。目前的研究表明，PCOS是一种具有遗传异质性特征的综合征，可能是多个或少数几个主要基因与环境因素相互作用所致。PCOS严重影响患者的生活质量和生殖健康水平。
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是以雄激素过多和持续无排卵为主要病理特征的疾病，与生殖和代谢异常相关的内分泌失调综合征，临床症状有月经紊乱、闭经、不孕、多毛、痤疮等。PCOS导致的不孕症在育龄女性无排卵性不孕中占比超过60％，并且妊娠后早期流产率也高达30％-50％，是育龄女性不孕的最主要原因。西医针对于PCOS的治疗，多使用克罗米芬等促排卵药物，通过阻断雌激素的正、负反馈作用，降低黄体生成素的分泌，减少雄激素的合成和释放，增加卵泡刺激素分泌，促进卵泡发育。但PCOS患者除表现为持续无排卵外，其子宫内膜容受性往往受损，表现为子宫内膜厚度、容积和子宫内膜下血流减少，子宫内膜间质的异常等。单纯使用促排卵药物，虽然有助于缓解多囊卵巢综合征导致的持续无排卵症状，起到一定的治疗作用，但对于多囊卵巢综合征的子宫内膜容受性并无治疗效果，促排卵治疗后的低妊娠率、高流产率与受精卵的着床障碍密切相关，因此，单纯使用促排卵药物对于PCOS导致的不孕的治疗效果有限，且长期使用促排卵药物容易发生卵巢过度刺激综合征，妊娠并发症的发生率升高，从而无法有效治疗多囊卵巢综合征。
本申请的申请人针对PCOS进行了持续的研究，相关研究成果以论文和专利申请的形式进行了公开。例如，中国授权专利CN111281867B提供了马尔敏在制备治疗多囊卵巢综合征(PCOS)药物中的应用。中国授权专利CN111592581B涉及一种治疗多囊卵巢综合征的多肽化合物及其应用，该多肽可以改善多囊卵巢综合征，特别适合于调节多囊卵巢综合征所导致的性周期文紊乱，还可有效逆转胰岛素抵抗。中国授权专利CN112174979B一种治疗多囊卵巢综合征的药物及其制备方法，所述药物可有效改善多囊卵巢综合征患者的血清性激素水平，减少血清睾酮、黄体生成激素，增加促卵泡生长激素，可显著改善其卵巢的形态，因此可用于多囊卵巢综合征的治疗。中国专利申请CN113304157A涉及一种用于治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的活性组合物。本发明的活性组合物由如下重量百分比的原料组分组成：地塞米松30-50％、吡格列酮30-50％和藏红花酸10-30％。采用由特定比例的地塞米松、吡格列酮和藏红花酸组成的活性组合物对多囊卵巢综合征患者进行治疗，结果显示，联合用药组对多卵巢综合征的临床疗效更为显著，可以调节患者体内生殖激素水平，促使患者性腺激素及雄激素恢复正常水平，提高排卵率，联合用药方案在保证使用安全性的同时还可降低复发率。本发明为提供疗效显著的治疗多囊卵巢综合征的药物组合物提供了基础。在本申请发明人的在先研究中，还研究了盐酸小檗碱对PCOS的治疗作用，在后续的研究中发现，单纯的盐酸小檗碱对于改善多囊卵巢综合征患者的月经周期帮助较小。
然而，上述专利或专利申请的关注点主要在于PCOS本身，而没有专门针对PCOS所引起的月经周期进行研究。本申请着眼于改善多囊卵巢综合征患者的月经周期，提供一种新的药物制剂，该药物制剂经过临床使用，确认其能够改善多囊卵巢综合征患者的月经周期。
发明内容
基于上述原因，本发明提出一种改善多囊卵巢综合征患者的月经周期的药剂及其应用。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：
本发明一方面涉及一种改善多囊卵巢综合征患者的月经周期的制剂，其特征在于所述制剂为口服制剂，其中含有活性成分异白苏烯酮和盐酸小檗碱，所述异白苏烯酮和盐酸小檗碱的质量比例为2：0.8-1.5。本发明通过以特定的配比联合使用异白苏烯酮和盐酸小檗碱，有助于改善多囊卵巢综合征患者的月经周期。
在本发明的一个优选实施方式中，所述异白苏烯酮和盐酸小檗碱的质量比例为2：0.8-1.2。基于该优选的质量比例范围，有助于进一步改善多囊卵巢综合征患者的月经周期。
本发明所述的药物组合物中除了异白苏烯酮和盐酸小檗碱以外还可以任选地包含或者不包含用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分。本发明对于所述用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分的种类没有特别的限制。在一个实施方案中，所述用于治疗多囊卵巢综合征的其它药物活性成分选自糖皮质激素如地塞米松和强的松、促排卵药物如枸橼酸克罗米芬、胰岛素增敏药物如二甲双胍、曲格列酮、罗格列酮等中的一种或多种。
本发明所述的药物还包括药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指适用于与活性成分一起配制成施用给对象且不会给对象造成不可接受的毒性的药物组合物的载体。为了制备药物组合物，可以采用本领域内通常使用的任何药学上可接受的载体。例如，为了制备口服给药的固体剂型，可以使用本领域已知的固体载体。固体载体的实例有填充剂如乳糖、葡萄糖、糖粉、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇等；粘合剂如甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、淀粉浆、胶浆等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳、交联聚维酮、羟丙基淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等。另外，还可以使用着色剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等物质，只要它们和已使用的活性成分相容即可。采用上述固体载体，可以将本发明的药物组合物制备成例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂等形式。
在本发明的一个优选实施方式中，所述制剂为片剂，其包括盐酸小檗碱、异白苏烯酮、微晶纤维素、乳糖、淀粉、滑石粉和硬脂酸镁。
本发明另一方面还涉及上述药物制剂的应用，所述应用在于用于制备改善多囊卵巢综合征患者的月经周期的药物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述多囊卵巢综合征患者是指月经稀发或闭经的患者。
有益效果
本发明以特定的比例联合使用异白苏烯酮和盐酸小檗碱作为治疗活性成分制成口服制剂，通过实验证明两者合用具有协同增效的改善多囊卵巢综合征患者的月经周期，临床实验结果进一步证实了本发明的药物制剂可明显改善月经稀发或闭经的多囊卵巢综合征患者的月经周期，提高其妊娠率。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。本发明实施例所使用的异白苏烯酮提取自苏叶，其结构式如下式所示：
Figure BDA0003331311780000061
实施例1：片剂组合物
异白苏烯酮 2g
盐酸小檗碱 1g
微晶纤维素 20g
乳糖 20g
淀粉 6g
滑石粉 1.5g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法：将所示配方量的盐酸小檗碱、异白苏烯酮、微晶纤维素和乳糖混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后，将湿颗粒过筛并干燥，然后与淀粉、滑石粉和硬脂酸镁混合，过筛，并压制成片剂，每片含有盐酸小檗碱0.01g。
实施例2：片剂组合物
异白苏烯酮 2g
盐酸小檗碱 1.5g
微晶纤维素 20g
乳糖 20g
淀粉 6g
滑石粉 1.5g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法：将所示配方量的盐酸小檗碱、异白苏烯酮、微晶纤维素和乳糖混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后，将湿颗粒过筛并干燥，然后与淀粉、滑石粉和硬脂酸镁混合，过筛，并压制成片剂，每片含有盐酸小檗碱0.015g。
比较例1：片剂组合物
盐酸小檗碱 3g
微晶纤维素 20g
乳糖 20g
淀粉 6g
滑石粉 1.5g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法：将所示配方量的盐酸小檗碱、异白苏烯酮、微晶纤维素和乳糖混匀并用10mg/ml的明胶溶液造粒，然后，将湿颗粒过筛并干燥，然后与淀粉、滑石粉和硬脂酸镁混合，过筛，并压制成片剂，每片含有盐酸小檗碱0.03g。
实施例3动物药效学实验
1动物模型构建及给药
选用70日龄健康清洁级雌性SpraguDawley(SD)大鼠，依照Poretsky法建立多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠模型，每天2次皮下注射绒毛膜促性腺激素(HCG)3.0U/d，第1天至第10天注射中效胰岛素自0.5U/d开始，逐渐递增至6.0U/d，以后每天按此剂量注射，22天后检测大鼠血睾酮和胰岛素水平增高以及阴道涂片持续出现角化细胞者符合PCOS模型。
造模成功后，将造模成果的雌性大鼠80只，分成4组，每组20只，分别为实验组1、实验组2、对比例组1和对照组；将未进行造模的雌性大鼠20只，作为空白组。
实验组1、实验组2、对比例组1分别隔天灌胃1片实施例1、实施例2和比较例1所制备的片剂组合物，每只大鼠共计给药5次之后停药。
对照组和空白组：隔日灌胃同剂量的由淀粉制成的安慰剂。
2统计
灌胃结束后，通过观察阴道上皮细胞状态，确定各组大鼠阴道上皮细胞恢复性周期性变化情况，具体实验结果见表1。
3实验结果
表1：动物药效学实验结果
组别 样本量(只) 阴道上皮细胞恢复性周期性(只) 恢复比例(％)
空白组 20 19 95
对照组 20 6 30
实验组1 20 19 95
实验组2 20 18 90
对比例组1 20 9 45
表1实验结果显示了模型组大鼠阴道上皮细胞恢复性周期只数相对于空白组明显减少，表明皮下注射绒毛膜促性腺激素可导致大鼠阴道上皮细胞恢周期性被破坏，而实施例1组雌性大鼠在灌胃本发明实施例1和实施例2的片剂后阴道上皮细胞恢复性周期性只数相对于模型组、对照组明显增多，表明本发明药物组合物对于绒毛膜促性腺激素所致阴道上皮细胞周期性破坏的恢复具有明显改善效果，特别是，本发明实施例1的药物组合物对于绒毛膜促性腺激素所致阴道上皮细胞周期性破坏的恢复具有更加明显的改善效果。
实施例4：临床药效学实验
参加实验的有20例超重/肥胖的多囊卵巢综合征患者(体重指数≥23)，所有患者表现出卵巢排卵障碍，具体表现为月经稀发或闭经，于2020年6月到2020年12月纳入，均来自黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊。所有受试者年龄都在15-35周岁，并且近3个月内没有服用激素类药物、无内分泌疾病。本项研究经黑龙江中医药大学附属第一医院机构伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言。所有受试者都签署了知情同意书。
20例PCOS患者被分为2组，每组10例。其中一组口服比较例1所制备的盐酸小檗碱药剂，0.5g/次，3次/日，连续治疗3个月；另一组口服实施例1所制备的制剂，活性成分异白苏烯酮和盐酸小檗碱的量为0.5g/次，3次/日，连续治疗3个月。停药之后由患者报告月经周期改善情况，其中改善是指月经量比治疗前多，明显改善是指月经量比治疗前明显增加(经期天数至少4天以上)。实验结果如表2所示。
表2：临床药效学实验结果
组别 样本量(个) 无改善 改善 明显改善
实验组 10 2 4 4
对照组 10 4 5 1
从上述表2所示的实验结果可以确定，本发明的制剂相比于单独的盐酸小檗碱，能够进一步有效地改善多囊卵巢综合征患者月经周期。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (8)

1.一种改善多囊卵巢综合征患者月经周期的制剂，其特征在于所述制剂为口服制剂，其中含有活性成分异白苏烯酮和盐酸小檗碱，所述异白苏烯酮和盐酸小檗碱的质量比例为2：0.8-1.5。
2.根据权利要求1所述的制剂，所述异白苏烯酮和盐酸小檗碱的质量比例为2：0.8-1.2。
3.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂还含有枸橼酸克罗米芬、二甲双胍、曲格列酮、罗格列酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制剂，所述制剂还含有药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的制剂，所述药学上可接受的载体选自乳糖、葡萄糖、糖粉、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、淀粉浆、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳、交联聚维酮、羟丙基淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中的一种或者多种。
6.根据权利要求1或2所述的制剂，所述制剂含有盐酸小檗碱、异白苏烯酮、微晶纤维素、乳糖、淀粉、滑石粉和硬脂酸镁。
7.权利要求1-6任意一项所述制剂在制备改善多囊卵巢综合征患者的月经周期的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，所述多囊卵巢综合征患者是指月经稀发或闭经的患者。
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紫苏的研究进展及其在畜牧生产中的应用;赵鑫等;《饲料博览》;20191225(第12期);30-34、41 *
紫苏籽的生物学功能及其在家禽生产中的应用研究;彭阳翔等;《饲料博览》;20180225(第02期);16-19 *
肿瘤坏死因子凋亡诱导配体蛋白对前列腺癌及膀胱癌细胞抑制作用的研究;李志刚等;《中华临床医师杂志(电子版)》;20151215;第9卷(第24期);4602-4605 *

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