KR101197799B1 - 용혈성 질환을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
관련된 출원
본 출원은 그의 전체 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 2004 년 2 월 3 일에 출원된 미국특허출원 제 10/771,552 호를 우선권으로 주장하며, 이 미국특허출원의 부분연속출원이다.
배경
본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여함으로써, 예를 들어, 발작성야간 헤모글로빈뇨증 ("PNH")과 같은 용혈성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
발작성야간 헤모글로빈뇨증 ("PNH")은 적혈구가 손상되고, 따라서 정상적인 적혈구보다 더 빠르게 파괴되는 흔하지 않은 혈액 질병이다. PNH는 골수세포의 돌연변이에 의해서 야기되어 비정상적인 혈구를 생성하는 것이다. 더욱 구체적으로, PNH는 성숙한 혈구의 뚜렷한 집단을 생성시키는 조혈성 줄기세포의 질병인 것으로 믿어진다. 질환의 기초는 단백질을 세포막에 결합할 수 있도록 하는 글리코실-포스파티딜이노시톨 ("GPI") 앵커 (anchor)를 합성할 수 없도록 유도하는 체세포 돌연변이인 것으로 보인다. 돌연변이된 유전자, PIG-A (포스파티딜이노시톨 글리칸 클래스 (class) A)는 X 염색체에 존재하며, 결실에서 점돌연변이까지 다양한 몇가지의 상이한 돌연변이를 가질 수 있다.
PNH는 보체 단백질에 대한 민감성을 야기하며, 이러한 민감성은 세포막에서 일어난다. PNH 세포는 다수의 단백질, 특히 필수적인 보체-조절 표면단백질이 결여되어 있다. 이들 보체-조절 표면단백질은 붕괴-촉진인자 ("DAF") 또는 CD55 및 반응성 용해의 막 억제제 ("MIRL") 또는 CD59를 포함한다.
PNH는 용혈성 빈혈 (적혈구의 감소된 수), 헤모글로빈뇨증 (특히 취침 후에 명백한 소변에서의 헤모글로빈의 존재), 및 헤모글로빈혈증 (혈류 내에 헤모글로빈의 존재)을 특징으로 한다. PNH에 걸린 개체는, 여기에서 짙은 색의 소변의 발생으로 정의되는 발작 (paroxysm)을 갖는 것으로 알려져 있다. 용혈성 빈혈은 보체 성분에 의한 적혈구의 혈관내 파괴에 기인한다. 그 밖의 다른 공지된 증상에는 연하곤란. 피로, 발기부전, 혈전증 및 재발성 복통이 포함된다.
용혈성 질환으로 인하여 유도되는 용혈현상은 유리 헤모글로빈의 방출을 통하여 국소적 및 전신적 일산화질소 (NO) 결핍을 야기한다. 유리 헤모글로빈은 부분적으로 비-적혈구 구획에서의 NO의 접근가능성, 및 산소에 대해서보다 NO에 대해서 106 배 더 큰 헴 (heme) 부위의 친화성에 기인하여 매우 효율적인 NO의 스캐빈저 (scavenger)이다. 혈관내 용혈현상의 발생은 충분한 유리 헤모글로빈을 생성시켜 헵토글로빈을 완전히 고갈시킨다. 일단 단백질을 스캐빈징 (scavenging)하는 이 헤모글로빈의 능력이 과도하게 되면, 내인성 NO의 소비가 뒤따라 일어난다. 예를 들어, LDH 레벨이 그들의 정상 레벨의 2-3 배를 쉽게 초과할 수 있는 PNH와 같은 혈관내 용혈현상의 셋팅 (setting)에서, 유리 헤모글로빈은 0.8-1.6 g/ℓ의 농도를 수득할 수 있을 것이다. 헵토글로빈은 헵토글로빈 알로타입 (allotype)에 따라 대략 0.7 내지 1.5 g/ℓ의 헤모글로빈 사이에서만 결합할 수 있기 때문에, 대과량의 유리 헤모글로빈이 생성될 수 있다. 일단 신장 근위세뇨관에 의한 헤모글로빈 재흡수의 능력이 과도하게 되면, 헤모글로빈뇨증이 일어난다. 혈관내 용혈 중에 유리 헤모글로빈의 방출은 NO의 과도한 소비에 이어서 증가된 평활근 수축, 혈관수축, 및 혈소판 활성화 및 응집을 야기한다. 헤모글로빈에 의한 NO 스캐빈징과 연관된 PNH-관련 이환상태에는 복통, 발기부전, 식도경련 및 혈전증이 포함된다.
용혈현상의 실험실 평가는 통상적으로 혈액학적, 혈청학적 및 뇨시험을 포함한다. 혈액학적 시험에는 RBCs의 형태학적 이상에 관한 혈액 도말표본의 검사 (인과관계를 결정하기 위함), 및 전혈에서 망상적혈구 수의 측정 (RBC 손실에 대한 골수 보상을 결정하기 위함)이 포함된다. 혈청학적 시험에는 락테이트 데하이드로게나제 (LDH; 광범하게 수행됨), 및 용혈현상의 직접적인 척도로서 유리 헤모글로빈 (광범하게 수행되지 않음)이 포함된다. 그 밖의 다른 기관에서의 조직 손상의 부재 하에서 LDH 레벨은 용혈현상이 있는 환자를 진단 및 모니터링하는데 유용할 수 있다. 그 밖의 다른 혈청학적 시험에는 각각 분해산물 또는 스캐빈징 비축분 (scavenging reserve)의 척도로서 빌리루빈 또는 헵토글로빈이 포함된다. 뇨시험에는 빌리루빈, 헤모시데린 및 유리 헤모글로빈이 포함되며, 일반적으로 용혈현상의 육안적 중증도를 측정하고, 용혈현상의 일상적인 모니터링이 아니라 용혈현상의 혈관내 대 혈관외 병인학의 구분을 위해서 사용된다. 또한, RBC 수, RBC (즉, 세포-결합된) 헤모글로빈 및 헤마토크리트는 일반적으로 용혈성 활성 그 자체의 척도로서가 아니라 수반되는 빈혈의 정도를 결정하기 위해서 수행된다.
스테로이드는 용혈성 질환에 대한 치료법으로서 사용되어 왔으며, 일부의 환자에게서 용혈을 억제하는데 효과적일 수 있지만, 스테로이드 요법의 장기간 사용은 다수의 부정적인 부작용을 수반한다. 병에 걸린 환자는 감염의 위험을 수반하는 수혈을 필요로 할 수 있다. 항응혈 요법도 또한, 혈병 형성을 방지하기 위해서 필요할 수 있다. 골수이식은 PNH를 치료하는 것으로 알려져 있지만, 종종 골수 매치 (match)를 찾아내는 것은 종종 매우 어려우며, 이러한 절차에 의한 치사율은 높다.
PNH와 같은 용혈성 질환을 안전하고 확실하게 제거하고/하거나 억제하는 치료방법 및 그들의 효과를 제공하는 것이 유리할 수 있다.
요약
발작성야간 헤모글로빈뇨증 ("PNH") 및 그 밖의 다른 용혈성 질환은 본 발명의 기술에 따라서 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 사용하여 치료된다. 적합한 화합물에는 예를 들어, 보체 성분 C5에 대해서 특이적인 항체와 같은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 항체가 포함된다. 특히 유용한 구체예에서 화합물은 h5G1.1-mAb (에큘리주마브 (eculizumab)), h5G1.1-scFv (펙셀리주마브 (pexelizumab)) 및 h5G1.1의 그 밖의 다른 작용적 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 항-C5 항체이다. 놀랍게도, 본 발명의 방법은 PNH 대상자에서 화합물의 투여 24 시간 이내에 개선을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 용혈현상은 헤모글로빈의 분해에 의해서 나타나는 것으로서 화합물의 투여 24 시간 이내에 유의적으로 감소된다.
보체-억제성 화합물은 용혈성 질환을 갖는 것으로 알려진 개체에서 증상의 발현을 예방하거나 예방을 돕기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다. 대신으로, 보체-억제성 화합물은 용혈성 질환의 증상을 겪고 있는 개체에게 치료학적 레지멘 (regimen)으로 투여될 수 있다.
또 다른 관점에서, 보체 민감성 타입 III 적혈구의 비율, 및 따라서 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 총 적혈구 수를 증가시키는 방법이 고려된다. 이 방법은 용혈성 질환에 걸린 환자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 타입 III 적혈구 수를 증가시킴으로써 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 피로 및 빈혈과 같은 증상을 또한 완화시킬 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자가 수혈에 덜 의존적이도록 하거나 수혈-비의존성이 되도록 하는 방법을 포함한다. 놀랍게도, 환자들은 본 발명의 방법에 따라서 수혈-비의존적이 될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예기치 않게, 수혈-비의존성은 일부의 구체예에서 적혈구의 120 일 수명을 넘어서 길게 12 개월 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 수혈-비의존성은 2 년 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 적혈구의 긴 반감기를 가정하고 수혈 비의존성을 평가하기 위해서는 6 개월 또는 그 이상 동안의 치료가 필요하다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 대상자에게서 일산화질소 (NO) 불균형을 치료하는 방법을 포함한다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명은 혈류에서 유리 헤모글로빈의 양을 감소시켜 일산화질소 (NO)의 혈청 레벨을 증가시킨다. 특히 유용한 구체예에서는, NO 항상성이 회복되어 NO 결핍에 기인하는 증상의 해소가 이루어진다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 대상자에게서 혈전증을 치료하는 방법을 포함 한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자에게서 피로를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자에게서 발기부전을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자에게서 복통을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 1) (예를 들어, 생산을 증강시키거나, 줄기세포 파괴를 제거하거나, 줄기세포 억제를 제거함으로써) 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물을 2) 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 함께 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자를 치료하는 방법을 포함한다. 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 적합한 화합물에는 예를 들어, 스테로이드, 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린), 항응혈제 (예를 들어, 와파린), 엽산, 철 등, 에리트로포이에틴 (EPO) 및 항흉선세포 글로불린 (ATG), 항림프구 글로불린 (ALG), EPO 유도체, 및 다르베포에틴 알파 [darbepoetin alpha; 암젠사 (Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA)로부터 아라네스프 (Aranesp™)로 시판품을 이용할 수 있음 (아나레스프는 재조합 DNA 기술에 의해서 차이니즈 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary; CHO)세포에서 생성된 EPO의 합성형이다)]가 포함된다. 특히 유용한 구체예에서는, 에리트로포이에틴 (EPO)(조혈을 증가시키는 것으로 공지된 화합물), EPO 유도체, 또는 다르베포에틴 알파가 h5G1.1-mAb, h5G1.1-scFv 및 h5G1.1의 그 밖의 다른 작용적 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 항-C5 항체와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 단독으로, 또는 EPO, EPO 유도체 또는 다르베포에틴 알파와 같은 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물과 함께 투여함으로써, 대상자의 총 적혈구 함량의 타입 III 적혈구의 비율이 치료 전 또는 중에 10% 이상인 대상자에게서 용혈성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함 한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 단독으로, 또는 EPO, EPO 유도체 또는 다르베포에틴 알파와 같은 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물과 함께 투여함으로써, 마이크로리터당 40,000 개 이상의 혈소판 수를 갖는 대상자에게서 용혈성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 단독으로, 또는 EPO, EPO 유도체 또는 다르베포에틴 알파와 같은 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물과 함께 투여함으로써, 리터당 80×109 개 이상의 망상적혈구 수를 갖는 대상자에게서 용혈성 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
도 1a는 PNH 환자를 항-C5 항체로 치료하는 중에 측정된 용혈현상의 생화학적 파라메터를 보고한 것이다.
도 1b는 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 레벨에 대한 항-C5 항체에 의한 처리의 효과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 PNH 환자에게서 헤모글로빈뇨증의 발작의 발생율을 모니터하도록 고안된 뇨색상 스케일 (urine color scale)을 나타낸 것이다.
도 3은 환자의 발작율에 대한 에큘리주마브 치료의 효과를 처리 전의 발작율과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 PNH 환자의 소변 샘플, 및 보체를 완전히 차단하는데 적합한 본 발명의 방법의 용혈, 증상 및 약동학에 대한 직접적이고 양성인 효과를 반영하는 헤모글로빈뇨증, 연하곤란, LDH, AST, 약력학 (PK) 및 약동학 (PD)의 측정치를 나타낸 것이다.
도 5는 시간의 경과에 따라 헤모글로빈뇨증에 대한 항-C5 항체 투약 스케쥴의 효과를 그래프로 도시한 것이다.
도 6a 및 6b는 항-C5 항체에 의한 치료 전 및 중에 1 개월당, 환자마다 필요한 수혈 유니트의 수를 비교한 그래프이다: 도 6a는 혈구감소성 환자를 도시한 것이며; 도 6b는 비-혈구감소성 환자를 도시한 것이다.
도 7은 항-C5 항체 및 에리트로포이에틴 (EPO)을 투여함에 의한 혈소판감소성 환자의 관리를 나타낸 것이다.
도 8은 항-C5 항체의 약동학은 그래프로 도시한 것이다.
도 9는 생활상태의 문제의 품질에 대한 "EORTC QLC-C30" (European Organization for Research and Treatment of Cancer questionaires)의 결과의 챠 트이다.
도 10은 PNH와 연관된 유해한 증상에 대한 항-C5 항체 치료의 효과를 도시한 챠트이다.
상세한 설명
본 발명은 포유동물에서 발작성야간 헤모글로빈뇨증 ("PNH") 및 그 밖의 다른 용혈성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 기술된 용혈성 질환을 치료하는 방법은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 놀라운 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 용혈현상은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하면 빠르게 중지하며, 헤모글로빈뇨증은 치료 후에 유의적으로 감소된다. 또한, 용혈성 환자들은 적혈구의 120 일 수명을 상당히 넘어서 연장된 기간 동안 (12 개월 또는 그 이상) 수혈에 대해서 덜 의존적이거나 수혈-비의존적이도록 될 수 있다. 또한, 타입 III 적혈구 수는 적혈구 용해의 다른 기전 중에 극적으로 증가될 수 있다 (비-보체 매개되고/되거나 조기 보체 성분 매개된 예를 들어, Cb3). 놀라운 결과의 또 다른 예는 증상이 해소되는 것이며, 이것은 NO 혈청 레벨이 적혈구 용해의 다른 기전의 존재 하에서도 충분히 증가되는 것을 시사한다. 본 발명에 기술된 이들 결과 및 그 밖의 다른 결과는 예상치 못한 것이며, 용혈성 질환의 이전의 치료에 의해서는 예상될 수 없었던 것이다.
하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 어떤 화합물이라도 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 특히 유용한 이러한 화합물의 특정한 클래스에는 인간 보체 성분에 대해 특이적인 항체, 특히 항-C5 항체가 포함된다. 항-C5 항체는 보체 카스케이드 (cascade)를 억제하고, 궁극적으로는 보체 단백질 컴플렉스 C5b-9에 의해서 적혈구 ("RBC") 용해를 방지한다. RBCs의 용해를 억제하고/하거나 방지함으로써 PNH 및 그 밖의 다른 용혈성 질환 (헤모글로빈뇨증, 빈혈, 헤모글로빈혈증, 연하곤란, 피로, 발기부전, 재발성 복통 및 혈전증과 같은 증상을 포함)의 영향이 제거되거나 감소될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 단백질 CD55 및 CD59의 가용성 형태는 단독으로 또는 서로의 배합물로 대상자에게 투여되어 그의 대체 경로에서 보체 카스케이드를 억제할 수 있다. CD55는 C3의 레벨에서 억제함으로써 카스케이드의 더 이상의 진행을 방지한다. CD59는 C5b-8이 C9와 결합하는 것을 억제하여 막공격 컴플렉스 (membrane attack complex)(이하의 설명을 참고로 한다)를 형성한다.
보체 시스템은 신체의 다른 면역학적 시스템과 함께 작용하여 세균성 및 바이러스성 병원체의 침입을 방어한다. 여기에서는 보체 카스케이드에 연루된 적어도 25 개의 단백질이 존재하며, 이들은 혈장 단백질 및 막 보조인자의 복잡한 집합체 (collection)로서 나타난다. 보체 성분은 복잡하지만 정확한 효소적 분해 및 막 결합 현상이 상호작용함으로써 그들의 면역방어기능을 달성한다. 생성된 보체 카스케이드는 옵소닌성 (opsonic), 면역조절성 및 용해성 기능을 갖는 생성물의 생 산을 유도한다. 보체 활성화와 연관된 생물학적 활성의 간결한 요약은 예를 들어, 문헌 (The Merck Manual, 16th Edition)에 제공되어 있다.
보체 카스케이드는 고전적인 경로, 대체 경로 또는 렉틴 경로를 통해서 진행한다. 이들 경로는 다수의 성분들을 공유하며, 이들은 그들의 초기 단계에서는 상이하지만, 표적 세포의 활성화 및 파괴에 관여하는 동일한 "말단 보체 (terminal complex)" 성분들 (C5에서 C9)을 모으고 공유한다. 고전적인 보체 경로는 일반적으로 표적세포 상의 항원 부위의 항체 인식 및 그에 대한 결합에 의해서 개시된다. 대체 경로는 통상적으로 항체 비의존적이며, 병원체 표면상의 특정 분자에 의해서 개시될 수 있다. 추가로, 렉틴 경로는 전형적으로 고 만노즈 기질에 대한 만노즈-결합성 렉틴 ("MBL")의 결합에 의해서 개시된다. 이들 경로는 보체 성분 C3가 활성 프로테아제에 의해서 분해되어 C3a 및 C3b를 수득하는 시점에서 모여진다.
C3a는 아나필라톡신이다 (이하의 설명을 참고한다). C3b는 세균 및 그 밖의 다른 세포뿐만 아니라, 특정의 바이러스 및 면역 컴플렉스에 결합하여, 순환으로부터의 제거를 위해서 이들에 표식을 붙인다. (이 역할에서 C3b는 옵소닌 (opsonin)으로 공지되어 있다.) C3b의 옵소닌성 기능은 일반적으로 보체 시스템의 가장 중요한 항감염성 작용인 것으로 생각된다. C3b 기능을 차단하는 유전적 병변을 갖는 환자는 광범한 종류의 병원성 유기체에 의한 감염에 걸리기 쉬운 경향이 있는 반면에, 보체 카스케이드 순서의 후반에서 병변을 갖는 환자, 즉 C5 기능을 차단하는 병변을 갖는 환자는 단지 나이세리아 (Neisseria) 감염에 대해서만 더 잘 걸리는 경향이 있고, 그리해야만 비로서 다소 더 더 큰 경향이 있다 (Fearon, in Intensive Review of Internal Medicine, 2nd Ed. Fanta and Minaker, eds. Brigham and Women's and Beth Israel Hospitals, 1983).
C3b는 또한, C5를 C5a 및 C5b로 분해하는 고전적 또는 대체 C5 컨버타제 (convertase)를 형성하도록 각각의 경로에 대해 독특한 다른 성분과의 컴플렉스를 형성한다. 따라서 C3은 3 가지 활성화 경로 모두에 대해서 필수적이기 때문에 보체반응 순서에서 중추적인 단백질로서 간주된다 (Wurzner, et al., Complement Inflamm, 8:328-340, 1991). C3b의 이러한 특성은 C3b 상에 작용하여 iC3b (불활성 C3b)를 생성하는 혈청 프로테아제 인자 I에 의해서 조절된다. iC3b는 여젼히 옵소닌으로서 기능할 수 있지만, 활성 C5 컨버타제를 형성할 수 없다.
프로-C5 전구체는 아미노산 655 및 659 다음에서 분해되어 두개의 단편 사이에서 4 개의 아미노산 (서열의 아미노산 잔기 656-659)을 결실하면서 아미노 말단 단편 (서열의 아미노산 잔기 +1에서 655)으로서 베타쇄 및 카복실 말단 단편 (서열의 아미노산 잔기 660에서 1658)으로서 알파쇄를 수득한다. C5는 카보하이드레이트에 기인한 그의 질량의 약 1.5-3%가 글리코실화된다. 성숙한 C5는 655 아미노산 75 kDa 베타쇄에 디설파이드 결합된 999 아미노산 115 kDa 알파쇄의 헤테로다이머 (heterodimer)이다. C5는 정상적인 혈청 내에 약 75 ㎍/㎖ (0.4 μM)로 존재한다. C5는 단일 카피 (single copy) 유전자의 단일쇄 전구체 단백질 생성물로 합성된다 (Haviland et al. J. Immunol. 1991, 146:362-268). 이 유전자의 전사물의 cDNA 서열은 18 개의 아미노산 리더서열 (leader sequence)과 함께 1658 개의 아미노산의 분비된 프로-C5 전구체인 것으로 예상된다 (참조: 미국 특허 제 6,355,245 호).
C5의 분해는 강력한 아나필라톡신 및 화학주성 인자인 C5a를 방출하며, 용해성 말단 보체 컴플렉스인 C5b-9의 형성을 유도한다. C5a는 알파쇄의 처음 74 개의 아미노산을 포함하는 아미노 말단 단편 (즉, 서열의 아미노산 잔기 660-733)으로서 대체 또는 고전적 C5 컨버타제에 의해서 C5의 알파쇄로부터 분해된다. C5a의 11 kDa 질량의 약 20%는 카보하이드레이트에 기인한다. 컨버타제 작용을 위한 분해부위는 서열의 아미노산 잔기 733이거나, 그에 바로 인접한 것이다. 이러한 분해부위에서, 또는 그에 인접하여 결합하는 화합물은 분해부위에 대한 C5 컨버타제 효소의 접근을 차단하고, 이렇게 하여 보체 억제제로서 작용하는 잠재성을 가질 수 있다.
C5b는 C6, C7 및 C8과 결합하여 표적세포의 표면에서 C5b-8 컴플렉스를 형성한다. 몇개의 C9 분자가 결합하면, 막공격 컴플렉스 ("MAC", C5b-9, 말단 보체 컴플렉스-TCC)가 형성된다. 충분한 수의 MACs가 표적세포 막 내로 삽입되면, 이들이 생성시킨 개구부 (opening)(MAC 공극)가 표적세포의 빠른 삼투성 용해를 매개한다. 더 낮은 비-용해성 농도의 MACs는 그 밖의 다른 전염증성 (proinflammatory) 효과를 생성시킬 수 있다. 특히, 작은 수의 C5b-9 컴플렉스의 내피세포 및 혈소판 내로의 막삽입 (membrane insert)은 유해한 세포 활성화를 야기할 수 있다. 일부의 경우에 활성화가 세포 용해에 선행할 수도 있다.
C5a 및 C5b-9는 또한 가수분해성 효소, 반응성 산소종, 아라키돈산 대사산물 및 다양한 사이토킨과 같은 하류 염증인자의 방출을 증폭시킴으로써 다면발현성 세포 (pleiotropic cell) 활성화 특성을 갖는다. C5는 또한, C5 컨버타제 활성 이외의 다른 것을 이용함으로써 활성화될 수도 있다. 제한된 트립신 소화 (Minta and Man, J. Immunol. 1977, 119:1597-1602; Wetsel and Kolb, J. Immunol. 1982, 128:2209-2216) 및 산 처리 (Yammamoto and Gewurz, J. Immunol. 1978, 120:2208; Damerau et al., Molec. Immunol. 1989, 26:1133-1142)도 또한 C5를 분해하여 활성 C5b를 생성할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, C3a 및 C5a는 아나필라톡신이다. 이들 활성화된 보체 성분은 히스타민 및 그 밖의 다른 염증 매개체를 방출하는 비만세포 탈과립 (degranulation)을 유발시켜 평활근 수축, 증가된 혈관 투과성, 백혈구 활성화, 및 세포과다를 야기하는 세포 증식을 포함한 그 밖의 다른 염증현상을 야기한다. C5a는 또한, 보체 활성화 부위에 전염증성 과립구를 유인하는 작용하는 화학주성 펩타이드로 작용한다.
인간 보체 성분 중의 어떤 것에 결합하거나, 다른 식으로는 그의 생성 및/또는 활성을 차단하는 어떤 화합물이라도 본 발명에 따라서 이용될 수 있다. 일부의 구체예에서, 본 발명에서는 인간 보체 성분에 대해서 특이적인 항체가 유용하다. 일부의 화합물에는 보체 성분 C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, 인자 D, 인자 B, 인자 P, MBL, MASP-1 및 MASP-2에 대해서 지향된 항체가 포함되며, 이에 의해 C5a와 연관된 아나필라톡식 (anaphylatoxic) 활성의 발생을 방지하고/하거나, C5b와 연관된 막공격 컴플렉스의 집합을 방지한다.
본 발명의 방법에서 유용한 것은 또한, CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, 인자 H, 코브라독 인자 (cobra venom factor), FUT-175, 콤플레스타틴 및 K76 COOH와 같은 보체 억제성 화합물의 천연적으로 존재하거나 가용성인 형태이다. 인간 보체 성분 중의 어떤 것에 결합하거나, 다른 식으로는 그의 생성 및/또는 활성을 차단하도록 이용될 수 있는 그 밖의 다른 화합물에는 단백질, 단백질 단편, 펩타이드, 소분자, ARC187 (아르케믹스사 (Archemix Corp., Cambridge, MA)로부터 시판품을 이용할 수 있음)을 포함하는 RNA 앱테이머 (aptamers), L-RNA 앱테이머, 스피젤머 (spiegelmers), 안티센스 화합물, 세린 프로테아제 억제제, 작은 간섭성 RNA (siRNA)를 포함한 이중나선 RNA와 같이 RNA 간섭 (RNAi)에서 이용될 수 있는 분자, 잠금 핵산 (LNA) 억제제, 펩타이드 핵산 (PNA) 억제제 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
작용적으로, 한가지 적합한 클래스의 화합물은 강력한 전염증성 분자인 C5a 및 C5b-9 (말단 보체 컴플렉스)의 생성을 차단하는 C5의 분해를 억제한다. 바람직하게는, 화합물은 옵소닌작용 (opsonization) 및 면역 컴플렉스 청소의 결정적인 면역보호성 기능을 보조하는 C3b의 형성을 방지하지 않는다.
C5에서의 보체 카스케이드의 억제는 이들 막공격 컴플렉스 분자의 생성을 방지하지만, 다수의 병원성 미생물의 옵소닌작용 및 면역 컴플렉스 가용화 및 청소에 결정적인 C3b를 생성시키는 능력은 보존시킨다. C3b를 생성하는 능력을 보유하는 것은 혈전증, 감염, 피로, 기면상태, 및 면역 컴플렉스의 손상된 청소율에 대해서 증가된 감수성이 질병과정의 기존에 존재하는 임상적 특징인 용혈성 질환에 대한 보체 억제에서 치료학적 인자로서 특히 중요한 것으로 보여진다.
본 발명에서 사용하기에 특히 유용한 화합물은 보체 성분 C5의 보체 성분 C5a 및 C5b로의 전환을 직접 또는 간접적으로 감소시키는 항체이다. 한가지 유용한 항체의 클래스는 적어도 하나의 항원 결합부위를 가지고, 인간 보체 성분 C5에 대한 특이적 결합을 나타내는 것이다. 특히 유용한 보체 억제제는 C5a 및/또는 C5b-9의 생성을 약 30% 이상까지 감소시키는 화합물이다. C5a의 생성을 차단하는 바람직한 능력을 갖는 항-C5 항체는 적어도 1982년부터 본 기술분야에서 공지되어 왔다 (Moongkamdi et al. Immunobiol. 1982, 162:397; Moongkamdi et al. Immunobiol. 1983, 165:323). C5 또는 C5 단편에 대해서 면역반응성인 본 기술분야에서 공지된 항체에는 C5 베타쇄에 대한 항체 (Moongkamdi et al. Immunobiol. 1982, 162:397; Moongkamdi et al. Immunobiol. 1983, 165:323; Wurzner et al. 1991, supra; Mollness et al. Scand. J. Immunol. 1988, 28:307-312; C5a (참조예: Ames et al. J. Immunol. 1994, 152:4572-4581, 미국 특허 제 4,686,100 호, 및 유럽특허공보 제 0 411 306 호); 및 비-인간 C5에 대한 항체 (참조예: Giclas et al. J. Immunol. Meth. 1987, 105:201-209)가 포함된다. 특히 유용한 항-C5 항체는 h5G1.1-mAb, h5G1.1-scFv 및 h5G1.1의 그 밖의 다른 작용적 단편이다. h5G1.1-mAb, h5G1.1-scFv 및 h5G1.1의 그 밖의 다른 작용적 단편을 제조하는 방법은 기술내용이 본 발명에 그대로 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,355,245 호 및 문헌 ("Inhibition of Complement Activity by Humanized Anti-C5 Antibody and Single Chain Fv", Thomas et al., Molecular Immunology, Vol. 33, No. 17/18, pages 1389-1401, 1996)에 기술되어 있다. 항체 h5G1.1-mAb는 현재 상표명 에큘리주마브로 임상 실험 중이다.
보체 성분 C5와 반응성인 하이브리도마 생성 모노클로날 항체는 미국 특허 제 5,135,916 호 (Sim, et al.)의 교시내용에 따라 수득될 수 있다. 항체는 공지된 방법에 따라서 면역원으로서 보체 C5 성분의 정제된 성분을 사용하여 제조된다. 이 기술내용에 따르면, 보체 성분 C5, C5a 또는 C5b가 바람직하게는 면역원으로서 사용된다. 특히 바람직한 유용한 구체예에 따르면, 면역원은 C5의 알파쇄이다.
특히 유용한 항체들은 선행하는 단락에서 거론된 필요한 작용적 특성을 공유하며, 다음의 특징들 중의 어떤 것을 갖는다:
(1) 이들은 5G1.1과 특이적으로 면역반응성인 C5의 부분에 대한 결합에 대해서 경쟁적이다;
(2) 이들은 C5 알파쇄에 특이적으로 결합하며, 이러한 특이적 결합 및 결합에 대한 경쟁은 플라스몬 (plasmon) 표면 공명방법 (Johne et al., J. Immunol. Meth. 1993, 160:191-198)을 포함하여 본 기술분야에서 잘 알려진 다양한 방법에 의해서 측정될 수 있다; 및
(3) 이들은 C3 또는 C4 (이들은 C5 컨버타제의 성분이다)에 대한 C5의 결합을 차단한다.
적어도 하나의 보체 성분의 생성 및/또는 활성을 억제하는 화합물은 다양한 단위 투약형으로 투여될 수 있다. 용량은 사용된 특정 화합물에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 상이한 항체는 상이한 질량 및/또는 친화도를 가질 수 있으며, 따라서 상이한 투약량 레벨이 필요하다. 단편으로 제조된 항체 (예를 들어, Fab, F(ab')2, scFv)는 또한 등가의 온전한 면역글로불린과는 상이한 투약량을 필요로 할 수 있는데, 이는 이들이 온전한 면역글로불린보다 상당히 더 작은 질량을 가지며, 따라서 환자의 혈액에서 동일한 몰 레벨에 도달하는데 더 낮은 투약량을 필요로 하기 때문이다.
용량은 또한, 투여의 방식, 치료할 환자의 특정한 증상, 환자의 전반적인 건강상태, 컨디션 (condition), 크기 및 연령, 및 처방하는 의사의 판단에 따라서 달라질 수 있다.
적어도 하나의 보체 성분의 생성 및/또는 활성을 억제하는 화합물의 투여는 일반적으로 적합한 약제학적 캐리어와 함께 에어로졸 형태로 이루어지거나, 주사에 의해서 정맥내 주입하거나, 피하주사하거나, 경구적으로 또는 설하로 이루어질 수 있다. 그 밖의 다른 투여경로도 필요에 따라서 사용될 수 있다.
또한, 배합치료법이 사용될 수 있는 것으로 고려되며, 여기에서는 보체-억제성 화합물이 용혈성 질환에 대한 공지된 치료법의 레지멘 (regimen)과 함께 투여된다. 이러한 레지멘은 1) (예를 들어, 생산을 증강시키거나, 줄기세포 파괴를 제거하거나, 줄기세포 억제를 제거함으로써) 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 화합물을 2) 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 함께 투여하는 것으로 포함한다. 조혈을 증가시키는 것으로 공지된 적합한 화합물에는 예를 들어, 스테로이드, 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린), 항응혈제 (예를 들어, 와파린), 엽산, 철 등, 에리트로포이에틴 (EPO) 및 항흉선세포 글로불린 (ATG), 항림프구 글로불린 (ALG), EPO 유도체, 및 다르베포에틴 알파 [암젠사 (Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA)로부터 아라네스프 (Aranesp™)로 시판품을 이용할 수 있음 (아나레스프는 재조합 DNA 기술에 의해서 차이니즈 햄스터 난소 (CHO)세포에서 생성된 EPO의 합성형이다)]가 포함된다. 특히 유용한 구체예에서는, 에리트로포이에틴 (EPO)(조혈을 증가시키는 것으로 공지된 화합물), EPO 유도체, 또는 다르베포에틴 알파가 h5G1.1-mAb, h5G1.1-scFv 및 h5G1.1의 그 밖의 다른 작용적 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 항-C5 항체와 함께 투여될 수 있다.
주사에 적합한 제형은 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985))에서 볼 수 있다. 이러한 제형은 반드시 멸균되고, 비-발열성이어야 하며, 일반적으로 식염수, 완충된 (예를 들어, 포스페이트 완충된) 식염수, 행크 용액 (Hank's solution), 링거 용액 (Einger's solution), 덱스트로즈/식염수, 글루코즈 용액 등과 같은 약제학적으로 효과적인 캐리어를 포함할 수 있다. 제형은 필요한 경우에 장성 조정제, 습윤제, 살균제, 보존제, 안정화제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 보조성분을 함유할 수 있다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 하나 또는 그 이상의 화합물을 투여함으로써 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 용혈을 감소시키는 방법을 포함한다. 용혈을 감소 시키는 것은 사람이 용혈로 앓고 있는 기간을 약 25% 또는 그 이상까지 감소시키는 것을 의미한다. 치료의 유효성은 환자에게서 용혈의 레벨을 측정하는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 다양한 방식 중의 어떤 것에 의해서라도 평가될 수 있다. 용혈을 검출하는 한가지 정성적 방법은 헤모글로빈뇨증의 발생을 관찰하는 것이다. 매우 놀랍게도, 본 발명의 방법에 따른 치료는 헤모글로빈뇨증의 빠른 감소로 측정되는 바와 같이 용혈을 감소시킨다.
용혈을 측정하는 더 정성적인 방식은 환자의 혈류 내의 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 레벨을 측정하는 것이다. LDH는 피루베이트와 락테이트의 상호전환 (interconversion)을 촉진한다. 적혈구는 글루코즈를 락테이트로 대사하며, 이 락테이트는 혈류 내로 방출되어 간에 의해서 흡수된다. LDH 레벨은 용혈의 객관적 지시제 (indicator)로서 사용된다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 인지할 수 있는 바와 같이, LDH의 "정상 레벨의 상한 (upper limit of normal level)"의 측정은 사용된 특정의 시험방법 및 시험이 수행되는 정확한 방식을 포함하는 다수의 인자에 따라서 실험실마다 상이할 수 있다. 그러나 일반적으로 말해서, 본 발명의 방법은 환자에게서 LDH 레벨을 정상 LDH 레벨의 상한의 20% 이내로 감소시키는 것에 의해서 반영되는 것으로서 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 용혈을 감소시킬 수 있다. 대신으로, 본 발명의 방법은 환자의 LDH 레벨을 환자의 처리-전 LDH 레벨의 50% 이상, 바람직하게는 환자의 처리-전 LDH 레벨의 65% 이상, 가장 바람직하게는 환자의 처리-전 LDH 레벨의 80% 이상으로 감소시키는 것에 의해서 반영되는 것으로서 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 용혈을 감소시킬 수 있다.
용혈의 감소의 또 다른 정량적 척도는 GPI-결핍 적혈구 (타입 III 적혈구)의 존재이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 인지할 수 있는 바와 같이, 타입 III 적혈구는 세포 표면 상에서 GPI-앵커 단백질 발현을 갖지 않는다. GPI-결핍 세포의 비율은 예를 들어, 문헌 (Richards, et al., Clin . Appl. Immunol . Rev ., vol. 1, pages 315-330, 2001)에 기술된 기술을 사용하는 유동 세포분석법 (flow cytometry)에 의해서 결정될 수 있다. 본 발명의 방법은 타입 III 적혈구의 증가에 의해서 반영되는 것으로서 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 용혈을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 환자에게서 타입 III 적혈구 레벨을 총 적혈구 수의 25% 이상으로 증가시키며, 더욱 바람직하게는 환자에게서 타입 III 적혈구 레벨을 총 적혈구 수의 50% 이상으로 증가시키며, 가장 바람직하게는 환자에게서 타입 III 적혈구 레벨을 총 적혈구 수의 75% 이상으로 증가시킨다.
PNH 또는 그 밖의 다른 용혈성 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키는 방법이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 증상에는 예를 들어, 복통, 피로, 호흡곤란 및 불면증이 포함된다. 증상은 적혈구의 용해의 직접적인 결과 (예를 들어, 헤모글로빈뇨증, 빈혈, 피로, 낮은 적혈구 수, 등)일 수 있거나, 또는 증상은 환자의 혈류 내의 낮은 일산화질소 (NO) 레벨로 인한 것일 수 있다 (예를 들어, 복통, 발기부전, 연하곤란, 혈전증, 등). 최근에는 40% 이상의 PNH 타입 III 과립구 클론을 갖는 거의 대부분의 환자가 높은 용혈율을 시사하는 혈전증, 복통, 발기부전 및 연하곤란을 갖는 것으로 보고되었다 (참조: Moyo et al., British J. Haematol. 126:133-138 (2004)).
특히 유용한 구체예에서, 본 발명의 방법은 마이크로리터당 40,000 개를 초과하는 혈소판 수 (발육부전 환자), 바람직하게는 마이크로리터당 75,000 개를 초과하는, 가장 바람직하게는 마이크로리터당 150,000 개를 초과하는 혈소판 수를 갖는 환자에게서 PNH 또는 그 밖의 다른 용혈성 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상의 감소를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 대상자의 총 적혈구 함량의 PNH 타입 III 적혈구의 비율이 10% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 가장 바람직하게는 50%를 초과하는 환자에게서 PNH 또는 그 밖의 다른 용혈성 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상의 감소를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 리터당 80×109을 초과하며, 더욱 바람직하게는 리터당 120×109을 초과하고, 가장 바람직하게는 리터당 150×109을 초과하는 망상적혈구 수를 갖는 환자에게서 PNH 또는 그 밖의 다른 용혈성 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상의 감소를 제공한다. 상기 인용된 가장 바람직한 범위에서 환자는 활성 골수를 가지며, 적절한 수의 적혈구를 생산할 수 있다. PNH 또는 그 밖의 다른 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 적혈구는 하나 또는 그 이상의 경로 (예를 들어, GPI 결핍성)에서 결함이 있을 수 있지만, 본 발명의 방법은 보체 활성화로 인한 용해로부터 이러한 세포를 보호하는데 특히 유용하다. 따라서, 바람직한 범위 내의 환자는 본 발명의 방법으로부터 잇점을 얻는다.
한가지 관점에서는, 피로를 감소시키는 방법이 포함되며, 이 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 피로를 감소시키는 것은 사람이 피로로 고생하는 기간이 약 25% 또는 그 이상까지 감소되는 것을 의미한다. 피로는 헤모글로빈뇨증이 빈혈의 존재 하에서도 해소되는 경우에 완화되기 때문에, 피로는 혈관내 용혈과 연관되는 것으로 믿어지는 증상이다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 피로를 감소시킨다. 타입 III 적혈구, 망상적혈구 및 혈소판의 상기 언급된 바람직한 범위 내의 환자가 본 발명의 방법으로부터 잇점을 얻는다.
또 다른 관점에서는, 복통을 감소시키는 방법이 고려되는데, 이 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 복통을 감소시키는 것은 사람이 복통으로 고생하는 기간이 약 25% 또는 그 이상까지 감소되는 것을 의미한다. 복통은 환자의 자연적인 헵토글로빈 레벨이 혈관내 용혈의 결과로 혈류 내로 방출된 모든 유리 헤모글로빈을 처리할 수 없어서 NO의 스캐빈징 및 장내 이긴장증 및 경련을 야기하는 증상이다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 혈류 내의 유리 헤모글로빈의 양을 감소시키고, 이렇게 하여 복통을 감소시킨다. 타입 III 적혈구, 망상적혈구 및 혈소판의 상기 언급된 바람직한 범위 내의 환자가 본 발명의 방법으로부터 잇점을 얻는다.
또 다른 관점에서는, 연하곤란을 감소시키는 방법이 고려되는데, 이 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 연하곤란을 감소시키는 것은 사람이 연하곤란 발병을 나타낸 기간이 약 25% 또는 그 이상까지 감소되는 것을 의미한다. 연하곤란은 환자의 자연적인 헵토글로빈 레벨이 혈관내 용혈의 결과로 혈류 내로 방출된 모든 유리 헤모글로빈을 처리할 수 없어서 NO의 스캐빈징 및 식도 경련을 야기하는 증상이다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 혈류 내의 유리 헤모글로빈의 양을 감소시키고, 이렇게 하여 연하곤란을 감소시킨다. 타입 III 적혈구, 망상적혈구 및 혈소판의 상기 언급된 바람직한 범위 내의 환자가 본 발명의 방법으로부터 잇점을 얻는다.
또 다른 관점에서는, 발기부전을 감소시키는 방법이 고려되는데, 이 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 발기부전을 감소시키는 것은 사람이 발기부전으로 고생하는 기간이 약 25% 또는 그 이상까지 감소되는 것을 의미한다. 발기부전은 혈관내 용혈의 결과로 혈류 내로 방출된 유리 헤모글로빈에 의한 NO의 스캐빈징과 연관되는 것으로 믿어지는 증상이다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 혈류 내의 유리 헤모글로빈의 양을 감소시키고, 이렇게 하여 NO의 혈청 레벨을 증가시키고 발기부전을 감소시킨다. 타입 III 적혈구, 망상적혈구 및 혈소판의 상기 언급된 바람직한 범위 내의 환자가 본 발명의 방법으로부터 잇점을 얻는다.
역시 또 다른 관점에서는, 헤모글로빈뇨증을 감소시키는 방법이 고려되는데, 이 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 헤모글로빈뇨증을 감소시키는 것은 사람이 적색, 갈색 또는 더 짙은 색의 소변을 갖는 시기의 수를 일반적으로 약 25% 또는 그 이상 감소시키는 것을 의미한다. 헤모글로빈뇨증은 환자의 자연적인 헵토글로빈 레벨이 혈관내 용혈의 결과로 혈류 내로 방출된 모든 유리 헤모글로빈을 처리할 수 없어서 야기되는 증상이다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 혈류 및 소변에서 유리 헤모글로빈의 양을 감소시키고, 이렇게 하여 헤모글로빈뇨증을 감소시킨다. 매우 놀랍게도, 헤모글로빈뇨증의 감소는 빠르게 일어난다. 타입 III 적혈구, 망상적혈구 및 혈소판의 상기 언급된 바람직한 범위 내의 환자가 본 발명의 방법으로부터 잇점을 얻는다.
또 다른 관점에서는, 혈전증을 감소시키는 방법이 고려되는데, 이 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 혈전증을 감소시키는 것은 사람에게서 혈전증이 발생한 기간이 약 25% 또는 그 이상까지 감소되는 것을 의미한다. 혈전증은 혈관내 용혈 및/또는 혈소판의 말단 보체 매개된 활성화를 야기하는 혈소판의 표면 상의 CD59의 결여의 결과로 혈류 내로 방출된 유리 헤모글로빈에 의한 NO의 스캐빈징과 연관되는 것으로 믿어지는 증상이다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발 명의 방법은 혈류 내의 유리 헤모글로빈의 양을 감소시키고, 이렇게 하여 NO의 혈청 레벨을 증가시키고 혈전증을 감소시킨다. 또한, 보체의 차단 (blockade)은 혈소판의 말단 보체-매개된 활성화 및 혈전증을 방지할 수 있다. C5a도 또한 혈소판 및 내피세포 상의 C5a 수용체를 통한 혈소판 응집을 유도할 수 있는 이 방법에 의해서 억제될 수 있다.
혈전증은 유리 헤모글로빈에 의한 NO 스캐빈징, 순환 혈소판의 표면 상에서 말단 보체 억제의 부재, 및 세포가 부재하는 헴에 의한 내피 표면에서의 변화를 포함하여, 병인론에서 다인자성 (multi-factorial)인 것으로 생각된다. 유리 헤모글로빈의 혈관내 방출은 소혈관 혈전증의 직접적인 원인이 될 수 있다. NO는 혈소판 응집을 억제하고, 응집된 혈소판의 분해를 유도하고, 혈소판 유착을 억제하는 것으로 나타났다. 반대로, 헤모글로빈에 의한 NO 스캐빈징 또는 아르기닌 대사의 억제에 의한 NO 생성의 감소는 혈소판 응집의 증가를 야기한다. PNH 혈소판은 또한, 말단 보체 억제제 CD59가 결핍되며, 다수의 시험은 혈소판 상에서 말단 보체 (C5b-9)의 침착이 막소포형성 및 미세소포 (microvesicles)의 생성을 야기하는 것을 나타내었다. 미세소포는 응혈성분 인자 Va, Xa 또는 프로트롬비나제 컴플렉스의 생성을 위한 부위로 작용한다. 이들 입자는 또한, PNH에서 혈전증 발생의 원인이 될 수 있는 것으로 생각된다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 혈류 내의 유리 헤모글로빈의 양을 감소시키며, 이렇게 하여 NO의 혈청 레벨을 증가시키고 혈전증을 감소시킨다. 또한, C5에서의 보체 억제는 혈소판 및/또는 내피세포의 C5b-9 및 C5a 매개된 활성화를 방지할 수 있다.
특히 유용한 구체예에서, 본 발명의 방법은 특히 마이크로리터당 40,000 개를 초과하는 혈소판 수, 바람직하게는 마이크로리터당 75,000 개를 초과하는, 가장 바람직하게는 마이크로리터당 150,000 개를 초과하는 혈소판 수를 갖는 환자에게서 혈전증을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 대상자의 총 적혈구 함량의 PNH 타입 III 적혈구의 비율이 10% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 75%를 초과하는 환자에게서 혈전증을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 리터당 80×109을 초과하며, 더욱 바람직하게는 리터당 120×109을 초과하고, 가장 바람직하게는 리터당 150×109을 초과하는 망상적혈구 수를 갖는 환자에게서 수혈 혈전증을 감소시킨다.
또 다른 관점에서는, 빈혈을 감소시키는 방법이 고려되는데, 이 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 빈혈을 감소시키는 것은 사람이 빈혈을 갖는 기간을 약 25% 또는 그 이상까지 감소시키는 것을 의미한다. 용혈성 질환에서 빈혈은 적혈구 질량의 상실에 기인하여 산소를 운반하는 혈액의 감소된 수용능으로 인한 것이다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 적혈구 레벨이 증가하도록 도와서 빈혈을 감소시킨다.
또 다른 관점에서, 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 보체 민감성 타입 III 적혈구의 비율 및 따라서, 총 적혈구 수를 증가시키는 방법이 포함된다. 환자의 RBC 수를 증가시킴으로써 피로, 빈혈 및 혈액 수혈에 대한 환자의 필요성이 감소된다. 수혈의 감소는 수혈의 빈도, 수혈되는 혈액 유니트의 양 또는 둘 다의 감소일 수 있다.
용혈성 질환에 걸린 환자에게서 적혈구 수를 증가시키는 방법은 용혈성 질환에 걸린 환자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특히 유용한 구체예에서, 본 발명의 방법은 용혈성 질환에 걸린 환자, 특히 마이크로리터당 40,000 개를 초과하며, 바람직하게는 마이크로리터당 75,000 개를 초과하고, 가장 바람직하게는 마이크로리터당 150,000 개를 초과하는 혈소판 수를 갖는 환자에게서 적혈구 수를 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 대상자의 총 적혈구 함량의 PNH 타입 III 적혈구의 비율이 10% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 50%를 초과하고, 가장 바람직하게는 75%를 초과하는, 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 적혈구 수를 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 리터당 80×109을 초과하며, 더욱 바람직하게는 리터당 120×109을 초과하고, 가장 바람직하게는 리터당 150×109을 초과하는 망상적혈구 수를 갖는, 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 적혈구 수를 증가시킨다. 일부의 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 50%까지의 수혈 빈도의 감소, 일반적으로는 약 70%까지의 수혈 빈도의 감소, 더욱 일반적으로는 약 90%까지의 수혈 빈도의 감소를 제공할 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하는 화합물, 하나 또는 그 이상의 보체 성분의 생성을 차단하는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합의 활성을 차단하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여함으로써, 용혈성 질환에 걸린 대상자가 수혈에 덜 의존적이도록 하거나 수혈-비의존성이 되도록 하는 방법을 포함한다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 인지할 수 있는 바와 같이, 적혈구의 정상적인 수명은 약 120 일이다. 적혈구의 긴 반감기를 가정하고 수혈 비의존성을 평가하기 위해서는 6 개월 또는 그 이상 동안의 치료가 필요하다. 예기치 않게, 일부의 환자에게서 수혈-비의존성은 적혈구의 120 일 수명을 훨씬 넘어서 12 개월 또는 그 이상 동안, 일부의 경우에는 2 년 이상 동안 유지될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특히 유용한 구체예에서, 본 발명의 방법은 용혈성 질환에 걸린 환자, 특히 마이크로리터당 40,000 개를 초과하며, 바람직하게는 마이크로리터당 75,000 개를 초과하고, 가장 바람직하게는 마이크로리터당 150,000 개를 초과하는 혈소판 수를 갖는 환자에게서 수혈에 대한 감소된 의존성 또는 수혈-비의존성을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 대상자의 총 적혈구 함량의 PNH 타입 III 적혈구의 비율이 10% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 50%를 초과하고, 가장 바람직하게는 75%를 초과하는, 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 수혈에 대한 감소된 의존성 또는 수혈-비의존성을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 리터당 80×109을 초과하며, 더욱 바람직하게는 리터당 120×109을 초과하고, 가장 바람직하게는 리터당 150×109을 초과하는 망상적혈구 수를 갖는, 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 수혈에 대한 감소된 의존성 또는 수혈-비의존성을 제공한다.
PNH 또는 일부의 다른 용혈성 질환을 갖는 환자에게서 일산화질소 (NO) 레벨을 증가시키는 방법도 본 발명의 범주 내에 포함된다. NO 레벨을 증가시키는 이들 방법은 용혈성 질환이 있거나 용혈성 질환에 걸리기 쉬운 대상자에게 하나 또는 그 이상의 보체 성분에 결합하거나, 다른 식으로는 이들의 생성 및/또는 활성을 차단하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 낮은 NO 레벨은 혈관내 용혈의 결과로 혈류 내로 방출된 유리 헤모글로빈에 의한 NO의 스캐빈징의 결과로서 PNH 또는 그 밖의 다른 용혈성 질환에 걸린 환자에게서 일어난다. 적혈구의 용해를 감소시킴으로써 본 발명의 방법은 혈류 내의 유리 헤모글로빈의 양을 감소시키고, 이렇게 하여 NO의 혈청 레벨을 증가시킨다. 특히 유용한 구체예에서는, NO 결핍에 기인하는 증상의 해소에 의해서 입증되는 바와 같이 NO 항상성이 회복된다.
11 명의 환자가 PNH 및 그와 연관된 증상에 대한 항-C5 항체의 효과를 평가하기 위한 치료 실험에 참여하였다. PNH 환자는 수혈-의존적이고 용혈성이었다. 환자들은 12 개월 이내에 4 회 또는 그 이상의 수혈을 한 경력을 가지고 수혈 의존적인 것으로 정의되었다. 환자 집단에서 수혈의 중앙값은 이전의 12 개월에서 9 회였다. 이전의 12 개월 내에 사용된 수혈 유니트의 중앙값은 환자 집단에 대해서 22 개였다.
4 주일의 과정에 걸쳐서 11 명의 환자 각각에게는 매주일 600 ㎎의 항-C5 항 체의 정맥내 주입을 약 30 분 동안 투여하였다. 시험에서 사용된 특정한 항-C5 항체는 에큘리주마브였다. 환자에게는 1 주일 후에 900 ㎎의 에큘리주마브를 투여한 다음에 2-주일 기준으로 900 ㎎을 투여하였다. 시험의 처음 12 주일은 파일롯 (pilot) 시험을 구성하였다. 초기 급성기 12 주일 시험의 완료 후에, 모든 환자는 총 64 주일까지 수행된 확장시험 (extension study)에 참여하였다. 11 명의 환자 중의 10 명이 총 2 년까지 수행된 확장시험에 참여하였다.
PNH 타입 III 적혈구 ("RBCs")에 대한 항-C5 항체 처리의 효과를 시험하였다. "PNH 타입"은 세포 표면 상에서 발현된 GPI-앵커 단백질의 밀도를 의미하는 것이다. 타입 I은 정상적인 발현이고, 타입 II는 중간의 발현이며, 타입 III은 세포 표면 상에서 GPI-앵커 단백질 발현이 없는 것이다. GPI-결핍 세포의 비율은 문헌 (Richards, et al., Clin . Appl . Immunol . Rev ., vol. 1, pages 315-330, 2001)에 기술된 방식으로 유동 세포분석법에 의해서 결정된다. 치료-전 조건과 비교하여, PNH 타입 III 적혈구는 확장시험 중에 50% 이상 증가하였다. 모든 적혈구 세포의 36.7%인 시험-전 평균값이 타입 III 적혈구의 58.4%의 64 주일 평균값으로 상승하는 것은 용혈현상이 급격하게 감소하였음을 시사하였다. 이하의 표 1을 참고로 한다. 에큘리주마브 치료법은 PNH 타입 III RBCs를 보체-매개된 용해로부터 보호하여 세포 생존을 연장시켰다. PNH-침범된 세포의 이러한 보호는 실험에 참여한 모든 환자에게서 수혈의 필요성, 발작 및 전반적인 용혈현상을 감소시켰다.
PNH 세포의 비율 (%) | ||||
PNH 세포 타입 | 기준선 | 12 주일 | 64 주일 | p-값a |
타입 III RBC | 36.7 ± 5.9 | 59.2 ± 8.0 | 58.4 ± 8.5 | 0.005 |
타입 II RBC | 5.3 ± 1.4 | 7.5 ± 2.1 | 13.2 ± 2.4 | 0.013 |
타입 III WBCs | 92.1 ± 4.6 | 89.9 ± 6.6 | 91.1 ± 5.8 | N.S. |
타입 III 혈소판 | 92.4 ± 2.4 | 93.3 ± 2.8 | 92.8 ± 2.6 | N.S. |
a 기준선으로부터 64 주일까지의 평균 변화의 비교 |
2 년의 확장시험의 과정 중에, GPI-연결된 단백질이 완전히 결핍된 PNH 적혈구 (타입 III 적혈구)는 치료기간 중에 평균 36.7%에서 58.9%로 점진적으로 증가하였으며 (p=0.001), 그 반면에 부분적으로 결핍된 PNH 적혈구 (타입 II)는 5.3%에서 8.7%로 증가한 것으로 (p=0.01) 밝혀졌다. 에큘리주마브 치료 중의 어떤 환자에게서도 PNH 호중구의 비율에서의 동반하는 변화는 없었으며, 이것은 PNH 적혈구의 비율에서의 증가가 PNH 클론(들) 자체에서의 변화라기보다는 용혈 및 수혈의 감소에 기인하였음을 시사하는 것이다.
락테이트 데하이드로게나제 레벨 ("LDH")에 대한 항-C5 항체 처리의 효과는 11 명의 환자 모두에서 측정되었다. LDH는 피루베이트와 락테이트의 상호전환을 촉진시킨다. 적혈구는 글루코즈를 락테이트로 대사하며, 이 락테이트는 혈액 내로 방출되어 간에 의해서 흡수된다. LDH 레벨은 용혈의 객관적 지시제로 사용된다. LDH 레벨은 처리-전 레벨에 비해서 80% 이상까지 감소하였다. LDH 레벨은 3111 U/L의 시험-전 평균값에서 파일롯 시험 중에 594 U/L의 평균값 및 64 주일 후에 622 U/L의 평균값으로 저하되었다 (64 주일 비교의 경우에 p=0.002; 참조 도 1a 및 1b).
유사하게, 적혈구 용해의 또 다른 마커인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 레벨은 76 IU/L의 평균 기준값으로부터 12 및 64 주일 치료 중에 각각 26 IU/L 및 30 IU/L로 감소하였다 (64 주일 비교의 경우에는 p=0.02). 헵토글로빈, 헤모글로빈 및 빌리루빈의 레벨 및 망상적혈구의 수는 64 주일 치료기간 중에 시험전 값으로부터 유의적으로 변화하지 않았다.
발작율을 측정하고 처리-전 값과 비교하였다. 본 발명에서 사용된 것으로 발작은 1-10의 스케일 상에서 6 또는 그 이상의 비색 레벨을 갖는 짙은-색상의 소변의 발생빈도로 정의된다. 도 2는 치료의 전 및 중에 PNH를 갖는 환자에게서 헤모글로빈뇨증의 발작의 발생빈도를 모니터하도록 고안된 뇨색상 스케일을 나타낸다. 처리-전 레벨과 비교하여 발작 백분율은 에큘리주마브 치료 전에 개월당 환자마다 3.0 회의 발작으로부터 초기 12 주일 중에는 개월당 환자마다 0.1 회의 발작 및 64 주일 치료 중에는 개월당 환자마다 0.2 회의 발작 (도 3 (p < 0.001))으로 93%까지 감소하였다 (참조, 도 3).
11 명의 환자 중의 9 명에서 혈청 용혈성 활성은 약 35 ㎍/㎖ 내지 350 ㎍/㎖ 범위의 평형에서 에큘리주마브의 최저 레벨을 가지고 64 주일 치료기간 전체에 걸쳐서 완전히 차단되었다. 확장시험 중에, 2 명의 환자는 보체를 일관되게 차단하는데 필요한 에큘리주마브의 레벨을 지속하지 못하였다. 혈청 용혈성 활성에서의 이러한 급등 (breakthough)은 14 일의 투약 간격의 마지막 2 일에 나타났으며, 이 패턴은 수회 투약 사이에서 반복되었다. 환자들 중의 한명에서는 도 4에 나타낸 바와 같이, 보체 차단의 급등은 혈청 용혈성 활성의 회복과 상관관계가 있는 헤모글로빈뇨증, 연하곤란, 및 증가된 LDH 및 AST를 제공하였다. 다음 투약에서 증상은 해소되었으며 (도 5), 매 14 일마다 900 ㎎에서 매 12 일마다 900 ㎎으로의 투약 간격의 감소는 보체 조절의 회복을 제공하였으며, 이것은 두 환자 모두에서 64 주일까지의 확장시험에 걸쳐서 유지되었다. 이 환자는 연하곤란 및 헤모글로빈뇨증의 24 시간 해소를 나타내었다. 14 일에서 12 일로의 투약 간격의 감소는 35 ㎍/㎖ 이상의 에큘리주마브의 레벨을 유지하기에 충분하였으며, 두 환자 모두에 대한 확장시험의 나머지 동안에 혈청 용해성 활성을 효과적이며 일관되게 차단하였다.
수혈에 대한 환자의 필요성도 또한 에큘리주마브에 의해서 감소되었다. 도 6a는 혈구감소성 환자에 대한 항-C5 항체에 의한 치료의 전 및 중에 1 개월당 환자마다 필요한 수혈 유니트의 수를 비교한 것인 반면에, 도 6b는 비-혈구감소성 환자에 대한 항-C5 항체에 의한 치료의 전 및 중에 1 개월당 환자마다 필요한 수혈 유니트의 수를 비교한 것이다. 수혈에 대한 필요성에 있어서의 유의적인 감소는 또한 전체군에서 나타났으며 (평균 수혈율은 치료하기 전 1 년 동안에 1 개월당 환자마다 2.1 유니트에서 초기 12 주일 중에는 1 개월당 환자마다 0.6 유니트로, 및 조합된 64 주일 치료기간 중에는 1 개월 당 환자마다 0.5 유니트로 감소하였다), 비-혈구감소성 환자가 가장 유익하였다. 실제로, 정상적인 혈소판 수 (마이크로리터당 ≥ 150,000)를 갖는 비-혈소판감소성 환자 중의 4 명은 64 주일 치료 중에 수혈-비의존적이 되었다.
에리트로포이에틴 (EPO)와 함께 투여된 에큘리주마브의 효과는 또한 혈소판감소성 환자에게서 평가되었다. EPO (네오레코르몬 (NeoRecormon™), Roche Pharmaceuticals, Basel, Switzerland)는 시험의 23 주일의 처음에 주일당 3회씩 18,000 I.U.의 양으로 투여되었다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 이 환자에 대해서 필요한 수혈의 빈도는 유의적으로 감소되었으며, 곧 중지되었다.
2 년 확장시험을 위해서는 처음 3 개월 시험으로부터의 11 명의 환자 중의 10 명은 계속해서 격주로 900 ㎎의 에큘리주마브를 투여하였다. (1 명의 환자는 23 개월 후에 에큘리주마브 치료를 중단하였다.) 11 명의 환자 중의 6 명은 정상적인 혈소판 (골수 부전의 임상적 증거가 없음)을 가졌으며, 그 반면에 11 명 중의 5 명은 적은 혈소판을 가졌다. 23 개월 후에 에큘리주마브 치료를 중단한 환자의 경우에는, 혈관내 용혈이 에큘리주마브에 의해서 성공적으로 조절되었지만, 환자는 에리트로포이에틴 치료 후에도 수혈이 계속되었다. 환자는 30×109/l 이하의 혈소판 수로 에큘리주마브 치료를 시작할 때에 가장 중증의 발육부전을 가졌으며, 이것은 진행중인 수혈이 원래의 골수부전의 결과일 수 있었음을 시사하는 것이다.
2 년 확장시험의 결과는 여기에서 환자에 대한 수혈 필요성에 있어서 통계학적으로 유의적인 감소가 있었음을 입증하였다. 3 명의 환자는 전체 2 년의 치료기간 중에 수혈 비의존성을 유지하였으며, 4 명의 혈구감소성 환자는 수형 비의존적이 되었으며, 3 명은 EPO (NeoRecormon™)에 의한 치료에 의하였다. 수혈 필요성의 감소는 우수한 골수 보유를 갖는 환자에게서 가장 뚜렷하였다.
약동학적 레벨은 에큘리주마브 투약에 따라서 측정 및 기록되었다. 에큘리주마브의 약동학적 분석은 표준 총인간혈청 보체 용혈시험에서 닭 적혈구를 용해시키는 환자 혈액 샘플의 능력을 측정함으로써 결정되었다. 간략하게, 환자 샘플 또는 인간 대조 혈청 (Quidel, San Diego CA)을 젤라틴 베로날-완충 식염수 (GVB2+, Advanced Research technologies, San Diego, CA)에 의해서 40% vol/vol으로 희석하고, 각각의 웰에서 혈청의 최종 농도가 20%가 되도록 96-웰 플레이트에 삼중으로 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 실온에서 배양하면서 닭 적혈구 (Lampire Biologics, Malvern, PA)는 세척하였다. 닭 적혈구는 항-닭 적혈구 폴리클로날 항체 (0.1% vol/vol)를 첨가함으로써 감작되었다. 그 후, 세포를 세척하고, GVB2+ 완충액에 재현탁시켰다. 닭 적혈구 (2.5×106 세포/30 ㎕)를 인간 대조혈청 또는 환자 샘플을 함유하는 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 30 분 동안 배양하였다. 각각의 플레이트는 동일하게 제조된 닭 적혈구의 6 개의 추가의 웰을 함유하였으며, 이들 중에서 4 개의 웰은 블랭크 (blank)로서 2 mM EDTA를 함유하는 20% 혈청과 함께 배양하였으며, 2 개의 웰은 자발적인 용혈을 위한 음성 대조군으로서 GVB2+ 완충액 만을 가지고 배양하였다. 그 후, 플레이트를 원심분리하고, 상등액을 새로운 편평 바닥 96-웰 플레이트에 옮겼다. 헤모글로빈 방출은 마이크로플레이트 판독기 (microplate reader)를 사용하여 OD 415 nm에서 결정되었다. 용혈율 %은 다음의 수학식을 사용하여 결정되었다:
생리학적 효과의 시험인 약동학의 그래프 (도 8)는 시간의 경과에 따른 혈청 용혈성 활성의 백분율 (즉, 세포 용해의 백분율)을 나타낸 것이다. 세포 용해는 대부분의 환자에게서 에큘리주마브 치료 하에서 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 급격하게 감소하였다. 2 명의 환자는 보체 활성에서의 급등을 나타내었지만, 보체 차단은 투약 간격을 12 일로 감소시킴으로써 영구적으로 회복되었다 (참조, 도 4).
생활상태의 문제의 품질의 개선도 또한 "EORTC QLC-C30" (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core (http://www.eortc.be) questionaires)을 사용하여 평가되었다. 참여한 환자의 각각은 에큘리주마브 치료 전 및 중에 QLC-30 질문서를 완료하였다. 전반적인 개선은 전체 건강상태, 신체적 기능, 역할 기능, 감정적 기능, 인식적 기능, 피로, 통증, 호흡곤란 및 불면증에서 관찰되었다 (참조, 도 9).
2 년 시험에서 환자들은 PNH와 연관된 유해한 증상의 감소를 경험하였다. 예를 들어, 도 10에 설명된 바와 같이 에큘리주마브의 투여 전에 복통, 연하곤란 및 발기부전의 증상을 보고한 환자에게서 에큘리주마브를 투여한 후에 이들 증상의 감소가 입증되었다.
비록 본 발명의 바람직한 구체예 및 그 밖의 다른 구체예가 여기에 기술되어 있지만, 추가의 구체예도 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 인식될 수 있다.
Claims (277)
- 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체를 포함하는 발작성야간 헤모글로빈뇨증(PNH)에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 상기 치료가 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자에게 매 12 일마다 1회 이상 900 mg 이상의 용량으로 항-C5 항체를 투여하여 환자의 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하는 것을 포함하는, 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체를 포함하는 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 상기 치료가 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자에게 하기 투약 스케쥴로 항-C5 항체를 투여하는 것을 포함하고, 하기 투약 스케쥴이 환자의 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하는데 효과적인 것인, 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.(i) 4 주일 동안 매주 600 mg의 항체 투여;(ii) 5번째 주에 900 mg의 항체 투여; 및(iii) 그 후 매 12 일마다 1회 이상 900 mg의 항체 투여.
- 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체를 포함하는 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 상기 치료가, 이전에 보체 활성 급등(breakthrough)을 야기한 제1 투약 스케쥴을 사용한 항-C5 항체 치료를 받은 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자에게, 35 ㎍/ml 이상의 항체의 혈청 농도를 유지하는데 효과적인, 제1 투약 스케쥴에 비해 증가된 양 및 증가된 주기 중 하나 또는 양쪽 모두로 항-C5 항체를 투여하여 환자의 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하는 것을 포함하는, 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체를 포함하는 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 상기 치료가 35 ㎍/ml 이상의 환자의 항체의 혈청 농도를 유지하는데 효과적인 양 및 주기로 항-C5 항체를 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자에게 투여하여 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하는 것을 포함하는, 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 h5G1.1인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 특징으로 하는 제약 조성물.(a) 환자의 총 적혈구 함량 중의 타입 III 적혈구의 비율이 10% 초과함,(b) 환자의 총 적혈구 함량 중의 타입 III 적혈구의 비율이 25% 초과함,(c) 환자의 총 적혈구 함량 중의 타입 III 적혈구의 비율이 50% 초과함,(d) 환자의 혈소판 수가 마이크로리터당 40,000 개 초과함,(e) 환자의 혈소판 수가 마이크로리터당 75,000 개 초과함,(f) 환자의 혈소판 수가 마이크로리터당 150,000 개 초과함,(g) 환자의 망상적혈구 수가 리터당 80×109 개 초과함,(h) 환자의 망상적혈구 수가 리터당 120×109 개 초과함,(i) 환자의 망상적혈구 수가 리터당 150×109 개 초과함,(j) 환자가 40% 초과의 타입 III 과립구 클론을 가짐, 및(k) 환자가 인간의 정상적인 LDH 레벨의 상한선의 1.5 배 이상의 LDH 레벨을 가짐.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 조혈을 증가시키는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 조혈을 증가시키는 하나 이상의 화합물이 스테로이드, 면역억제제, 항응혈제, 엽산, 철, 에리트로포이에틴, 항흉선세포 글로불린 및 항림프구 글로불린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 매 12 일마다 1회 이상 900 mg 이상의 용량으로 투여되어 환자의 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하며, 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체의 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 환자의 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하는데 효과적인 하기 투약 스케쥴로 투여되며, 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체의 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도.(i) 4 주일 동안 매주 600 mg의 항체 투여;(ii) 5번째 주에 900 mg의 항체 투여; 및(iii) 그 후 매 12 일마다 1회 이상 900 mg의 항체 투여.
- 이전에 보체 활성 급등을 야기한 제1 투약 스케쥴을 사용한 항-C5 항체 치료를 받은 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자에게 35 ㎍/ml 이상의 항체의 혈청 농도를 유지하는데 효과적인 제1 투약 스케쥴에 비해 증가된 양 및 증가된 주기 중 하나 또는 양쪽 모두로 투여되어 환자의 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하며, 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체의 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 35 ㎍/ml 이상의 환자의 항체의 혈청 농도를 유지하는데 효과적인 양 및 주기로 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자에게 투여되어 혈청 보체 활성을 정상적인 혈청 보체 활성의 20% 이하로 유지하며, 보체 성분 C5에 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 단편으로의 분해를 억제하는 항체의 발작성야간 헤모글로빈뇨증에 걸린 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 h5G1.1인 용도.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특성을 특징으로 하는 용도.(a) 환자의 총 적혈구 함량 중의 타입 III 적혈구의 비율이 10% 초과함,(b) 환자의 총 적혈구 함량 중의 타입 III 적혈구의 비율이 25% 초과함,(c) 환자의 총 적혈구 함량 중의 타입 III 적혈구의 비율이 50% 초과함,(d) 환자의 혈소판 수가 마이크로리터당 40,000 개 초과함,(e) 환자의 혈소판 수가 마이크로리터당 75,000 개 초과함,(f) 환자의 혈소판 수가 마이크로리터당 150,000 개 초과함,(g) 환자의 망상적혈구 수가 리터당 80×109 개 초과함,(h) 환자의 망상적혈구 수가 리터당 120×109 개 초과함,(i) 환자의 망상적혈구 수가 리터당 150×109 개 초과함,(j) 환자가 40% 초과의 타입 III 과립구 클론을 가짐, 및(k) 환자가 인간의 정상적인 LDH 레벨의 상한선의 1.5 배 이상의 LDH 레벨을 가짐.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 조혈을 증가시키는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 조혈을 증가시키는 하나 이상의 화합물이 스테로이드, 면역억제제, 항응혈제, 엽산, 철, 에리트로포이에틴, 항흉선세포 글로불린 및 항림프구 글로불린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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