KR101182951B1 - 펩티드-보체 접합체 - Google Patents
펩티드-보체 접합체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101182951B1 KR101182951B1 KR1020097018750A KR20097018750A KR101182951B1 KR 101182951 B1 KR101182951 B1 KR 101182951B1 KR 1020097018750 A KR1020097018750 A KR 1020097018750A KR 20097018750 A KR20097018750 A KR 20097018750A KR 101182951 B1 KR101182951 B1 KR 101182951B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polypeptide
- gly
- ser
- gln
- leu
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 323
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 298
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 270
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000003141 anti-fusion Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 108
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 57
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 39
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 26
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 19
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 claims description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 67
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 42
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 20
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 20
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 19
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 19
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 19
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 19
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 16
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 13
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 13
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 13
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 11
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 10
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 10
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 8
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 7
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 7
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 7
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 7
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 6
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 6
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 6
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 6
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- -1 pleomycin Chemical compound 0.000 description 6
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 5
- MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N Phe-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 5
- CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N Pro-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 5
- GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N Ser-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 5
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 5
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 5
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 5
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 108010007375 seryl-seryl-seryl-arginine Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 4
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- WSOKZUVWBXVJHX-CIUDSAMLSA-N Asp-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WSOKZUVWBXVJHX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CSEJMKNZDCJYGJ-XHNCKOQMSA-N Asp-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O CSEJMKNZDCJYGJ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 4
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 4
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 4
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 4
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- CNXOBMMOYZPPGS-NUTKFTJISA-N Lys-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNXOBMMOYZPPGS-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N Met-Arg-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCNC(N)=N DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 4
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N Ser-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 4
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- YFVGRULMIQXYNE-UHFFFAOYSA-M lithium;dodecyl sulfate Chemical compound [Li+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O YFVGRULMIQXYNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 4
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N Ala-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- PQAIOUVVZCOLJK-FXQIFTODSA-N Asn-Gln-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PQAIOUVVZCOLJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N Cys-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N Gln-Ala-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WVUZERSNWGUKJY-BPUTZDHNSA-N Gln-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N WVUZERSNWGUKJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- JLCYOCDGIUZMKQ-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JLCYOCDGIUZMKQ-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FJWSJWACLMTDMI-WPRPVWTQSA-N Gly-Met-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FJWSJWACLMTDMI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N Ile-Thr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 3
- JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZHLIPMZXOEJTL-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N RZHLIPMZXOEJTL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N Phe-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 3
- AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N Phe-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- POQFNPILEQEODH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O POQFNPILEQEODH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N Pro-Tyr-Gln Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O BVRBCQBUNGAWFP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- WCTYCXZYBNKEIV-SXNHZJKMSA-N Trp-Glu-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WCTYCXZYBNKEIV-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 3
- RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 3
- HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N Val-Ile-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 3
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 102000006646 aminoglycoside phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 3
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 3
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- PKOHVHWNGUHYRE-ZFWWWQNUSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PKOHVHWNGUHYRE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- PCDUALPXEOKZPE-DXCABUDRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PCDUALPXEOKZPE-DXCABUDRSA-N 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 2
- ZWZOCNTYMUOGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylpentanoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(O)=O ZWZOCNTYMUOGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N Arg-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SLQQPJBDBVPVQV-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SLQQPJBDBVPVQV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N Asp-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OACPJRQRAHMQEQ-NHCYSSNCSA-N Gln-Val-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OACPJRQRAHMQEQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N Gln-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 2
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YVYVMJNUENBOOL-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N YVYVMJNUENBOOL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- XZRZILPOZBVTDB-GJZGRUSLSA-N Gly-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 XZRZILPOZBVTDB-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N Gly-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN)C(O)=O QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N Gly-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)CN HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N 0.000 description 2
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- QVDGHDFFYHKJPN-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O QVDGHDFFYHKJPN-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 2
- KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N His-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KWBISLAEQZUYIC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- SYIPVNMWBZXKMU-HJPIBITLSA-N His-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N SYIPVNMWBZXKMU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N Ile-Asp-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N Ile-Cys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- LJKDGRWXYUTRSH-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N LJKDGRWXYUTRSH-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N Ile-Glu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N Ile-Glu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- KEKTTYCXKGBAAL-VGDYDELISA-N Ile-His-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KEKTTYCXKGBAAL-VGDYDELISA-N 0.000 description 2
- BZUOLKFQVVBTJY-SLBDDTMCSA-N Ile-Trp-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BZUOLKFQVVBTJY-SLBDDTMCSA-N 0.000 description 2
- GNXGAVNTVNOCLL-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GNXGAVNTVNOCLL-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N Leu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- QLDHBYRUNQZIJQ-DKIMLUQUSA-N Leu-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QLDHBYRUNQZIJQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CC=CC=C1 KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N Lys-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- YAWKHFKCNSXYDS-XIRDDKMYSA-N Met-Glu-Trp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N YAWKHFKCNSXYDS-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- XLTSAUGGDYRFLS-UMPQAUOISA-N Met-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O XLTSAUGGDYRFLS-UMPQAUOISA-N 0.000 description 2
- QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N Met-Val-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- SWZKMTDPQXLQRD-XVSYOHENSA-N Phe-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWZKMTDPQXLQRD-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DXWNFNOPBYAFRM-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N DXWNFNOPBYAFRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WIPAMEKBSHNFQE-IUCAKERBSA-N Pro-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WIPAMEKBSHNFQE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- DGPGKMKUNGKHPK-QEJZJMRPSA-N Ser-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N DGPGKMKUNGKHPK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- JHBHMCMKSPXRHV-NUMRIWBASA-N Thr-Asn-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O JHBHMCMKSPXRHV-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N Thr-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 2
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- PHNBFZBKLWEBJN-BPUTZDHNSA-N Trp-Glu-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PHNBFZBKLWEBJN-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- DPMVSFFKGNKJLQ-VJBMBRPKSA-N Trp-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N DPMVSFFKGNKJLQ-VJBMBRPKSA-N 0.000 description 2
- TUUXFNQXSFNFLX-XIRDDKMYSA-N Trp-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N TUUXFNQXSFNFLX-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- CRHFOYCJGVJPLE-AVGNSLFASA-N Tyr-Gln-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O CRHFOYCJGVJPLE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VBFVQTPETKJCQW-RPTUDFQQSA-N Tyr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VBFVQTPETKJCQW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KJFBXCFOPAKPTM-BZSNNMDCSA-N Val-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KJFBXCFOPAKPTM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N Val-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 108700020534 tetracycline resistance-encoding transposon repressor Proteins 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- SUQWGICKJIJKNO-IHRRRGAJSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SUQWGICKJIJKNO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SCAKQYSGEIHPLV-IUCAKERBSA-N (4S)-4-[(2-aminoacetyl)amino]-5-[(2S)-2-(carboxymethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-5-oxopentanoic acid Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SCAKQYSGEIHPLV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046224 ABAT gene Proteins 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DUMYKLNEYCJLQK-UHFFFAOYSA-N Ala-Gln-Gln-His Chemical compound CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 DUMYKLNEYCJLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N Ala-Glu-Tyr Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O ROLXPVQSRCPVGK-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)[NH3+] ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N Ala-Ser-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- PEFFAAKJGBZBKL-NAKRPEOUSA-N Arg-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PEFFAAKJGBZBKL-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N Arg-Asp-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JUWQNWXEGDYCIE-YUMQZZPRSA-N Arg-Gln-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O JUWQNWXEGDYCIE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N Arg-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- DXZNJWFECGJCQR-FXQIFTODSA-N Asn-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DXZNJWFECGJCQR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JZDZLBJVYWIIQU-AVGNSLFASA-N Asn-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JZDZLBJVYWIIQU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N Asn-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N Asn-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N Asp-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZXRQJQCXPSMNMR-XIRDDKMYSA-N Asp-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZXRQJQCXPSMNMR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023927 Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Human genes 0.000 description 1
- 108010070255 Aspartate-ammonia ligase Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101710082513 C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N Cys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N Cys-Ser-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N Cys-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CS NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LLVXTGUTDYMJLY-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LLVXTGUTDYMJLY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YXQCLIVLWCKCRS-RYUDHWBXSA-N Gln-Gly-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YXQCLIVLWCKCRS-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N Gln-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DITJVHONFRJKJW-BPUTZDHNSA-N Gln-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DITJVHONFRJKJW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N Glu-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UMIRPYLZFKOEOH-YVNDNENWSA-N Glu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UMIRPYLZFKOEOH-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N Glu-Pro-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PEKRLYMGPZFTCB-WNHJNPCNSA-N Glu-Trp-Asp-Arg Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O PEKRLYMGPZFTCB-WNHJNPCNSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XEJTYSCIXKYSHR-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN XEJTYSCIXKYSHR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N Gly-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SXJHOPPTOJACOA-QXEWZRGKSA-N Gly-Ile-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SXJHOPPTOJACOA-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N Gly-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N Gly-Ile-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asp Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DYKZGTLPSNOFHU-DEQVHRJGSA-N His-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N DYKZGTLPSNOFHU-DEQVHRJGSA-N 0.000 description 1
- WTJBVCUCLWFGAH-JUKXBJQTSA-N His-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N WTJBVCUCLWFGAH-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N His-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- LNVILFYCPVOHPV-IHPCNDPISA-N His-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNVILFYCPVOHPV-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000946926 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 101900082162 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Surface protein gp120 Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N IIWQTXMUALXGOV-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- WYUHAXJAMDTOAU-IAVJCBSLSA-N Ile-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N WYUHAXJAMDTOAU-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- FHPZJWJWTWZKNA-LLLHUVSDSA-N Ile-Phe-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N FHPZJWJWTWZKNA-LLLHUVSDSA-N 0.000 description 1
- WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N Ile-Trp-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N Ile-Val-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 206010021460 Immunodeficiency syndromes Diseases 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N Leu-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WGAZVKFCPHXZLO-SZMVWBNQSA-N Leu-Trp-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N WGAZVKFCPHXZLO-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N Lys-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N Lys-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ODFBIJXEWPWSAN-CYDGBPFRSA-N Met-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ODFBIJXEWPWSAN-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 101000969137 Mus musculus Metallothionein-1 Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZBYHVSHBZYHQBW-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZBYHVSHBZYHQBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RSTWKJFWBKFOFC-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RSTWKJFWBKFOFC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- SPUUKOIOZNVGHK-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSSSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSSSSSSSSS SPUUKOIOZNVGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RXSWQCATLWVDLI-XGEHTFHBSA-N Ser-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RXSWQCATLWVDLI-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FZEUTKVQGMVGHW-AVGNSLFASA-N Ser-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZEUTKVQGMVGHW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 108700025832 Serum Response Element Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- CSZFFQBUTMGHAH-UAXMHLISSA-N Thr-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O CSZFFQBUTMGHAH-UAXMHLISSA-N 0.000 description 1
- FRQRWAMUESPWMT-HSHDSVGOSA-N Thr-Trp-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O FRQRWAMUESPWMT-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- UMFLBPIPAJMNIM-LYARXQMPSA-N Thr-Trp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O)N)O UMFLBPIPAJMNIM-LYARXQMPSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N Trp-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N Trp-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- NXJZCPKZIKTYLX-XEGUGMAKSA-N Trp-Glu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NXJZCPKZIKTYLX-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- MHCLIYHJRXZBGJ-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O MHCLIYHJRXZBGJ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- DNUJCLUFRGGSDJ-YLVFBTJISA-N Trp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N DNUJCLUFRGGSDJ-YLVFBTJISA-N 0.000 description 1
- YTZYHKOSHOXTHA-TUSQITKMSA-N Trp-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YTZYHKOSHOXTHA-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- LFMLXCJYCFZBKE-IHPCNDPISA-N Trp-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N LFMLXCJYCFZBKE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N Trp-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- KBKTUNYBNJWFRL-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KBKTUNYBNJWFRL-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- WXEQUSQNDDJEDZ-NYVOZVTQSA-N Trp-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N WXEQUSQNDDJEDZ-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- ZPZNQAZHMCLTOA-PXDAIIFMSA-N Trp-Tyr-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ZPZNQAZHMCLTOA-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075344 Tryptophan synthase Proteins 0.000 description 1
- ADECJAKCRKPSOR-ULQDDVLXSA-N Tyr-His-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O ADECJAKCRKPSOR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N Val-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N Val-Pro-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000048160 human CCR5 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 108010002685 hygromycin-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 108010047926 leucyl-lysyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010059573 lysyl-lysyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077037 tyrosyl-tyrosyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/472—Complement proteins, e.g. anaphylatoxin, C3a, C5a
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/08—RNA viruses
- C07K14/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus human T-cell leukaemia-lymphoma virus
- C07K14/155—Lentiviridae, e.g. human immunodeficiency virus [HIV], visna-maedi virus or equine infectious anaemia virus
- C07K14/16—HIV-1 ; HIV-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16111—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV env
- C12N2740/16122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 제1 폴리펩티드, 및 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항융합원성(antifusogenic) 펩티드, 및 보체 인자 C1q 구형 헤드(globular head)로부터 유래된 폴리펩티드로 구성된 접합체에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)에 의한 세포 감염은 감염될 세포의 막과 바이러스 막이 융합되는 과정에 의해 이루어진다. 이 과정에 대한 일반적인 개요는 다음과 같다: 바이러스 외피(envelope) 당단백질 결합체(gp120/gp41)는 감염될 세포의 막 상에 위치한 세포 표면 수용체와 상호작용한다. 예를 들어, 보조-수용체, 예컨대, CCR-5 또는 CXCR-4와 조합된 CD4 수용체와 gp120의 결합은 gp120/gp41 결합체의 구조를 변화시킨다. 이 구조적 변화로 인해 gp41 단백질은 표적 세포의 막 내로 삽입될 수 있다. 이 삽입은 막 융합 과정의 시작이다.
gp41 단백질의 아미노산 서열은 천연 발생 다형성(polymorphism) 때문에 HIV 균주마다 상이한 것으로 공지되어 있다. 그러나, 동일한 도메인 구조, 정확하게는 (N-말단부터 C-말단 방향으로 배열된) 융합 신호, 2개의 헵타드(heptad) 반복 도메인(HR1 및 HR2) 및 경막 도메인이 인식될 수 있다. 융합(또는 융합원성) 도메인은 세포막 내로의 도입 및 세포막의 붕괴에 참여하는 것으로 공지되어 있다. HR 영역은 7개의 아미노산을 각각 포함하는 다수의 스트레치("헵타드")로 구축되어 있다[예컨대, 문헌(Shu, W., et al., Biochemistry 38 (1999) 5378-5385) 참조]. 헵타드 이외에 1개 이상의 류신 지퍼-유사 모티프가 존재한다. 이 구성으로 인해 gp41 단백질뿐만 아니라 상기 도메인으로부터 유래된 펩티드의 감겨진 코일 구조가 형성된다. 감겨진 코일은 일반적으로 2개 이상의 상호작용하는 나선으로 구성된 올리고머이다.
gp41 단백질의 HR1 또는 HR2 도메인으로부터 유추된 아미노산 서열을 갖는 펩티드는 세포 내로의 HIV 도입의 효과적인 시험관내 및 생채내 억제제이다(예를 들어, 미국 특허 제5,464,933호, 제5,656,480호, 제6,258,782호, 제6,348,568호 또는 제6,656,906호에 기재된 펩티드 참조). 예를 들어, T20(DP178로도 공지되어 있음, Fuzeon®, HR2 펩티드) 및 T651(미국 특허 제6,479,055호)은 HIV 감염의 매우 강력한 억제제이다. 예를 들어, 아미노산 치환 또는 화학적 가교결합을 이용하여 HR2로부터 유래된 펩티드의 효능을 상승시키기 위한 시도가 진행되고 있다[문헌(Sia, S. K., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (2002) 14664-14669; Otaka, A., et al, Angew. Chem. Int. Ed. 41 (2002) 2937-2940)].
인간의 선천적 면역은 보체 경로를 포함한다. 이 경로는 C1q, 즉 C1 보체 인자의 인식 서브유니트와 면역학적 표적의 결합에 의해 활성화된다. 전장 C1q 분자는 C1qA, C1qB 및 C1qC로 표시되는 3가지 단량체 빌딩 블록 각각을 6개 카피씩 포함하는 이형체(heteromeric) 분자이다. 단량체 유니트(unit)는 N-말단 영역(3 내지 9개의 잔기로 구성됨), 콜라겐-유사 도메인(약 81개 잔기에 걸쳐 있음) 및 구형 도메인(구형 헤드; 약 135개 잔기에 걸쳐 있음)을 포함한다[문헌(Sellar, G. C, et al. Biochem. J. 274 (1991) 481-490)].
문헌(Moir, S., et al., J. Exp. Med. 192 (2000) 637-646)에는 보체 경로의 활성화를 통한 B-세포의 HIV-1 감염이 보고되어 있다. 인간 보체 경로의 활성화는 gp41 단백질의 면역우성 영역(gp160 단백질의 위치 590-620; 문헌(Ratner, L., et al., Nature 313 (1985) 277-284)에 따른 넘버링)과 보체 인자 C1q의 결합으로부터 비롯된다[문헌(Ebenbichler, C.F., J. Exp. Med. 174 (1991) 1417-1424)]. 티엘렌스(Thielens)는 인간 C1의 C1q 하위성분과 HIV-1의 경막 외피 당단백질 gp41이 gp160 단백질의 아미노산 위치 590 내지 613으로 구성된 영역에서 상호작용한다고 보고한 바 있다. 이 상호작용은 Cys 605와 Cys 611을 연결하는 이황화 결합을 갖는 gp160 단백질의 아미노산 위치 601 내지 613을 포함하는 펩티드에 의해 억제될 수 있다[문헌(Thielens, N.M., et al., J. Immunol. 151 (1993) 6583-6592)].
도 1은 pQE80_C1qA의 해석된 플라스미드 맵(map)을 보여준다.
도 2는 pQE80_Rob 1(융합 단백질 T1357-C1qA)의 해석된 플라스미드 맵을 보여준다.
도 3은 pQE80_Rob 2(융합 단백질 C1qA-T1357)의 해석된 플라스미드 맵을 보 여준다.
도 4는 정제된 단백질의 16% 트라이신 소듐 도데실 설페이트(SDS)-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 보여준다. a1)은 비-환원된 SDS-PAGE이고, a2)는 환원된 SDS-PAGE이며(레인 1: 인클루젼 바디(Inclusion Body; IB)-프레퍼레이션(Prparation) Rob I, 레인 2: IB-프레퍼레이션 Rob II, 레인 3: 세척된 Rob I, 레인 4: 세척된 Rob II, 레인 5: 생체물질(biomass) Rob I, 레인 6: 생체물질 Rob II); b)에서 레인 7, 8 및 9는 환원된 IB-프레퍼레이션 C1qA이고, 레인 10 및 12는 환원된 생체물질 C1qA이며, 레인 13, 14 및 15는 비-환원된 IB-프레퍼레이션 C1qA이다.
도 5는 gp41 단백질의 아미노산 위치 593 내지 621을 포함하는 펩티드를 사용한 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 6은 융합-억제에서 Rob II 및 T-1249의 활성 분석을 보여준다.
발명의 개요
본 발명은 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 제1 폴리펩티드, 및 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 접합체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 접합체는 N-말단-제1 폴리펩티드-제2 폴리펩티드-C-말단 순서 또는 N-말단-제2 폴리펩티드-제1 폴리펩티드-C-말단 순서로 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 접합체는 제1 폴리펩티드와 제2 폴리펩티드 사이에 링커 폴리펩티드를 포함한다.
또한, 본 발명은
a) 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 제1 폴리펩티드(제1 pp),
b) 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드(제2 pp),
c) 항원-결합 항-CCR5 항체 쇄, 항원-결합 항-CD4 항체 쇄, 중화 항-HIV-1 항체 쇄 및 이들의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 임의적 성분인 제3 폴리펩티드(제3 pp), 및
d) 상기 제1 폴리펩티드, 제2 폴리펩티드 및/또는 제3 폴리펩티드를 연결하는 임의적 성분인 링커 폴리펩티드(링크 pp)
를 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것이다.
이 폴리펩티드 접합체를 구성하는 폴리펩티드는 N-말단부터 C-말단까지 하기 순서로 제1 폴리펩티드, 제2 폴리펩티드, 제3 폴리펩티드 및 링커 폴리펩티드를 갖는다:
[제1 pp]a - [링크 pp]m - [제2 pp]b - [링크 pp]n - [제3 pp]c - [링크 pp]o - [제1 pp]d - [링크 pp]p - [제2 pp]e - [링크 pp]q - [제3 pp]f - [링크 pp]r - [제1 pp]g
상기 순서에서,
a, b, c, d, e, f, g, m, n, o, p, q 및 r은 모두 0 또는 1의 정수이되, a + d + g는 1이고, b + e는 1이며, c + f는 0 또는 1이고, m, n, o, p, q 및 r은 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
0은 폴리펩티드 접합체 내의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 부재를 표시하고, 1은 폴리펩티드 접합체 내의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 존재를 표시한다.
한 실시양태에서, 임의적 성분인 제3 폴리펩티드는 항원-결합 항-CCR5 항체 쇄 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 임의적 성분인 제3 폴리펩티드는 항원-결합 항-CD4 항체 쇄 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 항-HIV-1 실시양태에서, 임의적 성분인 제3 폴리펩티드는 항원-결합 항-HIV-1 항체 쇄 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 링커 폴리펩티드는 서열번호 20의 폴리펩티드 내지 서열번호 48의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 서열번호 8의 항융합원성 펩티드 내지 서열번호 19의 항융합원성 펩티드를 포함하는 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체를 코딩하는 핵산, 및 본 발명에 따른 핵산을 포함하는 진핵 세포이다.
또한, 본 발명은
a) 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 상기 폴리펩티드 접합체의 발현에 적합한 조건 하에 배양하는 단계, 및
b) 상기 세포 또는 배양 배지로부터 폴리펩티드 접합체를 회수하는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체의 제조 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염, 바람직하게는 HIV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체의 용도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 제1 폴리펩티드, 및 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 접합체를 포함한다. 또한, 본 발명은 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 제1 폴리펩티드(제1 pp), 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드(제2 pp), 항-CCR5 항체의 항원-결합 단편, 항-HIV-1 항체의 중화 단편 및 항-CD4 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 군으로부터 선택된 임의적 성분인 제3 폴리펩티드(제3 pp), 및 상기 제1 폴리펩티드, 제2 폴리펩티드 및/또는 제3 폴리펩티드를 연결하는 임의적 성분인 링커 폴리펩티드(링크 pp)를 N-말단부터 C-말단까지 하기 순서로 포함하는 폴리펩티드 접합체를 포함한다:
[제1 pp]a - [링크 pp]m - [제2 pp]b - [링크 pp]n - [제3 pp]c - [링크 pp]o - [제1 pp]d - [링크 pp]p - [제2 pp]e - [링크 pp]q - [제3 pp]f - [링크 pp]r - [제1 pp]g
상기 순서에서,
a, b, c, d, e, f, g, m, n, o, p, q 및 r은 모두 0 또는 1의 정수이되, a + d + g는 1이고, b + e는 1이며, c + f는 0 또는 1이고, m, n, o, p, q 및 r은 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 0은 폴리펩티드 접합체 내의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 부재를 표시하고, 1은 폴리펩티드 접합체 내의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 존재를 표시한다.
본 발명을 실시하는 데 유용한 방법 및 기법은 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Thielens, N. M., et al., J. Immunol. 151 (1993) 6583-6592; Ausubel, F.M., ed., Current Protocols in Molecular Biology, Volumes I to III (1997), and Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)]에 기재되어 있다. 공지되어 있는 바와 같이, 당업자라면 누구나 재조합 DNA 기법을 이용하여 핵산 및/또는 폴리펩티드의 많은 유도체를 제조할 수 있다. 이러한 유도체는 예를 들어, 치환, 변경, 교환, 결실 또는 삽입에 의해 1개 또는 수개의 위치에서 개조될 수 있다. 개조 또는 유도체화는 예를 들어, 부위 지정 돌연변이유발에 의해 수행될 수 있다. 상기 개조는 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다[예를 들어, 문헌(Sambrook, J., et al., Molecular Cloning: A laboratory manual (1999) Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, USA) 참조]. 재조합 기법의 이용은 당업자로 하여금 다양한 숙주 세포를 1종 이상의 이종 핵산으로 형질전환시킬 수 있게 한다. 다양한 세포의 전사 및 번역, 즉 발현 기구가 동일한 요소(element)를 사용하더라도, 상이한 종에 속하는 세포는 특히 상이한 (소위) 코돈 사용 체계를 가질 수 있다. 이로써, (아미노산 서열 면에서) 동일한 폴리펩티드가 상이한 핵산에 의해 코딩될 수 있다. 또한, 유전 코드의 축퇴성으로 인해 상이한 핵산이 동일한 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
본원에서 사용된 "핵산"은 개개의 뉴클레오티드로 구성된 폴리뉴클레오티드 분자, 예를 들어, DNA, RNA 또는 이의 변이체를 지칭한다. 이 폴리펩티드 분자는 천연 발생 폴리뉴클레오티드 분자, 합성 폴리뉴클레오티드 분자, 또는 1개 이상의 합성 폴리뉴클레오티드 분자와 1개 이상의 천연 폴리뉴클레오티드 분자의 조합물일 수 있다. 상기 정의는 1개 이상의 뉴클레오티드가 예를 들어, 돌연변이유발에 의해 변경되거나, 결실되거나 또는 부가되어 있는 천연 발생 폴리뉴클레오티드 분자도 포함한다. 핵산은 단리된 상태일 수 있거나, 또 다른 핵산, 예를 들어, 발현 카세트, 플라스미드 또는 숙주 세포의 게놈 내에 삽입된 상태일 수 있다. 핵산은 개개의 뉴클레오티드로 구성된 그의 핵산 서열을 특징으로 한다. 예를 들어, 폴리펩티드의 아미노산 서열을 이 아미노산 서열을 코딩하는 상응하는 핵산 서열로 전환시키는 절차 및 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 따라서, 핵산은 개개의 뉴클레오티드로 구성된 그의 핵산 서열뿐만 아니라 상기 핵산 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드의 아미노산 서열을 특징으로 한다.
본원에서 사용된 "핵산"은 재조합적으로 제조될 수 있는 폴리펩티드를 코딩하는 천연 발생 핵산, 또는 부분적 또는 완전한 비-천연 발생 핵산을 지칭한다. 핵산은 단리된 상태 또는 화학적 수단에 의해 합성된 DNA 단편으로 구성될 수 있다. 핵산은 또 다른 핵산, 예를 들어, 발현 플라스미드 또는 진핵 숙주 세포의 게놈/염색체 내로 삽입될 수 있다. 플라스미드는 셔틀 플라스미드 및 발현 플라스미드를 포함한다. 전형적으로, 플라스미드는 원핵세포 내에서의 플라스미드의 복제 및 선별을 위한 복제기점(예를 들어, ColE1 복제기점) 및 선별 마커(예를 들어, 앰피실린 또는 테트라사이클린 내성 유전자)를 포함하는 원핵세포 증식 유니트도 포함할 것이다.
"발현 카세트"는 적어도 세포 내에 함유된 구조 유전자의 발현 및 분비에 필요한 요소를 포함하는 핵산을 지칭한다.
"유전자"는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 발현에 필요한, 예컨대, 염색체 또는 플라스미드 상의 분절(segment)을 지칭한다. 유전자는 코딩 영역 이외에 프로모터, 인트론 및 종결서열(terminator)을 포함하는 다른 기능적 요소를 포함한다.
"구조 유전자"는 신호 서열을 갖지 않는 유전자의 코딩 영역을 지칭한다.
"선별 마커"는 이 선별 마커를 보유하는 세포가 상응하는 "선별제"의 존재에 대해, 상응하는 "선별제"의 존재로부터 또는 상응하는 "선별제"의 존재 하에 구체적으로 선별될 수 있게 하는 유전자이다. 유용한 양성 선별 마커는 항생제 내성 유전자이다. 이 선별 마커는 상기 유전자로 형질전환된 숙주 세포가 상응하는 항생제, 예컨대, 선별제의 존재에 대해 양성적으로 선별될 수 있게 하고, 비-형질전환된 숙주 세포는 선별제의 존재 하에 선별 배양 조건 하에서 생장할 수 없거나 생존할 수 없을 것이다. 선별 마커는 양성 선별 마커, 음성 선별 마커 또는 이작용성(bifunctional) 선별 마커일 수 있다. 양성 선별 마커는 이 마커를 보유하는 세포의 선별을 가능하게 하는 반면, 음성 선별 마커는 이 마커를 보유하는 세포가 선별적으로 제거되게 한다. 전형적으로, 선별 마커는 약물에 대한 내성을 부여하거나, 또는 숙주 세포 내의 대사적 결함 또는 이화작용 결함에 대한 보상을 부여할 것이다. 진핵 세포에서 유용한 선별 마커는 예를 들어, 아미노글리코사이드 포스포트랜스퍼레이즈(APH), 예컨대, 하이그로마이신 포스포트랜스퍼레이즈(hyg), 네오마이신 및 G418 APH에 대한 유전자, 다이하이드로폴레이트 리덕테이즈(DHFR)에 대한 유전자, 타이미딘 카이네이즈(tk)에 대한 유전자, 글루타민 합성효소(GS)에 대한 유전자, 아스파라긴 합성효소에 대한 유전자, 트립토판 합성효소(인돌)에 대한 유전자 및 히스티다이놀 데하이드로게네이즈(히스티다이놀 D)에 대한 유전자, 및 퓨로마이신, 블레오마이신, 플레오마이신, 클로람페니콜, 제오신 및 마이코페놀산에 대한 내성을 부여하는 유전자를 포함한다. 추가 선별 마커 유전자는 국제특허출원 공개 제WO 92/08796호 및 제WO 94/28143호에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 "조절 요소"는 원하는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 유전자의 전사 및/또는 번역에 필요한, 시스(cis) 배열로 존재하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 전사 조절 요소는 통상적으로 발현될 구조 유전자의 프로모터 업스트림, 전사 개시 부위, 전사 종결 부위 및 폴리아데닐화 신호 서열을 포함한다. 용어 "전사 개시 부위"는 1차 전사체, 즉 mRNA 전구체 내로 도입되는 제1 뉴클레오티드에 상응하는, 유전자 내의 뉴클레오티드, 보다 구체적으로 핵산 염기를 지칭하고, 전사 개시 부위는 프로모터 서열과 중첩될 수 있다. 용어 "전사 종결 부위"는 RNA 중합효소가 전사를 종결하게 하는 뉴클레오티드 서열로서, 통상적으로 전사될 원하는 유전자의 3' 말단에 존재하는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 폴리아데닐화 신호 뉴클레오티드 서열 또는 폴리-A 부가 신호는, 진핵 mRNA의 3' 말단에 존재하는 특정 부위에서 절단이 일어나게 하고 핵 내에서 약 100 내지 200개의 아데닌 뉴클레오티드로 구성된 서열(폴리A 꼬리(tail))이 절단된 3' 말단에 전사 후 부가되게 하는 신호를 제공한다. 폴리아데닐화 신호 서열은 절단 부위로부터 약 10 내지 30개 뉴클레오티드 업스트림에 위치하는 컨센서스(consensus) 서열 AATAAA를 포함할 수 있다.
원하는 구조 유전자는 분비된 폴리펩티드를 제조하기 위해 "신호 서열" 또는 "리더 펩티드"를 코딩하는 DNA 분절을 포함한다. 신호 서열은 새로이 합성된 폴리펩티드가 소포체(Endoplasmatic Reticulum; ER)의 막으로 향하여 ER 막을 통과하게 하고, 이로써 상기 폴리펩티드는 ER 막으로부터 분비될 수 있다. 신호 서열은 단백질이 ER 막을 횡단하는 동안 신호 펩티데이즈에 의해 절단된다. 신호 서열의 기능을 위해서는 숙주 세포의 분비 기구에 의한 인식이 필수적이다. 따라서, 사용되는 신호 서열은 숙주 세포의 단백질 및 효소 분비 기구에 의해 인식되어야 한다.
번역 조절 요소는 번역 개시 코돈(AUG) 및 번역 정지 코돈(TAA, TAG 또는 TGA)을 포함한다. 몇몇 구축물(construct)은 내부 라이보좀 도입 부위(IRES)를 포함할 수 있다.
"프로모터"는 이것에 작동가능하게 연결되어 있는 유전자/구조 유전자의 전사를 조절하는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 프로모터는 RNA 중합효소 결합 및 전사 개시를 위한 신호를 포함한다. 사용되는 프로모터는 선택된 핵산 서열의 발현이 예상되는 세포 유형의 숙주 세포 내에서 기능을 발휘할 것이다. 다양한 여러 공급원으로부터의 기본구성적(constitutive) 프로모터, 유도적(inducible) 프로모터 및 억제적(repressible) 프로모터를 포함하는 다수의 프로모터가 당업계에 잘 공지되어 있고 (진뱅크(BenBank)와 같은 데이터베이스에서 확인할 수 있으며) (예를 들어, ATCC와 같은 기탁기관 및 다른 시판 또는 개별 공급처로부터) 클로닝된 폴리뉴클레오티드로서, 또는 클로닝된 폴리뉴클레오티드 내에 존재하는 요소로서 입수가능하다. "프로모터"는 구조 유전자의 전사를 지시하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 전형적으로, 프로모터는 구조 유전자의 전사 개시 부위에 인접하는, 유전자의 5' 비-코딩 또는 비번역 영역 내에 위치한다. 전사의 개시에서 기능을 발휘하는 프로모터 내의 서열 요소는 종종 컨센서스 뉴클레오티드 서열을 특징으로 한다. 이 프로모터 요소는 RNA 중합효소 결합 부위; TATA 서열; CAAT 서열; 분화-특이적 요소(DSE; McGehee, R.E., et al., Mol. Endocrinol. 7 (1993) 551-560); cAMP 반응 요소(CRE); 혈청 반응 요소(SRE; Treisman, R., Seminars in Cancer Biol. 1 ( 1990) 47-58); 글루코코티코이드 반응 요소(GRE); 및 다른 전사 인자, 예컨대, CRE/ATF(O'Reilly, M.A., et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 19938-19943), AP2 (Ye, J., et al., J. Biol. Chem. 269 (1994) 25728), SP1, cAMP 반응 요소 결합 단백질(CREB; Loeken, M.R., Gene Expr. 3 (1993) 253-264) 및 옥타머 인자[예컨대, 일반적으로 문헌(Watson et al., eds., Molecular Biology of the Gene, 4th ed. (The Benjamin/Cummings Publishing Company, Inc. 1987)) 및 문헌(Lemaigre, F.P. and Rousseau, G. G., Biochem. J. 303 (1994) 1-14) 참조]에 대한 결합 부위를 포함한다. 프로모터가 유도적 프로모터인 경우, 전사 속도는 유도제에 반응하여 증가한다. 대조적으로, 프로모터가 기본구성적 프로모터인 경우 전사 속도는 유도제에 의해 조절되지 않는다. 억제적 프로모터도 공지되어 있다. 예를 들어, c-fos 프로모터는 성장 호르몬이 세포 표면 상의 그의 수용체에 결합되었을 때 특이적으로 활성화된다. 테트라사이클린(tet)에 의해 조절되는 발현은 예를 들어, CMV 프로모터에 이어서 2개의 Tet-오퍼레이터(operator) 부위로 구성된 인공 하이브리드 프로모터에 의해 달성될 수 있다. Tet-리프레서는 2개의 Tet-오퍼레이터 부위에 결합하여 전사를 차단한다. 유도제인 테트라사이클린을 첨가하였을 때, Tet-리프레서는 Tet-오퍼레이터 부위로부터 방출되고 전사는 진행된다(Gossen, M. and Bujard, H. PNAS 89 (1992) 5547-5551). 메탈로티오네인 및 열 충격 프로모터를 포함하는 다른 유도적 프로모터에 대해서는 예를 들어, 상기 샘브룩의 문헌 및 문헌(Gossen, M., et al., Curr. Opin. Biotech. 5 (1994) 516-520)을 참조한다. 진핵 프로모터 중에서 고도 발현을 위한 강력한 프로모터로서 확인되어 있는 진핵 프로모터는 SV40 초기 프로모터, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 마우스 메탈로티오네인-I 프로모터, 라우스 육종 바이러스 장말단 반복부, 차이니스 햄스터 연장 인자 1 알파(CHEF-1; 예를 들어, 미국 특허 제5,888,809호 참조), 인간 EF-1 알파, 유비퀴틴 및 인간 사이토메갈로바이러스 즉시 초기 프로모터(CMV IE)이다. "프로모터"는 기본구성적 또는 유도적 프로모터일 수 있다. 프로모터만을 사용하였을 때 얻어지는 발현도를 증가시키기 위해 프로모터와 함께 작용하는 인핸서(enhancer)(즉, 프로모터에 작용하여 전사를 증가시키는 시스-작용 DNA 요소)가 필요할 수 있고, 상기 인핸서는 전사 조절 요소로서 포함될 수 있다. 종종, 프로모터를 포함하는 폴리뉴클레오티드 분절은 인핸서 서열도 포함할 것이다(예를 들어, CMV 또는 SV40).
본원에서 사용된 "인핸서"는 이것에 작동가능하게 연결되어 있는 유전자 또는 코딩 서열의 전사를 상승시키는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 프로모터와 달리, 인핸서는 배향 및 위치와 비교적 무관하고, 인트론(Banerji, J., et al., Cell, 33 (1983) 729-740)뿐만 아니라 코딩 서열 자체(Osborne, T.F., et al., Mol. Cell Bio., 4 (1984) 1293-1305) 내에서도 전사 유니트에 대해 5' 또는 3' 위치에서 발견되어 왔다. 따라서, 인핸서는 전사 개시 부위로부터 업스트림 또는 다운스트림에 위치되어 있을 수 있거나 프로모터로부터 상당히 먼 거리에 위치되어 있을 수 있지만, 실제로 인핸서는 프로모터와 물리적으로 및 기능적으로 중첩되어 있을 수 있다. 다양한 여러 공급원으로부터의 다수의 인핸서가 당업계에 잘 공지되어 있고 (진뱅크와 같은 데이터베이스에서 확인할 수 있으며), (예를 들어, ATCC와 같은 기탁기관 및 다른 시판 또는 개별 공급처로부터) 클로닝된 폴리뉴클레오티드로서, 또는 클로닝된 폴리뉴클레오티드 내에 존재하는 요소로서 입수가능하다. 프로모터 서열(예컨대, 통상적으로 사용되는 CMV 프로모터)을 포함하는 다수의 폴리뉴클레오티드가 인핸서 서열도 포함한다. 예를 들어, 전술된 강력한 프로모터들 모두가 강력한 인핸서도 포함할 수 있다[예를 들어, 문헌(Bendig, M.M., Genetic Engineering, 7 (Academic Press, 1988) 91-127) 참조].
"내부 라이보좀 도입 부위" 또는 "IRES"는 IRES의 5' 방향으로 위치한 유전자로부터 독립적인 번역 개시를 기능적으로 촉진하고 2개의 시스트론(오픈 리딩 프레임)이 동물 세포 내에서 단일 전사체로부터 번역될 수 있게 하는 서열을 지칭한다. IRES는 그 자신의 바로 다운스트림(다운스트림은 본원에서 3'과 상호교환적으로 사용됨)에서 오픈 리딩 프레임이 번역되도록 하는 독립적인 라이보좀 도입 부위를 제공한다. 폴리시스트론일 수 있는, 즉 mRNA로부터 순차적으로 번역되는 여러 상이한 폴리펩티드를 코딩하는 박테리아 mRNA와는 달리, 동물 세포의 대부분의 mRNA는 단일시스트론이고 1가지 폴리펩티드 또는 단백질만의 합성에 대해 코딩한다. 진핵 세포 내의 폴리시스트론 전사체를 사용하는 경우, 번역은 최초 5' 번역 개시 부위로부터 개시되어 제1 정지 코돈에서 종결되며, 전사체는 라이보좀으로부터 방출되어 mRNA의 제1 코딩 폴리펩티드만을 번역시킬 것이다. 진핵 세포 내에서, 전사체 내의 제2 또는 후속 오픈 리딩 프레임에 작동가능하게 연결되어 있는 IRES를 갖는 폴리시스트론 전사체는 다운스트림 오픈 리딩 프레임의 순차적 번역이 동일한 전사체에 의해 코딩된 2종 이상의 폴리펩티드를 제조할 수 있게 한다. 벡터 구축에서 IRES 요소의 사용은 이미 공지되어 있다. 예컨대, 문헌[Pelletier, J., et al., Nature 334 (1988) 320-325; Jang, S.K., et al., J. Virol. 63 (1989) 1651-1660; Davies, M.V., et al., J. Virol. 66 (1992) 1924-1932; Adam, M.A., et al. J. Virol. 65 (1991) 4985-4990; Morgan, R.A., et al. Nucl. Acids Res. 20 (1992) 1293-1299; Sugimoto, Y, et al. Biotechnology 12 (1994) 694-698; Ramesh, N., et al. Nucl. Acids Res. 24 (1996) 2697-2700; and Mosser, D.D. et al, BioTechniques 22 (1997) 150-161)]을 참조한다.
"작동가능하게 연결"은 2종 이상의 성분이 의도된 방식으로 작용하는 관계로 존재하는, 상기 2종 이상의 성분의 병렬배치(juxtaposition)를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서는 이들이 시스로 작용하여 연결된 서열의 전사를 조절하거나 조정하는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되어 있다. 일반적으로, "작동가능하게 연결"되어 있는 DNA 서열은 인접하여 위치하고 2가지 단백질 코딩 영역, 예컨대, 분비 리더와 폴리펩티드 또는 2가지 폴리펩티드를 연결할 필요가 있는 경우 인접하여 리딩 프레임으로 위치하지만 반드시 그러한 것은 아니다. 그러나, 작동가능하게 연결되어 있는 프로모터는 일반적으로 코딩 서열의 업스트림에 위치하지만, 반드시 코딩 서열과 인접하여 위치할 필요는 없다. 인핸서들은 인접하여 위치할 필요가 없다. 인핸서는 이 인핸서가 코딩 서열의 전사를 증가시키는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되어 있다. 작동가능하게 연결되어 있는 인핸서는 코딩 서열의 업스트림, 코딩 서열 내, 또는 코딩 서열의 다운 스트림에 위치하되 프로모터로부터 상당히 떨어져 위치한다. 폴리아데닐화 부위는 이 부위가 코딩 서열의 다운스트림 말단(3' 말단)에 위치하여 전사가 코딩 서열을 통해 폴리아데닐화 서열까지 진행하는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되어 있다. 연결은 당업게에 공지되어 있는 재조합 방법, 예를 들어, PCR 기법 및/또는 편리한 제한 부위에서의 라이게이션에 의해 달성된다. 편리한 제한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 아답터(adaptor) 또는 링커가 보편적인 관행에 따라 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "발현"은 세포, 예를 들어, 재조합 폴리펩티드를 생산하는 숙주 세포 내에서 일어나는 전사 및/또는 번역을 지칭한다. 숙주 세포 내에서의 원하는 생성물의 전사 수준은 세포 내에 존재하는 상응하는 mRNA의 양을 기초로 하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 서열로부터 전사된 mRNA는 PCR 또는 노던 혼성화에 의해 정량될 수 있다[예를 들어, 문헌(Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)) 참조]. 핵산 또는 구조 유전자에 의해 코딩된 단백질은 다양한 방법, 예를 들어, ELISA, 단백질의 생물학적 활성 분석, 또는 상기 활성과 무관한 분석, 예컨대, 단백질을 인식하여 결합하는 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅 또는 방사선면역분석의 이용에 의해 정량될 수 있다[상기 샘브룩(Sambrook)의 문헌(1989) 참조].
"숙주 세포"는 발현될 또는 증폭될 핵산이 도입되어 있는 세포를 지칭한다. 용어 "숙주 세포"는 플라스미드의 증폭에 사용되는 원핵 세포, 및 핵산의 발현에 사용되는 진핵 세포 둘다를 포함한다. 바람직하게는, 원핵 세포는 이. 콜라이(E. coli) 세포이다. 진핵 세포는 포유동물 세포이다. 바람직하게는, 포유동물 세포는 CHO 세포(예를 들어, CHO K1, CHO DG44), BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, HEK 293 세포, HEK 293 EBNA 세포, PER.C6® 세포 및 COS 세포를 포함하는 포유동물 세포로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 발현 "세포"는 대상 세포 및 이의 자손세포를 포함한다. 따라서, "형질전환체", "형질전환된 세포", "형질감염체" 및 "형질감염된 세포"는 형질전환 또는 형질감염의 횟수와 관계없이 1차 대상 세포 및 이로부터 유래된 배양물을 포함한다. 모든 자손세포가 의도된 또는 우발적인 돌연변이로 인해 DNA 함량이 정확히 동일하지 않을 수 있다는 것도 이해해야 한다. 최초로 형질전환된 세포에서 스크리닝된 기능 또는 생물학적 활성과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 나타내는 변이체 자손세포도 포함된다.
"폴리펩티드"는 천연적으로 제조되든 아니면 합성적으로 제조되는 관계없이 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산 잔기로 구성된 중합체이다. 약 20개 미만의 아미노산 잔기로 구성된 폴리펩티드는 "펩티드"로서 지칭될 수 있다. "단백질"은 100개 이상의 아미노산 잔기로 구성된 폴리펩티드 쇄를 하나 이상 포함하는 폴리펩티드이다. 단백질은 비-펩티드 성분, 예컨대, 탄수화물 기도 포함할 수 있다. 탄수화물 및 다른 비-펩티드 치환기는 단백질을 생산하는 세포에 의해 단백질에 부가될 수 있고, 세포의 종류에 따라 다를 수 있다. 단백질은 그의 아미노산 골격 구조 면에서 본원에 정의되어 있고, 탄수화물 기의 부가와 같은 부가는 일반적으로 명시되어 있지 않지만 존재할 수는 있다.
"이종 DNA" 또는 "이종 폴리펩티드"는 소정의 숙주 세포 내에서 천연적으로 존재하지 않는 DNA 분자 또는 폴리펩티드, 또는 DNA 분자 집단 또는 폴리펩티드 집단을 지칭한다. 특정 숙주 세포에 대해 이종성을 갖는 DNA 분자는 숙주 DNA가 비-숙주 DNA(즉, 외래 DNA)와 조합되어 있는 한, 숙주 세포 종으로부터 유래된 DNA(즉, 내재 DNA)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 프로모터를 포함하는 숙주 DNA 분절에 작동가능하게 연결되어 있는 폴리펩티드를 코딩하는 비-숙주 DNA 분절을 포함하는 DNA 분자는 이종 DNA 분자인 것으로 간주된다. 역으로, 이종 DNA 분자는 외래 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 내재 구조 유전자를 포함할 수 있다. 비-숙주 DNA 분자에 의해 코딩된 폴리펩티드는 "이종" 폴리펩티드이다.
"클로닝 플라스미드"는 숙주 세포 내에서 자가 복제할 수 있는 능력을 가진 핵산, 예컨대, 플라스미드, 코스미드, 파지미드 또는 박테리아 인공 염색체(BAC)이다. 클로닝 플라스미드는 전형적으로 플라스미드의 필수적인 생물학적 기능을 손실시키지 않으면서 확인가능한 방식으로 핵산의 삽입을 가능하게 하는 1개 또는 소수의 제한 엔도뉴클레이즈 인식 부위뿐만 아니라, 클로닝 플라스미드로 형질전환된 세포의 확인 및 선별에서 사용하기에 적합한 선별 마커를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 내성 유전자는 전형적으로 테트라사이클린, 앰피실린 또는 네오마이신 내성을 부여하는 유전자를 포함한다.
"발현 플라스미드"는 숙주 세포 내에서 발현될 폴리펩티드를 코딩하는 핵산이다. 전형적으로, 발현 플라스미드는 복제기점(예를 들어, 이. 콜라이의 경우) 및 선별 마커를 포함하는 원핵 세포 플라스미드 증폭 유니트; 진핵 세포 선별 마커; 및 프로모터, 구조 유전자, 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 전사 종결서열을 각각 포함하는, 원하는 구조 유전자의 발현을 위한 1개 이상의 발현 카세트를 포함한다. 유전자 발현은 통상적으로 프로모터의 조절 하에 놓이고, 구조 유전자는 프로모터에 "작동가능하게 연결"되어 있다고 기술된다. 유사하게, 조절 요소와 코어 프로모터는 상기 조절 요소가 상기 코어 프로모터의 활성을 조절하는 경우 작동가능하게 연결되어 있다.
"단리된 폴리펩티드"는 세포 성분들, 예컨대, 탄수화물, 지질, 또는 천연 상태에서 폴리펩티드와 관련되어 있는 단백질성 불순물을 실질적으로 갖지 않는 폴리펩티드이다. 전형적으로, 단리된 폴리펩티드 제제는 폴리펩티드를 고도로 정제된 형태로, 즉 약 80% 이상의 순도, 약 90% 이상의 순도, 약 95% 이상의 순도, 95%보다 높은 순도, 또는 99%보다 높은 순도로 함유한다. 특정 단백질 제제가 단리된 폴리펩티드를 함유함을 입증하는 한 방법은 단백질 제제의 SDS-PAGE 및 겔의 코마시에 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue) 염색 후 단일 밴드가 나타나는 지를 확인하는 것이다. 그러나, 용어 "단리된"은 동일한 폴리펩티드가 다른 물리적 형태, 예컨대, 이량체 또는 글리코실화된 또는 유도체화된 형태로 존재하는 것을 배제하지 않는다.
용어 "면역글로불린"은 면역글로불린 유전자에 의해 실질적으로 코딩된 1종 이상의 폴리펩티드로 구성된 단백질을 지칭한다. 면역글로불린을 구성하는 상이한 폴리펩티드들은 그들의 중량에 따라 경쇄 폴리펩티드 및 중쇄 폴리펩티드로서 지칭된다. 공지되어 있는 면역글로불린 유전자는 여러 불변 영역 유전자들 및 무수한 면역글로불린 가변 영역 유전자들을 포함한다. 면역글로불린은 예를 들어, 단일 중쇄 및 경쇄, Fv, Fab 및 F(ab)2 뿐만 아니라 단일쇄(scFv)도 포함하는 다양한 포맷으로 존재할 수 있다[예를 들어, 문헌(Huston, J.S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 5879-5883; Bird, R.E., et al., Science 242 (1988) 423-426; and, in general, Hood et al., Immunology, Benjamin N.Y., 2nd edition (1984) and Hunkapiller, T. and Hood, L., Nature 323 (1986) 15-16) 참조].
면역글로불린은 일반적으로 2개의 경쇄 폴리펩티드 및 2개의 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드는 항원과 상호작용할 수 있는 결합 도메인을 함유하는 가변 영역(폴리펩티드 쇄의 아미노 말단 부분)을 각각 포함한다. 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드는 불변 영역(폴리펩티드 쇄의 카복실 말단 부분)을 각각 포함한다. 중쇄의 불변 영역은 i) Fc 감마 수용체(FcγR)를 보유하는 세포, 예컨대, 대식세포, 또는 ii) 브람벨(Brambell) 수용체로도 공지되어 있는 신생 Fc 수용체(FcRn)를 보유하는 세포와 항체의 결합을 매개한다. 면역글로불린의 경쇄 및 종쇄의 가변 도메인은 여러 분절, 즉 4개의 골격 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(CDR)을 포함한다.
"면역글로불린 단편"은 완전한 면역글로불린과 동일한 항원에 결합하는 능력을 보유하는 완전한 면역글로불린의 단편을 지칭한다. "완전한 면역글로불린"은 가변 영역 및 불변 영역을 각각 포함하는 2개의 경쇄 폴리펩티드 및 2개의 중쇄 폴리펩티드로 구성된 면역글로불린이다. "면역글로불린 접합체"는 면역글로불린과 비-면역글로불린 폴리펩티드의 접합체를 지칭한다. 항원의 결합은 상기 비-면역글로불린 폴리펩티드와의 접합에 의해 감소되지 않는다.
본원에서 사용된 "전사 종결서열"은 RNA 중합효소에게 mRNA 합성의 종결 신호를 제공하는 DNA 서열로서, 길이가 50 내지 750개 염기쌍인 DNA 서열이다. 특히 강력한 프로모터를 사용하는 경우 RNA 중합효소가 전사 종결서열을 통과하여 판독하는 것을 방지하기 위해서는 매우 효율적인 (강력한) 종결서열을 발현 카세트의 3' 말단에 배치하는 것이 바람직하다. 비효율적인 전사 종결서열은 원치 않는, 예컨대, 플라스미드-코딩된 유전자 발현의 이유가 될 수 있는 오페론-유사 mRNA의 형성을 초래할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "링커 폴리펩티드"는 천연 및/또는 합성 유래의 펩티드성 링커 폴리펩티드를 지칭한다. 링커 폴리펩티드는 선형 아미노산 쇄를 포함하는데, 이때 20가지 천연 발생 아미노산들은 단량체성 빌딩 블록이다. 상기 쇄의 길이는 1 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 3 내지 25개 아미노산이다. 링커 폴리펩티드는 반복 아미노산 서열 또는 천연 발생 폴리펩티드, 예컨대, 힌지-기능을 갖는 폴리펩티드의 서열을 포함할 수 있다. 링커 폴리펩티드는 또 다른 폴리펩티드에 접합된 폴리펩티드가 펩티드로 하여금 정확하게 폴딩되어 적절하게 제시됨으로써 그의 결합 성질을 보유할 수 있도록 보장하는 기능을 갖는다. 바람직하게는, 링커 폴리펩티드는 글라이신, 글루타민 및/또는 세린 잔기가 풍부하게 존재하도록 지정된 폴리펩티드이다. 상기 잔기들은 예를 들어, 5개 이하의 아미노산으로 구성된 작은 반복 유니트, 예컨대, GGGGS, QQQQG 또는 SSSSG로 배열되어 있다. 이 작은 반복 유니트는 2 내지 5번 반복되어 다량체성 유니트를 형성할 수 있다. 6개 이하의 임의의 추가 천연 발생 아미노산이 상기 다량체성 유니트의 아미노-말단 및/또는 카복시-말단에 부가될 수 있다. 10 내지 20회 반복적으로 존재하는 단일 아미노산으로 구성된 다른 합성 펩티드 링커, 예컨대, 세린으로 구성된 링커 SSSSSSSSSSSSSSS도 있다. 6개 이하의 임의의 추가 천연 발생 아미노산이 아미노-말단 및/또는 카복시-말단 각각에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아미노산"은 알라닌(3문자 코드: ala, 1문자 코드: A), 아르기닌(arg, R), 아스파라긴(asn, N), 아스파르트산(asp, D), 시스테인(cys, C), 글루타민(gln, Q), 글루탐산(glu, E), 글라이신(gly, G), 히스티딘(his, H), 아이소류신(ile, I), 류신(leu, L), 라이신(lys, K), 메티오닌(met, M), 페닐알라닌(phe, F), 프롤린(pro, P), 세린(ser, S), 쓰레오닌(thr, T), 트립토판(trp, W), 티로신(tyr, Y) 및 발린(val, V)을 포함하는, 핵산에 의해 코딩될 수 있는 카복시 α-아미노산으로 구성된 군을 의미한다.
"항융합원성 펩티드"는 비감염된 세포가 막 융합으로 인해 바이러스에 의해 감염되는 것을 포함하는, 막 융합 또는 막 융합 과정 자체와 관련된 과정을 억제하는 펩티드이다. 이 항융합원성 펩티드는 바람직하게는 선형 펩티드이다. 예를 들어, 항융합원성 펩티드는 gp41 엑토도메인, 예컨대, DP107 또는 DP178로부터 유래될 수 있다. 이러한 펩티드의 예는 미국 특허 제5,464,933호, 제5,656,480호, 제6,013,263호, 제6,017,536호, 제6,020,459호, 제6,093,794호, 제6,060,065호, 제6,258,782호, 제6,348,568호, 제6,479,055호 및 제6,656,906호; 및 국제특허출원 공개 제WO 1996/19495호, 제WO 1996/40191호, 제WO 1999/59615호, 제WO 2000/69902호 및 제WO 2005/067960호에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 상기 펩티드의 아미노산 서열은 미국 특허 제5,464,933호의 서열번호 1 내지 10; 미국 특허 제5,656,480호의 서열번호 1 내지 15; 미국 특허 제6,013,263호의 서열번호 1 내지 10 및 16 내지 83; 미국 특허 제6,017,536호의 서열번호 1 내지 10, 20 내지 83 및 139 내지 149; 미국 특허 제6,093,794호의 서열번호 1 내지 10, 17 내지 83 및 210 내지 214; 미국 특허 제6,060,065호의 서열번호 1 내지 10, 16 내지 83, 210 및 211; 미국 특허 제6,258,782호의 서열번호 1286 및 1310; 미국 특허 제6,348,568호의 서열번호 1129, 1278 내지 1309, 1311 및 1433; 미국 특허 제6,479,055호의 서열번호 1 내지 10 및 210 내지 238; 미국 특허 제6,656,906호의 서열번호 1 내지 171, 173 내지 216, 218 내지 219, 222 내지 228, 231, 233 내지 366, 372 내지 398, 400 내지 456, 458 내지 498, 500 내지 570, 572 내지 620, 622 내지 651, 653 내지 736, 739 내지 785, 787 내지 811, 813 내지 815, 816 내지 823, 825, 827 내지 863, 865 내지 875, 877 내지 883, 885, 887 내지 890, 892 내지 981, 986 내지 999, 1001 내지 1003, 1006 내지 1018, 1022 내지 1024, 1026 내지 1028, 1030 내지 1032, 1037 내지 1076, 1078, 1079, 1082 내지 1117, 1120 내지 1176, 1179 내지 1213, 1218 내지 1223, 1227 내지 1237, 1244, 1245, 1256 내지 1268, 1271 내지 1275, 1277, 1345 내지 1348, 1350 내지 1362, 1364, 1366, 1368, 1370, 1372, 1374 내지 1376, 1378, 1379, 1381 내지 1385, 1412 내지 1417, 1421 내지 1426, 1428 내지 1430, 1432, 1439 내지 1542, 1670 내지 1682, 1684 내지 1709, 1712 내지 1719, 1721 내지 1753 및 1755 내지 1757; 또는 국제특허출원 공개 제WO2005/067960호의 서열번호 5 내지 95를 포함한다. 항융합원성 펩티드는 5 내지 100개의 아미노산, 바람직하게는 10 내지 75개의 아미노산, 더 바람직하게는 15 내지 50개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다.
"CCR5"는 예를 들어, 문헌(Oppermann, M., Cell Signal. 16 (2004) 1201-1210) 및 스위스프롯(SwissProt) P51681에 기재된 인간 CCR5를 의미한다. 용어 "항-CCR5 항체"는 CCR5에 특이적으로 결합하고 경우에 따라 HIV와 표적 세포의 융합을 억제하는 항체를 의미한다. 결합은 세포-기재 시험관내 ELISA 분석(CCR5 발현 CHO 세포)에서 시험할 수 있다. 결합은 항체가 100 ng/㎖의 항체 농도에서 5 이상, 바람직하게는 10 이상의 S/N(신호/노이즈(noise)) 비를 야기하는 경우 확인된다. 용어 "HIV와 표적 세포의 융합 억제"는 HIV와 표적 세포(예를 들어, PBMC) 사이의 막 융합을 억제하기에 효과적인 농도의 항체의 존재 하에 상기 표적 세포와 HIV를 접촉시키는 단계, 및 예를 들어, 루시퍼레이즈 레포터 유전자 또는 HIV p24 항원 농도를 측정하는 단계를 포함하는 분석에서 측정된 HIV와 표적 세포의 융합 억제를 의미한다. 용어 "막 융합"은 CCR5 폴리펩티드 및 CD4 폴리펩티드를 동시발현하는 제1 세포와, HIV env 단백질을 발현하는 제2 세포 또는 바이러스 사이의 융합을 지칭한다. 막 융합은 레포터 유전자 분석(예를 들어, 루시퍼레이즈 레포터 유전자 분석)에 의해, 유전적으로 개조된 세포 및/또는 바이러스를 통해 확인된다.
바람직한 항-CCR5 항체는 미국 특허출원 공개 제2004/0043033호; 미국 특허 제6,610,834호; 미국 특허출원 공개 제2003/0228306호, 제2003/0195348호, 제2003/0166870호, 제2003/0166024호, 제2003/0165988호, 제2003/0152913호, 제2003/0100058호, 제2003/0099645호, 제2003/0049251호, 제2003/0044411호 및 제2003/0003440호; 미국 특허 제6,528,625호; 미국 특허출원 공개 제2002/0147147호, 제2002/0146415호, 제2002/0106374호, 제2002/0061834호, 제2002/0048786호 및 제2001/0000241호; 유럽 특허 제1 322 332호, 제1 263 791호, 제1 207 202호, 제1 161 456호 및 제1 144 006호; 국제특허출원 공개 제WO 2003/072766호, 제WO 2003/066830호, 제WO 2003/033666호, 제WO 2002/083172호, 제WO 02/22077호, 제WO 01/58916호, 제WO 01/58915호, 제WO 01/43779호, 제WO 01/42308호 및 제WO 2006/103100호에 기재되어 있다.
"CD4"는 예를 들어, 문헌(Brady, R.L. and Barclay, A.N., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 205 (1996) 1-18) 및 스위스프롯 P01730에 기재되어 있다. 용어 "항-CD4 항체"는 CD4에 특이적으로 결합하고 바람직하게는 표적 세포와 HIV의 융합을 억제하는 항체이다. 결합은 세포-기재 시험관내 ELISA 분석(CD4 발현 CHO 세포)에서 시험될 수 있다. 결합은 해당 항체가 100 ng/㎖의 항체 농도에서 5 이상, 바람직하게는 10 이상의 S/N(신호/노이즈) 비를 야기하는 경우 확인된다. 용어 "HIV와 표적 세포의 융합 억제"는 HIV와 표적 세포(예를 들어, PBMC) 사이의 막 융합을 억제하기에 효과적인 농도의 해당 항체의 존재 하에 상기 표적 세포와 HIV를 접촉시키는 단계, 및 예를 들어, 루시퍼레이즈 레포터 유전자 또는 HIV p24 항원 농도를 측정하는 단계를 포함하는 분석에서 측정된 HIV와 표적 세포의 융합 억제를 의미한다. 용어 "막 융합"은 CD4 폴리펩티드를 발현하는 제1 세포와, HIV env 단백질을 발현하는 제2 세포 또는 바이러스 사이의 융합을 지칭한다. 막 융합은 레포터 유전자 분석(예를 들어, 루시퍼레이즈 레포터 유전자 분석)에 의해, 유전적으로 개조된 세포 및/또는 바이러스로 측정된다.
바람직한 항-CD4 항체는 예를 들어, 문헌(Reimann, K.A., et al., Aids Res. Human Retrovir. 13 (1997) 933-943); 유럽 특허 제0 512 112호; 미국 특허 제5,871,732호; 유럽 특허 제0 840 618호, 제0 854 885호 및 제1 266 965호; 미국 특허출원 공개 제2006/0051346호; 국제특허출원 공개 제WO 97/46697호 및 제WO 01/43779호; 미국 특허 제6,136,310호; 및 국제특허출원 공개 제WO 91/009966호에 기재되어 있다. 특히 바람직한 항-CD4 항체는 미국 특허 제5,871,732호, 문헌(Reimann, K.A., et al., Aids Res. Human Retrovir. 13 (1997) 933-943), 및 국제특허출원 공개 제WO 91/009966호에 기재되어 있다. 특히 바람직한 항-CD4 항체는 인간에게 투여되었을 때 비-면역억제 또는 비-고갈(depleting) 항체이고 HIV gp120과 인간 CD4의 결합을 차단하지 않음을 특징으로 한다.
"HIV-1"은 인간 면역결핍 바이러스 타입 1 gp120을 의미한다. 용어 "중화 항-HIV-1 항체"는, 1종 이상의 입체구조적 에피토프에서 HIV-1 gp120에 특이적으로 결합하고 gp120 결합 능력을 중화시킬 뿐만 아니라 경우에 따라 HIV와 세포의 융합을 억제하는 항체를 의미한다. 예시적 "중화 항-HIV-1 항체"는 B12 및 4KG5이다. 이 단일클론 항체는 HIV gp120에 위치한 입체구조적 에피토프에 대해 유도된다. B12 항체 에피토프는 예를 들어, CD4 결합 부위의 주변에 위치한, gp120의 4개 펩티드 분절(잔기 V254-T257, D368-F376, E381-Y384 및 1420-1424)로 구성되어 있는 것으로 예측된다(Bublil, E.M., et al, FASEB J. 20 (2006) 1762-1774; Zwick, M.B., et al., J. Virol. 77 (2003) 6965-6978). B12 항체는 정상 조직에 존재하는 에피토프의 인식을 피하도록 재디자인될 수 있다.
본 발명은
a) 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 제1 폴리펩티드, 및
b) 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드
를 포함하는 폴리펩티드 접합체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체에 포함되는 제1 폴리펩티드는 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다.
제1 폴리펩티드는 인간 보체 인자 C1q의 A 서브유니트 또는 이의 단편이다. 이하, C1qA로서 지칭되는 인간 보체 인자 C1q의 A 서브유니트의 아미노산 서열은 서열번호 1로 표시되어 있다. C1qA의 단편은 서열번호 1의 12개 이상의 연속 아미노산 잔기, 서열번호 1의 15개 이상의 연속 아미노산 잔기, 또는 서열번호 1의 18개 이상의 연속 아미노산 잔기로 구성된 아미노산 서열을 의미한다. 서열번호 1의 예시적 단편은 하기 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5 또는 서열번호 6을 포함한다:
한 실시양태에서, 제1 폴리펩티드는 서열번호 6을 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 서열번호 6은 C1qA의 구형 헤드를 표시한다. C1qA의 구형 헤드의 단편은 서열번호 6의 12개 이상의 연속 아미노산 잔기, 서열번호 6의 15개 이상의 연속 아미노산 잔기, 또는 서열번호 6의 18개 이상의 연속 아미노산 잔기로 구성된 아미노산 서열을 의미한다.
제2 폴리펩티드는 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 항융합원성 펩티드는 HIV-1 gp41 단백질(서열번호 7)로부터 유래된다. 이 항융합원성 펩티드는 바람직하게는 선형 펩티드이다. 예시적 항융합원성 펩티드는 DP107, DP178, C-34, N-36, T-20, T-651, T-1249, T-1357, T-1357 변이체, T-2635, HIV-1 gp41 엑토도메인 변이체 단일 돌연변이체인 I568P, 및 HIV-1 gp41 엑토도메인 변이체 4중 돌연변이체인 I568P, L550E, L566E 및 I580E이다. 몇몇 항융합원성 펩티드의 아미노산 서열은 하기 표 1에 표시되어 있다:
아미노산 서열 및 위치 넘버링은 BH8 기준 균주에서의 아미노산 서열 및 위치 넘버링이다(로커스 HIVH3BH8; HIV-1 단리물 LAI/IIIB 클론 BH8(프랑스); Ratner, L. et al., Nature 313 (1985) 277-284). 이러한 항융합원성 펩티드의 추가 예는 미국 특허 제5,464,933호, 제5,656,480호, 제6,013,263호, 제6,017,536호, 제6,020,459호, 제6,093,794호, 제6,060,065호, 제6,258,782호, 제6,348,568호, 제6,479,055호 및 제6,656,906호; 및 국제특허출원 공개 제WO 1996/19495호, 제WO 1996/40191호, 제WO 1999/59615호, 제WO 2000/69902호 및 제WO 2005/067960호에서 찾을 수 있다. 항융합원성 펩티드는 5 내지 100개의 아미노산, 바람직하게는 10 내지 75개의 아미노산, 더 바람직하게는 15 내지 50개의 아미노산으로 구성된 아미노산 서열을 갖는다. 특히 바람직한 항융합원성 펩티드는 C-34, T-20, T-1249, T-1357, T-651, T-2635, N-36(Root, M.J., et al., Curr. Pharm. Des. 10 (2004) 1805-1825), DP-107(Wild, C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 (1994) 12676-12680), DP-178, HIV-1 gp41 엑토도메인 변이체 단일 돌연변이체인 I568P, 및/또는 HIV-1 gp41 엑토도메인 변이체 4중 돌연변이체인 I568P, L55OE, L566E 및 I580E이다.
본 발명에 따른 접합체는 1종보다 많은 폴리펩티드를 포함한다. 따라서, 1가지 폴리펩티드가 접합체의 N-말단을 형성하고, 1가지 폴리펩티드가 접합체의 C-말단을 형성한다. 이 폴리펩티드들의 N-말단부터 C-말단까지의 순서는 임의적이다. 이것은 접합된 폴리펩드들 중 임의의 폴리펩티드가 N-말단에 존재하게 하고 접합된 폴리펩티드 중 임의의 폴리펩티드가 C-말단에 존재하게 하되, 폴리펩티드들 각각이 접합체에서 한번만 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 접합체는 하기 순서들로 구성된 군으로부터 선택된 순서로 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함한다:
N-말단 - 제1 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - C-말단, 및
N-말단 - 제2 폴리펩티드 - 제1 폴리펩티드 - C-말단.
본 발명에 따른 접합체는 추가 폴리펩티드, 즉 링커 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 접합체는 제1 폴리펩티드와 제2 폴리펩티드 사이에 링커 폴리펩티드를 포함한다. 바람직한 링커 폴리펩티드는 하기 표 2에 표시되어 있다:
링커 폴리펩티드로는 [GQ4]3GNN(서열번호 24), LSLSPGK(서열번호 20), LSPNRGEC(서열번호 21), LSLSGG(서열번호 45), LSLSPGG(서열번호 46), [G3S]5(서열번호 47) 및 [G3S]5GGG(서열번호 48)가 특히 바람직하다. 모든 링커 폴리펩티드가 핵산 분자에 의해 코딩될 수 있으므로 재조합적으로 발현될 수 있다. 링커 폴리펩티드는 그 자체가 펩티드이기 때문에, 링커 폴리펩티드에 연결되는 폴리펩티드는 2개의 아미노산 사이에 형성된 펩티드 결합을 통해 연결된다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체는 단백질 발현에 의해 재조합적으로 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드 이외에 추가의 제3 폴리펩티드가 접합되어 있는 폴리펩티드 접합체를 포함한다.
제1 폴리펩티드는 전술한 바와 같이 인간 보체 인자 C1q의 A 서브유니트 또는 이의 단편이다. 제2 폴리펩티드는 전술한 바와 같이 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드이다. 제3 폴리펩티드는 항-CCR5 항체, 항-CD4 항체 또는 항-HIV-1 항체의 항원-결합 단편이다.
본원에서 사용된 용어 "항원-결합"은 항원에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 의미한다. 항-CCR5 항체의 경우, 결합은 CCR5-수용체와의 결합이고, 항-CD4 항체의 경우, 결합은 CD4-수용체와의 결합이며, 항-HIV-1 항체의 경우, 결합은 HIV gp120과의 결합이다. KD-값으로 표시되는 결합 친화성은 10-5 mol/ℓ 이하(예를 들어, 10-8 mol/ℓ), 10-7 mol/ℓ 이하 또는 10-9 mol/ℓ 이하이다. 결합 친화성은 표준 결합 분석, 예컨대, 표면 플라스몬 공명 기법(BIAcore(등록상표))으로 측정한다. 이 결합 친화성 값은 정확한 값으로서 취급되지 않아야 한다. 즉, 결합 친화성 값은 단순히 기준점이다. 상기 결합 친화성 값은 CCR5-수용체-항원에 대한 면역글로불린-전형적 특이적 표적 결합을 보임으로써 치료 활성을 갖는 항체, 예를 들어, 항-CCR5 항체 또는 이의 단편을 확인하고/하거나 선별하는 데 사용된다. 이것은 항-CD4 항체 및 항-HIV-1 항체에도 마찬가지로 적용된다.
본원에서 사용된 "항-CCR5 항체의 항원-결합 단편으로 구성된 군"은 항원-결합 능력을 보유하는, 항-CCR5 항체의 임의의 단편을 의미한다. 이러한 단편은 일반적으로 항-CCR5 항체 경쇄 또는 중쇄의 가변 도메인의 적어도 일부를 포함한다. 이러한 단편은 예를 들어, 단일 중쇄 또는 경쇄, Fv-, Fab- 및 F(ab)2-단편뿐만 아니라 단일쇄 항체(scFv)일 수 있다.
바람직한 항-CCR5 항체(이의 단편들은 본 발명에 따른 접합체에서 유용함)는 독일 생물자원은행(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ) GmbH))에 기탁된, 하기 표 3에 기재된 하이브리도마 세포주에 의해 발현된다:
바람직한 항-HIV-1 항체(이의 단편들은 본 발명에 따른 접합체에서 유용함)는 B12 및 4KG5이다.
바람직한 항-CD4 항체는 미국 특허 제5,871,732호, 문헌(Reimann, K.A., et al., Aids Res. Human Retrovir. 13 (1997) 933-943) 및 국제특허출원 공개 제WO 91/009966호에 기재되어 있다.
제1 폴리펩티드, 제2 폴리펩티드 및 제3 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 접합체에서, N-말단(N-말단은 NH2로서 표시됨)부터 C-말단(C-말단은 COOH로서 표시됨)까지 6가지 상이한 순서가 가능하다. 이 순서 군은 하기 (1) 내지 (6)을 포함한다:
(1) NH2 - 제1 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - COOH,
(2) NH2 - 제1 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - COOH,
(3) NH2 - 제2 폴리펩티드 - 제1 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - COOH,
(4) NH2 - 제2 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - 제1 폴리펩티드 - COOH,
(5) NH2 - 제3 폴리펩티드 - 제1 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - COOH,
(6) NH2 - 제3 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - 제1 폴리펩티드 - COOH.
경우에 따라 접합된 폴리펩티드들 각각 사이에 링커 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 이 경우, 1개의 링커 폴리펩티드를 추가로 포함하는 순서 (1)은 하기 4가지 상이한 순서를 포함할 수 있다:
(1) NH2 - 제1 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - COOH,
(1a) NH2 - 제1 폴리펩티드 - 링커 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - COOH,
(1b) NH2 - 제1 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - 링커 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - COOH,
(1c) NH2 - 제1 폴리펩티드 - 링커 폴리펩티드 - 제2 폴리펩티드 - 링커 폴리펩티드 - 제3 폴리펩티드 - COOH.
따라서, 모든 임의적 링커 폴리펩티드의 존재 하에 24가지 상이한 순서가 가능하다.
본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체는 최대 3회까지 포함될 수 있는 링커 폴리펩티드를 제외하고 폴리펩티드를 각각 최대 1회 포함한다.
따라서, 본 발명은
a) 서열번호 1의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 및 이의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 제1 폴리펩티드(제1 pp),
b) 항융합원성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드(제2 pp),
c) 항-CCR5 항체의 항원-결합 단편으로 구성된 군, 또는 항-CD4 항체의 항원-결합 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 임의적 성분인 제3 폴리펩티드(제3 pp), 및
d) 상기 제1 폴리펩티드, 제2 폴리펩티드 및/또는 제3 폴리펩티드를 연결하는 임의적 성분인 링커 폴리펩티드(링크 pp)
를 N-말단부터 C-말단까지 하기 순서로 포함하는 폴리펩티드 접합체를 포함한다:
[제1 pp]a - [링크 pp]m - [제2 pp]b - [링크 pp]n - [제3 pp]c - [링크 pp]o - [제1 pp]d - [링크 pp]p - [제2 pp]e - [링크 pp]q - [제3 pp]f - [링크 pp]r - [제1 pp]g
상기 순서에서,
a, b, c, d, e, f, g, m, n, o, p, q 및 r은 모두 0 또는 1의 정수 값이되, a + d + g는 1이고, b + e는 1이며, c + f는 0 또는 1이고, m, n, o, p, q 및 r은 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 이때 0은 상기 접합체의 명시된 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 부재를 나티내고 1은 상기 접합체의 명시된 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 존재를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 N-말단부터 C-말단까지 하기 순서로 포함된다:
[제3 pp]c - [링크 pp]o - [제1 pp]d - [링크 pp]p - [제2 pp]e - [링크 pp]q - [제1 pp]g
상기 순서에서,
c, d, e, g, o, p 및q는 모두 0 또는 1의 정수 값이되, c는 1이고, d + g는 1이며, e는 1이고, o, p 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 이때 0은 상기 접합체의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 부재를 표시하고, 1은 상기 접합체의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 존재를 표시한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체를 코딩하는 핵산을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포주이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체의 제조 방법으로서,
a) 상기 폴리펩티드 접합체의 발현에 적합한 조건 하에 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
b) 세포 또는 배양 배지로부터 폴리펩티드 접합체를 회수하는 단계
를 포함하는 제조 방법을 포함한다.
"상기 폴리펩티드 접합체의 발현에 적합한 조건 하에"라 함은 이종 폴리펩티드를 발현하는 세포의 배양에 사용되고 당업자에게 공지되어 있거나 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 조건을 의미한다. 이 조건은 배양되는 세포의 종류 및 발현되는 폴리펩티드의 종류에 따라 달라질 수 있다는 것도 당업자에게 공지되어 있다. 일반적으로, 세포는 예를 들어, 20 내지 40℃의 온도에서 폴리펩티드 접합체의 효과적인 발현을 허용하기에 충분한 시간, 예를 들어, 4 내지 28일 동안 배양된다. 한 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포이다.
추가로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리학적으로 병용가능한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제, 항진균제, 등장제, 흡수/재흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 주사 또는 관주에 적합하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사액 또는 분산액의 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 담체는 물 이외에 예를 들어, 등장성 완충 생리식염수일 수 있다.
적절한 수화된 형태 및/또는 본 발명의 약학 조성물로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 선택된 투여 경로와 관계없이 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 제제로 제제화된다.
본 발명의 약학 조성물 중의 활성 성분들의 실제 투여량을 변화시켜 환자에게 독성을 유발하지 않으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻을 수 있다. 선택된 투여량은 사용되는 본 발명의 구체적인 조성물의 활성; 투여 경로; 투여 시간; 사용되는 구체적인 화합물의 배출 속도; 사용되는 구체적인 조성물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질; 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 과거 병력; 및 의학 분야에 공지되어 있는 다른 인자들을 포함하는 다양한 약물동력학적 인자들에 달려 있을 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 바이러스 감염은 HIV 감염이다. 또한, 본 발명은 항바이러스 치료가 필요한 환자의 치료를 위한 본 발명에 따른 폴리펩티드 접합체의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 면역결핍 증후군, 예컨대, AIDS를 앓는 환자의 치료를 위한 본 발명에 따른 접합체의 용도를 포함한다.
하기 실시예, 서열목록 및 도면은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된 것이고, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않으면서 기재된 절차에 대한 변경을 가할 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
재료 및 방법
인간 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 뉴클레오티드 서열에 관한 일반적인 정보는 문헌[abat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 기재되어 있다. 항체 쇄의 아미노산은 EU 넘버링에 따라 넘버링되어 있다[Edelman, G. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85; Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, (1991)].
재조합 DNA 기법
문헌(Sambrook, J. et al., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989)에 기재된 바와 같이 표준 방법을 이용하여 DNA를 개조하였다. 분자 생물학적 시약들은 제조자의 지시에 따라 사용하였다.
유전자 합성
화학적 합성에 의해 제조된 올리고뉴클레오티드로부터 원하는 유전자 분절을 제조하였다. 단일 제한 엔도뉴클레이즈 절단 부위에 의해 플랭킹되어 있는 100 내지 600개 염기쌍 길이의 유전자 분절을, PCR 증폭을 포함하는 올리고뉴클레오티드의 어닐링 및 라이게이션으로 조립한 후, EcoRI/HindIII 제한 부위를 통해 pQE80L 벡터(독일 힐덴 소재의 퀴아젠(Qiagen)) 내로 클로닝하였다. 서브클로닝된 유전자 단편들의 DNA 서열은 DNA 시퀀싱으로 확인하였다.
단백질 측정
아미노산 서열을 기초로 하여 계산된 몰 흡광 계수를 사용하여 280 nm에서 광학 밀도(OD)를 측정함으로써 접합체의 단백질 농도를 측정하였다.
실시예 2
발현 플라스미드의 구축
T5 RNA 중합효소-기재 박테리아 pQE80 발현 벡터를 퀴아젠(독일 힐덴 소재)으로부터 구입하였다.
C1qA를 코딩하는 핵산 서열(서열번호 6)의 삽입을 위해 EcoRI 및 HindIII 제한 부위를 사용함으로써 발현 플라스미드 pQE80_C1qA(해석된 플라스미드 맵에 대해서는 도 1을 참조함)를 발생시켰다. N-말단부터 C-말단 방향으로 항융합원성 펩티드 T-1357 및 C1qA를 포함하는 접합체를 코딩하는 서열(서열번호 49 및 50)의 삽입을 위해 EcoRI 및 HindIII 제한 부위를 사용함으로써 발현 플라스미드 pQE80_Rob I(해석된 플라스미드 맵에 대해서는 도 2를 참조함)을 발생시켰다. N-말단부터 C-말단 방향으로 C1qA 및 T-1357을 포함하는 접합체를 코딩하는 서열(서열번호 51)의 삽입을 위해 EcoRI 및 HindIII 제한 부위를 사용함으로써 발현 플라스미드 pQE80_Rob 2(해석된 플라스미드 맵에 대해서는 도 3을 참조함)를 발생시켰다.
실시예 3
폴리펩티드 접합체의 제조 및 정제
이. 콜라이 세포를 실시예 2에서 수득한 발현 플라스미드로 형질전환시켰다. 형질전환된 박테리아를 앰피실린 내성으로 선별하였다. OD가 0.1 OD/㎖인 출발 배양물을 접종하였다. 배양물을, 0.5 ㎍/㎖의 앰피실린으로 보충된 37℃의 SB-배지(32 g의 펩톤, 20 g의 효모 추출물, 5 g의 NaCl 및 5 ㎖의 1 M NaOH, 물로 1 ℓ까지 채움) 중에서 생장시켰다. OD600 nm가 0.8 내지 1.0보다 높은 수준까지 도달한 후 배양을 종결하였다. 배양 브로쓰를 원심분리하고 펠렛 중의 세포를, 12.11 g/ℓ TRIS-하이드록시메틸 아미노 메탄(TRIS) 및 1 mM MgSO4가 함유된 완충제(pH를 25%(중량/부피) HCl로 7.0으로 조정함) 중에서 고압으로 파괴하였다. 생체물질 100 mg 당 500 ㎖의 완충제를 사용하였다. 세포를 파괴한 후, 현탁액을 원심분리하였다. 펠렛을, 30%(중량/부피) Brij 200 ㎖/ℓ, 1.5 M NaCl 및 60 mM EDTA가 함유된 용액(pH가 7.0으로 조정됨)으로 세척하였다. 제2 원심분리 단계 후, IB를 100 mM TRIS 및 20 mM EDTA(pH 6.5)로 세척하였다. 최종 원심분리 단계 후, IB를 원심분리하고 -20℃에 저장하였다. 샘플의 균질성은 SDS-PAGE로 확인하였다. 추가 정제 단계는 불필요하였다.
IB를 실온에서 30분 동안 교반함으로써 pH 11.5 내지 12.0의 30 mM KOH 중에서 가용화시켰다. 샘플을 완전히 가용화시킨 후, 재생(renaturation)시키고 가용 화물을 50 mM 보레이트 완충제 용액(pH 8.5) 중에서 최대 농도 0.3 mg/㎖까지 펄싱(pulsing)하였다.
실시예 4
SDS-PAGE를 이용한 발현 분석
재생된 접합체를 문헌(chagger, H., and von Jagow, G., Anal Biochem. 166 (1997) 368-379)에 따라 SDS-PAGE로 처리하였다.
SDS
-
PAGE
리튬 도데실 설페이트(LDS) 샘플 완충제, 4배 농축액(4x): 4 g의 글리세롤, 0.682 g의 TRIS-베이스, 0.666 g의 TRIS-하이드로클로라이드, 0.8 g의 LDS, 0.006 g의 에틸렌 다이아민 테트라산(EDTA), 0.75 ㎖의 물 중의 1중량%(중량/중량) 서바 블루(Serva Blue) G250 용액, 0.75 ㎖의 1중량%(중량/중량) 페놀 레드 용액, 및 총 부피가 10 ㎖가 되게 하기 위한 양의 물.
재생된 폴리펩티드 접합체를 원심분리하여 데브리스(debris)를 제거하였다. 정화된 상청액의 분취액을 1/4 부피(부피/부피)의 4x LDS 샘플 완충제 및 1/10 부피(부피/부피)의 0.5 M 1,4-다이티오트레이톨(DTT)과 혼합하였다. 이어서, 샘플을 70℃에서 10분 동안 항온처리하고 SDS-PAGE로 단백질을 분리하였다. NuPAGE(등록상표) Pre-Cast 겔 시스템(인비트로겐)을 제조자의 지시에 따라 사용하였다. 구체적으로, 10% NuPAGE(등록상표) Novex(등록상표) Bis-TRIS Pre-Cast 겔(pH 6.4) 및 NuPAGE(등록상표) MOPS 런닝 완충제를 사용하였다.
실시예 5
발현 플라스미드의 구축
T5 RNA 중합효소-기재 박테리아 pQE80 발현 벡터를 퀴아젠(독일 힐덴 소재)으로부터 구입하였다. 항-CCR 항체 경쇄 - C1qA - T-1249 접합체를 코딩하는 핵산의 삽입을 위해 EcoRI 및 HindIII 제한 부위를 사용하여 발현 플라스미드 pQE80_Rob 3을 발생시켰다.
실시예 6
세포-세포 융합 분석
HIV-1 중화의 평가를 위한 세포주-기재 분석을 기술한다. 상기 분석은 CD4 및 CXCR4 보조수용체의 내재 발현을 보충하기 위해 HIV-1 보조수용체 CCR5를 발현하도록 형질감염된 CEM.NKR 세포를 기초로 한 것이다. 생성된 CEM.NKR-CCR5 세포는 R5 표현형 및 X4 표현형 둘다의 1차 HIV-1 단리물을 효율적으로 복제한다. HIV-1로 감염된 개체로부터 단리된 혈청 또는 특이적 항-HIV-1 단일클론 항체를 사용한 중화 분석에서 CEM.NKR-CCR5 세포와 마이토겐-활성화된 말초혈 단핵 세포(PBMC)의 비교는 HIV-1 중화의 감수성이 상기 2가지 세포에서 유사함을 보여준다.
1일째 날, gp160-발현 HeLa 세포(2x104 세포/50 ㎕/웰)를, 백색 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 10%의 FCS 및 2 ㎍/㎖의 독시사이클린으로 보충된 DMEM 배지 중에 시딩하였다. 2일째 날, 웰 당 100 ㎕의 상청액 샘플 또는 항체 대조군 을 투명한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 배지 중의 8xlO4 CEM-NKr-Luc 현탁 세포 100 ㎕를 첨가하고 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. HeLa 세포 배양 배지를 96-웰 플레이트로부터 흡입하고, 항체/CEM-NKr-Luc 혼합물 200 ㎕ 중 100 ㎕를 첨가하고 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 3일째 날, 웰 당 100 ㎕의 Bright-Glo™ 루시퍼레이즈 분석 기질(1,4-다이티오트레이톨 및 소듐 다이티오나이트; 미국 소재의 프로메가 코포레이션)을 첨가하고 최소 15분 동안 실온에서 항온처리한 후 발광도를 측정하였다.
재료
HeLa-R5-16 세포(독시사이클린 유도 시 HIV gp160을 발현하는 세포주)를 영양분, 10% FCS, 400 ㎍/㎖의 G418 및 200 ㎍/㎖의 하이그로마이신 B가 함유된 DMEM 배지 중에서 배양시켰다. CEM.NKR-CCR5-Luc(카달로그 번호: 5198)은 미국 메릴랜드주 20874 저만타운에 소재하는 NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리전트 프로그램 맥케슨 바이오서비시스 코포레이션(NIH AIDS Research & Reference Reagent Program McKesson BioServices Corporation)으로부터 입수가능한 T-세포주이다. 세포 유형: CEM.NKR-CCR5(카달로그 번호: 4376)를 HIV-2 LTR의 전사 조절 하에 루시퍼레이즈 유전자를 발현하도록 형질감염시키고(전기천공) 10% 태아 소 혈청, 4 mM 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신(100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신) 및 0.8 mg/㎖ 제니티신 설페이트(G418)가 하유된 RPMI 1640 중에서 증식시켰다. 생장 특징: 둥근 림프구 세포이고, 형태가 그다지 잘 변화되지 않는다. 세포 는 작은 덩어리를 형성할 수 있는 단일 세포로서 현탁액 중에서 생장한다. 주마다 1:10으로 2회 분할한다. 특별한 특징: HIV-2 LTR의 전사활성화(transactivation) 후 루시퍼레이즈 활성을 발현한다. 1차 HIV 단리물을 사용한 감염, 중화 및 약물 감수성 분석에서 사용하기에 적합하다(Spenlehauer, C., et al., Virology 280 (2001) 292-300; Trokola, A., et al., J. Virol. 73 (1999) 8966-8974). 세포주를 NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리전트 프로그램, NIAID, NIH를 통해 존 무어 박사 및 캐써린 스펜레하우어 박사로부터 입수하였다. Bright-Glo™ 루시퍼레이즈 분석 완충제(미국 소재의 프로메가 코포레이션, 파트 번호 E2264B) 및 Bright-Glo™ 루시퍼레이즈 분석 기질(미국 소재의 프로메가 코포레이션, 파트 번호 EE26B)을 사용하였다.
실시예 7
폴리펩티드의 결합 친화성의 측정
HIV-1 gp41 단백질의 HR1-HR2(HR, 헵타드 반복부 1 및 2 영역)의 상호작용의 결합 친화성을 25℃에서 BIAcore(등록상표) 3000 장치(스웨덴 업살라 소재의 파마샤)를 이용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)으로 측정하였다.
BIAcore(등록상표) 시스템은 분자 상호작용의 연구를 위해 잘 확립되어 있다. 상기 시스템은 리간드/피분석물 결합의 연속적인 실시간 모니터링을 가능하게 함으로써 결합 속도 상수(ka), 해리 속도 상수(kd) 및 평형 상수(KD)를 측정할 수 있게 한다. SPR-기법은 금 코팅된 바이오센서 칩의 표면에 가까운 굴절 지수의 측정을 기초로 한 것이다. 굴절 지수의 변화는 용액 중에서 주입된 피분석물과 고정된 리간드의 상호작용에 의해 일어난 표면 상의 질량 변화를 표시한다. 분자가 표면 상의 고정된 리간드에 결합하는 경우, 질량이 증가하고, 해리되는 경우 질량은 감소한다.
결합 분석
센서 칩 SA(SA, 스트렙타비딘)를 50 mM NaOH 중의 1 M NaCl을 3회 연속 1분 동안 주입하여 미리 세척하였다. 이어서, 바이오티닐화된 HR1 펩티드 바이오틴-T-2324(서열번호 52)를 SA-코팅된 센서 칩 상에 고정시켰다. 질량 전달 한계를 피하기 위해, HBS-P 완충제(10 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005%(부피/부피) 계면활성제 P20) 중에 용해된 HR1 펩티드를 가능한 최소량(약 200 RU(공명 유니트))으로 상기 SA-칩 상에 로딩하였다. 측정이 시작되기 전에, 먼저 50 ㎕/분의 유속으로 0.5%(중량/부피) SDS를 1분 동안 펄싱하여 상기 칩을 재생시켰다.
분석될 폴리펩티드 접합체를 먼저 약 1 mg/㎖의 농도로 pH 9의 50 mM NaHCO3에 용해시킨 후, 25 내지 1.95 nM의 다양한 농도로 HPS-P 완충제로 희석시켰다. 샘플 접촉 시간은 5분이었다(결합 상). 그 후, 칩 표면을 HBS-P로 5분 동안 세척하였다(해리 상). 모든 상호작용은 정확히 25℃(표준 온도)에서 수행하였다. 측정 주기 동안에 샘플을 12℃에서 저장하였다. 신호를 초 당 1 신호의 검출 속도로 검출하였다. 샘플을, 농도를 증가시키면서 HR1-커플링된 바이오센서 장치 상에 50 ㎕/분의 유속으로 주입하였다. 표면을, 50 ㎕/분의 유속으로 0.5%(중량/부피) SDS 용액을 1분 동안 세척함으로써 재생시켰다.
ka/kd로서 정의되는 평형 상수(KD)는 BIAevaluation 4.1 소프트웨어 팩키지를 이용하여 여러 다양한 농도에서 얻은 센소그램 곡선을 분석함으로써 측정하였다. 비특이적 결합은 자유 스트렙타비딘 표면과 HR2 함유 폴리펩티드의 상호작용의 반응 값을 HR2-HR1 상호작용의 값으로부터 차감함으로써 보정하였다. 데이터의 피팅은 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델을 따랐다.
실시예 8
웨스턴 블롯 분석
하기 샘플들(각각 15 ㎕ = 1 내지 5 ㎍)을 환원 조건 하에 10% 바이스-TRIS NuPAGE-Gel로 옮겼다:
레인 1 - 다중마커
레인 2 - 보레이트 완충제
레인 3 - T-1249(약 5 kDa)
레인 4 - Rob I(26 kDa)
레인 5 - Rob II(25 kDa)
레인 6 - C1qA(28 kDa)
레인 7 - 빈 레인
레인 8 - 매직 마크
수송 완충제: 192 mM 글라이신, 25 mM TRIS, 20% 메탄올(부피/부피)
SDS-PAGE 후, 분리된 접합체를 버네트(Burnette, W.N., Anal. Biochem. 112 (1981) 195-203)의 "반건조-블롯팅-방법"에 따라 전기천공(25 V, 1시간)을 통해 PVDF 필터 막(공극 크기: 0.45 ㎛, 인비트로겐 코포레이션)으로 옮겼다.
블롯 후, 실온에서 약 30분 동안 진탕한 후 4℃에서 밤새 진탕하면서 TBST(150 mM NaCl로 보충된 1 ℓ 10 mM TRIS 완충제, pH 7.5로 조정된 1 ㎖ Tween(등록상표) 20) 중의 5% 막 차단제(아머샴 바이오사이언시스)에 침지시켰다.
검출을 위해, 차단된 막을 5 μg/㎖ TBST, 0.15 mM CaCl2 및 12 mM MgCl2와 함께 3시간 동안 진탕하면서 바이오티닐화된 펩티드 HIV-gp41P2(593-621)-Bi와 함께 항온처리하였다.
현상 단계 후, 막을 TBST로 세척하고 Lumi-LightPLUS 웨스턴-블롯팅 기질과 함께 항온처리한 다음 현상하였다(SDS 겔에 대해서는 도 4를 참조하고 웨스턴 블롯팅에 대해서는 도 5를 참조함).
SEQUENCE LISTING
<110> F. Hoffmann-La Roche AG
<120> Peptide-complement conjugates
<130> 24171
<150> EP 07005096.8
<151> 2007-03-13
<160> 52
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 223
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Asp Leu Cys Arg Ala Pro Asp Gly Lys Lys Gly Glu Ala Gly Arg
1 5 10 15
Pro Gly Arg Arg Gly Arg Pro Gly Leu Lys Gly Glu Gln Gly Glu Pro
20 25 30
Gly Ala Pro Gly Ile Arg Thr Gly Ile Gln Gly Leu Lys Gly Asp Gln
35 40 45
Gly Glu Pro Gly Pro Ser Gly Asn Pro Gly Lys Val Gly Tyr Pro Gly
50 55 60
Pro Ser Gly Pro Leu Gly Ala Arg Gly Ile Pro Gly Ile Lys Gly Thr
65 70 75 80
Lys Gly Ser Pro Gly Asn Ile Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser
85 90 95
Ala Ile Arg Arg Asn Pro Pro Met Gly Gly Asn Val Val Ile Phe Asp
100 105 110
Thr Val Ile Thr Asn Gln Glu Glu Pro Tyr Gln Asn His Ser Gly Arg
115 120 125
Phe Val Cys Thr Val Pro Gly Tyr Tyr Tyr Phe Thr Phe Gln Val Leu
130 135 140
Ser Gln Trp Glu Ile Cys Leu Ser Ile Val Ser Ser Ser Arg Gly Gln
145 150 155 160
Val Arg Arg Ser Leu Gly Phe Cys Asp Thr Thr Asn Lys Gly Leu Phe
165 170 175
Gln Val Val Ser Gly Gly Met Val Leu Gln Leu Gln Gln Gly Asp Gln
180 185 190
Val Trp Val Glu Lys Asp Pro Lys Lys Gly His Ile Tyr Gln Gly Ser
195 200 205
Glu Ala Asp Ser Val Phe Ser Gly Phe Leu Ile Phe Pro Ser Ala
210 215 220
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Lys Gly Ser Pro Gly Asn Ile Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser
1 5 10 15
Ala
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Lys Gly Ser Pro Gly Asn Ile Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser
1 5 10 15
Ala Ile
<210> 4
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gly Ala Arg Gly Ile Pro Gly Ile Lys Gly Thr Lys Gly Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asn Ile Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser Ala Ile Arg Arg
20 25 30
<210> 5
<211> 154
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gly Ala Arg Gly Ile Pro Gly Ile Lys Gly Thr Lys Gly Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asn Ile Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser Ala Ile Arg Arg Asn
20 25 30
Pro Pro Met Gly Gly Asn Val Val Ile Phe Asp Thr Val Ile Thr Asn
35 40 45
Gln Glu Glu Pro Tyr Gln Asn His Ser Gly Arg Phe Val Cys Thr Val
50 55 60
Pro Gly Tyr Tyr Tyr Phe Thr Phe Gln Val Leu Ser Gln Trp Glu Ile
65 70 75 80
Cys Leu Ser Ile Val Ser Ser Ser Arg Gly Gln Val Arg Arg Ser Leu
85 90 95
Gly Phe Cys Asp Thr Thr Asn Lys Gly Leu Phe Gln Val Val Ser Gly
100 105 110
Gly Met Val Leu Gln Leu Gln Gln Gly Asp Gln Val Trp Val Glu Lys
115 120 125
Asp Pro Lys Lys Gly His Ile Tyr Gln Gly Ser Glu Ala Asp Ser Val
130 135 140
Phe Ser Gly Phe Leu Ile Phe Pro Ser Ala
145 150
<210> 6
<211> 179
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Lys Gly Asp Gln Gly Glu Pro Gly Pro Ser Gly Asn Pro Gly Lys Val
1 5 10 15
Gly Tyr Pro Gly Pro Ser Gly Pro Leu Gly Ala Arg Gly Ile Pro Gly
20 25 30
Ile Lys Gly Thr Lys Gly Ser Pro Gly Asn Ile Lys Asp Gln Pro Arg
35 40 45
Pro Ala Phe Ser Ala Ile Arg Arg Asn Pro Pro Met Gly Gly Asn Val
50 55 60
Val Ile Phe Asp Thr Val Ile Thr Asn Gln Glu Glu Pro Tyr Gln Asn
65 70 75 80
His Ser Gly Arg Phe Val Cys Thr Val Pro Gly Tyr Tyr Tyr Phe Thr
85 90 95
Phe Gln Val Leu Ser Gln Trp Glu Ile Cys Leu Ser Ile Val Ser Ser
100 105 110
Ser Arg Gly Gln Val Arg Arg Ser Leu Gly Phe Cys Asp Thr Thr Asn
115 120 125
Lys Gly Leu Phe Gln Val Val Ser Gly Gly Met Val Leu Gln Leu Gln
130 135 140
Gln Gly Asp Gln Val Trp Val Glu Lys Asp Pro Lys Lys Gly His Ile
145 150 155 160
Tyr Gln Gly Ser Glu Ala Asp Ser Val Phe Ser Gly Phe Leu Ile Phe
165 170 175
Pro Ser Ala
<210> 7
<211> 345
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus type 1
<220>
<221> misc_feature
<223> HIV-1 gp41 (position 507-851 of BH8 gp 160)
<400> 7
Ala Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly
1 5 10 15
Ser Thr Met Gly Ala Ala Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln
20 25 30
Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile
35 40 45
Glu Gly Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln
50 55 60
Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln
65 70 75 80
Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala
85 90 95
Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp
100 105 110
Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr
115 120 125
Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys
130 135 140
Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn
145 150 155 160
Trp Phe Asn Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Lys Leu Phe Ile Met
165 170 175
Ile Val Gly Gly Leu Val Gly Leu Arg Ile Val Phe Ala Val Leu Ser
180 185 190
Ile Val Asn Arg Val Arg Gln Gly Tyr Ser Pro Leu Ser Phe Gln Thr
195 200 205
His Leu Pro Asn Pro Arg Gly Pro Asp Arg Pro Glu Gly Ile Glu Glu
210 215 220
Glu Gly Gly Glu Arg Asp Arg Asp Arg Ser Ile Arg Leu Val Asn Gly
225 230 235 240
Ser Leu Ala Leu Ile Trp Asp Asp Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser
245 250 255
Tyr His Arg Leu Arg Asp Leu Leu Leu Ile Val Thr Arg Ile Val Glu
260 265 270
Leu Leu Gly Arg Arg Gly Trp Glu Ala Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu
275 280 285
Leu Gln Tyr Trp Ser Gln Glu Leu Lys Asn Ser Ala Val Asn Leu Leu
290 295 300
Asn Ala Thr Ala Ile Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Glu
305 310 315 320
Leu Val Gln Ala Ala Tyr Arg Ala Ile Arg His Ile Pro Arg Arg Ile
325 330 335
Arg Gln Gly Leu Glu Arg Ile Leu Leu
340 345
<210> 8
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> DP-107
<400> 8
Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu
1 5 10 15
Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu
20 25 30
Arg Tyr Leu Lys Asp Gln
35
<210> 9
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> DP-178
<400> 9
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Asp Leu Leu Ala Leu Asp Lys Trp Ala
1 5 10 15
Ser Leu Trp Thr Trp Phe Asp Ile Ser His Trp Leu Trp Tyr Ile Lys
20 25 30
Ile Phe Ile Met Ile Val
35
<210> 10
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> C-34
<400> 10
Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His
1 5 10 15
Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu
20 25 30
Leu Leu
<210> 11
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> N-36
<400> 11
Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala
1 5 10 15
Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln
20 25 30
Ala Arg Ile Leu
35
<210> 12
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-20
<400> 12
Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln
1 5 10 15
Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu
20 25 30
Trp Asn Trp Phe
35
<210> 13
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-651
<400> 13
Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu
1 5 10 15
Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu
20 25 30
Gln Glu Leu Leu
35
<210> 14
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-1249
<400> 14
Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln
1 5 10 15
Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp
20 25 30
Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe
35
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-1357
<400> 15
Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln
1 5 10 15
Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp
20 25 30
Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe
35
<210> 16
<211> 58
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-1357 variant
<400> 16
Met Arg Gly Ser His His His His His His Ala Ile Asp Val Ile Glu
1 5 10 15
Gly Arg Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln
20 25 30
Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp
35 40 45
Lys Trp Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe Gly
50 55
<210> 17
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-2635
<400> 17
Thr Thr Trp Glu Ala Trp Asp Arg Ala Ile Ala Glu Tyr Ala Ala Arg
1 5 10 15
Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu
20 25 30
Ala Ala Leu Arg Glu Leu
35
<210> 18
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> HIV-1 gp41 ectodomain variant single mutant: I568P
<400> 18
Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn
1 5 10 15
Leu Leu Arg Ala Ile Glu Gly Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val
20 25 30
Trp Gly Pro Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr
35 40 45
Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu
50 55 60
Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser
65 70 75 80
Leu Glu Gln Ile Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu
85 90 95
Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln
100 105 110
Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu
115 120
<210> 19
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> HIV-1 gp41 ectodomain variant quadruple mutant: I568P, L550E,
L566E, I580E
<400> 19
Met Gly Ala Ala Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Glu Leu Arg Ala Ile Glu Gly
20 25 30
Gln Gln His Leu Glu Gln Leu Thr Val Trp Gly Pro Lys Gln Leu Gln
35 40 45
Ala Arg Glu Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu
50 55 60
Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro
65 70 75 80
Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn Asn
85 90 95
Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu
100 105 110
Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu
115 120 125
Gln Glu Leu Leu
130
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 1
<400> 20
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
1 5
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 2
<400> 21
Leu Ser Pro Asn Arg Gly Glu Cys
1 5
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 3
<400> 22
Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Gln Gln Gln
1 5 10 15
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 4
<400> 23
Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Gln Gln Gln Gly
1 5 10 15
<210> 24
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 5
<400> 24
Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Gln Gln Gln Gly Gln Gln Gln Gln Gly
1 5 10 15
Asn Asn
<210> 25
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 6
<400> 25
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 26
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 7
<400> 26
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asn
1 5 10 15
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 8
<400> 27
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
<210> 28
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 9
<400> 28
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 10
<400> 29
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Thr
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 11
<400> 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 31
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 12
<400> 31
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Thr
<210> 32
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 13
<400> 32
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Asn
<210> 33
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 14
<400> 33
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ala Ser
<210> 34
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 15
<400> 34
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25
<210> 35
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 16
<400> 35
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
20 25
<210> 36
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 17
<400> 36
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
20 25
<210> 37
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 18
<400> 37
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ser
20 25
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 19
<400> 38
Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
1 5 10 15
Gly
<210> 39
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 20
<400> 39
Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
1 5 10 15
Gly Ala Ser
<210> 40
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 24
<400> 40
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Ala Ser
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 25
<400> 41
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
<210> 42
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 26
<400> 42
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
20 25
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 27
<400> 43
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 44
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 28
<400> 44
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 29
<400> 45
Leu Ser Leu Ser Gly Gly
1 5
<210> 46
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> linker polypeptide 30
<400> 46
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly
1 5
<210> 47
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Linker polypeptide 31
<400> 47
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 48
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Linker polypeptide 32
<400> 48
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
20
<210> 49
<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-1357 - C1qA
<400> 49
Met Arg Gly Ser His His His His His His Ala Ile Asp Val Ile Glu
1 5 10 15
Gly Arg Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln
20 25 30
Ala Gln Ile Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp
35 40 45
Lys Trp Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe Gly Lys Gly Asp Gln Gly Glu
50 55 60
Pro Gly Pro Ser Gly Asn Pro Gly Lys Val Gly Tyr Pro Gly Pro Ser
65 70 75 80
Gly Pro Leu Gly Ala Arg Gly Ile Pro Gly Ile Lys Gly Thr Lys Gly
85 90 95
Ser Pro Gly Asn Ile Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser Ala Ile
100 105 110
Arg Arg Asn Pro Pro Met Gly Gly Asn Val Val Ile Phe Asp Thr Val
115 120 125
Ile Thr Asn Gln Glu Glu Pro Tyr Gln Asn His Ser Gly Arg Phe Val
130 135 140
Cys Thr Val Pro Gly Tyr Tyr Tyr Phe Thr Phe Gln Val Leu Ser Gln
145 150 155 160
Trp Glu Ile Cys Leu Ser Ile Val Ser Ser Ser Arg Gly Gln Val Arg
165 170 175
Arg Ser Leu Gly Phe Cys Asp Thr Thr Asn Lys Gly Leu Phe Gln Val
180 185 190
Val Ser Gly Gly Met Val Leu Gln Leu Gln Gln Gly Asp Gln Val Trp
195 200 205
Val Glu Lys Asp Pro Lys Lys Gly His Ile Tyr Gln Gly Ser Glu Ala
210 215 220
Asp Ser Val Phe Ser Gly Phe Leu Ile Phe Pro Ser Ala
225 230 235
<210> 50
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> ROB I
<400> 50
Met Arg Gly Ser His His His His His His Ile Glu Gly Arg Trp Gln
1 5 10 15
Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Gln
20 25 30
Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp Ala Ser
35 40 45
Leu Trp Glu Trp Phe Gly Lys Gly Asp Gln Gly Glu Pro Gly Pro Ser
50 55 60
Gly Asn Pro Gly Lys Val Gly Tyr Pro Gly Pro Ser Gly Pro Leu Gly
65 70 75 80
Ala Arg Gly Ile Pro Gly Ile Lys Gly Thr Lys Gly Ser Pro Gly Asn
85 90 95
Ile Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser Ala Ile Arg Arg Asn Pro
100 105 110
Pro Met Gly Gly Asn Val Val Ile Phe Asp Thr Val Ile Thr Asn Gln
115 120 125
Glu Glu Pro Tyr Gln Asn His Ser Gly Arg Phe Val Cys Thr Val Pro
130 135 140
Gly Tyr Tyr Tyr Phe Thr Phe Gln Val Leu Ser Gln Trp Glu Ile Cys
145 150 155 160
Leu Ser Ile Val Ser Ser Ser Arg Gly Gln Val Arg Arg Ser Leu Gly
165 170 175
Phe Cys Asp Thr Thr Asn Lys Gly Leu Phe Gln Val Val Ser Gly Gly
180 185 190
Met Val Leu Gln Leu Gln Gln Gly Asp Gln Val Trp Val Glu Lys Asp
195 200 205
Pro Lys Lys Gly His Ile Tyr Gln Gly Ser Glu Ala Asp Ser Val Phe
210 215 220
Ser Gly Phe Leu Ile Phe Pro Ser Ala
225 230
<210> 51
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> ROB II
<400> 51
Met Arg Gly Ser His His His His His His Ile Glu Gly Arg Gly Ala
1 5 10 15
Arg Gly Ile Pro Gly Ile Lys Gly Thr Lys Gly Ser Pro Gly Asn Ile
20 25 30
Lys Asp Gln Pro Arg Pro Ala Phe Ser Ala Ile Arg Arg Asn Pro Pro
35 40 45
Met Gly Gly Asn Val Val Ile Phe Asp Thr Val Ile Thr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Pro Tyr Gln Asn His Ser Gly Arg Phe Val Cys Thr Val Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Tyr Tyr Phe Thr Phe Gln Val Leu Ser Gln Trp Glu Ile Cys Leu
85 90 95
Ser Ile Val Ser Ser Ser Arg Gly Gln Val Arg Arg Ser Leu Gly Phe
100 105 110
Cys Asp Thr Thr Asn Lys Gly Leu Phe Gln Val Val Ser Gly Gly Met
115 120 125
Val Leu Gln Leu Gln Gln Gly Asp Gln Val Trp Val Glu Lys Asp Pro
130 135 140
Lys Lys Gly His Ile Tyr Gln Gly Ser Glu Ala Asp Ser Val Phe Ser
145 150 155 160
Gly Phe Leu Ile Phe Pro Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
165 170 175
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Trp
180 185 190
Gln Glu Trp Glu Gln Lys Ile Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln Ile
195 200 205
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp Ala
210 215 220
Ser Leu Trp Glu Trp Phe Gly
225 230
<210> 52
<211> 51
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> T-2324
<400> 52
Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu
1 5 10 15
Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp
20 25 30
Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu
35 40 45
Lys Asp Gln
50
Claims (11)
- a) 서열번호 1의 인간 보체 인자 C1q의 A 서브유니트인 제1 폴리펩티드(제1 pp), 및b) 항융합원성(antifusogenic) 펩티드들로 구성된 군으로부터 선택된 제2 폴리펩티드(제2 pp)를 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드 접합체.
- 제1항에 있어서,제1 pp 및 제2 pp가 N-말단 - 제1 pp - 제2 pp - C-말단 순서, 또는 N-말단 - 제2 pp - 제1 pp - C-말단 순서로 존재함을 특징으로 하는 폴리펩티드 접합체.
- 제1항에 있어서,제1 pp와 제2 pp 사이에 링커 폴리펩티드(링크 pp)를 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드 접합체.
- a) 서열번호 1의 인간 보체 인자 C1q의 A 서브유니트인 제1 pp;b) 항융합원성 펩티드들로 구성된 군으로부터 선택된 제2 pp;c) 항-CCR5 항체의 항원-결합 단편, 항-HIV-1 항체의 항원-결합 단편 및 항-CD4 항체의 항원-결합 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 임의적 성분인 제3 폴리펩티드(제3 pp)로서, 이때 상기 항-CCR5 항체의 항원-결합 단편이 10-5 mol/ℓ 이하의 KD-값으로 CCR5-수용체에 대해 결합 친화성을 나타내는 항원-결합 단편이고, 항-HIV-1 항체의 항원-결합 단편이 10-5 mol/ℓ 이하의 KD-값으로 HIV gp120에 대해 결합 친화성을 나타내는 항원-결합 단편이고, 항-CD4 항체의 항원-결합 단편이 10-5 mol/ℓ 이하의 KD-값으로 CD4-수용체에 대해 결합 친화성을 나타내는 항원-결합 단편인, 제3 pp; 및d) 상기 제1 pp, 제2 pp 및/또는 제3 pp를 연결하는 임의적 성분인 링크 pp를 N-말단부터 C-말단까지 하기 순서로 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드 접합체:[제1 pp]a - [링크 pp]m - [제2 pp]b - [링크 pp]n - [제3 pp]c - [링크 pp]o - [제1 pp]d - [링크 pp]p - [제2 pp]e - [링크 pp]q - [제3 pp]f - [링크 pp]r - [제1 pp]g상기 순서에서,a, b, c, d, e, f, g, m, n, o, p, q 및 r은 모두 0 또는 1의 정수 값이되, a + d + g는 1이고, b + e는 1이고, c + f는 0 또는 1이고, m, n, o, p, q 및 r은 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 이때 0은 상기 폴리펩티드 접합체의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 부재를 표시하고, 1은 상기 폴리펩티드 접합체의 상응하는 위치에서 상응하는 폴리펩티드의 존재를 표시한다.
- 제3항 또는 제4항에 있어서,링커 폴리펩티드가 서열번호 20의 폴리펩티드 내지 서열번호 48의 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 폴리펩티드 접합체.
- 제1항에 있어서,제2 폴리펩티드가 서열번호 8의 항융합원성 펩티드 내지 서열번호 19의 항융합원성 펩티드를 포함하는 항융합원성 펩티드들로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 폴리펩티드 접합체.
- a) 제1항 또는 제4항에 따른 폴리펩티드 접합체를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를, 이종 폴리펩티드를 발현하는 세포의 배양에 사용되는 조건 하에 배양하는 단계, 및b) 상기 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 상기 폴리펩티드 접합체를 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항 또는 제4항에 따른 폴리펩티드 접합체의 제조 방법.
- 제1항 또는 제4항에 따른 폴리펩티드 접합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 함유하는 바이러스 감염 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제8항에 있어서,바이러스 감염이 HIV 감염임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07005096 | 2007-03-13 | ||
EP07005096.8 | 2007-03-13 | ||
PCT/EP2008/001908 WO2008110332A1 (en) | 2007-03-13 | 2008-03-11 | Peptide-complement conjugates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20090115867A KR20090115867A (ko) | 2009-11-09 |
KR101182951B1 true KR101182951B1 (ko) | 2012-09-13 |
Family
ID=37998311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097018750A KR101182951B1 (ko) | 2007-03-13 | 2008-03-11 | 펩티드-보체 접합체 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090143288A1 (ko) |
EP (1) | EP2118125B1 (ko) |
JP (1) | JP5081931B2 (ko) |
KR (1) | KR101182951B1 (ko) |
CN (1) | CN101616929B (ko) |
AR (1) | AR065688A1 (ko) |
AT (1) | ATE530564T1 (ko) |
AU (1) | AU2008226051B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0808732A2 (ko) |
CA (1) | CA2679647A1 (ko) |
CL (1) | CL2008000707A1 (ko) |
ES (1) | ES2374962T3 (ko) |
IL (1) | IL199718A0 (ko) |
MX (1) | MX2009009370A (ko) |
PE (1) | PE20090163A1 (ko) |
TW (1) | TW200902544A (ko) |
WO (1) | WO2008110332A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0913385D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Medical House The Plc | Improved autoinjector |
BR112013002292A2 (pt) * | 2010-09-14 | 2016-06-14 | Hoffmann La Roche | polipeptídeo du fusão, complexo de proteína, uso e kit |
AU2014233436B2 (en) * | 2013-03-15 | 2019-12-05 | Atyr Pharma, Inc. | Histidyl-tRNA synthetase-Fc conjugates |
CA3061656A1 (en) * | 2017-05-17 | 2018-11-22 | The General Hospital Corporation | Gene therapy for tuberous sclerosis |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
CA2096222C (en) | 1990-11-13 | 1998-12-29 | Stephen D. Lupton | Bifunctional selectable fusion genes |
US5871732A (en) * | 1990-11-27 | 1999-02-16 | Biogen, Inc. | Anti-CD4 antibody homologs useful in prophylaxis and treatment of AIDS, ARC and HIV infection |
US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
DE69233011T2 (de) | 1991-07-25 | 2003-11-06 | Idec Pharma Corp | Rekombinante antikörper zur humanen therapie |
ES2139017T3 (es) * | 1992-07-20 | 2000-02-01 | Univ Duke | Compuestos que inhiben la replicacion del vih. |
AU6953394A (en) | 1993-05-21 | 1994-12-20 | Targeted Genetics Corporation | Bifunctional selectable fusion genes based on the cytosine deaminase (cd) gene |
US5464933A (en) | 1993-06-07 | 1995-11-07 | Duke University | Synthetic peptide inhibitors of HIV transmission |
US6479055B1 (en) * | 1993-06-07 | 2002-11-12 | Trimeris, Inc. | Methods for inhibition of membrane fusion-associated events, including respiratory syncytial virus transmission |
US6017536A (en) * | 1993-06-07 | 2000-01-25 | Trimeris, Inc. | Simian immunodeficiency virus peptides with antifusogenic and antiviral activities |
PT840618E (pt) | 1995-05-18 | 2003-08-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Inducao de tolerancia imunologica atraves de anticorpos anti-cd4 nao-depletores |
US6743594B1 (en) * | 1995-06-06 | 2004-06-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5) |
AU723537B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-08-31 | Trimeris Inc. | The treatment of HIV and other viral infections using combinatorial therapy |
AU3375697A (en) * | 1996-05-28 | 1998-01-05 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Cc chemokine receptor 5, antibodies thereto, transgenic animals |
CA2256306C (en) | 1996-06-03 | 2011-03-29 | United Biomedical, Inc. | Antibodies against a complex of cd4 and a chemokine receptor domain, and their use against hiv infections |
US6020159A (en) | 1996-09-24 | 2000-02-01 | Smithkline Beecham Corporation | 3-dehydroquinate synthase |
US6528625B1 (en) * | 1996-10-28 | 2003-03-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR5 antibodies and kits comprising same |
US5888809A (en) * | 1997-05-01 | 1999-03-30 | Icos Corporation | Hamster EF-1α transcriptional regulatory DNA |
US6020495A (en) * | 1997-12-08 | 2000-02-01 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Stereoselective method for synthesizing dolaphenine |
US6258782B1 (en) * | 1998-05-20 | 2001-07-10 | Trimeris, Inc. | Hybrid polypeptides with enhanced pharmacokinetic properties |
US6656906B1 (en) * | 1998-05-20 | 2003-12-02 | Trimeris, Inc. | Hybrid polypeptides with enhanced pharmacokinetic properties |
US6610834B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-08-26 | Peter I. Lobo | Human IgM antibodies to chemokine receptors |
US20030099645A1 (en) * | 2000-10-10 | 2003-05-29 | Lobo Peter Isaac | Naturally occuring IgM antibodies that bind to membrane receptors on lymphocytes |
DK1144006T3 (da) | 1998-12-16 | 2007-11-26 | Progenics Pharm Inc | Synergistisk inhibering af HIV-1-fusion og -binding, præparater og antistoffer dertil |
CZ20013270A3 (cs) | 1999-03-11 | 2002-02-13 | Micromet Ag | Protilátkové a chemokinové konstrukty a jejich pouľití při léčbě autoimunitních chorob |
DK1264840T3 (da) | 1999-05-17 | 2009-11-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Langtidsvirkende fusionspeptidinhibitorer af viral infektion |
WO2001042308A2 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Novartis Ag | Methods and compositions useful for inhibiting ccr5-dependent infection of cells by hiv-1 |
AU2265701A (en) | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Tanox, Inc. | Anti-hiv-1 conjugates for treatment of hiv disease |
US6692745B2 (en) * | 2000-01-28 | 2004-02-17 | Arogenics Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of HIV-1 infection |
KR20030032916A (ko) | 2000-02-09 | 2003-04-26 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인크. | Ccr5에 대한 항체 |
US20040043033A1 (en) * | 2000-05-01 | 2004-03-04 | Green Lorrence H. | Method and vaccine for the prevention of AIDS |
US7138119B2 (en) | 2000-09-15 | 2006-11-21 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of HIV-1 infection |
US20030165988A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-09-04 | Shaobing Hua | High throughput generation of human monoclonal antibody against peptide fragments derived from membrane proteins |
US7005503B2 (en) * | 2002-02-08 | 2006-02-28 | Genetastix Corporation | Human monoclonal antibody against coreceptors for human immunodeficiency virus |
EP1207202A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-22 | Mölling, Karin, Inst. für med. Virologie der Uni. Zürich | Nucleic acid molecules encoding a protein interacting with the chemokine receptor CCR5 or other chemokine receptor family members |
US20020147147A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-10-10 | Karin Molling | Nucleic acid molecules encoding a protein interacting with the chemokine receptor CCR5 or other chemokine receptor family members |
US7175988B2 (en) * | 2001-02-09 | 2007-02-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10 |
US20030003440A1 (en) * | 2001-03-14 | 2003-01-02 | Lucia Lopalco | Novel CCR5 epitope and antibodies against it |
US7060273B2 (en) * | 2001-04-06 | 2006-06-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting HIV-1 infection |
US20020146415A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Olson William C. | Methods for inhibiting HIV-1 infection |
CN1255548C (zh) * | 2001-06-15 | 2006-05-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | gp41片段的乙酰化 |
EP1450857B1 (en) | 2001-10-16 | 2010-09-15 | The Government of the United States of America, represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Broadly cross-reactive neutralizing antibodies against human immunodeficiency virus selected by env-cd4-co-receptor complexes |
WO2003066830A2 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Genetastix Corporation | Human monoclonal antibodies against membrane proteins |
US7122185B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-10-17 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR5 antibody |
NZ534947A (en) | 2002-02-22 | 2008-03-28 | Progenics Pharm Inc | Anti-CCR5 antibody that binds to CCR5 on the surface of a human cell. |
EP1460088A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
RU2006128593A (ru) * | 2004-01-07 | 2008-02-20 | Тримерис, Инк. (Us) | Синтетические пептиды, производные области hr2 белка gp41 вич, и их применение в терапии для ингибирования проникновения вируса иммунодефицита человека |
TW200720289A (en) | 2005-04-01 | 2007-06-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against CCR5 and uses thereof |
-
2008
- 2008-03-10 US US12/075,183 patent/US20090143288A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-10 CL CL200800707A patent/CL2008000707A1/es unknown
- 2008-03-10 TW TW097108371A patent/TW200902544A/zh unknown
- 2008-03-11 AR ARP080100996A patent/AR065688A1/es unknown
- 2008-03-11 MX MX2009009370A patent/MX2009009370A/es active IP Right Grant
- 2008-03-11 AU AU2008226051A patent/AU2008226051B2/en not_active Ceased
- 2008-03-11 JP JP2009552135A patent/JP5081931B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-11 KR KR1020097018750A patent/KR101182951B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-03-11 ES ES08716417T patent/ES2374962T3/es active Active
- 2008-03-11 WO PCT/EP2008/001908 patent/WO2008110332A1/en active Application Filing
- 2008-03-11 AT AT08716417T patent/ATE530564T1/de active
- 2008-03-11 CN CN2008800052530A patent/CN101616929B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-11 BR BRPI0808732-6A patent/BRPI0808732A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-11 EP EP08716417A patent/EP2118125B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-11 CA CA002679647A patent/CA2679647A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-12 PE PE2008000470A patent/PE20090163A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-07-07 IL IL199718A patent/IL199718A0/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J Immunol. 2004 Apr 1;172(7):4351-8. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2679647A1 (en) | 2008-09-18 |
MX2009009370A (es) | 2009-09-14 |
EP2118125B1 (en) | 2011-10-26 |
IL199718A0 (en) | 2010-04-15 |
ATE530564T1 (de) | 2011-11-15 |
PE20090163A1 (es) | 2009-03-12 |
AR065688A1 (es) | 2009-06-24 |
JP2010520868A (ja) | 2010-06-17 |
EP2118125A1 (en) | 2009-11-18 |
ES2374962T3 (es) | 2012-02-23 |
CN101616929A (zh) | 2009-12-30 |
AU2008226051B2 (en) | 2012-05-24 |
AU2008226051A1 (en) | 2008-09-18 |
JP5081931B2 (ja) | 2012-11-28 |
TW200902544A (en) | 2009-01-16 |
BRPI0808732A2 (pt) | 2014-08-12 |
US20090143288A1 (en) | 2009-06-04 |
CN101616929B (zh) | 2013-08-14 |
WO2008110332A1 (en) | 2008-09-18 |
CL2008000707A1 (es) | 2008-09-22 |
KR20090115867A (ko) | 2009-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101030612B1 (ko) | 폴리펩타이드의 재조합 발현 방법 | |
KR20100049547A (ko) | Cd4에 대한 항체와 항융합원성 펩티드의 접합체 | |
KR20080070014A (ko) | 펩타이드-면역 글로불린-컨쥬게이트 | |
US6001985A (en) | Fusion protein delivery systems and uses thereof | |
AU2007286451A1 (en) | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide | |
KR101182951B1 (ko) | 펩티드-보체 접합체 | |
US20110165182A1 (en) | Conjugate of an antibody against ccr5 and an antifusogenic peptide | |
EP0502179A1 (en) | Enhanced expression of viral proteins in drosophila cells | |
AU626007B2 (en) | Dna sequences, recombinant dna molecules and processes for producing soluble t4 proteins | |
Wibmer | DEFINING C3-V4 NEUTRALISATION EPITOPES ON HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS TYPE-1 SUBTYPE CEnvelope GLYCOPROTEINS | |
AU2003299489A1 (en) | Interacting site for gp41 on gp120 of hiv-1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |