KR101172157B1 - 미토콘드리아 영상을 위한 방사성 약물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방사성 약물의 제조 방법 및 그 전구체에 대한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 높은 수율로 방사성 약물을 제조할 수 있을 뿐 아니라 안정적인 반응물을 이용함으로써 간편하고 높은 수율로 방사성 약물을 제조할 수 있게 한다.
Description
본 발명은 방사성 약물의 제조방법 및 그 전구체에 대한 것이다.
관상동맥질환은 현재 우리나라 사망 원인 중 3-4위를 차지할 정도로 중요한 위치를 차지하고 있다. 특히 지난 20여년간 그 유병률이 5배 가까이 빠르게 증가하고 있으며 이는 세계적인 추세에 미루어 볼 때 더욱더 가속화가 될 것이다. 관상동맥질환의 증상은 45-50세 이후에 주로 나타나지만, 최근 들어 관상동맥질환의 유병률이 증가하고, 젊은 환자에서 증상이 발생하는 경우도 늘어나고 있어 점차 조기 진단 및 예방의 중요성이 커지고 있다.
관상동맥질환은 운동부하 검사, 심장 초음파 검사, 관상동맥 조영술, 핵의학 검사의 방법들을 통해서 조기진단을 시행한다. 하지만 운동부하 검사는 협심증의 경우 증상이 없는 안정 상태에서 검사할 경우 이상 소견이 나타나지 않을 수 있으며 심장 초음파 검사는 심장을 완전히 포함하지 못하는 경우 그 크기나 기능을 확실히 계산하지 못하며 화상의 입수에서부터 결과를 보는데 까지 시간이 많이 걸리는 단점이 있다. 또한 관상동맥 조영술은 0.1% 미만에서 사망이나 급성심근경색증 등의 합병증을 일으킬 수 있어 협심증을 의심하는 모든 환자에게 시행할 수는 없다. 그에 비해 극소량의 방사성 의약품을 팔의 정맥에 주입하고 이것이 심장 근육에 흡수되는 양상을 촬영해 확인하는 핵의학적 방법은 심장에서 방사성물질의 흡수가 적은 부위가 혈류가 부족한 부분을 의미하므로 운동부하 검사에 비해 이상 부위를 빠르게 구분할 수 있으며 극소량의 방사성의약품을 사용하기 때문에 안전성 역시 높다고 할 수 있다.
현재 사용되는 핵의학적 방법은 단일광자방출 전산화 단층촬영기 (Single photon emission computed tomography : SPECT)를 이용하는 것이며, 대표적으로 심장 영상을 확인 하기 위해 사용되는 방사성 의약품은 [201Tl] 착화합물이나 [99mTc]-sestamibi, [99mTc]-tetrofosmin이 사용된다. 하지만 조직의 감쇄현상을 보정할 수 있는 정형화된 방법이 없으며, 특히 심장 밑에 바로 위치한 간에 의한 광자의 산란 현상 때문에 정확한 진단의 어려움이 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하여 핵의학적 진단 방법의 효과를 극대화 하기 위해서는 SPECT가 아닌 양전자 단층 촬영기 (Positron Emission Tomography; PET)를 이용할 수 있어야 하며 이를 위해서는 양전자 방출 핵종이 표지된 방사성의약품이 필요하다.
Tetraphenylphosphonium (TPP)salt와 같은 지방 친화성 양이온 물질은 세포막과 미토콘드리아 막을 손쉽게 투과할 수 있고, 미토콘드리아 막의 내부에 존재하는 음전압(-150 ~ -170 mV)에 이끌려 미토콘드리아에 직접적으로 섭취된다. 이러한 미토콘드리아에 대한 직접적 섭취는 미토콘드리아의 막전위차를 측정 할 수 있는 전극으로서의 역할을 할 수 있게 되는 것이다. 한편, 다른 심장 영상 확인을 위해 양전자 방출 핵종인 [11C]을 표지한 구조가 다른 지방 친화성 양이온 물질을 합성하여, 이 화합물로 개의 dynamic PET 연구를 시행하여 심근에서의 오랜 머무름 시간을 보이는 것과 혈액과 폐에서 소량의 방사성 물질을 확인할 수 있었음이 보고된 바 있다. 그러나 [11C]의 반감기가 20분이기 때문에 임상에서의 응용을 하기 위해서는 많은 제약이 있다.
한편, [11C] 외 다른 방사성 동위원소인 [13N], [15O]의 반감기는 각각 10분, 2분 정도이다. 또한 [18F]의 반감기는 약 109분이다.
그런데, [18F], [11C], [13N], [15O]와 같은 방사성 동위원소들은 자연에 존재하거나 자연으로부터 분리할 수 있는 것이 아니라, 기계(cyclotron)를 통하여 인위적으로 생산하여야 하는 핵종이다. 즉, [18F]를 제외한 다른 방사성 동위원소를 환자에게 적용하기 위하여는, 환자가 있을 때마다 매번 기계를 가동시켜야 하는데 이는 상당한 비용 및 시간, 노동력이 소모되는 것이다. 반면, [18F]는 하루에 한 차례 생산을 통하여 하루 동안 이용이 가능하며, 다른 지역으로도 공급이 가능하다.
이러한 장점이 있는 [18F]를 이용한 방사성 의약의 개발 및 연구가 이루어져 왔으며, 이러한 방사성 의약의 수득률 및 제조공정의 개선은 당업계의 시급한 과제가 되어 왔다. 그러나 종래 기술은 [18F]를 표지 후 최종 방사성 의약으로의 합성이 1 단계로 이루어지지 않아 피폭을 피하기 위한 자동화 장치에의 적용이 어려우며, 복수 단계의 합성 과정에서 [18F]의 방사화학적 수득률([18F]를 표지한 후 최종 방사성 의약으로 합성하는 과정에서의 수득률)이 더욱 낮아지는 문제가 있었다.
이에, 본 발명자들은 [18F]로 표지된 ω-플루오로알킬트리페닐포스포늄 염을 연구하던 중 상기 ω-플루오로알킬트리페닐포스포늄 염을 합성하는 종래의 방법에 비하여 수율이 현저하게 높을 뿐 아니라 [18F]의 표지와 동시에 방사성 의약이 완성되는 1 개 단계로 이루어진 새로운 합성 방법을 발명하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 방사성 약물의 전구체를 제공하는 것이다.
본 발명의 높은 수율로 방사성 약물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 방사성 약물의 전구체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
(상기 식에서,
E는 인(P) 또는 질소(N)이고;
X1은
ⅰ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C1-C10 알킬(alkyl);
ⅱ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 알케닐(alkenyl);
ⅲ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 알카이닐(alkynyl);
ⅳ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 사이클로알킬(cycloalkyl);또는
ⅴ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 아랄킬(aralkyl)이며,
R1은 C1-C5의 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C5 알킬, 아릴(aryl), 알킬기로 치환된 아릴(aryl), 할로겐화 알킬로 치환된 아릴 및 나이트로아릴(nitroaryl)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
아울러 본 발명은 상기 화합물 또는 염을 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 염에 있어 X1의 치환기를 18F, 76Br 및 123I로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 약물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 C3-C10의 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄 염과 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법을 제공한다.
아울러 본 발명은 C3-C10의 α,ω-디토실 알칸을 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 (triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방사성 약물의 제조방법은 안정적인 중간체를 이용하여 높은 수율로 목적하는 방사성 약물을 제조할 수 있다.
도 1은 α-브로모-ω 알칸올과 트리페닐포스핀을 반응시켜 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 2는 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 3은 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄을 방사성 동위원소인 [18F]과 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 4는 α,ω-디하이드록시 알칸을 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜, α,ω-디토실옥시알칸을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 5는 α,ω-디토실옥시알칸을 트리페닐포스틴과 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 6은 α,ω-디하이드록시 알칸을 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜, α,ω-디토실옥시알칸을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 7은 α,ω-디토실옥시알칸을 18F와 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬토실레이트를 제조하는 공정을 나타낸다.
도 8은 ω-[18F]플루오로알킬토실레이트를 트리페닐포스핀과 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 2는 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 3은 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄을 방사성 동위원소인 [18F]과 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 4는 α,ω-디하이드록시 알칸을 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜, α,ω-디토실옥시알칸을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 5는 α,ω-디토실옥시알칸을 트리페닐포스틴과 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 6은 α,ω-디하이드록시 알칸을 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜, α,ω-디토실옥시알칸을 제조하는 공정을 나타낸다.
도 7은 α,ω-디토실옥시알칸을 18F와 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬토실레이트를 제조하는 공정을 나타낸다.
도 8은 ω-[18F]플루오로알킬토실레이트를 트리페닐포스핀과 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄을 제조하는 공정을 나타낸다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
(상기 식에서,
E는 인(P) 또는 질소(N)이고;
X1은
ⅰ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C1-C10 알킬(alkyl);
ⅱ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 알케닐(alkenyl);
ⅲ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 알카이닐(alkynyl);
ⅳ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 사이클로알킬(cycloalkyl);또는
ⅴ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 아랄킬(aralkyl)이며,
R1은 C1-C5의 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C5 알킬, 아릴(aryl), 알킬기로 치환된 아릴(aryl), 할로겐화 알킬로 치환된 아릴 및 나이트로아릴(nitroaryl)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
또한 본 발명은 상기 화합물 및 염에 있어 X1의 치환기를 18F, 76Br 및 123I로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 약물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제공한다.
또한 본 발명은 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄에 있어, 토실옥시기를 18F, 76Br 및 123I 로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 약물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화합물 및 염들 중 하나 또는 그 이상을 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 C3-C10의 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄과 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법을 제공한다.
아울러 본 발명은 C3-C10의 α,ω-디토실옥시 알칸을 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 (triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
상기 식에서,
E는 인(P) 또는 질소(N)이고;
X1은
ⅰ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C1-C10 알킬(alkyl);
ⅱ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 알케닐(alkenyl);
ⅲ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 알카이닐(alkynyl);
ⅳ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 사이클로알킬(cycloalkyl);또는
ⅴ) -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I로 치환된 C2-C10 아랄킬(aralkyl)이며,
R1은 C1-C5의 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C5 알킬, 아릴(aryl), 알킬기로 치환된 아릴(aryl), 할로겐화 알킬로 치환된 아릴 및 나이트로아릴(nitroaryl)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
상기 화학식 1에서 E는 인(P) 또는 질소(N)이고, 바람직하게는 인(P)이다.
상기 알킬(alkyl)은 C1 내지 C10의 알킬(alkyl)이다. 바람직하게는 상기 알킬은 C3 내지 C10 이고, 더욱 바람직하게는 C5 내지 C8이다. 가장 바람직하게는 C7 내지 C8이다.
상기 알케닐(alkenyl), 알카이닐(alkynyl), 사이클로알킬(cycloalkyl) 또는 아랄킬(aralkyl)은 C2 내지 C10이다. 상기 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 또는 아랄킬은 바람직하게는 C5 내지 C8이다. 상기 알케닐 또는 알카이닐은 이중결합 또는 삼중결합을 하나 이상 포함하면 족하고 이중결합 또는 삼중결합의 위치는 탄소 사슬 어디에 위치하든 괜찮다.
이때, 상기 -OSO2-R1, F, Cl, Br 또는 I은 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 아랄킬의 어느 탄소에나 치환될 수 있다. 입체장애 및 안정성을 고려할 때, E에 가까운 탄소보다는 E로부터 먼 탄소에 치환되는 것이 대체로 바람직하다. 그러나 그렇다고 하여 반드시 ω-탄소(E에서 제일 먼 탄소)에 치환되어야 하는 것은 아니다. 즉, 방사성 의약으로서의 제조 과정에서의 수율 및 방사성 의약으로의 효과와 관련하여, Br은 5번 탄소에 치환되는 것이 가장 바람직하고, Cl은 4번 및 6번 탄소에 치환되는 것이 가장 바람직하며, I 및 F는 모두 4번 탄소에 치환되는 것이 제일 효과가 좋다.
상기 치환되거나 치환되지 않은 아릴(aryl)은 페닐(phenyl), o-톨릴(o-tolyl), m-톨릴(m-tolyl), p-톨릴(p-tolyl) 등이며, 바람직하게는 p-톨릴(p-tolyl)이다. 그러나 이들은 예시일 뿐이며, 페닐 및 톨릴로 본 발명의 치환되거나 치환되지 않은 아릴기가 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1에서 상기 X1은 -OSO2-R1으로 치환된 C1-C10 알킬(alkyl)이 될 수 있다. 상기 X1은 -OSO2-C6H4CH3 또는-OSO2-C6H5로 치환된 C1-C10 알킬(alkyl)일 수 있으며, 이는 바람직하게는 C5-C8 알킬이다.
그러나 상기 X1은 이들로 한정되는 것은 아니며 X1의 치환기가 18F, 76Br 또는 123I와 같은 방사성 동위원소로 치환될 수 있는 X1라면 모두 본 발명의 범위에 포함된다고 할 것이다.
상기 “허용가능한 염”은 무기산 또는 유기산을 이용한 염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메톡시, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 음이온 등과 같은 지방족을 이용한 염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 방향족 또는 아릴지방족 카르복실산염, 질산염, 황산염, 인산염, 설폰산염, 메실산염, 베실산염, 토실산염 등의 염일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 허용 가능한 염은 -OTos, F-, Cl-, Br-, I-를 이용한 염들도 포함된다. 그러나 이들로 본 발명의 허용 가능한 염이 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium) 및 이의 허용 가능한 염을 제공한다(화학식 2).
<화학식 2>
상기 허용 가능한 염에 대하여는 전술한 바와 같다. 상기 알킬기는 C1-C10이며, 바람직하게는 C3-C10이고, 더욱 바람직하게는 C5-C8이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 허용 가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다. 아울러 본 발명은 상기 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 또는 이의 허용 가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 방사성 약물의 제조를 위한 키트가 될 수 있으며, 상기 방사성 약물은 질환의 수술, 치료 또는 진단을 위하여 신체에 투약하는 것을 목적으로 한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 허용 가능한 염에 있어, X1의 치환기를 18F, 76Br 및 123I로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 약물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 및 이의 허용 가능한 염에 있어, 토실옥시기를 18F, 76Br 및 123I 로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 약물의 제조방법을 제공한다.
이때, 치환방법은 한정되지 않으며, 상황에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다는 것은 자명하다. 예컨대, 당업자는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 허용 가능한 염에, 18F, 76Br, 123I, 124I, 131I 등을 가하여 X1의 치환기를 방사성 동위원소로 치환할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 및 이의 허용 가능한 염을 이용한 제조방법에 있어서, X1의 치환기를 18F, 76Br 및 123I 로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환함으로써 제조되는 방사성 약물은 하기 화학식 3의 화합물 및 이의 허용 가능한 염일 수 있다.
하기 화학식 3에서,
E는 인(P) 또는 질소(N)이고,
X2는
ⅰ) 18F, 76Br 및 123I 로 치환된 C1-C10 알킬(alkyl);
ⅱ) 18F, 76Br 및 123I 로 치환된 C2-C10 알케닐(alkenyl);
ⅲ) 18F, 76Br 및 123I 로 치환된 C2-C10 알카이닐(alkynyl);
ⅳ) 18F, 76Br 및 123I 로 치환된 C2-C10 사이클로알킬(cycloalkyl);또는
ⅴ) 18F, 76Br 및 123I 로 치환된 C2-C10 아랄킬(aralkyl)인 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 방사성 약물이다.
<화학식 3>
바람직하게는 상기 방사성 약물은 18F-플루오로메틸트리페닐포스포늄, 18F-2-플루오로에틸트리페닐포스포늄, 18F-3-플루오로프로필트리페닐포스포늄, 18F-4-플루오로부틸트리페닐포스포늄, 18F-5-플루오로펜틸트리페닐포스포늄, 18F-6-플루오로헥실트리페닐포스포늄, 18F-7-플루오로헵틸페닐포스포늄, 18F-8-플루오로옥틸트리페닐포스포늄, 18F-9-플루오로노닐트리페닐포스포늄 및 18F-10-플루오로데실트리페닐포스포늄 으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 허용 가능한 염이다. 더욱 바람직하게는 상기 방사성 약물은 18F-3-플루오로프로필트리페닐포스포늄, 18F-4-플루오로부틸트리페닐포스포늄, 18F-5-플루오로펜틸트리페닐포스포늄, 18F-6-플루오로헥실트리페닐포스포늄, 18F-7-플루오로헵틸페닐포스포늄, 18F-8-플루오로옥틸트리페닐포스포늄 또는 이들의 허용 가능한 염이며, 가장 바람직하게는 18F-5-플루오로펜틸트리페닐포스포늄, 18F-6-플루오로헥실트리페닐포스포늄, 18F-7-플루오로헵틸페닐포스포늄 또는 18F-8-플루오로옥틸트리페닐포스포늄 및, 이들의 허용 가능한 염이다.
또한 본 발명은 C3-C10 의 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄과 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법을 제공한다.
상기 C3-C10 의 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄은 C3-C10의 α-할로-ω-알칸올(α-halo-ω-alkanol)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)을 반응시켜 제조할 수 있다.
아울러 본 발명은 1) C3-C10 의 α-할로-ω-알칸올(α-halo-ω-alkanol)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)을 반응시켜 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄(ω-hydroxyalkyltriphenylphosphonium)을 제조하는 단계;및
2) 상기 단계 1)에서 제조한 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄 염과 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 (triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법을 제공한다.
상기 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄은 C3-C10 으로, 바람직하게는 C3-C8 이고 더욱 바람직하게는 C5-C8이다.
상기 α-할로-ω-알칸올은 α-플루오로-ω-알칸올, α-클로로-ω-알칸올, α-브로모-ω-알칸올 또는 α-아이오도-ω-알칸올이 될 수 있으며, 바람직하게는 α-브로모-ω-알칸올 또는 α-아이오도-ω-알칸올이다. 또한 상기 α-할로-ω-알칸올은 C3-C10 으로, 바람직하게는 C3-C8 이고 더욱 바람직하게는 C5-C8이다.
4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드는 4-메틸벤젠-1-설포닐 플루오라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl fluoride)(TosF), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride)(TosCl), 4-메틸벤젠-1-설포닐 브로마이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl bromide)(TosBr) 또는 4-메틸벤젠-1-설포닐 아이오다이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl iodide)(TosI)가 될 수 있으며, 바람직하게는 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(TosCl)이다.
또한 본 발명은 C3-C10의 α,ω-디토실 알칸을 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 염(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 염의 제조방법을 제공한다.
상기 C3-C10의 α,ω-디토실 알칸은 C3-C10의 α,ω-디하이드록시 알칸(α,ω-dihydroxy alkane)과 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜서 제조할 수 있다.
아울러 본 발명은 1) C3-C10의 α,ω-디하이드록시 알칸(α,ω-dihydroxy alkane)과 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜 α,ω-디토실옥시 알칸(α,ω-ditosyloxyalkane)을 제조하는 단계;및
2)상기 단계 1)에서 제조한 α,ω-디토실 알칸을 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 (triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법을 제공한다.
상기 α,ω-디토실 알칸은 C3-C10이며, 바람직하게는 C3-C8이고, 더욱 바람직하게는 C5-C8이다.
상기 α,ω-디하이드록시 알칸은 C3-C10이며, 바람직하게는 C3-C8이고, 더욱 바람직하게는 C5-C8이다.
상기 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드에 있어서, 상기 할라이드는 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다. 즉, 상기 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드는 TosF, TosCl, TosBr 또는 TosI이며, 바람직하게는 TosCl 또는 TosBr이다.
본 발명의 합성 방법은 전구체에 방사성 동위원소를 치환하는 단일 단계로 방사성 약물을 제조할 수 있어, 종래 방사성 동위원소의 치환 단계 후 방사성 약물을 제조하는 단계를 거쳐야 하였던 2 단계 제조방법에 비하여 제조 방법이 훨씬 간이할 뿐 아니라, 이로써 기계화가 가능하여 피폭 위험을 피하게 되는 이점이 있다. 또한 종래 방법에 비하여 방사성 동위원소의 방사화학적 수율이 현저히 높은 장점이 있다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예 및 실험예에 의하여 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄 염의 제조 1
1) α-브로모-ω 알칸올(α-bromo-ω-alkanol) (n=5,6,7,8)을 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄(ω-hydroxyalkyltriphenylphosphonium) 염을 합성한 다음, 2) 상기 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄 염을 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride)와 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄(ω-[18F]Fluoroalkyltriphenylphosphonium) 염의 전구체인 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium) 염을 합성하였다. 3) 상기 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 염을 방사성 동위원소인 [18F]와 반응시켜, ω-[18F] 플루오로알킬트리페닐포스포늄(Fluoroalkyltriphenylphosphonium) 염을 제조하였다.
<1-1> ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄 염의 제조
무수 에탄올 30 ml 에 α-bromo-ω-alkanol (n=5,6,7,8) 10.0 mmol을 녹인 후, 같은 당량의 triphenylphosphine (2.62 g, 10.0 mmol)을 반응조에 첨가하여 환류 장치 내에서 16시간 가열하였다. 그 후 용매를 감압 증발하여 제거한 후, 같은 부피의 톨루엔을 재첨가하여 환류 장치를 이용한 가열을 재시행하였다. 마지막으로 화합물을 식힌 후, 재결정을 통하여 생성물 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄(ω-hydroxyalkyltriphenylphosphonium) 염을 분리하였다(도 1).
5-
Hydroxypropyltriphenylphosphonium
염
수율 : 98.5 %. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.47-1.86 (m, 6H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.98 (brs, 1H), 7.61-7.75 (m, 15H).
6-
Hydroxyhexyltriphenylphosphonium
염
수율 : 98.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.25-1.86 (m, 8H), 3.38-3.46 (m, 4H), 3.87 (brs, 1H), 7.60-7.84 (m, 15H).
7-
Hydroxyheptyltriphenylphosphonium
염
수율 : 97.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.25-1.90 (m, 10H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.85 (brs, 1H), 7.62-7.88 (m, 15H).
8-
Hydroxyoctyltriphenylphosphonium
염
수율 : 97.4%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.24-1.90 (m, 12H), 3.33-3.46 (m, 4H), 3.81 (brs, 1H), 7.62-7.92 (m, 15H).
<1-2> 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 염의 제조
0 ℃, 정제된 피리딘 30 ㎖에 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄 염(n=5,6,7,8) 15.0 mmol과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드8.58 g (45.0 mmol)를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결 시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후, 추출한 CH2Cl2 층의 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 필터링하였다. 필터한 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(Triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium) 염을 분리 정제하였다(도 2).
Triphenyl
(5-(
tosyloxy
)
propyl
)phosphonium 염
수율 : 64.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.33-2.40 (s, 3H), 3.52-3.66 (t, 2H), 3.80-3.90 (t, 2H), 7.10-7.88 (m, 19H)
Triphenyl
(6-(
tosyloxy
)
hexyl
)phosphonium 염
수율 : 62.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.32-2.40 (s, 3H), 3.48-3.60 (t, 2H), 3.79-3.90 (t, 2H), 7.10-7.80 (m, 19H)
Triphenyl
(7-(
tosyloxy
)
heptyl
)phosphonium 염
수율 : 63.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.30-2.40 (s, 3H), 3.43-3.58 (t, 2H), 3.78-3.89 (t, 2H), 7.10-7.90 (m, 19H)
Triphenyl
(8-(
tosyloxy
)
octyl
)phosphonium 염
수율 : 62.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.31-2.39 (s, 3H), 3.52-3.66 (t, 2H), 3.80-3.90 (t, 2H), 7.10-7.90 (m, 19H)
<1-3> ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄 염의 제조
전구체인 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 염을 방사성 동위원소인 [18F]과 반응시켜 ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄 염을 합성, 분리 하였다. 무담체 [18F]fluoride를 reaction vessel에 취한 후, 25 mM potassium carbonate 200 ㎕을 넣고 Kryptofix 2.2.2. 4.0 mg가 녹아 있는 아세토나이트릴 300 ㎕를 넣었다. 이를 질소 분위기 하에서 100 ℃로 세 차례 가열하여 공비 (azeotrope)에 의하여 무수 형태의 반응성이 있는 [18F]fluoride를 얻었다. 이 무수의 [18F]fluoride에 아세토나이트릴 (0.5 ㎖)에 10.0 ㎎ 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 염을 녹인 용액을 첨가하여 120 ℃에서 20분간 반응 시켰다. 이 반응물을 solid phase cartridge (Sep-Pak®Plus Silica cartridge, Waters)를 통과시키고 실온에서 식힌 후 semi-preparative 컬럼을 이용하여 마지막을 분리 정제 하였다(도 3). 분리 시 유속은 3 ㎖/min이었고, 이동상은 등용리로 H2O와 아세토니트릴을 1 : 1로 혼합한 용액을 사용하였다. 머무름 시간은 23분이었고, 분리한 화합물을 분석용 컬럼을 이용해 ω-플루오로알킬트리페닐포스포늄 염과 비교하였다.
5-[
18
F]
Fluoropentyltriphenylphosphonium
염
방사화학적 수율 : 55.0 % (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.54 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.7 %
6-[
18
F]
Fluorohexyltriphenylphosphonium
염의 합성
방사화학적 수율 : 52.0 % (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.55 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.2 %
7-[
18
F]
Fluoroheptyltriphenylphosphonium
염
방사화학적 수율 : 56.0 % (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.55 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 99.1 %
8-[
18
F]
Fluoroctyltriphenylphosphonium
염
방사화학적 수율 : 54.0 % (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.55 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.4 %
<실시예 2> Triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium 염의 제조
<2-1> α-ω-디토실옥시알칸의 제조
정제된 피리딘 30 ㎖에 0 ℃의 조건에서 α,ω-dihydroxy alkane (n=5,6,7,8) 15.0 mmol과 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride 8.58 g (45.0 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결 시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용해 피리딘을 제거 한 후 추출한 CH2Cl2층의 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. 마지막으로 Na2SO4로 CH2Cl2층의 수분을 제거하고 필터 하였다. 필터한 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 α,ω-di- tosyloxyalkane을 분리 정제 하였다.
1,5-
Di
-
tosyloxypentane
수율 : 82 %. mp 81-83 ℃. Rf = 0.56(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.78 (d, 4H), 7.78 (d, 4H), 3.96 (t, 4H), 2.50 (s 3H).
1,6-
Di
-
tosyloxyhexane
수율 : 80 %. mp 77-79 ℃. Rf = 0.57(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.76 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 3.98 (t, 4H), 2.43 (s 3H).
1,7-
Di
-
tosyloxyheptane
수율 : 79 %. mp 76-78 ℃. Rf = 0.57(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.76 (d, 4H), 7.33 (d, 4H), 3.97 (t, 4H), 2.45 (s 3H).
1,8-
Di
-
tosyloxyoctane
수율 : 80 %. mp 73-75 ℃. Rf = 0.57(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.81 (d, 4H), 7.40 (d, 4H), 3.98 (t, 4H), 2.44 (s 3H).
<2-2> Triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium 염의 제조
정제된 아세토나이트릴 20 ㎖에 α,ω-dihydroxy alkane (n=5,6,7,8) 10.0 mmol과 trphenylphosphonium 10.49 g (40.0 mmol)를 첨가한 후 80 ℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 교반 후, 합성된 화합물을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium 를 분리 정제 하였다
Triphenyl
(5-(
tosyloxy
)
propyl
)phosphonium 염
수율 : 75.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.33-2.40 (s, 3H), 2.41-2.50 (s, 3H), 3.52-3.66 (t, 2H), 3.80-3.90 (t, 2H), 7.10-7.88 (m, 23H).
Triphenyl
(6-(
tosyloxy
)
hexyl
)phosphonium 염
수율 : 72.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.32-2.40 (s, 3H), 2.40-2.50 (s, 3H), 3.48-3.60 (t, 2H), 3.79-3.90 (t, 2H), 7.10-7.80 (m, 23H).
Triphenyl
(7-(
tosyloxy
)
heptyl
)phosphonium 염
수율 : 70.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.30-2.40 (s, 3H), 2.43-2.52 (s, 3H), 3.43-3.58 (t, 2H), 3.78-3.89 (t, 2H), 7.10-7.90 (m, 23H).
Triphenyl
(8-(
tosyloxy
)
octyl
)phosphonium 염
수율 : 76.0%. 1H-NMR (CD3OD) δ=1.20-1.90 (m, 6H), 2.31-2.39 (s, 3H), 2.41-2.48 (s, 3H), 3.52-3.66 (t, 2H), 3.80-3.90 (t, 2H), 7.10-7.90 (m, 23H).
<비교예>ω-[18F]플루오로알킬트리페닐포스포늄 염의 제조
<비교예 1-1> α,ω-디토실옥시알칸의 제조
0 ℃, 정제된 피리딘 30 ㎖에 α,ω-디하이드록시 알칸(n=5,6,7,8) 15.0 mmol과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g(45.0 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2층의 수분을 제거하고 필터링하였다. 필터한 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 α,ω-디-토실옥시알칸(α,ω-di-tosyloxyalkane)을 분리, 정제 하였다(도 6).
1,5-
Di
-
tosyloxypentane
수율 : 82.0 %. mp 81-83 ℃. Rf = 0.56(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.78 (d, 4H), 7.78 (d, 4H), 3.96 (t, 4H), 2.50 (s 3H).
1,6-
Di
-
tosyloxyhexane
수율 : 80.0 %. mp 77-79 ℃. Rf = 0.57(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.76 (d, 4H), 7.36 (d, 4H), 3.98 (t, 4H), 2.43 (s 3H).
1,7-
Di
-
tosyloxyheptane
수율 : 79.0 %. mp 76-78 ℃. Rf = 0.57(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.76 (d, 4H), 7.33 (d, 4H), 3.97 (t, 4H), 2.45 (s 3H).
1,8-
Di
-
tosyloxyoctane
수율 : 80.0 %. mp 73-75 ℃. Rf = 0.57(Hexane : CH2Cl2 : Acetone = 10 : 9 : 1). 1H-NMR (CDCl3) δ=7.81 (d, 4H), 7.40 (d, 4H), 3.98 (t, 4H), 2.44 (s 3H).
<비교예 1-2> [18F]ω-플루오로알킬토실레이트의 제조
무담체 [18F]fluoride를 reaction vessel에 취한 후, 25 mM potassium carbonate 200 ㎕을 넣고 Kryptofix 2.2.2. 4.0 mg가 녹아 있는 아세토나이트릴 300 ㎕를 넣었다. 이를 질소 분위기 하에서 100 ℃로 세 차례 가열하여 공비 (azeotrope)에 의하여 무수 형태의 반응성이 있는 [18F]fluoride를 얻었다. 이 무수의 [18F]fluoride에 아세토나이트릴 (0.5 ㎖)에 4.0 ㎎ α,ω-디토실옥시알칸을 녹인 용액을 첨가하여 70 ℃에서 10분간 반응 시켰다. 이 반응물을 실온에서 식힌 후 solid phase cartridge (Sep-Pak®Plus Silica cartridge, Waters)를 통과시키고 semi-preparative 컬럼을 이용하여 분리 정제 하였다. 분리 시 유속은 3 ㎖/min이었고, 이동상은 등용리로 H2O와 아세토니트릴을 1 : 1로 혼합한 용액을 사용하였다. 머무름 시간은 11분이었고, 분리한 화합물을 분석용 컬럼을 이용해 ω-플루오로알킬토실레이트와 비교하였다(도 7).
[
18
F]5-
Fluoropentyltosylate
방사화학적 수율 : 81% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.32 (methylene chloride : acetone : hexane = 49 : 50 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.0%
[
18
F]6-
Fluorohexyltosylate
방사화학적 수율 : 84% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.32 (methylene chloride : acetone : hexane = 49 : 50 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.4%
[
18
F]7-
Fluoroheptyltosylate
방사화학적 수율 : 83% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.32 (methylene chloride : acetone : hexane = 49 : 50 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.5%
[
18
F]8-
Fluoroheptyltosylate
방사화학적 수율 : 85.9% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.32 (methylene chloride : acetone : hexane = 49 : 50 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.4%
<비교예 1-3> [18F]ω-플루오로알킬트리페닐포스포늄 염의 제조
용출된 [18F]ω-플루오로알킬토실레이트에 6.0 ㎎의 triphenylphosphine이 녹아 있는 0.5 ㎖의 톨루엔을 첨가하여 열풍기로 다시 가열하였다. 합성한 ω-[18F]fluoroalkyltriphenylphosphonium 염을 실온에서 식힌 후 semi-preparative 컬럼을 이용하여 분리 정제 하였다. 분리 시 유속은 3 ㎖/min이었고, 이동상은 등용리로 H2O와 아세토니트릴을 1 : 1로 혼합한 용액을 사용하였다. 머무름 시간은 23분이었고, 분리한 화합물을 분석용 컬럼을 이용해 ω-fluoroalkyltriphenyl-phosphonium 염과 비교하였다(도 8).
[
18
F]5-
Fluoropentyltriphenylphosphonium
염
방사화학적 수율 : 13.0% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.55 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.2%
[
18
F]6-
Fluorohexyltriphenylphosphonium
염
방사화학적 수율 : 12.0% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.54 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.5%
[
18
F]7-
Fluoroheptyltriphenylphosphonium
염
방사화학적 수율 : 15.0% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.55 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.3%
[
18
F]8-
Fluoroctyltriphenylphosphonium
염
방사화학적 수율 : 15.0% (EOS : corrected for decay) Radio TLC Rf : 0.54 (methylene chloride : methanol : ethyl acetate = 8 : 1 : 1) 방사 화학적 순도 : 98.6%
본 발명의 방사성 약물의 제조 방법을 이용할 경우 기계 이용이 용이하여피폭을 피한 안전한 제조가 가능할 뿐 아니라, 종래 방법에 비하여 높은 수율로 약물을 제조할 수 있게 된다.
Claims (23)
- 화학식 1의 화합물 또는 이의 허용 가능한 염:
<화학식 1>
상기 식에서,
E는 인(P)이고,
X1은 -OSO2-R1으로 말단이 치환된 C1-C10 알킬(alkyl)이며,
R1은 C1-C5의 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C5 알킬, 아릴(aryl), 알킬기로 치환된 아릴(aryl), 할로겐화 알킬로 치환된 아릴 및 나이트로아릴(nitroaryl)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
- 제 1항에 있어서,
상기 E는 인(P)이고 상기 X1은 -OSO2-R1으로 말단이 치환된 C3-C10 알킬(alkyl)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
- 제 1항에 있어서,
상기 E는 인(P)이고, 상기 X1은 -OSO2-R1으로 말단이 치환된 C3-C10 알킬(alkyl)이며, 상기 R1은 페닐(phenyl), o-톨릴(tolyl), m-톨릴 또는 p-톨릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염.
- 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)으로, 상기 알킬기는 C1-C10 알킬인 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 또는 이의 허용가능한 염.
- 제 4항에 있어서,
상기 알킬기는 C5-C8 알킬인 것을 특징으로 하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 또는 염.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 포함하는 관상동맥 질환 진단용 키트.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 -OSO2-R1을 18F, 76Br 및 123I로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 약물의 제조방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 방사성 약물은 18F-플루오로메틸트리페닐포스포늄, 18F-2-플루오로에틸트리페닐포스포늄, 18F-3-플루오로프로필트리페닐포스포늄, 18F-4-플루오로부틸트리페닐포스포늄, 18F-5-플루오로펜틸트리페닐포스포늄, 18F-6-플루오로헥실트리페닐포스포늄, 18F-7-플루오로헵틸페닐포스포늄, 18F-8-플루오로옥틸트리페닐포스포늄, 18F-9-플루오로노닐트리페닐포스포늄 및 18F-10-플루오로데실트리페닐포스포늄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 4항 또는 제 5항의 화합물 또는 염의 토실옥시(tosyloxy)기를 18F, 76Br 및 123I로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 약물의 제조방법.
- C3-C10의 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄을 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법.
- 제 10항에 있어서,
상기 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄은 C5-C8 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 10항에 있어서,
상기 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄는 C7-C8 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 10항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 2)의 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드는 4-메틸벤젠-1-설포닐 플루오라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl fluoride), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride), 4-메틸벤젠-1-설포닐 브로마이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl bromide) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 아이오다이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl iodide)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 10항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 2)의 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드는 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 10항에 있어서,
상기 ω-하이드록시알킬트리페닐포스포늄은 C3-C10의 α-할로-ω-알칸올(α-halo-ω-alkanol)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법.
- 제 15 항에 있어서,
상기 α-할로-ω-알칸올(α-halo-ω-alkanol)은 α-플루오로-ω-알칸올(α-fluoro-ω-alkanol), α-클로로-ω-알칸올(α-chloro-ω-alkanol), α-브로모-ω-알칸올(α-bromo-ω-alkanol) 및 α-아이오도-ω-알칸올(α-iodo-ω-alkanol)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 15항에 있어서,
상기 단계 1)의 α-할로-ω-알칸올(α-halo-ω-alkanol)은 C5-C8 α-브로모-ω-알칸올(α-bromo-ω-alkanol)이고, 상기 단계 2)의 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드는 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- C3-C10의 α,ω-디토실옥시 알칸을 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시켜 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄 염(triphenyl(ω-(tosyloxy)alkyl)phosphonium)을 제조하는 단계를 포함하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법.
- 제 18항에 있어서,
상기 α,ω-디토실옥시 알칸은 C5-C8 α,ω-디토실옥시 알칸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 18항에 있어서,
상기 α,ω-디토실옥시 알칸은 C7-C8 α,ω-디토실옥시 알칸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 18항에 있어서,
상기 α,ω-디토실옥시 알칸은 C3-C10의 α,ω-디하이드록시 알칸(α,ω-dihydroxy alkane)과 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl halide)을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 트리페닐(ω-(토실옥시)알킬)포스포늄의 제조방법.
- 제 21항에 있어서,
상기 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드는 4-메틸벤젠-1-설포닐 플루오라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl fluoride), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride), 4-메틸벤젠-1-설포닐 브로마이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl bromide) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 아이오다이드(4-methylbenzene-1-sulfonyl iodide)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 22항에 있어서,
상기 4-메틸벤젠-1-설포닐 할라이드는 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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2010
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Non-Patent Citations (2)
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| Journal of the American Chemical Society (2008), vol.130, pp.9638-9639, |
| Science of Synthesis (2009), Volume Date 2008, 42, 503-594, |
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