KR101163735B1 - 부인과 약물-함유 소디움 알지네이트의 마이크로스피어혈관 색전제 및 그 제조방법 - Google Patents

부인과 약물-함유 소디움 알지네이트의 마이크로스피어혈관 색전제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 제조방법은 다음의 단계로 구성된다:
부인과 약물, 소디움 알지네이트 및 BaCl2, MgCl2 또는 CaCl2와 같은 2가 금속양이온의 용액을 순서대로 제조하는 단계; 부인과 약물 용액 및 소디움 알지네이트 용액을 혼합한 후, BaCl2 또는 CaCl2 등의 경화용액과 혼합하는 단계.
수득된 물질은 부인과 약물을 함유한 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제이다. 본 발명에 따른 혈관 색전제의 담체 물질은 자연 추출물이고, 뛰어난 생체적합성 및 생물분해성을 갖으며, 이들에 의한 약학적인 부작용은 극히 적으며, 특히 미오메트리얼 글랜드 및 히스테로미오마에 적합하다.
소디움 알지네이트, 마이크로스피어, 색전제, 자궁근종

Description

부인과 약물-함유 소디움 알지네이트의 마이크로스피어 혈관 색전제 및 그 제조방법{A Gynecological Pharmaceutics-Containing Microspherical Vascular Suppository of Sodium Alginate and Its Preparation Method}
본 발명은 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
자궁근종 및 자궁선근종은 여성 생식시스템의 일반적인 양성 질환이다. 이러한 질환의 높은 사망률은 확실히 여성들의 삶의 질에 영향을 끼친다. 현재 약물치료 및 수술이 주요 치료상의 선택이다. 자궁절제술은 심각한 증상을 지닌 사람들 및 임신의 필요가 없는 고령자들이 채택할 수 있는 주요 수술방법이다. 다나졸(Danazol), 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(gonadotropin releasing hormone analogues, GnRHa), 미페프리스톤(Ru486)[Mifepristone(Ru486)], 안드로겐(Androgen), 제스트리논(Gestrinone) 등을 포함하는 약물치료는 임신을 희망하는 젊은 여성과, 증상이 가볍거나 폐경기에 근접한 여성에게 적합하다.
다나졸은 자극성이 적은 안드로겐과 같은 기능을 하는 인공적으로 합성된 17-아세틸렌 테스토스테론(17-acetylene testosterone)의 유사체이다. 생체 외(in vitro) 연구에서 다나졸은 (1)시상하부-뇌하수체-난소 축에 직접적으로 작용하여 생신선자극호르몬-분비 호르몬의 분비를 억제하고, (2) 난소에 직접적으로 작용하여 난소 호르몬의 합성을 억제하며, (3) 자궁막에 직접적으로 작용하여 막의 위축 및 가짜-폐경기(pseudo-menopause)를 초래하고, (4) 자궁외막에 직접적으로 작용하여 시토크롬 P450(방향 효소)의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 그러나, 다나졸의 간독성과 같은 부작용은 임상실습에서 장기간의 사용을 제한하였다.
생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa)는 뇌하수체의 분비기관에서 GnRHa수용체를 저하함으로써 생식선자극호르몬 및 난소 호르몬의 분비를 감소시켜 자궁막의 위축을 초래하는 인위적으로 합성된 데카-펩타이드(deca-peptide) 화합물의 한 종류이다. GnRHa에 의해 유발된 낮은 에스트로겐 농도는 혈관 루멘(lumen)을 감소시켜 자궁의 동맥 혈액 공급을 감소시키기도 하여, 이후의 근종의 크기를 감소시킨다. GnRHa는 또한 자궁막에 직접 작용한다. GnRHa는 자궁선근종에 의해 유발된 증상을 완화하도록 인공적으로 폐경기를 유도하기도 하고, 자궁의 크기를 현저하게 감소시키며, 임신 가능성을 증가시킨다. GnRHa는 근종의 성장을 방해할 수 있고, 수술전 사용(예를들어, 3-6개월 전)은 수술중의 출혈을 감소시킬 수 있다. GnRHa의 주요 부작용은 폐경기 증상과 낮은 성호르몬에 의해 유발된 골다공증이고, GnRHa는 장기간 효능은 부족하다. GnRHa가 중단되면 재발율이 높다.
안드로겐, 제스트리논 및 미페프리스톤(Ru486)은 배란중지, 프로게스토겐(progestogen) 수치의 저하, 자궁의 동맥 혈액 공급 저하 및 근종의 위축을 초래 하는 비-경쟁 항발정호르몬(non-rivalrous anti-estrogen)을 이용하여 시상하부-뇌하수체-난소 축에 작용한다. 제스트리논은 메틸테스토스테론(methyltestosterone)의 유사체이고, 메카니즘은 다나졸의 그것과 유사하다. 안드로겐 등은 또한 각각 치료상의 기능을 갖는다. 상기에 언급된 약물의 간독성과 같은 부작용은 일상적인 임상 실습에서 이들의 광범위한 사용을 제한한다.
그것의 급속한 발전과 함께, 인터벤션 영상의학(interventional radiology)은 현대의학에서 중요한 역할을 해왔다. 그 결과, 근종 및 자궁선근종을 지닌 환자들에게 자궁절제술 및 약물치료를 제외하고 추가적인 선택이 가능해졌다: 인터벤션 마이크로인베이시브 요법(interventional microinvasive therapy).
근종 및 자궁선근종 치료를 위한 인터벤션 트랜스아테리얼 색전요법(interventional transarterial embolotherapy)의 특징 및 장점은 다음을 포함한다:
1. 개복수술에서 최소한의 침습기술로의 대체는 환자들을 신체적 뿐만 아니라 정신적으로 완화;
2. 전신(whole body) 약물치료에서 색전제(embolic agent)/주입액과의 혼합/생물학적으로 분해할 수 있는 색전제를 이용한 국부적인 색전치료로의 대체는:
① 표적영역에서 약물 농도 증가시키고;
② 부작용 및 약물치료에 의해 유발된 독성 감소시키며;
③ 색전 및 국부적 약물-분비에 의해 유발된 이중효과 제공하고;
④ 자궁을 보호함으로써 임신 가능성을 확보.
3. 개복수술로부터 야기되는 부작용 감소;
4. 최소한의 침습 기술로 인한 입원기간의 단축으로 경제적 부담 감소;
5. 사회적 및 경제적 이득 증가.
특히, 근종으로 고통받는 환자들의 나이가 어려지는 경향이 있고, 자궁절제술 또는 약물치료는 자궁/임신 가능성의 유지의 요구를 만족시키기 어렵다.
급속하게 발전된 인터벤션 치료의 기술은 부인과 및 산과의 분야에서 선택적인 치료를 제공한다. 인터벤션 치료는 근종 또는 표적 병소의 위축/괴사의 치료 효능 특징을 유도하는 DSA와 같은 방사선 물질에 의한 유도하에 표적영역으로 색전제의 초선택적인 동맥 내 주입으로서 규정된다. 근종 및 자궁선근종에 대한 인터벤션 치료법 중에, 자궁 동맥의 색전(embolization of uterine artery, UAE)은 가장 급속하게 발전된 것이다. 1979년 이후로, UAE는 치명적인 산후 출혈, 자궁외 임신 및 수술 후 출혈 뿐만 아니라 근래에는 악성 종양의 치료를 위하여 폭넓게 사용되어 왔다. UAE는 20년 이상의 임상실습동안 수많은 연구자/출판물에 의해 표적기관의 허혈 괴사 없이 안전하고 효과적인 것이 증명되어 왔다. 근종 및 자궁선 근종 치료용 UAE는 현재 전세계적으로 임상 실습에 사용되어 진다. UAE는 증상의 완화 및 삶의 질 향상을 유도하는 자궁의 국부적인 허혈 및 자궁막의 박리를 유발할 수 있다. 환자의 95%에서 증상의 향상을 나타내는 근종의 37~85% 위축 또한 보고되었다. 근종과 같은 양성 종양에 의해 유발된 증상의 완화를 목적으로 하는 환자들에서, UAE는 약물치료/자궁절제술을 대체할 수 있다.
색전제를 이용한 간단한 색전은 위축 및 괴사에 의해 나타나는 치료상의 효 능을 초래하는 표적영역(종양)의 혈액 공급을 방해할 수 있다.
국부적인 약물 주입의 단점은 약물의 불균일한 분비 및 고농축된 약물에 의해 유발되는 조직의 괴사/손상을 포함한다.
현재 국내 및 해외에서 부인과 약물을 감싸는 약물담체로서 소디움 알지네이트를 사용하고, 혈관 색전치료에 의해 이를 부인과 환자들에게 사용한 전례가 없다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 생물학적 내성이 좋고, 부작용이 적으며, 색전 및 동시에 약물치료의 치료상의 효능 및 균일하게 분비되어 근종 및 자궁선근종을 치료하는데 향상된 효능을 나타내는, 부인과 약물을 함유하는 마이크로스피어 혈관 색전제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 부인과 약물을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 부인과 약물을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제를 사용하는 방법(application)을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적은 다음 기술 프로토콜에 의해 달성된다.
부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제에 있어서, 약물담체로서 소디움 알지네이트 및 상기 소디움 알지네이트에 의해 캡슐화되는(encapsulated) 부인과 약물로 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 소디움 알지네이트 및 상기 부인과 약물의 중량비는 1:1 내지 90:1인 것을 특징으로 한다.
상기 부인과 약물은 다나졸, 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa), 미페프리스톤, 제스트리논 또는 안드로겐을 포함한다.
부인과 약물을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 경화용액(curing solution)에 보존되는 마이크로젤 입자 또는 마이크로스피어일 수 있다.
부인과 약물을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 또한 분말상 과립일 수 있다.
경화용액에 보존되는 상기 마이크로젤 입자 또는 마이크로 스피어의 직경은 200~550㎛, 400~750㎛ 또는 600~950㎛이다.
상기 분말상 과립의 직경은 100~350㎛, 200~550㎛ 또는 400~750㎛이다.
다음 단계를 포함하는, 부인과 약물을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조방법:
1. 일정비율의 부인과 약물을 용매와 용해시켜 부인과 약물 용액을 제조하는 단계;
2. 일정비율의 소디움 알지네이트를 용해시켜 소디움 알지네이트 용액을 제조하는 단계;
3. 염화칼슘, 염화바륨 또는 염화 마그네슘을 1~10%의 농도로 용해시켜 경화용액을 제조하는 단계; 및
4. 부인과 약물 용액을 소디움 알지네이트 용액과 혼합한 후, 고-전압 정전기 액적 장비(high-voltage electrostatic droplets device)하에서 상기 경화용액에 상기 혼합물을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하여, 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 또는 마이크로젤 입자를 형성하는 단계.
상기 고-전압 정전기 액적 장비는 하나의 정전기 장비를 포함하고; 상기 정전기 장비는 양극과 음극을 갖는다. 상기 양극은 마이크로-주입 장비(micro-syringe)의 바늘에 연결되고, 상기 음극은 상기 2가 금속 양이온의 경화용액에서 나온 스테인레스 스틸 와이어(stainless steel wires)에 연결된다. 상기 마이크로-주입장비에서 부인과 약물 및 소디움 알지네이트의 혼합용액은 상기 2가 양이온의 경화용액으로 적하되어 마이크로스피어를 형성한다.
상기 수득된 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 경화용액에 보존된 웨트-마이크로스피어(wet-microsphere)라 일컬어지는 마이크로스피어이고, 상기 마이크로 스피어의 직경은 200~550㎛, 400~750㎛ 또는 600~950㎛이다. 300~550㎛의 웨트-마이크로스피어는 자궁선근종의 치료에, 500~750㎛은 자궁근종 및 600~950㎛은 임신이 필요한 환자들에게 사용된다.
상기 수득된 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 따라내고(decanted), 하부의 마이크로젤 입자를 오븐에 넣어, 봉합된 상태로 보관한다. 수득된 분말상 과립은 드라이 마이크로스피어(dry microspheres)로 일컬어진다. 직경은 100~350㎛, 200~550㎛ 또는 400~750㎛이다. 100~350㎛의 드라이 마이크로스피어는 자궁선 근종의 치료에, 200~550㎛의 자궁근종 및 400~750㎛는 임신이 필요한 환자들에게 사용된다.
인터벤션 방사선요법(intervention radiotherapy) 또는 인터벤션 초음파(intervention ultrasound)를 채택함으로써, 상기 도관(duct)은 동맥조영술을 수행하기 위하여 표적기관의 섭식동맥(feeding artery)에 삽입된다. 색전 마이크로스피어의 선택된 직경은 동맥조영술의 결과에 따라 결정된다. 무균상태에서 병을 열고, 마이크로스피어가 병의 바닥에 가라앉을 때까지 방치한다. 주입장비를 이용하여 상기 경화용액을 제거한 후, 동량의 생리식염수를 첨가하여 마이크로스피어를 3회 세척하거나 또는 주입장비를 이용하여 경화용액을 제거한 후, 동량의 생리식염수를 첨가하고, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60ml의 생리식염수를 사용하여 마이크로스피어를 한번 세정하고, 세정용액은 버린 후, 적정량 또는 희석된 조영제(contrast medium)를 첨가하여 고르게 혼합하고(조영제에 완전히 부유해 있는(floating) 마이크로스피어는 남겨둠), 조영제의 유동률(flow rate)이 명백하게 감소될 때까지, 즉, 색전(embolism)이 완료될 때까지, 투시검사(fluoroscopy)하에서 도관에 의하여 굳어진 상태(concrete condition)에 따라 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 남용 금지). 동맥조영술은 색전증의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
만일 부인과 약물을 함유한 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제가 분말상 과립이라면, 밀봉된 용기에 보존된 드라이 마이크로스피어를 생리식염수에 녹여서 부풀리고(웨트 마이크로스피어), 그 후 적정량 또는 희석된 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둠), 그 후 이미지 다큐멘테이션(image documentation) 장비의 모니터 하에서 초선택적 도관에 의해 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지 - 즉, 색전이 완료될 때까지 - 색전에 영향을 받는 부분의 혈관에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(과-색전술 절대 금지). 동맥조영술은 색전제의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
본 발명은 다음의 실시예를 참고하여 구체적으로 설명한 것이다. 하지만 이것이 본 발명의 보호범위에 대하여 어떠한 제한을 갖는다는 뜻은 아니다.
실시예 1
다나졸 함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 제조
① 유리기구의 처리:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 오븐에 3시간 동안 두었다(박테리아가 죽은후 열 소스(source)는 제거된다);
② 다나졸 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 1.5kg 다나졸을 계량하여 상기 유리기구에 두었다. 다나졸 용액을 제조하기 위하여 다나졸이 모두 용해될 때까지 프로필렌 글리콜을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다;
③ 소디움 알지네이트 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 2.0kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 두고, 소디움 알지네이트가 모두 용해될 때까지 생리식염수(normal saline)를 교반하여 첨가하였다;
④ 1% CaCl2 용액의 제조:
⑤ 상기 다나졸 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하였다;
⑥ 상기 혼합용액을 무균 주입장비를 사용하여 추출하였고, 고-전압 정전기 액적 장비하에서 상기 CaCl2 용액에 첨가하였다. 직경이 200-550㎛인 다나졸을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어는 유리용기의 바닥에 가라앉았다.
상층 용액을 따라내고(decant), 하부의 마이크로젤 입자는 오븐에 넣어, 밀봉 상태에서 보관하였다. 상기 드라이 마이크로스피어의 직경은 100-350㎛이었다. 사용하기 전, 생리식염수로 몇 분간 상기 드라이 마이크로스피어를 다시 수화시켜야 한다. 대안으로, 상기 웨트 마이크로스피어는 상층 용액을 따라낸(decantation)직후 사용하여 두 번 세척할 수 있다.
미오메트리얼 글랜드(myometrial gland)를 지닌 환자들에게, 인터벤션 방사선요법 또는 인터벤션 초음파를 채택함으로써, 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여, 동맥조영술을 수행하였다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 200-550㎛의 다나졸-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택하였다. 초선택적 마이크로-도관의 사용을 시도하였고, 사용중에 무균조작과 함께 색전을 실행하였다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 CaCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 다나졸-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 세정하거나, 또는 병에서 상기 CaCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 상기 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 희석된 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(상기 조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둠), 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될 때까지, 투시검사(fluoroscopy)하에서 도관에 의하여 굳어진 상태에 따라 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 남용 금지). 동맥조영술은 색전증의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
실시예 2
생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa) 함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 제조
① 유리기구의 처리:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 오븐에 3시간 동안 두었다(박테리아가 죽은후 열 소스(source)는 제거된다);
② 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa) 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 2kg 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa)을 계량하여 상기 유리기구에 두었다. 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa) 용액을 제조하기 위하여 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa)가 모두 용해될 때까지 생리식염수를 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다;
③ 소디움 알지네이트 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 20kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 두고, 소디움 알지네이트가 모두 용해될 때까지 생리식염수(normal saline)를 교반하여 첨가하였다;
④ 10% MgCl2 용액의 제조;
⑤ 상기 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa) 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하였다;
⑥ 상기 혼합용액을 무균 주입장비를 사용하여 추출하였고, 고-전압 정전기 액적 장비하에서 상기 MgCl2 용액에 첨가하였다. 직경이 400-750㎛의 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa)를 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어는 유리용기의 바닥에 가라앉았다.
상층 용액은 따라내고(decant), 하부의 마이크로젤 입자는 오븐에 넣어, 밀봉 상태에서 보관하였다. 상기 드라이 마이크로스피어의 직경은 200-550㎛이었다. 사용하기 전, 생리식염수로 몇 분간 상기 드라이 마이크로스피어를 다시 수화시켜야 한다. 대안으로, 상기 웨트 마이크로스피어는 상층 용액을 따라낸(decantation) 직후 사용하여 두 번 세척할 수 있다.
히스테로미오마(hysteromyoma)를 지닌 환자들에게, 인터벤션 방사선요법 또는 인터벤션 초음파를 채택함으로써, 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여, 동맥조영술을 수행하였다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 400-750㎛의 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa)-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택하였다. 초선택적 마이크로-도관의 사용을 시도하였고, 사용중에 무균조작과 함께 색전을 실행하였다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 MgCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 생식선자극호르몬 분비 호르몬 유사체(GnRHa)-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 세정하거나, 또는 병에서 상기 MgCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 상기 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 희석된 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(상기 조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둠), 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될 때까지, 투시검사(fluoroscopy)하에서 도관에 의하여 굳어진 상태에 따라 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 남용 금지). 동맥조영술은 색전증의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
실시예 3
안드로겐(androgen) 함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 제조
① 유리기구의 처리:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 오븐에 3시간 동안 두었다(박테리아가 죽은후 열 소스(source)는 제거된다);
② 안드로겐 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 2kg 안드로겐을 계량하여 상기 유리기구에 두었고, 안드로겐이 모두 용해될 때까지 아세톤을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다;
③ 소디움 알지네이트 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 50kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 두고, 소디움 알지네이트가 모두 용해될 때까지 생리식염수(normal saline)를 교반하여 첨가하였다;
④ 6% MgCl2 용액의 제조;
⑤ 상기 안드로겐 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하였다;
⑥ 상기 혼합용액을 무균 주입장비를 사용하여 추출하였고, 고-전압 정전기 액적 장비하에서 상기 MgCl2 용액에 첨가하였다. 직경이 600-950㎛인 안드로겐을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어는 유리용기의 바닥에 가라앉았다.
상층 용액은 따라내고(decant), 하부의 마이크로젤 입자는 오븐에 넣어, 밀봉 상태에서 보관하였다. 상기 드라이 마이크로스피어의 직경은 400-750㎛이었다. 사용하기 전, 생리식염수로 몇 분간 상기 드라이 마이크로스피어를 다시 수화시켜야 한다.
히스테로미오마(hysteromyoma)를 지닌 환자들에게, 인터벤션 방사선요법 또는 인터벤션 초음파를 채택함으로써, 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여 동맥조영술을 수행하였다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 600-750㎛의 안드로겐-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택하였다. 초선택적 마이크로-도관의 사용을 시도하였고, 사용중에 무균조작과 함께 색전을 실행하였다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 MgCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 안드로겐-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 세정하거나, 또는 병에서 상기 MgCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 상기 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 희석된 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(상기 조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둠), 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될 때까지, 투시검사(fluoroscopy)하에서 도관에 의하여 굳어진 상태에 따라 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 남용 금지). 동맥조영술은 색전증의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
실시예 4
제스트리논(gestrinone) 함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 제조
① 유리기구의 처리:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 오븐에 3시간 동안 두었다(박테리아가 죽은후 열 소스(source)는 제거된다);
② 제스트리논 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 2kg 제스트리논을 계량하여 상기 유리기구에 두었고, 제스트리논이 모두 용해될 때까지 프로필렌 글리콜을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다;
③ 소디움 알지네이트 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 150kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 두고, 소디움 알지네이트가 모두 용해될 때까지 생리식염수(normal saline)를 교반하여 첨가하였다;
④ 3% CaCl2 용액의 제조;
⑤ 상기 제스트리논 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하였다;
⑥ 상기 혼합용액을 무균 주입장비를 사용하여 추출하였고, 고-전압 정전기 액적 장비하에서 상기 CaCl2 용액에 첨가하였다. 직경이 500-750㎛인 제스트리논을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어는 유리용기의 바닥에 가라앉았다.
상기 상층 용액은 따라내고(decant), 하부의 마이크로젤 입자는 오븐에 넣어, 밀봉 상태에서 보관하였다. 상기 드라이 마이크로스피어의 직경은 300-500㎛이었다. 사용하기 전, 생리식염수로 몇 분간 상기 드라이 마이크로스피어를 다시 수화시켜야 한다.
대안으로, 상기 웨트 마이크로스피어는 상층 용액을 따라낸(decantation)직후 사용하여, 두 번 세척할 수 있다.
히스테로미오마(hysteromyoma)를 지닌 환자들에게, 인터벤션 방사선요법 또는 인터벤션 초음파를 채택함으로써, 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여, 동맥조영술을 수행하였다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 600-750㎛의 제스트리논-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택하였다. 초선택적 마이크로-도관의 사용을 시도하였고, 사용중에 무균조작과 함께 색전을 실행하였다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 CaCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 제스트리논-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 세정하거나, 또는 병에서 상기 CaCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 상기 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 희석된 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(상기 조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둠), 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될 때까지, 투시검사(fluoroscopy)하에서 도관에 의하여 굳어진 상태에 따라 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 남용 금지). 동맥조영술은 색전증의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
실시예 5
미페프리스톤(mifepristone) 함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 제조
① 유리기구의 처리:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 오븐에 3시간 동안 두었다(박테리아가 죽은후 열 소스(source)는 제거된다);
② 미페프리스톤 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 2kg 미페프리스톤을 계량하여 상기 유리기구에 두었고, 미페프리스톤이 모두 용해될 때까지 프로필렌 글리콜을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다;
③ 소디움 알지네이트 용액의 제조:
시중에서 구입가능한 10kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 두고, 소디움 알지네이트가 모두 용해될 때까지 생리식염수(normal saline)를 교반하여 첨가하였다;
④ 10% MgCl2 용액의 제조;
⑤ 상기 미페프리스톤 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하였다;
⑥ 상기 혼합용액을 무균 주입장비를 사용하여 추출하였고, 고-전압 정전기 액적 장비하에서 상기 MgCl2 용액에 첨가하였다. 직경이 550-700㎛인 미페프리스톤을 함유하는 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어가 유리용기의 바닥에 가라앉았다.
상기 상층 용액은 따라내고(decant), 하부의 마이크로젤 입자는 오븐에 넣어, 밀봉 상태에서 보관하였다. 상기 드라이 마이크로스피어의 직경은 250-550㎛이었다. 사용하기 전, 생리식염수로 몇 분간 상기 드라이 마이크로스피어를 다시 수화시켜야 한다.
대안으로, 상기 웨트 마이크로스피어는 상층 용액을 따라낸(decantation)직후 사용하여 두 번 세척할 수 있다.
히스테로미오마(hysteromyoma)를 지닌 환자들에게, 인터벤션 방사선요법 또는 인터벤션 초음파를 채택함으로써, 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여, 동맥조영술을 수행하였다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 600-750㎛의 미페프리스톤-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택하였다. 초선택적 마이크로-도관의 사용을 시도하였고, 사용중에 무균조작과 함께 색전을 실행하였다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 MgCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 미페프리스톤-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 세정하거나, 또는 병에서 상기 MgCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 상기 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 희석된 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(상기 조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둠), 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될 때까지, 투시검사(fluoroscopy)하에서 도관에 의하여 굳어진 상태에 따라 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 남용 금지). 동맥조영술은 색전증의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
본 발명에서 약물담체로 사용된 소디움 알지네이트는 자연추출물로, 자연 식물인 갈조류(brown algae)로부터 추출된 β-D-만니톨(mannitol) 및 α-L-글로스(gulose)로 구성된 다당류 나트륨염의 한 종류이다. 선형 거대분자(linear macromolecule)의 한 종류로서, 이것의 분자량은 50,000-100,000 달톤이다. 이것은 높은 수용해도를 가지고, 물에 쉽게 용해되어 점성의 콜로이드를 형성할 수도 있다. 칼슘이온의 작용하에서 거대분자 결합들 사이에서 가교결합과 고체화가 발생하기도 한다. 이것은 임상적 요구에 따라 다른 크기의 고체구형 또는 구형과 같은 마이크로스피어로 가공될 수 있다. 이러한 종류의 마이크로스피어는 뛰어난 생체적합성을 갖는다. 살아있는 유기체의 생체 내에서, 칼슘이온은 점차 추출되어지고, 마이크로스피어는 3-6개월 내에 분자 사슬이 절단되어 무독성으로 분해된다. 분해되는 동안 파편(debris)은 생성되지 않으며, 표적기관에서 영구적인 혈관색전(ebolism)을 초래하기도 하여 (색전이 2개월 동안 혈관 안에 남아있게 되면 혈관 내의 혈전(thrombus)이 형성되어 영구적인 색전의 목표를 달성하기도 한다.), 따라서, 치료의 목적을 달성하게 된다. 실제 수술에서, 치료부위 주위에 물리적 방해물인 종양(clogging tumor) 또는 소동맥혈관에 의해 이러한 종류의 "생물학상의 다기능성 마이크로스피어" 혈전물질을 사용하는 것은, 혈관폐쇄, 치료될 부위에서 조직의 혈액 및 영양분의 공급 차단을 유발할 수 있어서, 국소빈혈(ischemia)과 저산소증(hypoxia)으로 인한 위축증과 괴사를 유발한다. 한편, 이는 표적기관의 혈액공급을 감소시킴으로써 수술에서 유리한 상태를 제공한다. 따라서, 부인과 질병의 치료에서, 특히, 미오메트리얼 글랜드 및 히스테로미오마에서, 약물 담체로 이러한 마이크로스피어를 채택함으로써 시간조절(timing), 위치결정(positioning) 및 오리엔테이션 방법(orientation way)으로 국부적 병소의 조직으로 서서히 방출하여 치료상의 효율성을 크게 향상시키는, 색전 및 약물에서 이중의 치료효과를 나타낸다.
본 발명은 약물의 국부적인 분비에 의한 근종 및 자궁선근종 및 혈액공급의 중단을 처리하는 자궁 동맥 색전(UAE)용 부인과 약물을 함유하는 일련의 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제를 포함한다. 본 발명은 다나졸, GnRHa, 미페프리스톤, 제스트리논, 안드로겐 및 소디움 알지네이트(KMG)와 같은 직접적인 치료상의 효과를 갖는 부인과 약물의 조합에 의해 특징되어 진다. 방사선 감시하에서 자궁 동맥의 동맥 내 초선택적 색전을 이용하여 근종 및 자궁선근종의 치료를 위한 색전제로서 생물학적으로 분해가능한 약물-함유 마이크로스피어가 제공된다. 국부적 약물치료 및 국소빈혈에 의한 이중의 치료효과를 나타내며, 분비된 약물은 2개월간 지속된다. 약물의 점차적인 방출은 약물의 첫번째 효과에 의해서 국부적인 약 물 농도를 증가시킬 뿐만 아니라 부작용을 감소시킨다. 한편, 순환체계로 분비된 어떤 약물은 생식선 축을 수용함으로써 장기간의 효과를 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제에 있어서, 상기 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 부인과 약물과 약물 담체로서 소디움 알지네이트를 포함하고, 상기 소디움 알지네이트는 상기 부인과 약물을 감싸며 상기 부인과 약물은 다나졸(Danazol), 생식선자극호르몬분비호르몬 유사체(GnRHa), 미페프리스톤(Mifepristone) 또는 제스트리논(Gestrinone)인 것을 특징으로 하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소디움 알지네이트와 상기 부인과 약물의 중량비는 1:1 내지 90:1인 것을 특징으로 하는 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 마이크로젤 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 경화용액(curing solution)에 보존되는 마이크로젤 입자 또는 마이크로스피어인 것을 특징으로 하는 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 마이크로젤 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 분말상 과립인 것을 특징으로 하는 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 경화용액에 보존되는 마이크로젤 입자 또는 마이크로스피어의 직경은 각각 300~550㎛, 500~750㎛ 또는 700~950㎛인 것을 특징으로 하는 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 분말상 과립의 직경은 각각 100~350㎛, 200~550㎛ 또는 400~750㎛인 것을 특징으로 하는 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  8. 다음 단계를 포함하는, 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조방법:
    (1) 일정비율의 부인과 약물을 용해시켜 부인과 약물 용액을 제조하는 단계,
    이때 상기 부인과 약물은 다나졸(Danazol), 생식선자극호르몬분비호르몬 유사체(GnRHa), 미페프리스톤(Mifepristone) 또는 제스트리논(Gestrinone)인 것을 특징으로 함;
    (2) 일정비율의 소디움 알지네이트를 용해시켜 소디움 알지네이트 용액을 제조하는 단계;
    (3) 염화칼슘, 염화바륨 또는 염화 마그네슘을 1~10%의 농도로 용해시켜 경화용액을 제조하는 단계; 및
    (4) 부인과 약물 용액을 소디움 알지네이트 용액과 혼합한 후, 고-전압 정전기 액적 장비(high-voltage electrostatic droplets device)하에서 상기 혼합물을 상기 경화용액에 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하여, 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제를 형성하는 단계.
  9. 제8항에 있어서, 상기 고-전압 정전기 액적 장비는 하나의 정전기 장비를 포함하고,
    상기 정전기 장비는 양극과 음극을 가지되, 상기 양극은 마이크로-주입 장비의 바늘에 연결되고, 상기 음극은 상기 2가 금속 양이온의 경화용액에서 나온 스테인레스 스틸 와이어에 연결되며,
    상기 마이크로-주입장비에서 부인과 약물 및 소디움 알지네이트의 혼합용액은 상기 2가 양이온 경화용액으로 적하되어, 마이크로스피어를 형성하는 것을 특징 으로 하는 부인과 약물을 포함하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 분말상 과립을 수득하기 위하여 상기 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 건조하는 것을 특징으로 하는 부인과 약물을 포함하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조방법.
  11. 혈관 조영술 장비하에서 마이크로-카테터(micro-catheter)를 이용하여 인간을 제외한 환자의 질병부위의 혈관에서 초선택적으로 색전을 유발시키는데 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항의 부인과 약물을 함유하는 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제를 사용하는 방법.
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