KR101123081B1 - 함량 모니터링을 이용한 천연물의 함량기준 설정 방법 - Google Patents

함량 모니터링을 이용한 천연물의 함량기준 설정 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서 한약재를 포함한 천연물에 대한 함량 기준을 설정할 수 있는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법을 개시한다.
본 발명에 따른 설정 방법은, 한약재를 포함한 천연물에 대한 성분함량의 기준점을 설정하기 위한 방법에 있어서, a) 상기 한약재를 포함한 천연물에 대한 산지별 시료의 각 성분함량을 검출하는 단계; b) 상기 시료에 대한 각 성분함량에 대한 백분위로서 누적확률분포를 산출하는 단계; c) 상기 각 성분함량에 대한 자연로그값을 X축의 독립변수로 설정하고, 상기 성분함량에 대응하는 백분위를 Y축의 종속변수로 설정한 후, 상기 독립변수 및 종속변수의 상호관계를 갖는 로그함량 누적확률분포를 산출하는 단계; d) 상기 c) 단계에 대한 직선회귀법을 적용하여 상기 그래프에 대한 직선 회귀성향을 도출하는 단계; e) 상기 직선회귀에 대한 유의도로서 결정계수(R-square)를 산출하는 단계; 및 f) 상기 결정계수가 0.9 이상일 때 함량 기준점을 설정하는 단계로 이루어진다. 따라서 본 발명은 정규분포를 이루는 자료뿐 아니라 정규분포를 이루지 않는 자료를 적용하였을 경우에 설정된 함량기준이 음수가 되거나 그 값이 지나치게 높게 설정되는 등의 문제점이 없이 한약재를 포함한 천연물의 함량기준을 설정할 수 있는 효과가 있다.

Description

함량 모니터링을 이용한 천연물의 함량기준 설정 방법{ESTABLISH OF CONCENTRATION LIMIT OF MARKER COMPOUND IN HERBAL DRUG}
본 발명은 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 한약재를 포함한 천연물 성분분석을 위해 적용되는 평균 및 표준편차를 이용한 방법, 사분위수를 이용한 방법 등에 의해 설정된 함량 기준 값이 음수이거나, 지나치게 높게 설정되는 비정규분포성 한약재를 포함한 천연물에 대하여 회귀직선법을 적용함으로써, 함량 기준이 실효값으로 제시될 수 있는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법에 관한 것이다.
인간은 그 역사의 시작과 더불어 자연으로부터 의약품을 추구하여 오늘날까지 이용하고 있다. 과학적인 방법을 통하여 천연물을 의약품으로 활용하려는 시도는 18세기부터이다. 이 때 이후 천연물로부터 물질의 추출이나 분리에 많은 업적이 이루어졌고, 천연물의 약효는 함유된 성분 또는 성분 군에 의해 나타난다는 학설이 일반적으로 받아들여졌다. 분리된 성분의 인체 사용 적정량을 찾음으로써 천연물 복용량에 대한 연구도 이루어졌다. 방약합편, 동의보감, 향약집성방, 본초강목 등의 기성한약서 처방에는 각 한약재를 포함한 천연물의 복용량이 정해져 있고, 이를 바탕으로 현재의 공정서 및 약전에도 각 한약재를 포함한 천연물의 용법 용량이 수재되어 있다.
천연물을 기원으로 하는 전통약물은 지역적, 문화적, 사회적인 특성을 갖고 있지만, 교통수단의 발달 및 무역의 증대 등으로 이러한 특성이 점차 약해지고 있다. 또한, 야생품의 고갈, 채취의 어려움 등으로 과거에는 야생품을 사용했지만 현재는 재배품을 사용하는 경우도 많이 생겨나고 있다. 즉, 현재는 천연물의 지역적인 교류 및 재배품의 성행 등으로 좁은 지역에서만 유통되던 과거에 비해 각 천연물에 대한 유효성분 또는 성분군의 함량변화가 무척 크게 나타나고 있다. 그러므로 공정서 등에 수재되어 있는 약효를 담보하기 위해서 유효성분의 함량을 측정함으로써 천연물의 품질을 관리하는 것이 필수 불가결한 요소가 되었다.
현재 의약품으로 사용되고 있는 천연물 중 유효성분이 알려진 것은 극히 소수이고, 다수의 유효성분이 복합적으로 작용하여 하나 이상의 활성을 나타내는 경우도 많이 연구되고 있다. 현대적인 방법을 사용한 활성 모니터링에서는 과거에 알려지지 않았던 새로운 활성이 나타나기도 한다. 즉, 천연물의 어떤 활성을 목적으로 하느냐에 따라 유효성분이 달라지고, 이것은 유효성분을 이용한 천연물의 품질관리를 어렵게 하고 있다. 유효성분을 천연물의 품질관리에 사용하는 것이 이론적으로는 합당하지만 현실적으로는 여러 가지 제약이 따르고 있다. 그래서 유효성분 대신에 해당 천연물을 대표할 수 있는 성분, 즉 지표성분의 함량을 측정하여 품질을 관리하는 것이 현실적인 대안이며, 현재 주로 이 방법을 준용하여 천연물의 품질을 관리하고 있다.
2008년 11월 30일자로 식품의약품안전청으로 보고된 용역연구개발과제 최종 보고서(과제번호 08112한약재262, 단위과제명 '한약재생리활성성분 규격평가연구', 주관 연구기관 '중앙대학교 산학협력단')에는 지표성분을 이용하여 품질을 평가하는 경우, 규정된 방법에 따라 성분의 함량을 측정하고, 측정된 함량을 기준함량과 비교하여 천연물을 양품과 불량품으로 구별하기 위한 방법론이 개시되고 있다. 이 방법에서 가장 중요한 것은 제품의 양?불량을 결정짓는 함량기준이다. 일반적으로 지표성분은 약효를 나타내는 유효성분과는 다른 경우가 많으므로 생리적인 활성을 기반으로 하여 함량기준을 정할 수 없다. 대부분의 경우 주무 관청에서는 해당 약재가 유통되는 특정지역 또는 국가를 기준으로 유통품을 무작위로 구입하여 지표성분의 함량을 측정하고 그 분포로부터 함량기준을 설정하고 있다. 함량기준설정법으로 사용되고 있는 방법은 표준편차를 이용한 방법(A 방법) 및 사분위수를 이용한 방법(B 방법) 등이다. A 방법은 상대표준편차가 50%이하인 경우, 평균(m)과 표준편차(s)를 구하고, m±1.645s 범위 내의 자료를 이용하여 다시 평균(m')과 표준편차(s')를 구하여 m'-1.96s'을 함량기준으로 설정한다. 만일, 상대표준편차가 50%이상인 경우, 평균(m)과 표준편차(s)를 구하고,m±s 범위 내의 자료를 이용하여 다시 평균(m')과 표준편차(s')를 구하여 m'-1.645s'을 함량기준으로 설정한다. B 방법은 제1, 2사분위수의 차이의 1.5배를 제1사분위에서 뺀 값을 함량기준으로 설정한다. 여기서, A 방법에 따른 함량 기준 설정법을 도 1a를 참조하여 설명하면 다음과 같다. 먼저, 선택된 집단을 정규분포로 분포한다고 가정하고, 모집단을 대표한다고 가정을 하여 편차의 크고 작음에 따라 상대표준편차(RSD:Relative Standard Deviation)의 값을 50%를 기준으로 그것보다 큰 경우와 작은 경우로 분리한다. 여기서, RSD가 50%보다 작을 경우, 전체 m과 s를 구하여 데이터 값의 위아래 5%씩 제거한 범위인 m±1.645s 안의 값만 취하여 다시 이들의 m'와 s'를 구하여 이들을 통해 m'-1.96s'을 산출함으로써 그 기준을 설정한다. 반면 RSD가 50%보다 큰 경우, 전체의 m과 s를 구하여 데이터 값의 위아래 약 17%씩 제거한 범위인 m±s 안의 값만 취하여 다시 이들의 m'와 s'를 구하여 이들을 통해 m'-1.645s'을 산출함으로써 그 기준을 정한다. 단, 함량 기준의 10%가 모자랄 때에는 재실험을 하도록 하고 있다. 또한, B 방법에 따른 함량 기준 설정법을 도 1b를 참조하여 설명하면 전체 자료의 중위수와 제1사분위수의 차의 1.5배에 해당하는 값을 제1사분위수에서 뺀 값을 기준점으로 정한다. 이는 생약의 지표성분 함량기준 및 시험방법에 관한 연구I (과제번호 "03081HER277", 사업명 "한약재 품질관리 등 모니터링", 주관연구기관 "충남대학교", 식품의약품안전청 "용역연 구개발사업최종보고서", 2003, 연구책임자 김영호); 생약의 지표성분 함량기준 및 시험방법에 관한 연구II (과제번호 "04082생약품520", 사업 명 "생약(한약재) 품질관리 국제조화 사업", 주관연구기관 "충남대학교", 식품의약품안전 청 "연구결과보고서", 2004, 연구책임자 강종성))에서 자세히 참조할 수 있을 것이다. 그러나, 이러한 함량 기준 설정법은 정규분포를 갖는다는 가정하에 적용되는 것으로, 도 2의 정규분포와는 달리, 비정규분포 그래프 A와 같이 한약재의 성분 분포가 일측으로 기울어지거나, 비정규분포 그래프 B와 같이 분포도가 완만하게 형성되거나, 비정규분포 그래프 C와 같이 일측 성분의 분포가 급격하게 증가되는 형태의 분포도는 편차의 차이가 크기 때문에 상대표준편차(RSD)의 값 또한 커지게 되며, 결국 종래의 A 방법에 의한 기준 값 설정은 오류를 유발하게 된다. 또한, 전술된 비정규분포 그래프 C와 같은 경우에는 종래 B 방법을 적용할 경우, 제1사분위수와 제2사분위수의 차이가 미미하여, 산출 결과의 오류가 발생하게 된다. 도 3은 종래 A 방법(A 안) 및 B 방법(B 안)에 따른 함량 기준 설정법에 근거한 한약재별 기준 값을 나타내고 있다. 여기서, 붉은 색으로 표시된 란의 한약재는 A 안 및 B 안 모두 음의 값으로 표현됨을 표시하고 있으며, 각 한약재에 대한 정규성 여부 또한 표시되고 있다. 예컨대, 대황과 같은 한약재는 49개의 관측수를 토대로 함량 기준을 설정하였으며, 대황의 성분으로서, sennoside, emodin-glucoside, emodin, chrysophanol에 대한 각각의 함량 기준을 산출하였다. 이에, sennoside 성분의 경우, A안을 통해 산출된 기준 값이 -1.4757이고, B 안을 통해 산출된 기준 값이 -1.2100이다. 또한, 상기 emodin-glucoside 성분에 대해서는 A안에서 0.0143 값이 도출되고, B안에서는 -0.0500 값이 산출되고 있다. 그리고, 상기 emodin 성분은 A안에서 -0.0203이고, B안에서는 -0.2000 값이 산출되며, 상기 chrysophanol 성분에 대한 A안 기준 값은 0.1013, B안의 기준 값은 -0.5400 값이 도출되고 있다. 따라서 대황에 대한 성분 기준치를 정의하기에 불가능하거나, 무의미한 수치로 제시됨에 따라 기준 데이터의 실효성이 의문시되고 있는 것이다. 이외에, 고본의 decursin의 경우에는 A 안에서 -0.0137, B 안에서 -0.0653으로 산출되었으며, 금은화, 인동, 작약, 해동피, 후박의 일부 성분은 A 안 및 B 안에서 모두 음수의 값이 산출됨을 보이고 있다. 결국, 기준 값이 음의 수로 산출되는 것은 산출 방식에 문제가 존재함을 의미하는 것이다. 또한, 전술된 A, B 방법은 공히 함량 자료가 정규분포를 이룬다는 가정을 바탕으로 하고 있으나, 도시된 바와 같이 한약재 성분별 함량에 대한 Shapiro-Wilk 검정결과 검정대상 중 약 80%의 성분들이 정규분포를 이루지 않는다는 것을 감안할 때 상기의 방법은 한약재의 함량기준 설정법으로 사용하는 데는 문제점이 있으며, 이를 보완하기 위한 함량기준 설정 방법이 제시되어야 할 것이다.
본 발명은 이와 같은 문제점을 해결하기 위해 창출된 것으로, 본 발명의 목적은 한약재를 포함한 천연물 성분분석을 위해 적용되는 평균 및 표준편차를 이용한 방법, 사분위수를 이용한 방법 등에 의해 설정된 함량 기준 값이 음수이거나, 지나치게 높게 설정되는 비정규분포성 한약재 성분함량에 대한 천연물을 포함하여, 정규분포성 한약재 성분함량의 천연물에 대하여 회귀직선법을 적용함으로써, 함량 기준이 실효값으로 제시될 수 있는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 정규분포를 따르지 않는 한약재의 성분함량을 포함한 천연물 성분을 함량-백분위의 분포곡선으로 제시하고, 함량-백분위 분포곡선의 가로축을 함량의 로그값으로 설정하고, 세로축을 백분위로 플롯하여 직선 형태의 선형성을 유도함으로써, 한약재를 포함한 천연물 성분의 기준 값을 적용 가능한 수치로 도출할 수 있는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법을 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 관점에 따른 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법은, a) 산지별 상기 한약재를 포함한 천연물의 성분함량을 검출하는 단계; b) 상기 한약재를 포함한 천연물의 함량에 대한 백분위로서 누적확률분포를 산출하는 단계; c) 상기 누적확률 분포로부터 상기 성분함량의 기준점을 결정하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 한다.
한편, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 관점에 따른 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법은, a) 상기 한약재를 포함한 천연물에 대한 산지별 시료의 각 성분함량을 검출하는 단계; b) 상기 시료에 대한 각 성분함량에 대한 백분위로서 누적확률분포를 산출하는 단계; c) 상기 각 성분함량에 대한 자연로그값을 X축의 독립변수로 설정하고, 상기 성분함량에 대응하는 백분위를 Y축의 종속변수로 설정한 후, 상기 독립변수 및 종속변수의 상호관계를 갖는 로그함량 누적확률분포를 산출하는 단계; d) 상기 c) 단계에 대한 직선회귀법을 적용하여 상기 그래프에 대한 직선 회귀성향을 도출하는 단계; e) 상기 직선회귀에 대한 유의도로서 결정계수(R-square)를 산출하는 단계; 및 f) 상기 결정계수가 0.9 이상일 때 함량 기준점을 설정하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 제시되는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법은, 성분함량이 정규분포를 따르지 않는 한약재를 포함한 천연물 및 정규분포성 한약재를 포함한 천연물에 대하여 회귀직선법을 적용함으로써, 정규분포를 이루는 자료뿐 아니라 정규분포를 이루지 않는 자료를 적용하였을 경우에 설정된 함량기준이 음수가 되거나 그 값이 지나치게 높게 설정되는 등의 문제점이 없이 한약재를 포함한 천연물의 함량기준을 설정할 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 함량기준 설정 방법으로 함량의 상위기준도 동시에 설정할 수 있는 효과를 제공한다.
도 1은 종래 한약재를 포함한 천연물 함량기준 설정방법들을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 한약재를 포함한 천연물의 성분들의 함량에 대한 정규분포 및 비정규분포를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 종래 한약재를 포함한 천연물 함량기준 설정법에 따른 한약재를 포함한 천연물별 기준 값을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 한약재를 포함한 천연물 함량기준 설정방법을 설명하기 위한 플로우챠트이다.
도 5는 본 발명의 실시 예에 따른 '대황'의 sennoside 성분의 함량-백분위를 나타낸 도면이다.
도 6은 도 5를 직선화된 그래프로 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시 예에 따른 '대황'의 sennoside 성분의 함량 누적확률분포, 직선회귀법 및 R-square를 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 본 발명에 따라 함량 기준점을 산출한 실험 결과물이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 예를 첨부된 예시도면에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
도 4는 본 발명에 따른 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법을 설명하기 위한 플로우챠트이다. 먼저, 본 발명에서는 함량 누적확률 분포 곡선을 기준으로, 각 한약재를 포함한 천연물의 성분 함량에 대한 기준을 설정할 수 있으며, 필요에 따라 함량 누적확률 분포 곡선에 회귀직선법을 적용함으로써, 결정계수에 의한 성분함량 기준을 설정할 수 있다. 따라서, 본 발명은 비정규 분포를 이루는 모든 성분에 대한 성분함량의 기준을 정의하기 위한 방법을 제시하는 것이다.
도시된 바와 같이, S401 단계에서 한약재를 포함한 천연물에 대한 성분별 함량을 측정한다. 함량 측정은 지표 성분을 분리하여 분석하거나 패턴인식 기법을 이용할 수 있으며, 그 기기로써는 HPLC(High-performance liquid chromatography), GC(gas chromatography), GC-MS, LC-MS, IR(Infrared) spectrometry, UV(ultraviolet) spectrometry, NMR(Nuclear magnetic resonance) spectrometry 등이 사용될 수 있다. 본 발명에서의 함량 측정은 한약재를 포함한 천연물에 한정하여 실시 예로 제시하고 있으나, 천연식물에 대한 함량 기준 설정 또한 한약재를 포함한 천연물의 함량 기준 설정과 동일한 방법으로 정의될 수 있음은 당연할 것이다.
본 발명에서 적용되는 한약재를 포함한 천연물은 30종이며, 감초, 황금, 오미자, 오수유, 음양곽, 고삼, 당귀, 작약, 강활, 백지, 지실, 단삼, 후박, 울금, 천궁, 갈근, 산수유, 황기를 포함하여, 금은화, 황백, 황련, 방풍, 현삼, 목단피, 고본, 하고초, 승마, 대황, 인동, 해동피를 포함한다. 그리고 각 한약재를 포함한 천연물에 대한 성분은 주요 성분만을 추출하였으며, 한국, 일본, 중국에서 수집 가능한 관측수를 확보하여 실험하였다.
예컨대, 갈근은 99개의 관측수를 가지고, puerarin, daidzin 성분함량을 검출하였고, 감초는 32개의 관측수를 갖고 liquiritin, liquiritigenin, glycyrrhizin 성분함량을 검출하였다. 강활은 42개의 관측수를 갖고, oxypeucedanin, bisabolangelone, imperatorin , isoimperatorin의 성분함량을 검출하고, 고본은 80개의 관측수를 갖고 ferulic acid, Z-ligustilide, decursin의 성분함량을 검출하였으며, 고삼은 30개의 관측수를 갖고 trifolirhizin, kurarinone의 성분함량을 검출하였다. 또한, 금은화는 80개의 관측수를 갖고 chlorogenic acid, centauroside, luteolin-7-O-glucoside의 성분함량을, 단삼은 100개의 관측수를 갖고 rosmarinic acid, salivianolic acid의 성분함량을 검출하고, 당귀(30)는 nodakenin, decursin의 성분함량을 검출하며, 대황(49)은 sennoside A, emodin-glucoside, emodin, chrysophanol의 성분함량을 검출한다. 그리고, 목단피는 85개의 관측수를 갖고 paeoniflorin, paeonol, benzoylpaeoniflorin의 성분함량을 검출하였다.(괄호 안의 숫자는 관측 수)
또한, 방풍은 80개의 관측수를 갖고 imperatorin, phellopterin, 3'-O-angeloylhamaudol의 성분함량을 검출하고, 백지는 100개의 관측수를 갖고 byakangelicol, oxypeucedanin, phellopterin의 성분함량을 검출하며, 산수유는 100개의 관측수를 보유하여, morroniside, loganin, betulinic acid의 성분함량을 검출하였다. 그리고 승마는 80개의 관측수를 갖고 caffeic acid, ferulic acid, isoferulic acid의 성분함량을, 오미자는 30개의 관측수를 갖고 schisandrine, gomisin A, gomisin N의 성분 함량을, 오수유는 30개의 관측수를 갖고 evodiamine, rutaecarpine의 성분함량을 검출하였다.
상기 울금-강황은 93개의 관측수를 보유하여 bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin, curcumin의 성분함량을 검출하고, 음양곽은 30개의 관측수를 갖고 icariin의 성분함량을 검출하며, 인동은 92개의 관측수를 갖고 coniferin, loganic acid, sweroside, loganin의 성분함량을 검출하였다. 작약은 32개의 관측수를 가지며 albiflorin, paeoniflorin, paeonol의 성분함량을 검출하고, 지실은 100개의 관측수를 갖고 poncirin, naringin의 성분함량을 검출하며, 천궁은 100개의 관측수를 갖고 senkyunolide A , Z-ligustilide의 성분함량을 검출하였다.
또한, 상기 하고초는 80개의 관측수를 갖고 oleanolic acid, ursolic acid의 성분함량을 검출하며, 해동피는 38개의 관측수를 갖고 syringaresinol di-O-β-D-glucopyranoside, (+)-pinoresinol O-β-D-glucopyranoside, (+)-syringaresinol, kalopanaxin B의 성분함량을 검출하였고, 현삼은 80개의 관측수를 갖고 E-harpagoside의 성분함량을 검출하였다. 황금은 30개의 관측수를 가지며, baicalin, baicalein, wogonin의 성분함량을 검출하며, 황기는 100개의 관측수를 갖고 formononetin, astragaloside I, astragaloside IV의 성분함량을 검출하였다. 그리고, 황련은 80개의 관측수를 갖고 coptisine, palmatine, berberine의 성분함량을, 황백은 102개의 관측수를 갖고 palmatine, berberine의 성분함량을, 후박은 66개의 관측수를 갖고 magnolol, honokiol의 성분함량을 검출하였다.
여기서, 전술한 바와 같이 각 한약재를 포함한 천연물에 대한 성분함량이 정규분포를 따르는 경우는 소수이며, 갈근의 puerarin, 감초의 glycyrrhizin, 고삼의 trifolirhizin, 단삼의 salivianolic acid, 목단피의 benzoylpaeoniflorin를 포함하여, 백지의 phellopterin, 산수유의 morroniside, 승마의 ferulic acid, isoferulic acid, 오미자의 gomisin A, gomisin N, 오수유의 rutaecarpine, 음양곽의 icariin, 작약의 paeoniflorin, 지실의 poncirin, 황금의 baicalin, wogonin에 불과하다.
이와 같이, 성분함량에 대한 정규분포를 갖는 한약재를 포함한 천연물 성분이라 하더라도, 본 발명에서 적용되는 함량-누적확률 분포에 의거 실수화된 성분함량기준을 정의할 수 있을 뿐만 아니라, 한약재를 포함한 천연물 성분의 비정규분포를 갖더라도, 함량-누적확률 분포도를 이용하여 성분함량의 기준을 설정할 수 있다. 이는 S403 단계와 같이, 성분함량에 대한 누적확률분포를 산출하는 것으로, S403 단계의 a) 과정과 같이 함량에 대한 배열 예컨대, 올림차순으로 배열한 후, b) 과정에서 각 함량별 확률과 이에 대한 누적 확률을 연산한다. 그리고, c) 과정에서와 같이 누적 연산된 확률을 함량 대비 곡선으로 그래프화한 후, 함량누적확률 분포에 기반하여 함량의 기준치를 설정할 수 있다.
이와 같은 함량 누적확률 분포는 어떠한 기준 값으로 정의되더라도, 음(-)의 수로서의 기준 값은 설정되지 않는다. 예컨대, 한약재 '대황'인 경우 전술한 바와 같이, 종래 기준안인 A, B안을 모두 적용하더라도 기준 값이 음(-)의 수가 도출되며, 이는 실질적인 기준 값으로 설정하기에 불가능하게 된다. 따라서, 본 발명에 따른 함량 누적확률 분포에 기반하여 한약재를 포함한 천연물의 함량 기준 값을 정의할 수 있는 것이다.
전술한 '대황'의 경우 49개의 샘플을 토대로 각각의 sennoside 함량을 측정한 결과, 최소 0.09 내지 15.07까지 함량 분포가 발생 되었으며, 이를 a) 과정과 같이 올림차순으로 배열한 후, 각 함량에 대한 확률로서 1/49(0.0204)를 부여한 후, 순차적인 누적값을 연산한다.
즉, 올림차순으로 배열된 시료 1의 sennoside 함량이 0.09이고, 시료 2의 함량이 0.09, 시료 3의 함량이 0.1, 시료 4의 함량이 0.16....시료 49의 함량이 15.07일 경우, 각 함량에 대한 확률은 모두 1/49로서 '0.0204'인 값을 갖게 된다. 이후, 상기 각 시료의 확률에 대한 누적값을 연산할 수 있는데, 시료 1의 경우 누적 확률은 0.0204이고, 시료 2의 경우는 시료 1의 확률과 시료 2의 확률을 합산한 것으로, '0.0408'이 되며, 시료 3은 '0.0612'이고, 마지막 시료인 시료 49는 전체 확률의 합인 '1'이 된다.
이와 같은 결과물을 함량 대비 확률로 표시 즉, X축을 함량으로 정의하고, Y축을 상기 누적확률로 정의할 경우, X축 컨텐츠는 0.09에서 15.07까지 함량 스케일이 설정되고, Y축은 최초 누적 확률인 '0.0204'부터 최대 누적확률인 '1'까지 설정된다. 그리고, 이러한 결과는 도 5에 도시된 바와 같이, '1'로 수렴하는 분포곡선이 된다.
여기서, 상기 함량 누적확률분포도에 기초하여 한약재를 포함한 천연물 함량의 기준을 정의할 수 있다. 예컨대, 누적확률이 30%인 지점을 함량 기준 값으로 정의할 경우, 누적 확률 값이 0.3에 근접한 15번 시료로서, 해당 시료의 sennoside 함량은 '0.78'이되며, 이는 대황의 sennoside 함량 기준으로 정의되는 것이다. 필요에 따라, 함량 누적확률 분포도의 면적을 기준으로 예컨대, 50%에 해당하는 sennoside 함량을 기준으로 정의될 수 있을 것이다.
따라서, 본원 발명은 비정규성 분포를 갖는 성분을 포함하여, 전술한 '대황'과 같은 비정규성 분포를 갖는 성분에 대하여 모두 음(-)의 성분이 존재하지 않는 그래프로 제시되는 것이다. 음(-)의 성분이 존재하지 않는 것은 성분 함량 기준을 설정함에 있어 실질적으로 적용 가능한 수치로 정의할 수 있게 되어 기준 값 설정이 극히 용이하게 된다. 본 발명에서는 이러한 누적확률 분포를 이용한 한약재를 포함한 천연물 성분의 기준치를 정의할 수 있을 것이며, 한약재를 포함한 천연물의 재배지역에 따른 특성을 감안할 때, 유통과정, 약효 등에 대한 모니터링이 가능하게 된다.
한편, 본 발명에서는 곡선화된 함량 누적확률분포도가 아닌 직선화된 그래프를 토대로 한약재를 포함한 천연물 함량 기준을 정의할 수 있도록 한다. 이는 상기 함량 누적확률분포도를 직선회귀분석법에 의해 직선화된 그래프로 가공함으로써 소망의 그래프를 얻을 수 있다.
여기서, 누적확률 분포도가 직선 형태로 구현될 경우, 기준점을 용이하게 설정할 수 있는 것으로, 누적확률 분포도가 '1'로 수렴하는 곡선 형태일 경우에는 함량의 기준점을 명확하게 설정하지 못하는 문제점을 해소하기 위한 것이다. 따라서, 이러한 경우를 대비하여, 본 발명에서는 함량에 대한 누적확률분포를 이용한 직선화된 그래프로 변환할 필요성이 있으며, 또한 직선화된 그래프에 대한 유의도 검증 절차가 필요할 것이다.
먼저, 본 발명에 따른 직선회귀로서 그래프 변환을 수행하는데, S404 단계를 통해 한약재를 포함한 천연물 함량을 로그값으로 취함으로써 달성될 수 있다. 이때, 상기 S403 단계와 같이 함량을 올림차순(또는 내림차순)으로 배열한 후, 각 함량에 대한 누적확률을 연산하고, 이로부터 함량 대비 확률 곡선분포를 생성한다. 그러나, 전술한 바와 같이 시료의 용량(contents)는 함량에 대한 로그 값으로 산정된다.
예컨대, 도 6에 도시된 바와 같이, 한약재 '대황'의 sennoside 함량에 대한 직선화된 그래프로 도출한 후, 상기 함량 누적확률 분포 값에 대응하는 sennoside 함량의 로그값을 그래프화할 수 있다. 도시한 바와 같이, sennoside에 대한 1번 시료의 함량이 0.09, 이때 함량 누적확률분포가 '0.0204'이고, 2번 시료의 함량이 0.09, 함량 누적확률분포가 '0.0408'이며, 3번 시료의 함량이 0.1, 함량 누적확률분포가 '0.0612'이고,....48번 시료의 함량이 14.42이고, 함량 누적확률분포가 '0.9796'이며, 마지막 시료인 49번 시료의 함량이 15.07이고, 이때 함량 누적확률분포가 '1'일 때(여기서, 시료의 번호는 전술한 바와 같이 함량에 대한 올림차순으로 정렬한 것이므로, 실험과정에서의 시료 번호와는 상이함), 각 함량을 지수로 한 자연로그값은 1번 시료에서 log(0.09)인 '-2.4079'이고, 2번 시료에서 log(0.09)인 '-2.4079'이며, 3번 시료에서 log(0.1)인 '-2.3026'이고, 48번 시료의 경우는 log(14.42)인 '2.6686'이고, 마지막 49번 시료는 log(15.07)인 '2.7127'이 된다.
따라서, 각 시료의 로그값에 대응하는 로그함량 누적확률분포로서, 그래프의 X축을 로그값으로 정의하고, 그래프의 Y축을 함량 누적확률 분포 값으로 정의할 경우 즉, 함량 누적확률분포를 종속변수로 정의하고, 상기 함량에 대한 로그값을 독립변수로 정의할 경우, 도 6과 같이 직선형태로 구현된다. 그리고, 상기 직선 형태의 그래프에 대한 유의도를 검증해야 하며, 결정계수를 통해 판단될 수 있다.
상기 결정계수를 산출하기 위해, S405 단계와 같이 직선 회귀법에 따른 단순선형회귀모형으로서 "yi = β0 + β1xi + εi, i= 1,2,...,n"의 식이 적용된다. 여기서, β0, β1는 회귀계수이고, εi는 yi의 오차항으로 평균이 '0'값이고 분산이 σ2인 독립적인 정규분포를 따르는 확률변수로서 서로 독립적이다.
그리고, 추정된 회귀계수에 의하여 적합된 추정 회귀직선은 아래의 수학식 1;
Figure 112011024181316-pat00001
와 같으며, 이러한 추정 회귀직선을 관측 값 xi에 대한 예측 값(
Figure 112011024181316-pat00002
)은 아래의 수학식 2와 같이 표현된다.
Figure 112011024181316-pat00003
여기서, 상기 추정 회귀직선에 대한 기울기 및 Y 절편 값으로서, 회귀계수 β0, β1의 추정량
Figure 112011024181316-pat00004
은 오차의 제곱합(SSE)을 최소로 하는 최소 제곱법에 의하여 결정되며, 이는 상기 수학식 1과 수학식 2와의 차이 값에 대한 제곱의 합으로서 아래의 수학식 3;
Figure 112011024181316-pat00005
Figure 112011024181316-pat00006
과 같다. 그리고, 상기 SSE를 최소로 하기 위해서는
Figure 112011024181316-pat00007
을 만족해야 한다. 즉, 수학식 4와 같이;
Figure 112011024181316-pat00008
이며, 이를 정리하면
Figure 112011024181316-pat00009
와 같다. 따라서, 정규 방정식에서
Figure 112011024181316-pat00010
를 회귀계수라 할 때, 상기 회귀계수는 아래의 수학식 5;
Figure 112011024181316-pat00011
Figure 112011024181316-pat00012
으로 표현된다. 여기서, xi는 실질적으로 검출된 함량 값이고,
Figure 112011024181316-pat00013
는 함량값의 평균을 나타낸다.
이와 같이 회귀직선을 추정하기 위한 직선의 기울기 및 Y절편 값과, 한약재 함량을 토대로 직선화된 그래프를 도출할 수 있으며, 전술된 '대황'의 sennoside 인 경우, 함량 누적확률분포의 평균값 즉,
Figure 112011024181316-pat00014
가 '0.5102'이고, sennoside 함량에 대하여 로그를 취한 로그값의 평균 즉,
Figure 112011024181316-pat00015
는 '0.5293'이다. 또한 상기 수학식 5에 따른 연산결과로서,
Figure 112011024181316-pat00016
이고,
Figure 112011024181316-pat00017
이다.
따라서,
Figure 112011024181316-pat00018
이고,
Figure 112011024181316-pat00019
이다. 결국, 회귀직선에 관한 기울기는 0.1933이고, Y절편 값은 0.4079이며, 상기 회귀직선에 대한 그래프는 도 7에 도시되고 있다. 도면에서와 같이 회귀직선은 log 자료의 백분위수 플롯 자료에 근접하여 제시되고 있으며, 본 그래프의 성향을 직선화된 그래프로 제공한다.
그러나, 본 발명에서는 회귀직선에 대한 유의도를 기반으로 데이터의 신뢰성을 검증하여야 할 필요성이 있으며, S407 단계와 같이 유의도 검증 절차를 통해 한약재를 포함한 천연물 성분의 기준 값을 정의하도록 한다. 상기 유의도 검정은 F-value, R-square, t-value 등의 방법이 제시되나 본 발명에서는 R-square법을 토대로 설명한다. 이하에서 상기 R-square법에 의한 산출 계수를 결정계수라 하며, 이는 변수의 영향력을 측정하는 값으로서 제공된다.
상기 결정계수는 모형의 적합도를 설명하는 측도로서 총제곱합(SST) 중에서 회귀모형에 의해 설명되는 부분의 회귀제곱합(SSR)이 차지하는 비율로서 아래의 수학식 6과 같이 정의된다.
Figure 112011024181316-pat00020
(SSE : 오차 제곱합, SSR : 회귀 제곱합, SST : 총 제곱합(SSE+SSR))
여기서, 상기
Figure 112011024181316-pat00021
는 수학식 2에 근거하며, 수학식 6에 따라 산출된 결정계수(R-square)는 '0.9787'로서, 97% 이상의 유의도를 갖는다. 유의도가 90% 이상일 경우, 데이터의 신뢰성이 높은 것으로 간주할 수 있다. 반면, 이와 같이 상기 수학식 6에 따라 산출되는 결정계수는 0 ~ 1의 범위를 가지며, 1에 근접할수록 종속변수의 신뢰성이 높다고 할 수 있다. 본 발명은 이러한 결정계수의 값을 기준으로 한약재를 포함한 천연물 함량에 대한 기준점을 결정한다. 이는 도 4의 S409 단계 및 S411 단계와 같이, 결정계수 값이 0.8을 넘는지, 또는 0.9를 넘는지를 판단한다.
판단결과, 결정계수 값이 0.8 이상이 아닐 경우 즉, 데이터의 신뢰성이 80%가 넘지 못할 경우, S415 단계를 통해 데이터의 재검토가 이루어진 후, 상기 S403 단계로 피드백한다. 그리고, 다시 결정계수 값을 판단한 결과, 결정계수가 0.8과 0.9 사이일 경우 이는 데이터의 신뢰성이 존재하나 회귀직선의 정확성을 높이기 위해 S417 단계와 같이 회귀직선에서 먼 관측 값을 제거한다. 여기서, 제거되는 관측 값은 자료의 양끝 값들 중에서 결정한다.
이와 같이 양끝 관측 값 중에서 회귀직선에서 먼 자료값이 제거되면, S413 단계로 진입하여, 제거된 관측값이 전체 관측값 대비 10%가 넘는지를 판단한다. 만약, 제거된 관측값이 10%가 넘을 경우 이는 데이터의 신뢰성에 영향을 미치기 때문에, S415 단계로 진입하여 데이터에 대한 수정 및 검토가 이루어진다. 데이터 수정은 해당 성분에 대한 면밀한 검토를 통해 데이터에 대한 오류 여부를 판단하거나, 성분에 대한 재측정을 수행할 수 있을 것이다. 이후, 데이터 수정이 완료되면, S403 단계로 진입하여 함량누적에 대한 확률분포를 재 산출하여 전술된 과정에 따라 직선회귀 및 결정계수를 산출하여 판별 기준점을 설정한다.
반면, 제거된 관측값이 10%가 넘지 않을 경우 S404 단계로 진입하여 로그함량에 대한 누적확률분포를 재 산출한다. 이는 제거율이 미비한 것으로 판단하여, 별도의 데이터 보정 없이 재산출하는 것이다. 또한, 이후 과정을 통해 직선회귀 및 결정계수를 다시 산출하여 규정된 절차에 따라 한약재를 포함한 천연물 함량에 대한 판별 기준점을 설정한다.
상기 판별 기준점은 회귀직선의 결정계수가 0.9이상에서 직선 Y=0(X축)과 만나는 점을 함량기준으로 정의하거나, 상위 97.5%를 합격선으로 할 경우 직선 Y=0.025와 만나는 점을 함량기준으로 정의할 수 있다. 이와 같은 정책적 판단은 필요에 따라 최상의 상품의 성분분석 기준을 정의할 수 있는 것으로, 상기 Y=0.9 또는 Y=1과의 만나는 점으로 설정할 수 있다. 또한, 상기 정책적 판단에서 임의의 Y값에 대응하는 함량 기준치 설정은 본 과정에서 뿐만 아니라, 전술된 함량누적확률분포에서도 충분히 적용될 수 있음은 당연할 것이다.
이와 같이 본 발명에서의 한약재를 포함한 천연물 함량 기준은 음(-)의 수로 산출되지 않기 때문에, 기준 데이터의 실효성과 신뢰성을 제공하게 된다. 도 8은 본 발명에 따른 회귀직선법에 따라 한약재를 포함한 천연물에 대한 성분 모니터링을 수행한 결과로서, 종래 기술에서 사용되는 A안, B안과 본 발명에 따른 C안을 대비할 때, 본 발명에서의 기준점은 모두 양(+)의 수치로 표현되고 있음을 알 수 있다. 결국, 본 발명에 따른 함량 기준점 산출은 모든 한약재를 포함한 천연물에 대하여 함량 기준점을 명확하게 지시함으로써, 이를 근거로 한약재를 포함한 천연물 또는 천연물의 유통, 산지 등을 명확하게 추론할 수 있는 근거로 제시될 수 있는 것이다.
한약재를 포함한 천연물의 재배 지역 및 재배품의 교류 확장으로 인해, 한약재를 포함한 천연물의 유효 성분이 복합적으로 작용함에 따라, 천연물의 활성 모니터링 및 품질관리의 어려움이 많은 현실에서, 본 발명에서 제시되는 함량기준 설정 방법을 통해 각 천연물의 유효성분을 대신하여 해당 천연물을 대표할 수 있는 성분, 즉 지표성분의 함량을 명확하게 측정함으로써, 천연물의 품질 관리를 효율적으로 수행함과 더불어 한약재를 포함한 천연물의 함량 모니터링의 정확한 지표로서 제시될 수 있어 한약재를 포함한 천연물 산업 분야의 이용 가치가 극히 높다고 할 수 있다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. HPLC(High performance liquid chromatography), GC(gas chromatography), GC-MS, LC-MS, IR(Infrared) spectrometry, UV(ultraviolet) spectrometry, NMR(Nuclear magnetic resonance) spectrometry 중 어느 하나의 기기를 이용하여 한약재를 포함한 천연물에 대한 성분함량의 기준점을 설정하는 방법에 있어서,
    a) 상기 한약재를 포함한 천연물에 대한 산지별 시료의 각 성분함량을 검출하는 단계;
    b) 상기 시료에 대한 각 성분함량에 대한 백분위로서 누적확률분포를 산출하는 단계;
    c) 상기 각 성분함량에 대한 자연로그값을 X축의 독립변수로 설정하고, 상기 성분함량에 대응하는 백분위를 Y축의 종속변수로 설정한 후, 상기 독립변수 및 종속변수의 상호관계를 갖는 로그함량 누적확률분포를 산출하는 단계;
    d) 상기 c) 단계에 대한 직선회귀법을 적용하여 상기 로그함량 누적확률분포에 대한 직선 회귀성향을 도출하는 단계;
    e) 상기 직선 회귀성향에 대한 유의도로서 아래의 수학식;
    Figure 112011053642871-pat00038

    (
    Figure 112011053642871-pat00039
    는 y에 대한 평균,
    Figure 112011053642871-pat00040
    는 예측 값)
    에 근거하여 결정계수(R-square)를 산출하는 단계; 및
    f) 상기 결정계수가 0.9 이상일 때 함량 기준점을 설정하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법.
  6. 삭제
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 b) 단계의 함량에 대한 누적확률분포는,
    b-1) 상기 함량에 대한 수치정보를 오름차순으로 배열하는 단계;
    b-2) 각 함량별 확률에 대한 누적 연산을 수행하는 단계; 및
    b-3) 상기 b-2) 단계에서 산출된 결과를 기반으로, 함량 대비 확률 곡선분포도를 생성하는 단계;로 이루어진 것을 특징으로 하는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 d) 단계의 회귀직선법은 단순회귀분석(simple regression analysis) 또는 다중회귀분석(multiple regression analysis)에 근거하여 산출되는 직선회귀 방법인 것을 특징으로 하는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    상기 d) 단계의 회귀직선법은 단순회귀분석(simple regression analysis)에 근거하여 산출되는 직선회귀 방법인 것을 특징으로 하는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 단순회귀분석에 의한 직선회귀는 아래의 수학식;
    Figure 112011024181316-pat00022

    Figure 112011024181316-pat00023

    (
    Figure 112011024181316-pat00024
    는 각각 x, y에 대한 평균,
    Figure 112011024181316-pat00025
    는 예측 값)
    에 근거하여 산출되는 것을 특징으로 하는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법.
  11. 삭제
  12. 제 5 항, 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 f) 단계는
    f-1) 상기 결정계수 값이 0.8 미만일 경우, 데이터에 대한 수정으로서 성분에 대한 재측정을 수행한 후, 상기 b) 단계로 피드백하는 단계;
    f-2) 상기 결정계수가 0.8과 0.9 사이일 경우, 자료의 양 끝 값 중 상기 직선 회귀성향에서 먼 관측 값을 제거하고, 자료에 대한 데이터 제거율이 10%를 넘는지를 판단하는 단계;
    f-3) 상기 제거율이 10%를 넘을 경우, 데이터에 대한 수정으로서 성분에 대한 재측정을 수행한 후, 상기 b) 단계로 피드백하고, 상기 제거율이 10%를 넘지 않을 경우 상기 c) 단계로 피드백하여 로그함량에 대한 누적확률분포를 재 산출하는 단계; 및
    f-4) 상기 결정계수가 0.9를 넘을 경우, 특정 Y절편 값에 대응하는 X절편 값으로 함량 기준을 설정하는 단계;로 이루어진 것을 특징으로 하는 함량 모니터링을 이용한 한약재를 포함한 천연물의 함량기준 설정 방법.
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