KR101110331B1 - 이소티아졸 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

이소티아졸 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 알킬 에스테르 또는 그의 염, 그 제조방법, 및 이를 이용하여 세포테탄의 제조에 필수적인 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 트리-염의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 화합물을 이용하면 세포테탄의 제조에 필수적인 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 트리-염의 화합물을 종래의 방법에 비해 현저히 낮은 온도에서 짧은 시간동안 제조할 수 있어 효율적이며, 부산물로서 인체에 해로운 기체가 발생되지 않는 장점이 있다.

Description

이소티아졸 유도체 및 그 제조방법{Isothiazole derivatives and process for the preparation thereof}
본 발명은 신규한 이소티아졸 유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 세포테탄의 제조에 유용한 중간체인 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 트리-염을 제조하기 위한 중간체 및 그 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
세포테탄은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 반합성 주사용 세팔로스포린계 항생제로서, 미국특허 4,263,432 및 Chem. Pharm. Bull. 28, 2629-2636(1980)에 개시되어 있다.
[화학식 4]
Figure 112010020952968-pat00001
미국특허 4,263,432 및 Chem. Pharm. Bull. 28, 2629-2636(1980)에 따르면, 상기 화학식 4의 세포테탄 화합물은 하기 화학식 5의 7α-(4-카르복시-3-히드록시이소티아졸-5-일)티오아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-Δ3-세펨-4-카르복실산으로부터 제조된다.
[화학식 5]
Figure 112010020952968-pat00002
상기 화학식 5의 화합물은 7α-브로모아세트아미드-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-Δ3-세펨-4-카르복실산을 하기 화학식 3의 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 삼나트륨 또는 삼칼륨염과 반응시킴으로써 제조된다.
[화학식 3a]
Figure 112010020952968-pat00003
상기 화학식 3a에서,
R2', R3', 및 R4는 모두 칼륨 또는 나트륨이다.
상기 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 삼나트륨 또는 삼칼륨은 세포테탄의 제조에 있어서 필수적인 중간체이다.
상기 화학식 3a의 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 삼나트륨염 또는 삼칼륨염을 제조하는 방법은 하기 반응식 1과 같이 디시아노-1,1-에틸렌-디티올의 이나트륨염 또는 이칼륨염(6)을 30% 과산화수소와 반응시켜 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 카르보니트릴의 이나트륨염 또는 이칼륨염(7)을 생성시킨 다음, 이를 수산화나트륨의 수용액 중에서 15시간 이상 환류시켜 제조한다(EP 1258482A).
[반응식 1]
Figure 112010020952968-pat00004
상기 반응식 1에서, R2', R3', 및 R4는 모두 Na 또는 K이다.
상기 반응식 1과 같은 방법은 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 카르보니트릴의 이나트륨 또는 이칼륨염을 화학식 3a의 삼나트륨 또는 삼칼륨염을 제조하기 위해 수산화나트륨의 수용액 중에서 15시간 이상 환류시켜야 하기 때문에 반응시간이 오래 걸리고, 반응온도 또한 환류반응을 위해 100℃ 이상으로 올려야 하기 때문에 에너지도 과도하게 소비되는 단점이 있다. 또한, 반응시 카르보니트릴기의 가수분해 과정 중 부산물로서 인체에 해로운 강알칼리성 물질인 암모니아 기체가 다량 발생되어 환경오염을 일으키는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 세포테탄의 제조에 필수적인 중간체인 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 트리-염을 인체에 유해한 기체를 발생시키지 않으면서 반응시간 및 반응조건의 측면에 있어서 보다 효율적으로 제조하는 방법을 연구한 결과, 상기 중간체의 제조 중간체인 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 카르보니트릴의 이나트륨염 또는 이칼륨염의 카르보니트릴 대신 알킬에스테르를 도입하면 반응이 보다 효율적으로 이루어질 수 있으며 인체에 해로운 기체도 발생되지 않는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 세포테탄의 중간체인 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 트리-염을 보다 효율적으로 제조하기 위한 제조 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 중간체를 이용하여 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 트리-염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 2의 화합물이 제공된다.
[화학식 2]
Figure 112010020952968-pat00005
상기 화학식 2에서,
R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, Li, Na, 또는 K이다.
상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2c과 같은 구조의 호변이성체로서 존재할 수 있으며, 본 명세서에서 상기 화학식 2의 화합물은 하기 호변이성체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
[화학식 2c]
Figure 112010020952968-pat00006
상기 화학식 2c에서,
R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, Li, Na, 또는 K이다.
상기 화학식 2의 화합물 중 화학식 2a에 해당하는 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 과산화수소와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2a]
Figure 112010020952968-pat00007
상기 화학식 2a에서,
R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다;
[화학식 1]
Figure 112010020952968-pat00008
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다.
상기 화학식 2의 화합물 중 하기 화학식 2b에 해당하는 화합물은 상기 화학식 2a의 화합물의 용액에 산을 가하여 pH 4-6으로 조정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2b]
Figure 112010020952968-pat00009
상기 화학식 2b에서, R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이다.
또한, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있으며, 화학식 2의 화합물의 용액 중에 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 염기 4 내지 8 당량을 가하고 반응온도는 70℃ 내지 80℃에서, 30분 내지 1시간동안 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 하기 화학식 3의 화합물이 제조될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112010020952968-pat00010
상기 화학식 3에서,
R2', R3', 및 R4는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명이 신규 화합물로서 제공하는 하기 화학식 2의 화합물은 세포테탄의 제조에 필수적인 중간체인 하기 화학식 3의 화합물의 제조 중간체로서 사용될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112010020952968-pat00011
상기 화학식 2에서,
R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, Li, Na, 또는 K이다;
[화학식 3]
Figure 112010020952968-pat00012
상기 화학식 3에서,
R2', R3', 및 R4는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다.
상기 화학식 3의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물의 용액 중에 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 염기 4 내지 8 당량을 가하고 반응온도는 70℃ 내지 80℃에서, 30분 내지 1시간동안 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 이루어질 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물의 용액을 제조하기 위해 사용되는 용매로는 물, 메탄올, 에탄올이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 물이 사용될 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물의 알킬 에스테르는 종래의 카르보니트릴에 비해 반응성이 현저히 좋기 때문에, 화학식 2의 화합물의 용액 중에 상기 염기 4 내지 8 당량을 가하고 70℃ 내지 80℃에서 30분 내지 1시간동안 반응시키면 화학식 3의 화합물이 생성될 수 있다. 따라서, 상기 화학식 2의 화합물을 사용함으로써 종래의 방법에 비해 현저히 낮은 반응온도에서 짧은 시간동안 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다. 또한, 화학식 2의 화합물은 염이지만 흡습성이 적어 상업적으로 생산시 직접적인 공업적 용도로 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 2의 화합물은 알킬에스테르 구조를 가지므로 화학식 3의 화합물의 제조시 부산물로서 알콜을 생성시키므로, 종래의 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 카르보니트릴 디-염을 이용한 방법이 인체에 해로운 암모니아 기체를 발생시킨 것과는 달리 환경오염을 유발시키지 않는 장점이 있다.
상기 방법으로 제조된 화학식 3의 화합물은 유기화학 분야에 공지되어 있는 통상의 방법에 따라 정제될 수 있으며, 예를 들어 상기 생성물을 50℃ 내지 60℃의 온도에서 감압농축시켜 주위온도로 냉각시킨 뒤 이 농축액에 유기용매를 첨가하여 침전물을 여과한 후 용매로 세척하고 30℃ 내지 50℃의 온도 하에서 다시 감압건조시킴으로써 순수한 화학식 3의 화합물을 획득할 수 있다. 상기 침전물을 생성시키기 위한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 통상적으로 사용되는 유기용매를 사용할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물중 하기 화학식 2a의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 과산화수소와 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
[화학식 2a]
Figure 112010020952968-pat00013
상기 화학식 2a에서,
R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다;
[화학식 1]
Figure 112010020952968-pat00014
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다.
구체적으로는, 상기 화학식 1의 α-시아노-α-카르보알콕시-1,1-에틸렌-디티올의 디-염을 유기용매 중에 용해시키고 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 5℃ 내지 15℃의 온도로 유지시킨 다음, 5% 내지 35%의 과산화수소를 첨가하여 2시간 내지 3시간동안 반응시키면 상기 화학식 2a의 화합물을 고수율로 얻을 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 유기용매 하에서 시아노 알킬 에스테르와 이황화탄소를 염기 조건에서 반응시켜 쉽게 고순도, 고수율로 얻을 수 있다(GOMPPER UND T㎜PFL. 2861-2870, 1963;Acta. Chem. Scand. 17. 362-376, 1963;Acta. Chem. Scand. 22. 1107. 1968).
상기 유기용매로는 화학식 1의 화합물 및 과산화수소를 용해시킬 수 있는 화합물이면 어느 것이든 가능하며, 예를 들어 물,메탄올,에탄올이 사용될 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 화학식 2a의 화합물은 정제하지 않고 직접 화학식 3의 화합물의 제조에 사용될 수 있으나, 화학식 2a의 화합물을 정제하는 과정을 수행할 수도 있다. 상기 생성물을 감압농축시키고 유기용매를 가하여 침전물을 생성시킨 다음, 침전물을 여과하고 용매로 세척한 후 30℃ 내지 40℃에서 다시 감압건조시키면, 상기 화학식 2a의 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 알킬에스테르 디-염을 고순도로 획득할 수 있다. 상기 침전물을 생성시키기 위한 유기용매로는 에탄올,이소프로판올,1-부탄올,아세톤의 용매가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 이소프로판올로 이루어진 그룹에서 선택하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물중 하기 화학식 2b의 화합물은 상기 화학식 2a의 화합물의 용액에 산을 가하여 pH 4-6으로 조정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다.
[화학식 2b]
Figure 112010020952968-pat00015
상기 화학식 2a의 용액의 제조에 사용되는 용매로는 상기 화학식 2a의 화합물이 용해될 수 있는 임의의 용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 물,이소프로판올,1-부탄올 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹에서 선택하여 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 물이 사용될 수 있다.
상기 화학식 2a의 화합물의 pH를 4-6으로 조정하기 위해 사용될 수 있는 산은 특별히 한정된 것은 아니며, 대표적으로는 염산,질산,황산,아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택하여 사용될 수 있다.
상기 방법으로 생성된 화학식 2b의 화합물은 정제하지 않고 직접 화학식 3의 화합물의 제조에 사용될 수 있으나, 화학식 2b의 화합물을 정제하는 과정을 수행할 수도 있다. 상기 화학식 2b의 화합물은 화학식 2a의 화합물과는 달리 수불용성이기 때문에, 화학식 2b를 다른 기타 반응물 및 용매에 대해 선택적으로 용해시킬 수 있는 유기용매를 가하고 혼합한 다음 유기층을 분리하고 감압농축함으로써 화학식 2b의 화합물을 정제할 수 있다. 이와 같이 화학식 2b의 화합물을 정제하는데 사용될 수 있는 유기 용매로는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 톨루엔, 에테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택하여 사용할 수 있다. 상기 화학식 2b의 화합물은 이러한 유기용매 중에 선택적으로 용해되면서 이러한 유기 용매 중에서 안정하며, 이러한 특성으로 인해 정제가 매우 용이하다는 점에 있어서 화학식 2b의 화합물은 화학식 2의 화합물 중에서도 특히 바람직하다.
상기 설명한 화학식 2a 및 2b의 화합물, 그리고 화학식 3의 화합물의 제조방법을 연속적으로 표현하면 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112010020952968-pat00016
상기 반응식에서, R1, R2', R3', 및 R4은 상기 화학식 1, 2, 2a, 2b, 3에서 정의된 바와 같다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명이 제공하는 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 알킬 에스테르 또는 그의 염을 이용하면 세포테탄의 제조에 필수적인 4-카르복시-3-히드록시-5-머캅토-이소티아졸 트리-염을 종래의 방법에 비해 현저히 낮은 온도에서 짧은 시간동안 제조할 수 있어 효율적일뿐만 아니라, 암모니아 기체를 발생시키는 종래의 방법과 달리 부산물로서 인체에 해로운 기체가 발생되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-히드록시-5- 머캅토 -4- 이소티아졸 에틸에스테르 이나트륨염의 제조
α-시아노-α-카르보에톡시-디티올레이트의 이나트륨염(100g, 0.429 mol)을 메탄올(400ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃ 내지 15℃의 온도로 유지시켰다. 여기에 35%의 과산화수소(42g, 0.432mol)를 3시간 동안 적가하였다.
적가완료 후 30분간 교반시킨 후 감압농축하였다. 혼합물에 이소프로판올(300ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃의 감압 하에서 4시간 동안 건조시켜 101g(94%)의 표제 화합물을 연노랑 분말로서 수득하였다.
HPLC (Purity): 97%, K.F.: 9.1%
1H N.M.R. (D2O)(300MHz): 3.971ppm(2H,q), 1.096ppm(3H,t)
13C N.M.R. (D2O,DMSO)(300MHz): 218.48ppm,168.04ppm,125.80ppm,
79.13ppm,61.08ppm,14.80ppm
FT-IR (SiO2): 3416,2988,2199,2181,1604 (cm-1)
실시예 2
3-히드록시-5- 머캅토 -4- 이소티아졸 에틸에스테르 이칼륨염의 제조
α-시아노-α-카르보에톡시-디티올레이트의 이칼륨염(100g, 0.398mol)을 물(400ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃ 내지 15℃의 온도로 유지시켰다. 여기에 35%의 과산화수소(39g, 0.401mol)를 3시간 동안 적가하였다.
적가완료 후 30분간 교반시킨 후 3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 에틸에스테르 이칼륨염의 수용액을 얻었다.
HPLC (Purity): 96%,
13C N.M.R. (D2O,DMSO)(300MHz): 218.80ppm,168.29ppm,125.93ppm,
79.05ppm,60.99ppm,14.79ppm
실시예 3
3-히드록시-5- 머캅토 -4- 이소티아졸 메틸에스테르 이나트륨염의 제조
α-시아노-α-카르보메톡시-디티올레이트의 이나트륨염(85g, 0.388 mol)을 메탄올(300ml)에 첨가한 후, 반응기의 온도를 5℃ 내지 10℃의 온도로 유지시켰다. 여기에 35%의 과산화수소(38g, 0.391mol)를 3시간 동안 적가하였다.
적가완료 후 30분간 교반시킨 후, 혼합물에 이소프로판올(100ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃의 감압 하에서 4시간 동안 건조시켜 83g(91%)의 표제 화합물을 연노랑 분말로서 수득하였다.
HPLC (Purity): 96%, K.F.: 11.8%
1H N.M.R. (D2O)(300MHz): 3.709ppm(s)
13C N.M.R. (D2O,DMSO)(300MHz): 218.40ppm,168.21ppm,125.72ppm,
78.60ppm,51.78ppm
FT-IR (SiO2): 2183,1638,1440,1340 (cm-1)
실시예 4
3-히드록시-5- 머캅토 -4- 이소티아졸 벤질에스테르 이나트륨염의 제조
α-시아노-α-카르보벤질옥시-디티올레이트의 이나트륨염(68g, 0.23 mol)을 메탄올(700ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃ 내지 15℃의 온도로 유지시켰다. 여기에 35%의 과산화수소(22.5g, 0.23mol)를 3시간 동안 적가하였다.
적가완료 후 30분간 교반시킨 후 감압농축하였다. 혼합물에 이소프로판올(500ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃의 감압 하에서 4시간 동안 건조시켜 50g(70%)의 표제 화합물을 연노랑 분말로서 수득하였다.
HPLC (Purity): 94%, K.F.: 12%
1H N.M.R. (D2O)(300MHz): 7.48-7.41ppm(5H,m),3.35ppm(2H,s)
13C N.M.R. (D2O,DMSO)(300MHz): 170.31ppm,136.71ppm,129.61ppm,
129.52ppm,129.47ppm,129.09ppm,
128.81ppm,119.54ppm,49.70ppm
FT-IR (SiO2): 2148,1646,1359 (cm-1)
실시예 5
5- 머캅토 -4- 에틸에스테르 - 이소티아졸 -3-온의 제조( 화학식2 b)
α-시아노-α-카르보에톡시-디티올레이트의 이나트륨염(100g, 0.429 mol)을 물(400ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃ 내지 15℃의 온도로 유지시켰다. 여기에 35%의 과산화수소(42g, 0.432mol)를 3시간 동안 적가하였다. 적가완료 후 30분간 교반시킨 후 혼합물에 진한 염산을 가하여 혼합물의 pH를 4로 조정하였다. 상온에서 디클로로메탄(500ml)을 2회 첨가하여 유기층을 분리한 후 30℃의 온도에서 감압농축시켜 82g(93%)의 표제 화합물을 연노랑 분말로서 수득하였다.
1H N.M.R. (CDCl3)(300MHz): 4.37ppm(q),1.57ppm(br s),1.39ppm(t)
13C N.M.R. (CDCl3)(300MHz): 171.59ppm,163.64ppm,113.30ppm,
91.83ppm,63.63ppm,14.11ppm
FT-IR (SiO2): 2983,2366,2212,1668,1656,1473 (cm-1)
실시예 6
4- 카르복시 -3-히드록시-5- 머캅토 - 이소티아졸 삼나트륨염의 제조(1)
3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 에틸에스테르 이나트륨염(100g, 0.40mol)을 물(400ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃로 유지시켰다. 여기에 수산화나트륨(80g, 2.00mol)을 첨가시켰다.
혼합물을 30분간 교반시킨 후 반응기의 온도를 80℃로 승온 후 30분간 교반하였다. 반응기의 온도를 50℃로 냉각 후 감압농축하였다. 혼합물에 에탄올(200ml)을 첨가한 후 다시 감압농축하였다. 반응기의 온도를 40℃로 냉각 후 이소프로판올(300ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃의 감압 하에서 4시간 동안 건조시켜 93g(95%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
HPLC (Purity): 99%, K.F.: 23%
13C N.M.R. (D2O,DMSO)(300MHz): 176.50ppm,175.85ppm,169.14ppm,
126.62ppm
실시예 7
4- 카르복시 -3-히드록시-5- 머캅토 - 이소티아졸 삼나트륨염의 제조(2)
3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 메틸에스테르 이나트륨염(60g, 0.255mol)을 물(250ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃로 유지시켰다. 여기에 수산화나트륨(52g, 1.3mol)을 첨가시켰다.
혼합물을 30분간 교반시킨 후 반응기의 온도를 70℃로 승온 후 30분간 교반하였다. 반응기의 온도를 50℃로 냉각 후 감압농축하였다. 혼합물에 에탄올(150ml)을 첨가한 후 다시 감압농축하였다. 반응기의 온도를 40℃로 냉각 후 이소프로판올(200ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃의 감압 하에서 4시간 동안 건조시켜 50g(81%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 8
4- 카르복시 -3-히드록시-5- 머캅토 - 이소티아졸 이나트륨 일칼륨염의
제조(3)
3-히드록시-5-머캅토-4-이소티아졸 에틸에스테르 이나트륨염(100g, 0.40mol)을 물(400ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃로 유지시켰다. 여기에 85% 수산화칼륨(132g, 2.00mol)을 첨가시켰다.
혼합물을 30분간 교반시킨 후 반응기의 온도를 80℃로 승온 후 30분간 교반하였다. 반응기의 온도를 50℃로 냉각후 감압농축하였다. 혼합물에 에탄올(200ml)을 첨가한 후 다시 감압농축하였다. 반응기의 온도를 40℃로 냉각 후 이소프로판올(400ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃의 감압 하에서 4 시간 동안 건조시켜 95g(91%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
HPLC (Purity): 99%, K.F.: 13.8%
13C N.M.R. (D2O,DMSO)(300MHz): 176.50ppm,175.85ppm,169.14ppm,
126.62ppm
FT-IR (SiO2): 2183,1638,1440,1340 (cm-1)
실시예 9
4- 카르복시 -3-히드록시-5- 머캅토 - 이소티아졸 삼나트륨염의 제조(4)
수산화나트륨(120g, 3mol)을 물(400ml)에 용해시키고, 반응기의 온도를 5℃로 유지시켰다. 여기에 5-머캅토-4-에틸에스테르-이소티아졸-3-온(80g,0.39mol)을 첨가시켰다.
혼합물을 30분간 교반시킨 후 반응기의 온도를 70℃로 승온 후 1시간동안 교반하였다. 반응기의 온도를 50℃로 냉각 후 감압농축하였다. 혼합물에 에탄올(200ml)을 첨가한 후 다시 감압농축하였다. 반응기의 온도를 40℃로 냉각 후 이소프로판올(300ml)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃의 감압 하에서 4시간 동안 건조시켜 70g(73%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112010020952968-pat00017

    상기 화학식 2에서,
    R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, Li, Na, 또는 K이다.
  2. 하기 화학식 1의 화합물을 과산화수소와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2a]
    Figure 112010020952968-pat00018

    상기 화학식 2a에서,
    R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
    R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다.
    [화학식 1]
    Figure 112010020952968-pat00019

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
    R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 에탄올,이소프로판올,1-부탄올,아세톤,메틸에틸케톤으로 이루어진 그룹에서 선택된 유기용매를 가하여 화학식 2a의 화합물을 침전시켜 여과한 뒤 상기 유기용매로 세척하고 감압건조시킴으로써 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 하기 화학식 2a의 화합물의 용액에 산을 가하여 pH 4-6로 조정하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2b의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2a]
    Figure 112010020952968-pat00020

    상기 화학식 2a에서,
    R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
    R2' 및 R3'는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다;
    [화학식 2b]
    Figure 112010020952968-pat00021

    상기 화학식 2b에서, R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 2a의 화합물의 용액은 수용액이며, 산을 가하여 pH 4-6으로 조정하는 단계를 수행한 다음, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 톨루엔, 에테르, 및 이들의 혼합물으로 이루어진 그룹에서 선택된 유기용매를 가하고 혼합한 다음 유기층을 분리하여 감압농축함으로써 화학식 2의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2b의 화합물의 제조방법.
  6. 하기 화학식 2의 화합물의 용액 중에 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 염기 4 내지 8 당량을 가하고 60℃ 내지 80℃에서 30분 내지 1시간동안 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112010020952968-pat00022

    상기 화학식 2에서,
    R1은 C1-C8 알킬; 벤질; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 벤질이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, Li, Na, 또는 K이다;
    [화학식 3]
    Figure 112010020952968-pat00023

    상기 화학식 3에서,
    R2', R3', 및 R4는 각각 독립적으로 Li, Na, 또는 K이다.
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