KR101108376B1

KR101108376B1 - 아테미신 산을 함유하는 항비만, 항지방용 조성물

Info

Publication number: KR101108376B1
Application number: KR1020090030592A
Authority: KR
Inventors: 박덕훈; 정은선; 이종성
Original assignee: 바이오스펙트럼 주식회사
Priority date: 2009-04-08
Filing date: 2009-04-08
Publication date: 2012-01-30
Also published as: KR20100112047A

Abstract

본 발명은 항지방화 및 항비만용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 항비만용 조성물은 아테미신 산(artemisinic acid)을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 아테미신 산을 포함하는 조성물은 미성숙지방세포의 지방분화 과정을 차단하여 과도한 지질축적으로 인해 발생하는 비만, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 등의 대사성질환의 예방, 개선 및 치료를 위한 의약품 및 건강기능 식품으로 사용할 수 있다.

아테미신산, 항비만

Description

아테미신 산을 함유하는 항비만, 항지방용 조성물{Composition for anti-obesity and anti-adipogenisity containing Artemisinic acid}

본 발명은 항지방화(anti-adipogenecity) 활성 및 항비만(anti-obesity) 활성을 갖는 아테미신 산을 함유하는 비만 및 지질 관련 대사성 질환의 예방, 개선 및 치료에 유효한 조성물에 관한 것이다.

비만은 소모하는 열량에 비해 과다한 열량을 섭취함으로써 여분의 열량이 체내에 지방의 형태로 축적되어지는 현상을 말한다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 15세 이상의 세계인 가운데 비만으로 분류되는 사람은 약 4억 명, 과체중 인구는 16억 명에 이르는 것으로(2006년 9월 발표) 발표하였고, 이러한 추세에 따라 비만이 개인의 단순질병이 아닌 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 비만은 유전적 영향, 서구화되는 식생활에 의한 환경적인 영향, 스트레스에 의한 심리적인 영향 등에 의해 유발되는 것으로 알려져 있으나 그 정확한 원인이나 기작에 대해서는 명확히 밝혀져 있지 않다.

비만 치료의 목표는 크게 두가지로 구분되는데, 첫 번째는 과량의 지방을 연소시켜 체중을 감소시키는 것이며, 두 번째는 대사성 불균형(metabolic imbalance)을 개선 시키는 것이다. 복부 비만은 인슐린 저항성, 제 2형 당뇨병, 고혈압 및 지질대사 이상과 같은 증상과 밀접히 관련되어 있으며, 조기 동맥경화, 허혈성 심질환 및 뇌혈관 질환의 강력한 위험인자로 작용한다(Kopleman P.G., Nature, 404, 2000; Manson et al., New England J. Med., 333, 1995; Must et al., JAMA, 282, 1999). 따라서 현재 비만의 치료는 체중감량 뿐만 아니라, 조기에 심혈관 질환을 유발하는 요인을 제거하여 대사 이상을 개선하는 데 그 목표가 있다. 식이섭취 조절 및 에너지 소비 조절을 통해 비만을 억제하는 연구도 활발히 이루어지고 있다. 음식을 섭취하는 행동을 조절하는 기관으로 시상하부와 운동신경, 자율신경 및 말초신경계가 모두 관여하는데 비만의 병인론에 있어서 중추신경계 중 특히 시상하부가 중요한 역할을 하며 뉴로펩타이드 Y, POMC/CART, 멜라노코틴 수용체, 노르에피네프린, 세로토닌 등이 시상하부에서 분비되는 대표적인 인자들이다. 현재 비만치료제 개발 전략은 식사량 감소, 열량흡수의 억제, 발열반응 촉진, 에너지 대사 조절, 신경계를 통한 신호전달조절과 같은 것들이다 (박미정,Korean J Pediatr 48(2), 2005).

현재까지 알려진 비만치료제들 중에서 가장 대표적인 약물들로는 제니칼(Xenical^TM, 로슈제약회사, 스위스), 리덕틸(Reductil^TM, 애보트사, 미국), 엑소리제(Exolise^TM, 아토파마, 프랑스)등이 있으나 심장질환, 호흡기 질환, 신경계질환 등의 부작용을 동반하며 그 효능의 지속성이 낮아 좀 더 안전하고 우수한 효능을 가진 항비만 물질 탐색은 계속 진행되고 있다.

지방세포에 저장된 지방은 체내의 중요한 에너지원으로 사용되지만 비만이 진행됨에 따라서 지방세포의 수적 증가와 지방세포의 분화가 이루어진다. 지방세포 분화에 따라 중성지방(트리글리세라이드) 합성이 증가한다. 지방세포에 축적 저장되는 중성지방은 지방세포의 크기를 증가시키는데 지방의 저장에 따라 그 직경이 약 20배까지 늘어날 수 있으며 그 결과 세포 용적은 수천 배까지 증가되는 것으로 알려져 있다. 이러한, 지방세포의 크기는 식사 조절을 통해 조절이 가능하지만 새로운 전구지방세포가 지방세포로 분화되는 과정은 식사조절로는 효과가 없기 때문에 비만의 근본적 치료 또는 억제를 제어하기 위해서는 지방세포의 분화과정을 조절하는 것이 중요하다.

본 발명의 하나의 목적은 아테미신 산을 포함하는 항비만용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 항비만용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 항비만용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 항지방화(anti-adipogenesity) 활성 및 항비만 활성을 갖는 단일물질 아테미신 산을 함유하는 조성물을 제공하는 것으로, 본 발명의 물질은 지방 조직 및 비지방 조직의 지방의 양을 감소시킴으로서 지질대사 이상으로 발생되는 비만, 제 2형 당뇨병, 지방간, 심혈관 질환, 동맥 경화증과 같은 대사성 질환의 예방, 개선 및 치료에 유용하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 의약품 또는 건강기능식품을 등을 제공하고자 한다.

본 발명에서는 지방세포의 분화를 저해하여 생성되는 지방세포의 수를 조절하고 그에 따라 축적되는 여분의 에너지를 배출하여 항비만 효과를 나타내는 물질을 탐색하였고 그 결과 단일물질 아테미신산을 얻을 수 있었다.

아테미신 산(artemisinic aicd)은 쑥(Artemisia annua L)에서 유래한 대표적인 항말라리아 치료제인 아테미시닌(Artemisinin)의 전구체 물질로 쑥에서 분리되기도 하고 미생물 배양을 통해 생산되기도 한다. 아테미신 산은 주로 아테미시닌 생산 과정에서 전구체로서의 역할에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 효능으로는 항진균 효능과 항암 효능 등이 보고되어 있다(Galal AM et al., J Nat Prod, 68(6), 2005; Sun WC et. al. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 13(6), 1992)

본 발명에 의하면 아테미신산은 지방세포 분화 저해, 중성지방 억제 작용을 통한 비만 및 당뇨 예방과 치료 효과가 우수하므로 이를 유효성분으로 함유하는 화장료, 의약 또는 식품 등에 유용하게 사용할 수 있다.

하나의 양태로서, 본 발명은 아테미신 산(Artemisinic acid)을 포함하는 항비만활성, 항지방 활성을 가지는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 아테미신 산(Artemisinic acid)의 artemisinin 유도체로 IUPAC명은2-[(4R)-4,7-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahydronaphthalen-1-yl]prop-2-enoic acid으로 하기 화학식 1의 구조를 가진다.

본 발명의 아테미신산은 Artemisia annua L에서 추출분리 정제되거나, Saccharomyces cerevisiae 미생물 배양을 통해 얻어지거나 화학적으로 합성 제조된 상품(예를 들어, Sami Labs Limited 사의 artemisinic acid)일 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 1의 아테미신 산은 당업계에서 통상적으로 실시되는 치환기의 부가 또는 치환 반응에 의하여 얻어지는 유도체 중 지방세포분화억제 및/또는 트리글리세라이드 축적 억제에 의한 항비만활성, 항지방 활성을 나타내는 유도체를 포함한다는 것은 당업계의 기술 수준을 고려하여 당업자에게 명확하다.

본 발명의 피부 항비만활성, 항지방 조성물에서, 아테미신 산의 양은 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 10 중량%가 바람직하다. 0.0001 중량% 미만인 경우에는 항비만활성, 항지방 활성 효과가 너무 미약하고, 15 중량%를 초과하는 경우에는 함량의 증가에 따른 효과의 증가가 미비하고 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 있다. 보다 바람직하게는 아테미신산은 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 5 중량% 포함된다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 항비만활성, 항지방 활성 조성물에 관한 것이다.

상기 화장료 조성물은 유효 성분으로서의 아테미신 산 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및/또는 담체를 포함한다. 또한 상기 화장료 조성물은 피부 미백효과를 증진시키기 위하여 피부 흡수 촉진 물질을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파 우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소 르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물에서, 아테미신 산의 양은 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량% 포함할 수 있다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 항비만활성, 항지방 활성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물에서, 아테미신 산의 양은 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량% 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절 한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 제형으로는 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 이때, 비경구 경로로는 경피 투여가 바람직하며, 그 중에서도 국소 도포가 가장 바람직하다.

상기 제제의 투여량은 대상자의 연령, 성별, 체중, 증상, 투여 방법에 의해 상이하나, 외용제의 경우는 1일당 1.0 내지 3.0㎖로 이를 1일 1 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속하는 것이 좋다.

또한, 경구형 제형의 경우도 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.1 내지 100㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

한편, 본 발명의 구체적 실시예에서 아테미신 산에 대한 피부누적 자극시험 결과 아테미신산은 천연 물질로서 인체에 무해한 물질임이 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 아테미신 산은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 화장료 조성물 및 약제학적 조성물 등에 안전하게 적용할 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실험예 1. 아테미신산의 지방세포 분화 억제 효과

아테미신산의 지방세포 분화 억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다. 지방세포(3T3-L1)는 ATCC(American Tissue Culture Collection, USA)로부터 구입하여 준비하였으며, 10 % FBS를 첨가한 DMEM 배지에서 배양하였다. 지방세포로 분화하기 위하여 12 well 배양접시에 세포를 90% 정도 찰 정도로 seeding한 후 2일 더 배양하고 MDI(isobutylmethylxanthin 0.5 mM, dexamethason 1μM , insulin 1μg/mL) 칵테일(cocktail)을 처리한다. 3일 후에 인슐린(insulin 1μg/mL)을 포함하는 배지로 교체하고 다시 3일 뒤 10% FBS를 첨가한 DMEM 배지로 교체해준다. 시료는 MDI 칵테일을 처리하여 분화를 유도하는 시점부터 함께 처리하였고 이후 배양액을 교체할 때 마다 같은 농도로 재처리 하였다. 분화된 세포 내에 축적된 지방의 양은 오일 레드 오(Oil Red O) 염색법에 의하여 염색하고, 이소프로필알콜로 녹여낸 후 540nm에서 흡광도(Optical Density)를 측정하였다. 그 결과, 미성숙 지방세포 3T3-L1에 MDI를 처리하면, 지방세포로 분화가 유도되어 세포내 지질이 축적된 것을 확인하였으며, 이것을 오일 레드 오로 염색하여 흡광도를 측정한 결과 아테미신산이 농도 의존적으로 세포내 지질 축적을 억제하는 결과를 보였다.(도 1 및 도 2 참조).

실험예 2. 아테미신 산의 중성지방 트리글리세라이드 억제 효과

실험예 1과 같이 미성숙 지방세포 3T3-L1에 MDI를 처리하여 지방세포로 분화를 유도한 후 생성된 트리글리세라이드를 triglyceride determination kit (Sigma, USA)를 이용하여 측정하였다. 측정결과, 아테미신 산을 처리한 그룹에서 농도의존적으로 중성지질의 양이 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 3 참조).

실시예 3: 아테미신 산의 마우스에서의 비만예방 및 억제효과

비만억제시험은 일반적으로 잘 알려진 동물을 이용한 하기 방법으로 실시하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

비만억제활성의 측정방법은 다음과 같다:

Crj : 생후 7주된 ICR 계 수컷 마우스(챨스리버, 일본)를 1주일 동안 예비사육하고 1군 7마리로 실험에 사용하였다. 동물은 온도 23± 1℃, 습도 55± 5%, 조명시간 12시간/일(day)로 설정된 항온항실에서 사육하고, 사료에 라보MR(일본농산공업 제조)을 사용하며 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 아테미신산은 0.1% 와 1%가 되도록 리포좀제형(레시틴 5%에 녹인 것)으로 제조하였다. 각 시료 용액은 마우스 10 g당 0.1 ml 투여되도록 농도를 조정하여 투여량을 1.5 g/kg 과 1 g/kg으로 하였다. 또한, 대조군은 5% 레시틴 에멀젼으로 하였다. 마우스는 투여하기 전날부터 절식(絶食) 상태로 하여 다음 날 강제로 단회(單回) 투여하였다. 시험기간은 2주일로 하고 체중 및 일반증상을 측정 및 관찰하였다.

시료	일수	체중(g)
시료	일수	무처리군	아테미신산(0.1%)	아테미신산(1%)
아테미신산 리포좀제형	5	24.5	23.9	24.2
	10	30.4	28.8	28.1
	15	36.3	33.2	32.3

상기 표 1에 기재된 바와 같이, 아테미신산은 비만억제 효과를 나타내었고 투여 농도가 높아질수록 그 효능이 증가됨을 관찰할 수 있었다.

실시예 4: 아테미신 산의 인체 피부에 대한 안전성 확인 실험

4-1. 아테미신산을 포함한 피부외용제의 제조

상기와 같이 미백효과가 우수하다고 판명된 아테미신산이 인체피부에도 안전한지 확인하기 위하여, 아테미신산을 함유한 피부외용제를 제조하고 이에 의한 피부 안전성 검증 실험을 수행하였다.

아테미신산과을 함유한 피부외용제는 하기 표 2의 성분함량으로 제조하였다.

피부외용제 제조를 위하여, 정제수, 글리세린, 부틸렌글리콜을 혼합하고 70 ℃에서 용해하였으며(수상파트), 상기 세 성분과 트리메탄올아민을 제외한 나머지 성분을 70 ℃에서 용해하였다(유상파트). 상기 오일파트를 수상파트에 첨가하고 호모믹서(일본 Tokushu Kika사)로 교반하여 1차 유화하였고, 여기에 트리메탄올아민을 최종 첨가하였다. 혼합액에 생성된 기포를 제거한 후, 실온으로 냉각시켜 피부외용제를 제조하였다.

성분	함량 (%)
성분	대조군	시험군
정제수	72	72
글리세린	8.0	8.0
부틸렌글리콜	4.0	4.0
아테미신산	0	1.0
카프릴릭 카프리 트리글리세라이드	8.0	8.0
스쿠알란	5.0	5.0
세테아릴 글루쿠사이드	1.5	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4	0.4
세테아릴 알코올	1.0	1.0
트리메탄올아민	0.1	0.1
총중량	100	100

4-2. 피부누적 자극 시험

상기 실시예 4-1에서 제조한 각 피부외용제를 사용하여 건강한 30명의 성인을 대상으로 윗팔뚝 부위에 격일로 총 9회의 24시간 누적첩포를 시행하는 것에 의하여 아테미신산이 피부에 자극을 주는지의 여부를 측정하였다.

첩포 방법은 핀 챔버(Finn chamber, Epitest Ltd, 핀란드)를 이용하였다. 챔버에 상기 각 피부외용제를 15ul씩 적하한 후 첩포를 실시하였다. 매회 피부에 나타난 반응의 정도를 아래의 공식을 이용하여 점수화 하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

(실험식 1)

평균반응도=[[반응지수x 반응도/ 총피검자수 x 최고점수 (4점)] x 100 ] ÷ 검사회수 (9회)

이 때, 반응도에서 ± 는 1점, +는 2점, ++는 4점의 점수를 부여하며, 평균반응도가 3 미만일 때 안전한 조성물로 판정하였다.

시험물질	반응이 나타난 피검자 수									평균반응도
	1주			2주			3주
	1차	2차	3차	4차	5차	6차	7차	8차	9차
	± ＋＋＋	± ＋＋＋	± ＋＋＋	± ＋＋＋	± ＋＋＋	± ＋＋＋	± ＋＋＋	± ＋＋＋	± ＋＋＋
대조군	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	0.00
시험군	1 - -	1 - -	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	- - -	0.13
피검인원	30	30	30	30	30	30	30	30	30

상기 표 3에서 시험군의 경우, ± , +, ++에 해당하는 사람의 수가 각각 1명, 0명, 0명이었고, 그 외 나머지는 반응이 나타나지 않았다. 상기 기재된 식에 따라 계산하면 [(1x2)/(20x4)]x 100/9=0.13로 평균 반응도가 0.13이 되어 3이하가 되어 안전한 조성물로 판단되었다.

상기 표 3에 기재된 바와 같이, 아테미신산(시험군)를 포함한 피부외용제는 대조군이 피부 외용제와 같이 뚜렷한 누적자극 양상을 나타내지 않았으며 인체 피부에 안전한 물질로 판정되었다.

도 1:아테미신 산에 의한 3T3L1 지방전구 세포의 분화 억제효과를 오일 레드 오(Oil-red O) 염색법으로 관찰한 결과.

도 2:아테미신 산에 의한 3T3L1 지방전구 세포의 분화 억제효과를 오일 레드 오(Oil-red O) 염색법으로 측정한 결과.

도 3 :아테미신 산에 의한 3T3L1 지방전구 세포에서의 중성지방(tri-glyceride) 축적 억제 효과를 측정한 결과.

Claims

아테미신산 (Artemisinic aicd)을 치료 또는 예방적 유효량으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 지방세포 분화 저해 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 산제, 경질 또는 연질 캅셀제, 현탁제, 주사용 제제, 유화액, 또는 비경구 투여용의 단위 투여형 또는 수회 투여형 제제 중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테미신산이 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.