KR100973748B1 - 광학이성체 분리용 충전제의 제조방법 - Google Patents

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다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 다공질 담체에 다당 유도체를 균일하게 담지할 수 있는 제조방법을 제공한다. 즉, 교반장치내에서, 교반조작에 의해, 다공질 담체와 다당 유도체 용액을 접촉시켜, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시키는 제조방법으로, 교반장치로서 2축 버티컬형 교반장치를 사용하고, 다공질 담체에, 다당 유도체의 담지량이 23질량% 이상이 되도록 담지시키는 광학이성체 분리용 충전제의 제조방법이다.
충전제, 광학이성체, 다공질 담체, 다당 유도체.

Description

광학이성체 분리용 충전제의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING PACKING FOR RESOLVING OPTICAL ISOMERS}
본 발명은 광학이성체 분리용 충전제의 제조방법에 관한 것이다.
종래, 2종 이상의 성분을 함유하는 이성체 혼합용액 등의 원료중에서 필요한 성분을 분리하는 기술로서, 액체크로마토그래피, 초임계 크로마토그래피, 가스크로마토그래피 등이 사용되어, 환경 분석, 대사 분석, 불순물 분석 등의 여러 분석에 사용되고 있다.
이들 분리기술은 분석기술의 하나이며, 복수의 성분을 포함하는 혼합물로부터 특정한 성분을 고순도로 대량으로 분리하는 기술과는 상이한 측면을 갖는다. 즉, 분석기술에 있어서의 「분리」라는 개념은, 복수의 성분을 함유하는 혼합물중의 각 성분을 동정(同定)하는 것에 필요한 정밀도로 분리하는 것을 의미하고, 「분리」한다고는 해도, 대량으로 분리하는 것, 및 불순물의 혼입을 피하는 것은 아니다.
한편, 생리 활성물질의 분리, 광학 활성물질의 거울상체의 분리와 같은 경우의 분리는, 고순도로 단일물질을 분리하는 것이 요구된다. 따라서, 예를 들면 광학활성 물질을 분리하는 경우, 화학분석 레벨의 분리기술에서는, 고순도로 대량으 로 광학활성 물질을 분리할 수 없다.
그런데, 고순도로 공업적인 분리를 목표로 하여 의사이동상식 크로마토그래피 분리방법이 행해지기 시작했다. 이러한 상황에서, 광학이성체 분리용 충전제의 수요는 증가하여, 안정한 품질을 갖는 광학이성체 분리용 충전제를 대량으로 생산하는 기술이 필요하게 되었다.
광학이성체 분리용 충전제를 제조하는 방법으로서는, 오카모토 등에 의한 다당 유도체 용액에 실리카겔을 침지시키고, 용제를 증류 제거하는 방법(Y.Okamoto, M. Kawashima and K.Hatada, J. Am. Chem, 106, 5357, 1984), 일본 특공소 3-2009호 공보에 기재되어 있는 고속기류중 충격법, 일본 특개소 63-84626호 공보에 기재되어 있는, 분무에 의해 담지하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법은, 수 100g 정도의 광학이성체 분리용 충전제를 제조하는 것과 같은 실험실 레벨에서 추시를 행하면, 어느 정도 만족할 수 있는 분리성능을 갖는 광학이성체 분리용 충전제를 형성 할 수 있다.
그러나, 제조규모를 확대하여 예를 들면 약 1kg∼수십 kg 정도의 규모로 광학이성체 분리용 충전제를 제조하려고 하면, 분리성능이 양호한 광학이성체 분리용 충전제를 반드시 얻을 수 있는 것은 아니라는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 규모를 확대한 이들 방법으로 얻어지는 광학이성체 분리용 충전제는, 담체에 다당 유도체 등을 균일하게 담지하는 것이 곤란한 것, 담체에서의 세공의 내부에까지 다당 유도체 등을 담지시키는 것이 곤란한 것, 담지한 후에 있어서 담체에 잔류하는 용제가 불균일하게 되어 있는 것, 담체에 담지되지 않고 다당 유도체 등이 응집되어 이루 어지는 입자가 발생하는 것, 등이 원인이 되어서 분리성능이 실용적이라고는 할 수 없는 정도로 낮았다.
또, 광학이성체 분리용 충전제를 컬럼에 충전해서 광학이성체를 분리할 때에, 액이나 가스, 초임계 유체를 유통시키기 위해서는 압력 손실이 적은 편이 바람직하다. 따라서, 담체를 파괴해버리는 것과 같은 제조방법은, 일반적으로 채용할 수 없고, 실험실 레벨에서 양호하다고 해도, 규모를 확대하여 공업적 생산 레벨로 광학이성체 분리용 충전제를 제조하는 경우에는, 담체와 다당 유도체 등과의 혼합 교반동력이 커지거나, 또는 그 밖의 여러 조건의 변화에 의해, 반드시 양호한 결과가 얻어지는 것은 아니었다.
본 발명은, 높은 분리성능을 갖고, 실험실 레벨로부터 공업적 생산 레벨까지 적용할 수 있고, 특히 의사이동상식 크로마토그래피용 광학이성체 분리용 충전제로서 적합한 광학이성체 분리용 충전제의 제조방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
청구항 1의 발명은, 과제의 해결 수단으로서, 교반장치내에서, 교반조작에 의해, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액을 접촉시키고, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물 용액을 담지시키는 제조방법으로서,
교반장치로서 2축 버티컬형 교반장치를 사용하고,
다공질 담체에, 광학활성 고분자 화합물의 담지량이 23질량% 이상이 되도록 담지시키는 광학이성체 분리용 충전제의 제조방법을 제공한다.
2축 버티컬형 교반장치내에서의 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액과의 접촉시에는, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액의 투입과, 2축 버티컬형 교반장치에 의한 교반의 순서는, 투입 후에 교반을 개시하는 방법, 투입과 교반을 병행하여 행하는 방법, 교반을 개시한 후에 투입하는 방법 모두 적용할 수 있다.
광학활성 고분자 화합물의 담지량은, 광학이성체 분리용 충전제중의 비율이며, 실질적으로는, 다음식: 광학활성 고분자 화합물의 질량/(다공질 담체의 질량 + 광학활성 고분자 화합물의 질량)×100으로부터 구해지는 값이 된다.
청구항 2의 발명은, 상기 과제의 다른 해결 수단으로서, 교반장치내에 있어서, 교반조작에 의해, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액을 접촉시키고, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물 용액을 담지시키는 제조방법으로서,
교반장치로서 2축 버티컬형 교반장치를 사용하고,
2축 버티컬형 교반장치내에 다공질 담체를 투입한 후에, 소요량을 복수로 분할한 광학활성 고분자 화합물 용액의 일부를 첨가하고, 2축 버티컬형 교반장치에 의한 교반조작에 의해, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시키는 제 1공정과,
광학활성 고분자 화합물이 담지된 다공질 담체를 건조하고, 용매를 제거하는 제 2 공정의 처리를 한 후,
더욱 잔부의 광학활성 고분자 화합물 용액을 사용하여, 상기 제 1 공정과 제 2 공정의 조합을 여러번 반복하고,
다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시키는 광학이성체 분리용 충전제의 제조방법을 제공한다.
충전제에 있어서, 광학활성 고분자 화합물(다당 유도체 등)을 담지하는 다공질 담체(실리카겔 등)는, 다수의 공극(개방 구멍)을 갖고 있다. 분리대상이 되는 광학이성체는, 이 공극에 있는 고분자 화합물에 흡착되게 되기 때문에, 이 공극의 비율은, 고분자 화합물의 담지량 및 분리성능을 규정하는 점에서 중요하게 된다.
이 공극을 다공질 담체 전체에 대한 비율로 나타내면, 공극체적/다공질 담체의 체적(이하, 이 식으로부터 구해지는 비율을 「공극비율」이라고 칭한다.)이 된다. 소정의 공극 비율을 갖는 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시키면, 공극에 광학활성 고분자 화합물이 부착되기 때문에, 공극체적이 감소하여 공극비율이 변화된다. 이 때, 상기한 바와 마찬가지로, 제 1 및 제 2 공정의 조합을 여러번 반복함으로써, 공극체적, 공극비율, 및 고분자 화합물의 담지량의 제어가 용이하게 되므로, 분리성능의 제어도 용이하게 되므로 바람직하다.
도 1은 2축 버티컬형 교반장치에서의 교반 날개의 공전 궤적을 도시한 도면,
도 2는 2축 버티컬형 교반 장치에서의 교반 날개의 다른 공전 궤적을 도시하는 도면,
도 3은 의사이동상식의 1 예를 도시하는 개념도,
도 4는 의사이동상식의 다른 예를 도시하는 개념도,
도 5는 응용예 1에서 얻어진, 실시예 1의 컬럼을 사용한 크로마토그램,
도 6은 응용예 1에서 얻어진, 실시예 2의 컬럼을 사용한 크로마토그램,
도 7은 응용예 1에서 얻어진, 실시예 3의 컬럼을 사용한 크로마토그램,
도 8은 응용예 1에서 얻어진, 실시예 4의 컬럼을 사용한 크로마토그램,
도 9는 응용예 1에서 얻어진, 실시예 5의 컬럼을 사용한 크로마토그램,
도 10은 응용예 1에서 얻어진, 비교예 1의 컬럼을 사용한 크로마토그램,
도 11은 응용예 1에서 사용한 소형 의사이동상방식의 연속식 액체 크로마토그래프 분취장치의 개념도이다.
(발명의 상세한 설명)
본 발명의 제조방법은, 2축 버티컬형 교반장치내에서, 교반하에, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액을 접촉시키고, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물 용액을 담지시킨다.
2축 버티컬형 교반장치내에서의 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액을 접촉시킬 때에는,
(a) 2축 버티컬형 교반장치내에 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액을 투입한 후, 교반장치에 의해 교반하는 방법. 단, 이 때의 투입 순서, 투입 방법은, 적당하게 개변할 수 있고;
(b) 2축 버티컬형 교반장치내에 다공질 담체를 투입하고, 교반장치에 의한 교반과 병행하여 광학활성 고분자 화합물의 투입을 행하는 방법. 단, 이 때의 투입 순서 및 투입 방법은 적당하게 개변할 수 있고;
(c) 2축 버티컬형 교반장치에 의한 교반을 개시한 후, 2축 버티컬형 교반장치내에 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액을 투입하는 방법. 단, 이 때의 투입 순서 및 투입 방법은 적당하게 개변할 수 있고;
중 어떠한 방법으로도 적용할 수 있지만, 본 발명에서는, 다공질 담체에의 광학활성 고분자 화합물의 담지 성능을 높이기 위해서, (b)의 방법이 바람직하다.
2축 버티컬형 교반장치는, 다공질 담체 및 광학활성 고분자 화합물 용액을 수용하는 교반조와, 이 조내를 교반할 수 있는 2개의 교반 수단(교반 날개)를 구비한 것이다. 또한, 필요에 따라, 가열장치(예를 들면, 가열 재킷)를 구비하고 있어도 좋다.
2개의 교반 날개는, 각각이 자전하면서 공전하도록 동작하는 것이 바람직하다. 2개의 교반 날개의 자전 방향은 동일하여도 상이하여도 좋다. 2개의 교반 날개의 공전은, 도 1에 도시되는 바와 같은 하이포사이클로이드 곡선 또는 도 2에 도시되는 바와 같은 하이퍼사이클로이드 곡선과 같은 궤적을 그리도록 하는 것이 바람직하다.
2개의 교반 날개가 이러한 동작을 함으로써, 다공질 담체에의 광학활성 고분자 화합물의 담지 성능(담지의 균일성, 처리량의 증대 등)을 향상할 수 있는 것 외에, 광학활성 고분자 화합물이 응어리(과립상의 덩어리)가 되는 것이 방지되므로, 사용한 광학활성 고분자 화합물의 거의 전량을 담지시킬 수 있다. 특히, 2개의 교반 날개의 공전 궤적이, 하이포클로이드 곡선 또는 하이퍼클로이드 곡선이면, 교반조내에서의 사점(死點)이 사라져, 교반되지 않고 체류하는 피혼합물(다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물)이 없게 되기 때문에, 담지 성능을 보다 높일 수 있다.
2개의 교반 날개는, 만곡형상 교반봉이어도, 만곡형상 교반링이어도 좋다. 교반 날개가 만곡형상 교반봉일 경우에는, 훅 형상, 갈고리형 훅 형상인 것이 바람직하다.
이러한 교반 날개를 사용함으로써, 2개의 교반 날개가, 서로 피혼합물을 세게 누르거나, 혼련하도록 작용하기 때문에, 가열 재킷에 의해 가열하고 있는 경우에는, 가열 재킷에 접하는 부분에서의 피혼합물의 치환이 원활하게 이루어지므로, 열이력에 의한 악영향이 방지된다. 기타, 응어리의 발생도 방지된다.
교반조의 용량은, 실험실규모부터 공업적 생산규모의 범위에서, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액의 양에 따라 적당하게 설정할 수 있고, 예를 들면, 0.03∼3m3의 범위에서 설정할 수 있다.
다공질 담체로서는, 다공질 유기담체 또는 다공질 무기담체를 사용할 수 있고, 바람직하게는 다공질 무기담체이다.
다공질 유기담체로서 적당한 것은, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트 등으로 이루어지는 고분자 물질이며, 다공질 무기담체로서 적당한 것은, 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화티탄, 규산염, 히드록시아파타이트 등이지만, 특히 바람직한 것은 실리카겔이다. 또한, 실리카겔을 사용하는 경우에는, 실리카겔 표면에서의 잔존 실라놀의 영향을 배제하고, 광학활성 고분자 화합물과의 친화성을 향상시키기 위해서, 실리카겔을 실란화 처리(아미노프로필실란을 사용한 실란화 처리), 플라스마 처리 등에 의해 표면 처리하는 것이 바람직하지만, 전혀 표면 처리가 되어 있지 않아도 문제 없다.
다공질 담체, 특히 실리카겔의 입경은, 바람직하게는 1∼300㎛, 보다 바람직하게는 15∼100㎛, 더욱 바람직하게는 20∼50㎛이고, 평균 미세구멍 직경은 바람직하게는 200∼8000Å, 보다 바람직하게는 200∼4000Å, 더욱 바람직하게는 300∼2000Å이다. 또한, 다공질 담체의 입경이 실질적으로 충전제의 입경이 된다.
다공질 담체의 평균 미세구멍 직경이 상기 범위내이면, 광학활성 고분자 화합물 용액이 미세구멍내에 충분히 침투되어, 광학활성 고분자 화합물이 미세구멍 내벽에 균일하게 부착되어지기 쉬워지므로 바람직하다. 또한, 세공이 폐쇄되어버리는 일이 없기 때문에, 충전제의 압력 손실을 낮게 유지할 수 있다.
광학활성 고분자 화합물로서는, 다당 유도체를 사용하는 것이 바람직하다. 다당 유도체를 유도하는 다당으로서는, 합성 다당, 천연 다당 및 천연물 변성 다당중 어느 것이나 상관없이, 광학활성이면 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 결합양식의 규칙성이 높은 것이 바람직하다.
예시하면, β-1,4-글루칸(셀룰로스), α-1,4-글루칸(아밀로스, 아밀로펙틴), α-1,6-글루칸(덱스트란), β-1,6-글루칸(부스트란), β-1,3-글루칸(예를 들면, 커들란, 시포필란 등), α-1,3-글루칸, β-1,2-글루칸(Crown Gall 다당), β-1,4-갈락탄, β-1,4-만난, α-1,6-만난, β-1,2-프락탄(이눌린), β-2,6-프락탄(레반), β-l,4-크실란, β-1,3-크실란, β-1,4-키토산), α-1,4-N-아세틸 키토산(키틴), 풀룰란, 아가로스, 알긴산 등이며, 아밀로스를 함유하는 전분도 포함된다.
이것들중에서도, 고순도의 다당을 용이하게 입수할 수 있는 셀룰로스, 아밀로스, β-1,4-크실란, β-1,4-키토산, 키틴, β-1,4-만난, 이눌린, 카들란 등이 바 람직하고, 특히 셀룰로스, 아밀로스가 바람직하다.
다당의 수평균 중합도(1분자중에 포함되는 피라노스 또는 프라노스 고리의 평균수)는, 바람직하게는 5 이상, 보다 바람직하게는 10 이상이고, 특별히 상한은 없지만, 1000 이하인 것이 취급의 용이함의 점에서 바람직하고, 보다 바람직하게는 5∼1000, 더욱 바람직하게는 10∼1000, 특히 바람직하게는 10∼500이다.
다당 유도체는, 상기한 다당의 수산기의 일부 또는 전부에 수산기와 반응가능한 관능기를 갖는 화합물을, 에스테르 결합, 우레탄 결합, 에테르 결합 등 시킴으로써, 얻어지는 것을 사용할 수 있다.
수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 화합물로서는, 이소시안산 유도체, 카르복실산, 에스테르, 산할로겐화물, 산아미드 화합물, 할로겐 화합물, 알데히드, 알콜 또는 기타 탈리기를 갖는 화합물이면 어떠한 것이라도 좋고, 이들 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로 방향족 화합물을 사용할 수 있다.
특히 바람직한 다당 유도체로서, 다당 에스테르 유도체 및 다당 카르바메이트 유도체를 들 수 있다. 이 다당 에스테르 유도체 또는 다당 카르바메이트 유도체로서는, 다당이 갖는 수산기 또는 아미노기상의 수소원자의 일부 또는 전부를 하기의 식중 어느 하나로 표시되는 원자단중 적어도 일종과 치환하여 이루어지는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112005015975501-pct00001
[식중, R은 헤테로 원자를 포함해도 좋은 방향족 탄화수소기이고, 무치환이어도, 또는 탄소수 1∼12의 알킬기, 탄소수 1∼12의 알콕시기, 탄소수 1∼12의 알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 아실기, 탄소수 1∼8의 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 탄소수 1∼8의 알킬아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어 있어도 좋다.
이것들중에서도 특별히 바람직한 기로서는, 상기 방향족 탄화수소기로서는, 페닐기, 나프틸기, 페난트릴기, 안트라실기, 인데닐기, 푸릴기, 티오닐기, 피릴기, 벤조푸릴기, 벤즈티오닐기, 인딜기, 피리딜기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 이시퀴놀릴기 등을 들 수 있다. 이것들중에서도 바람직한 것은, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기 등이고, 특히 바람직한 것은 할로겐화 페닐기 및 알킬페닐기이다.
X는 탄소수 1∼4의 탄화수소기이고, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있어도 좋다. X로서는 메틸렌기, 메틸메틸렌기, 에틸렌기, 에틸리덴기, 에테닐렌기, 에티닐렌기, 1,2- 또는 1,3-프로필렌기, 1,1- 또는 2,2-프로피리딘기 등을 들 수 있다.]
다당의 카르바메이트 유도체는, 하기의 식 (화학식 5) 또는 (화학식 6)로 표시되는 이소시아네이트와 다당을 반응시킴으로써, 또, 다당의 에스테르 유도체는 하기의 식 (화학식 7) 또는 (화학식 8)로 표시되는 산 클로라이드와 다당을 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure 112005015975501-pct00002
(단, 식중, R 및 X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
다당 유도체에서의 치환기의 도입율은, 바람직하게는 10%∼100%, 보다 바람직하게는 30%∼100%, 더욱 바람직하게는 80%∼100%이다. 상기 도입율이 10%이상이면, 광학분할능력이 향상되므로 바람직하다. 상기 도입율이 30% 이상이면, 광학분할 하고자 하는 광학이성체 혼합물의 종류, 농도에 관계없이, 충분한 분리성능을 발휘할 수 있으므로 바람직하다. 상기 도입율이 80% 이상이면, 특히 광학이성체의 분리능이 우수한 입자를 얻을 수 있으므로 바람직하다. 상기 치환기의 도입율은, 예를 들면 치환기도입의 전후에 있어서의 탄소, 수소, 및 질소의 변화를 원소분석에 의해 조사함으로써 구할 수 있다.
광학활성 고분자 화합물 용액또는 분산액은, 상기한 다당 유도체 등의 고분자 화합물과 유기용매로 이루어지는 것이다.
유기용매로서는, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 벤조산 메틸 등의 벤조산 알킬에스테르 등을 포함하는 방향족 카르복실산 알킬에스테르; 메틸아세트아미드, 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐 화합물 등을 들 수 있다.
광학활성 고분자 화합물과 유기용매와의 혼합비율은, 광학활성 고분자 화합물 100질량부에 대해, 유기용매는 바람직하게는 300∼10,000질량부, 보다 바람직하게는 300∼1,000질량부이다.
다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액과의 비율은, 다공질 담체 100질량부에 대해, 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액은 바람직하게는 100∼500질량부, 보다 바람직하게는 100∼300질량부이다.
2축 버티컬형 교반장치의 교반조 용량에 대한 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액의 합계 체적은, 교반조 용적 1m3에 대하여, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액의 합계 체적이, 바람직하게는 0.1∼0.8m3, 보다 바람직하게는 0.2∼0.5m3이다.
교반시의 온도조건은, 바람직하게는 실온∼80℃, 보다 바람직하게는 실온∼60℃이다.
교반 날개의 조작조건은, 교반조의 용량, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액의 사용량, 교반 날개의 형상, 교반 날개의 회전속도, 교반 날개의 회전궤적 등의 요소에 따라 다르지만, 상기한 각 요소의 수치범위를 충조시킬 때, 10∼300분간 정도 교반함으로써, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시킬 수 있다.
2축 버티컬형 교반장치내에서 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액을 교반할 때, 광조사, γ선 등의 방사선조사, 마이크로파 등의 전자파조사를 행하여, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물과의 결합력을 높이도록 할 수도 있다.
이상의 2축 버티컬형 교반장치를 사용한 교반처리에 의해, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물이 담지된다. 이 담지 상태는 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물과의 조합에 따라 다르고, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물이 단지 부착된 상태의 것으로부터 ,다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물이 화학적으로 결합된 것까지 있다. 따라서, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물과의 결합력을 높이기 위해서, 필요에 따라, 상기한 바와 같은, 광조사, γ선 등의 방사선조사, 마이크로파 등의 전자파조사 처리를 할 수도 있다.
교반처리의 종료후, 건조처리를 하여 유기용매를 제거한 후, 또한 필요에 따라, 진동 체, 사이클론, 풍력 분급, 습식 분급 등의 분급처리, 세정처리 및 건조처리를 할 수 있다.
이상의 제조방법에 의해, 다공질 담체에, 광학활성 고분자 화합물의 담지량 이 23질량% 이상이 되도록 담지시킨 광학이성체 분리용 충전제를 얻을 수 있다.
여기에서 말하는 담지량은 충전제 중량중의 다당 유도체 중량의 비율로 나타낸다. 담체상의 다당 유도체의 담지량은 담체에 대해 23중량% 이상이 바람직하다. 생산성의 관점에서 27중량% 이상이 보다 바람직하다. 특별히 담지량의 상한은 기술상 없다. 60중량% 이하가 단수의 감소에 의한 분리효율의 저하도 일어나지 않아 바람직하다. 담지량은 27중량%에서 45중량%까지가 특히 바람직하다.
본 발명의 제조방법은, 상기한 바와 같이, 2축 버티컬형 교반장치내에 있어서 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액을 접촉시킬 때에, 방법 (b)를 적용하는 것이 바람직하지만, 이하와 같이, 방법 (b)를 개변하는 것이, 본 발명의 과제를 해결하는 점에서, 특히 바람직하다.
우선, 2축 버티컬형 교반장치내에 다공질 담체를 투입한 후에, 소요량을 복수로 분할한 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액의 일부를 첨가한다. 이때의 분할수는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 2∼6분할, 보다 바람직하게는 2∼4분할이다.
다음에, 2축 버티컬형 교반장치에 의한 교반조작에 의해, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시킨다.
다음에, 광학활성 고분자 화합물이 담지된 다공질 담체를 건조하여, 용매를 제거한다.
이상의 조합을 전체적으로 하나의 처리로 하고, 이 처리를 여러번, 바람직하게는 2∼6회, 보다 바람직하게는 2∼4회 반복한다. 각 회마다 첨가하는 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액은 동량이어도, 상이한 양이어도 좋다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어진 광학이성체 분리용 충전제는, 수mg∼수kg의 광학활성체 취득을 목적으로 하는 의사이동상식 크로마토그래피의 분취용 컬럼에 바람직하게 사용된다.
이 컬럼은, 분리성능을 높이는 관점에서, 컬럼 1개의 길이 (L)과 컬럼 내경 (D)와의 비율, L/D가, 바람직하게는 0.01∼100, 보다 바람직하게는 0.01∼60, 더욱 바람직하게는 0.01∼30이다.
의사이동상식 크로마토그래피에 의한 흡착분리는, 기본적 조작으로서 다음에 나타내는 흡착조작, 농축조작, 탈착조작 및 탈리회수조작을 연속적으로 순환시켜서 실시한다.
(1) 흡착조작
광학이성체 혼합물이 광학이성체 분리용 충전제와 접촉하고, 흡착되기 쉬운 광학이성체(강흡착성분)가 흡착되어, 흡착되기 어려운 다른 광학이성체(약흡착성분)가 라피네이트 흐름으로서 탈리액과 함께 회수된다.
(2) 농축조작
강흡착성분을 흡착한 광학이성체 분리용 충전제는, 후에 기술하는 익스트랙트의 일부와 접촉시켜져, 광학이성체 분리용 충전제상에 잔존하고 있는 약흡착성분이 축출되고, 강흡착성분이 농축된다.
(3) 탈착 조작
농축된 강흡착성분을 포함하는 광학이성체 분리용 충전제는, 탈리액과 접촉 시켜져, 강흡착성분이 광학이성체 분리용 충전제로부터 축출되고, 탈리액을 따라 익스트랙트 흐름으로서 회수된다.
(4) 탈리액 회수조작
실질적으로 탈리액만을 흡착한 광학이성체 분리용 충전제는, 라피네이트 흐름의 일부와 접촉하고, 광학이성체 분리용 충전제에 포함되는 탈리액의 일부가 탈리액 회수흐름으로서 회수된다.
의사이동상식 크로마토그래피에 의한 흡착분리에 있어서, 상기의 흡착조작, 농축조작, 탈착조작 및 탈리회수조작을 행할 때에 사용하는 컬럼 개수는, 상기한 L/D비를 갖는 컬럼을, 전체로 4∼32개 사용하는 것이 바람직하고, 4∼12개 사용하는 것이 보다 바람직하고, 4∼8개 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
이하, 도면에 기초하여 의사이동상식 크로마토그래피법을 설명한다. 도 3은, 본 발명에 관계되는 의사이동상의 1예를 도시하는 모식도이고, 도 4는 본 발명에 관계되는 의사이동상의 다른 예를 도시하는 모식도이다. 도 3에서는, 의사이동상의 주요부인 충전상의 내부는 12개의 단위 충전상으로 구분되어 있고, 도 4에서는, 8개의 단위 충전상으로 구별되어 있는데, 그것들의 수나 크기는 광학이성체 혼합물 함유액의 조성, 유량, 압력 손실, 장치의 크기 등의 요인에 의해 결정되는 것이며, 한정되는 것은 아니다.
도 3에 있어서, 1∼12는 충전제가 들어간 실(흡착실)이고, 서로 연결되어 있다. 13은 탈리액 공급라인, 14는 익스트랙트 뽑아내기 라인, 15는 광학이성체 함유액 공급라인, 16은 라피네이트 뽑아내기 라인, 17은 리사이클 라인, 18은 펌프를 나타낸다.
도 3에서 도시한 흡착실 1∼12와 각 라인 13∼16의 배치의 상태에서는, 흡착실 1∼3에서 탈착 조작, 흡착실 4∼6에서 농축조작, 흡착실 7∼9에서 흡착조작, 흡착실 10∼12에서 탈리액 회수조작이 각각 행해지고 있다. 이러한 의사이동상에서는, 일정 시간간격마다 밸브 조작에 의해, 각 공급액 및 뽑아내기 라인을 액흐름 방향에 흡착실 1실분만큼 각각 이동시킨다. 따라서, 다음 흡착실의 배치상태에서는, 흡착실 2∼4에서 탈착조작, 흡착실 5∼7에서 농축조작, 흡착실 8∼10에서 흡착조작, 흡착실 11∼1에서 탈리액 회수조작이 각각 행해지게 된다. 이러한 조작을 순차적으로 행함으로써, 광학이성체의 혼합물의 분리처리가 연속적으로 효율적으로 달성된다.
또, 도 4에 도시한 흡착실 1∼8과 각 라인 13∼16의 배치 상태에서는, 흡착실 1에서 탈착 조작, 흡착실 2∼5에서 농축조작, 흡착실 6∼7에서 흡착조작, 흡착실 8에서 탈리액 회수조작이 각각 행해지고 있다.
이러한 의사이동상에서는, 일정 시간간격마다 밸브 조작에 의해, 각 공급액 및 뽑아내기 라인을 액흐름 방향으로 흡착실 1실분 만큼 각각 이동시킨다. 따라서, 다음 흡착실의 배치상태에서는, 흡착실 2에서 탈착조작, 흡착실 3∼6에서 농축조작, 흡착실 7∼8에서 흡착조작, 흡착실 1에서 탈리액 회수조작이 각각 행해지게 된다.
이러한 조작을 순차적으로 행함으로써, 광학이성체의 혼합물의 분리처리가 연속적으로 효율적으로 달성된다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 다공질 담체에, 광학활성 고분자 화합물의 담지량이 23질량% 이상이 되도록 담지시킨 광학이성체 분리용 충전제를 얻을 수 있고, 또한 목적에 따라, 광학활성 고분자 화합물의 담지량이 60질량% 정도까지의 광학이성체 분리용 충전제를 얻을 수 있다. 광학이성체 분리용 충전제의 분리성능의 관점으로부터는, 광학활성 고분자 화합물의 담지량을 23∼50질량%로 조정하는 것이 바람직하고, 23∼40질량%로 조정하는 것이 보다 바람직하다.
특히, 본 발명의 제조방법중, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 여러번 나누어서 담지시키는 제조방법을 적용함으로써, 원하는 담지량의 광학활성 고분자 화합물이 담지된 광학이성체 분리용 충전제를 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 제조법으로 얻어진 광학이성체 분리용 충전제는, 바람직하게는 의사이동상식 크로마토그래피에 적용함으로써, 의약품, 식품, 농약, 향료 등의 분석에 있어서, 폭넓은 키랄 화합물을, 높은 생산성으로 분취하여, 광학분할하는 광학이성체 분석기술에 적용할 수 있는 이외에, 의사이동상식을 이용한 공업적 규모로의 광학이성체 분리에도 적용할 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명의 제조방법에 의하면, 다공질 담체에, 다당 유도체의 담지량이 23질량% 이상이 되도록 담지시킨 광학이성체 분리용 충전제가 얻어진다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서 사용한 플래니터리 교반형 혼합기 의 상세는, 다음과 같다.
교반 날개: 2개(각각이 자전하면서 공전한다. 단, 자전 방향은 동일한 방향으로 했다.)
교반 날개 형상: 만곡형상 교반봉(훅 형상)
교반 날개의 공전 궤적: 도 1에 도시되는 바와 같은 하이포사이클로이드 곡선
교반조의 용적: 실시예 3은 10L, 실시예 3 이외는 0.8L
교반 날개의 회전수: 자전 45rpm, 공전 23rpm
교반시간: 60분간
실시예 1 (아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 광학이성체 분리용 충전제)
① 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 합성
질소분위기하에, 아밀로스 100g과 3,5-디메틸페닐 이소시아네이트 850g을 건조 피리딘 4L중, 100℃에서 60시간 가열교반을 행한 후, 메탄올 60L에 부어넣었다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 메탄올 세정후, 진공건조(60℃, 15시간)를 행했다. 그 결과, 황백색의 분말상 고체 335g(90%)이 얻어졌다.
② 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 실리카겔에의 담지
상기 ①에서 얻은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트) 87.5g을, 8.5배량(wt/vol)의 아세트산에틸 747ml에 용해시켜, 도프를 조제하고, 이것을 4분할했다.
다음에, 플래니터리 교반형 혼합기중에, 표면 불활성처리가 시행된 실리카겔(평균 입자직경: 20㎛, 평균 미세구멍 직경: 1300Å) 162.5g을 투입하고, 상기 폴리머 도프의 1/4량을 투입했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기를 작동시켰다. 교반조건은, 상기한 바와 같다. 교반은 실온에서 행했다.
1회째의 교반종료후, 아세트산에틸을 가온하에, 감압조건하에서 용제를 증류제거했다. 이러한 교반조작을 4회 반복함으로써, 목적의 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지형 충전제를 얻었다.
③ 제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
②에서 제작한 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 충전제를 사용하고, 길이 25cm, 내경 0.46cm(L/D=54.3)의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하여, 광학이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
실시예 2 (아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 광학이성체 분리용 충전제)
① 아밀로스 트리스(3,5―디메틸페닐 카르바메이트)의 합성
실시예 1의 ①과 동일한 수법에 의해, 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)를 제작했다.
② 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 실리카겔에의 담지
상기 ①에서 얻은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트) 36g을, 7.5배량(wt/vol)의 클로로포름 및 DMAc의 혼합용제(voI/vol) 277ml에 용해시키고, 도프를 조제하고, 4분할했다.
다음에, 플래니터리 교반형 혼합기중에, 표면 불활성처리가 시행된 실리카겔(평균 입자직경: 20㎛, 평균 미세구멍 직경: 1300Å) 54g을 투입하고, 상기 폴리머 도프의 1/4량을 투입했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기를 작동시켰다. 교반조건은, 상기한 바와 같다. 교반은 실온에서 행했다.
1회째의 교반종료후, 가온하, 감압조건하에서 용제를 증류 제거했다. 이러한 교반조작을 4회 반복함으로써, 목적의 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지형 충전제를 얻었다.
③ 제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
②에서 제작한 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 충전제를 사용하고, 길이 25cm, 내경 0.46cm의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하여, 광학이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
실시예 3 (아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 광학이성체 분리용 충전제)
① 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 합성
실시예 1의 ①과 동일한 수법에 의해, 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)를 제작했다.
② 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 실리카겔에의 담지
상기 ①에서 얻은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트) 750g을, 8.8배량(wt/vol)의 클로로포름 및 DMAc의 혼합용제(voI/voI) 6.6L에 용해시켜, 도프를 조제하고, 3분할했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기중에, 표면 불활성처리가 시행된 실리카겔(평균 입자직경: 20㎛, 평균 미세구멍 직경: 1300Å) 1.75kg을 투입하고, 상기 폴리머 도프의 1/3량을 투입했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기를 작동시켰다. 교반조건은, 상기한 바와 같다. 교반은 실온에서 행했다.
1회째의 교반종료후, 가온하, 감압조건하에서 용제를 증류 제거했다. 이러한 교반조작을 3회 반복함으로써, 목적의 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지형 충전제를 얻었다.
③ 제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
②에서 제작한 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 충전제를 사용하고, 길이 25cm, 내경 0.46cm의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하여, 광학이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
실시예 4(아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 광학이성체 분리용 충전제)
① 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 합성
실시예 1의 ①과 동일한 수법에 의해, 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)를 제작했다.
② 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 실리카겔에의 담지
상기 ①에서 얻은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트) 12.5g을, 아세트산에틸 125ml(10배량(wt/vol))에 용해시켜, 도프를 조제하고, 2분할했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기중에, 표면 불활성처리가 시행된 실리카겔(평균 입자직경: 20㎛, 평균 미세구멍 직경: 1300Å) 37.5g을 투입하고, 상기 폴리머 도프의 1/2량을 투입했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기를 작동시켰다. 교반조건은, 상기한 바와 같다. 교반은 실온에서 행했다.
1회째의 교반종료후, 가온하에, 감압조건하에서 용제를 증류 제거했다. 이러한 교반조작을 다시 1회 반복함으로써, 목적의 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지형 충전제를 얻었다.
③ 제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
②에서 제작한 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 충전제를 사용하고, 길이 25cm, 내경 0.46cm의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하여, 광학이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
비교예 1 (아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 광학이성체 분리용 충전제)
① 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 합성
실시예 1의 ①과 동일한 수법에 의해, 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)를 제작했다.
② 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 실리카겔에의 담지
상기 ①에서 얻은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트) 2.5g을, 10배량(wt/vol)의 아세트산에틸 25ml에 용해시켰다.
300ml 3구 플라스크에 넣은 실시예 1의 ②에서 사용한 표면 불활성처리 실리카겔 22.5g에, 이 폴리머 도프 전량을 가하고, 날개형 교반봉을 사용하여, 균일하게 도포했다.
도포후, 가온하, 감압조건하에서 용제를 증류 제거하여, 목적의 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지형 충전제를 얻었다.
③ 제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
②에서 제작한 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 충전제를 사용하여, 길이 25cm, 내경 0.46cm의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법으로 충전하여, 광학이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
비교예 2 (아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 광학이성체 분리용 충전제)
① 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 합성
실시예 1의 ①과 동일한 수법에 의해, 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)를 제작했다.
② 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 실리카겔에의 담지
상기 ①에서 얻은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트) 20g을, 클로로포름 및 DMAc(vol/vol)의 혼합용제 200ml(10배량(wt/vol))에 용해시켜, 도프를 조제하고, 이것을 2분할 했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기중에, 표면 불활성처리가 시행된 실리카겔(평균 입자직경: 20㎛, 평균 미세구멍 직경: 1300Å) 80g을 투입하고, 상기 폴리머 도프의 1/2량을 투입했다.
다음에 플래니터리 교반형 혼합기를 작동시켰다. 교반조건은 상기와 동일하다. 교반은 실온에서 행했다.
1회째의 교반종료후, 가온하에, 감압조건하에서 용제를 증류 제거했다. 이러한 교반조작을 2회 반복함으로써, 목적의 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지형 충전제를 얻었다.
③ 제작 충전제로부터의 HPLC용 충전 컬럼 제작
②에서 제작한 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지 충전제를 사용하고, 길이 25cm, 내경 0.46cm의 스테인레스제 컬럼에 슬러리 충전법에서 충전하여, 광학이성체용 분리 컬럼을 제작했다.
비교예 3
① 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 합성
실시예 1의 ①과 동일한 수법에 의해, 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)를 제작했다.
② 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)의 실리카겔에의 담지
상기 ①에서 얻은 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)
20.0g을 아세트산에틸 150ml(7.5배량(wt/vol))에 용해시켜서 도프를 조제하고, 4분할 했다.
300ml 3구 플라스크에 넣은 실시예 1의 ②에서 사용한 표면 불활성처리 실리카겔 30.0g에, 이 폴리머 도프의 1/4량을 투입하고, 날개형 교반봉을 사용하여, 균일하게 도포했다. 그 후, 나머지의 폴리머 도프를 3회로 나누어서 투입하고, 균일하게 도포했다.
도포후, 가온하에, 감압조건에서 용제를 증류 제거하여, 목적의 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카르바메이트)담지형 충전제를 얻었는데, 응집물이 많았기 때문에, 컬럼의 제작은 행하지 않았다.
응용예 1
실시예 1∼5 및 비교예 1에서 제작한 광학이성체 분리용 컬럼을 사용하고, 하기 식으로 표시되는 화합물 I의 50mg을 이동상(에탄올) 1.0ml에 용해한 용액(50mg/ml) 50μl를 넣고, 각각 도 5∼도 10에 도시하는 크로마토그램을 얻었다.
Figure 112005015975501-pct00003
또한, 도 14에 도시하는 소형 의사이동상 방식의 연속식 액체 크로마토그래프 분취장치를 사용하고, 흡착실 1∼8에, 실시예 1∼5 및 비교예 1∼4에서 제작한 충전제를 충전하고, 이하에 나타내는 조건으로, 화합물 I을 실제로 분취하고, 각 충전제의 라피네이트 성분의 생산성[충전제 1kg당, 1일에 분리할 수 있는 라세미체의 질량(kg)으로 나타낸다.]을 구했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 얻어진 라피네 이트 성분의 광학순도는, 모두 97%ee 이상이었다.
<분취조건>
온도: 25℃
이동상: 에탄올
스텝 타임: 1.5분
피드 농도(화합물(I)함유 에탄올 용액의 농도) 50mg/ml
검출파장 270nm
또한 표 2에 나타내는 각 유속은, 이하의 의미이다.
피드 유속: 라인 15로부터의 화합물(I)함유 에탄올 용액의 유속
라피네이트 유속: 라인 16의 유속
익스트랙트 유속: 라인 14의 유속
탈리액 유속: 라인 13으로부터의 에탄올의 유속
Figure 112005015975501-pct00004

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 교반장치내에 있어서, 교반조작에 의해, 다공질 담체와 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액을 접촉시켜, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시키는 제조방법으로서,
    교반장치로서 2축 버티컬형 교반장치를 사용하고,
    2축 버티컬형 교반장치내에 다공질 담체를 투입한 후에, 소요량을 복수로 분할한 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액의 일부를 첨가하고, 2축 버티컬형 교반장치에 의한 교반조작에 의해, 다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시키는 제 1 공정과, 광학활성 고분자 화합물이 담지된 다공질 담체를 건조하여, 용매를 제거하는 제 2 공정의 처리를 한 후,
    잔부의 광학활성 고분자 화합물 용액 또는 분산액을 사용하여, 상기 제 1 공정과 제 2 공정의 조합을 복수회 더 반복하여,
    다공질 담체에 광학활성 고분자 화합물을 담지시키는 것을 특징으로 하는 광학이성체 분리용 충전제의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 제 1 공정과 제 2 공정의 조합을 2∼6회 반복하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 다공질 담체가 평균입경이 1∼300㎛이고, 평균 미세구멍 직경이 200∼8000Å의 것인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 광학활성 고분자 화합물이 다당 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 광학이성체 분리용 충전제가 의사이동상식 크로마토그래피용 광학이성체 분리용 충전제인 것을 특징으로 하는 방법.
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