KR100958958B1

KR100958958B1 - 개질 산화물

Info

Publication number: KR100958958B1
Application number: KR1020037015650A
Authority: KR
Inventors: 영택 설
Original assignee: 오스폴 에이비
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2010-05-20
Also published as: SE0104213D0; KR20040012875A; DK1397168T3; SE0101910D0; ES2367253T3; WO2002096475A1; EP1397168A1; EP1397168B1; ATE510567T1; SE519600C2; SE0104213L; JP2005508862A

Abstract

본원 발명은 티타늄 산화물 내에 양극 산화로부터 얻은 부가적인 성분을 포함하는 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물에 관한 것이다. 상기 이식물은 칼슘, 인 또는 황과 같은 티타늄 산화물 내의 부가적 성분을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 이식물을 제조하는 공정에 관한 것이다.

Description

개질 산화물{Modified oxide}

본원 발명은, 뼈에-고정하는 티타늄/티타늄합금 이식물의 표면 산화물의 화학적 개질에 근거한 칼슘-함유, 인-함유 및/또는 황-함유 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 이식물을 제조하는 공정에 관한 것이다.

티타늄 금속은 지금까지 장기간의 임상 수행에서 가장 성공적으로 골 유착되는 이식물 소재이다.[Adell R. et al., 1990] 그러나, 티타늄 이식물 상의 얇은 자연 산화물 박막(native oxide films)[Kasemo B. et al., 1986 그리고 Johansson C. B. 1991]의 우수한 생체적합성에도 불구하고, 일반적으로 자연 티타늄 산화물은 좀처럼 뼈 조직에 직접적인 화학적 결합(종종 비활성의 세라믹 생체적합재료로 정의되는)을 형성하지 않는 것으로 알려져 있다[Li J. et al., 1998]. 플라즈마 용사법(plasma spraying), 단순 액침/침액법(simple immersion/soaking), 이온 주입 빔 관련 흡착(ion implantation beam associated deposition)과 같은 다양한 표면 가공 기술들이 티타늄 이식물의 생체적합성을 개선하기 위하여 적용되고 있다. 표면의 화학적 특성의 변경에 근거한 임상적 이식물의 개발은, 금속 이식물 상에 다양한 종류의 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite), 인산칼슘 화합물, 바이오글라스 및 바이오세라믹과 같은 생체활성 소재로 코팅된 이른바 '생체활성 이식물'과 관련되어 왔다[Hench et al., 1990]. 그러나, 많은 연구 결과에 따르면, 이를테면, 생물분해는 물론 그러한 코팅 소재의 갈라짐(내부의- 그리고 계면의 분열)과 같이 장기간의 생물학적 안정성이 불충분한 것으로 보고되고 있다[Albrektsson T., 1998 and Gottlander M., 1994]. 많은 표면 개질 방법들 중에서, 양극 산화가 티타늄 이식물 상의 표면 산화물의 산화물 두께, 화학적 조성, 표면의 형태학, 결정도, 표면의 거칠기 변화 그리고 유전 상수와 같은 다인성 생체적합성을 보강하기 위한 유용한 공정이다[Sul et al. 2000a and 2001b]. 두꺼운 산화물 층의 기계적 속성에서 평균 최대 압력(average maximum stress)은 33 MPa으로 기록되어있다[Hala J et al 2000]. Michiaki et al(1989) 그리고 Seishiro (1989)는, 몇 ㎛의 세공 크기를 가진 몇 마이크로미터에서 몇 십 마이크로미터의 보다 두꺼운 산화물 층은 H₂SO₄ + H₃PO₄ 혼합 전해질 시스템 내에서 제조된다고 보고하였다. 주사전자현미경(SEM: Scanning Electron Microscopy)으로 측정한 보다 두꺼운 산화물 층의 횡단면 구조는 세공 통로 그리고 연결된 통로 분지들의 망상 구조를 가지는 것으로 특징지어진다.

미국(U.S.) 특허 제5,478,237호는 칼슘 그리고 인 모두를 함유하는 양극의 산화물 박막을 개시하고 있다. 이것은 여분의 수열처리(hydrothermal treatment)에 의하여 하이드록시아파타이트와 같은 인산칼슘 화합물을 포함하는 박막을 제공한다.

국제특허(WO) 제 98/51231호는 증가된 표면 산화물 결정도 및 거칠기를 가지는 약 10-200㎛의 개질 티타늄 산화물 층을 개시한다.

미국특허(U.S.) 제5,354,390호는 양극 산화법(anodic oxidation) 및 뒤이은 열처리를 이용하여 산화물 층을 형성하는 공정을 개시한다.

국제특허(WO) 제00/72775호는 인산칼슘 화합물을 포함하는 코팅을 개시한다. 국제특허(WO) 제00/72777호 및 국제특허(WO) 제00/72776호에 따르면, 티타늄 상의 산화물 층의 표면은 약 20%의 티타늄, 약 55%의 산소 그리고 20%의 탄소를 포함하며, 층의 나머지 부분은 티타늄 산화물로 구성되어 있다. 사용된 전해질은 이를테면 H₂SO₄ + H₃PO₄ 혼합 전해질 시스템과 같은 유기 및 무기산이다. 이들 문헌에서 개시된 티타늄 산화물 층의 횡단면은 통로들, 통로들의 연장 및 연결된 통로 분지의 그물망을 보여주는 매우 두꺼운 층을 보여주고 있다. 그러나, 이 통로들의 목적은 주로 골-자극제(bone-stimulating agent)의 투여를 허용하기 위한 것이다.

보다 빠르고 강한 골유착(osseointergration)을 위한 개선된 표면 특성을 나타내는 산화물 층을 가지는 티타늄/티타늄합금 이식물에 대한 요구가 존재하고 있다.

본원 발명의 목적은 뼈에-고정하는 티타늄/티타늄합금 이식물의 임상적 실행에서 더 빠르고 강한 골유착 그리고 장기간 기능적인 인체 내의 적재를 위한 개선된 임상 성과에 이르게 하는, 티타늄/티타늄합금 이식물의 골대체성/골유도성 산화물 특성을 제공하기 위한 것이다.

이러한 목적은 양극 산화로 부터 얻은 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물을 제공함에 의하여 달성된다. 상기 이식물은 티타늄 산화물 내에 부가적인 성분을 포함한다. 이 부가적인 성분은 칼슘, 인 또는 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 이식물은 상부의 다공성 층 및 하부의 고밀도의 장벽의 이중 층 구조로 구성된 칼슘이 편입된 골대체성/골유도성 산화물 층의 단면을 나타낸다. 이 다공성 상부의 층은 다수의 얕은 분화구들을 포함하는 개방 구조를 나타낸다.

본 발명의 한 측면은, 티타늄 산화물 구성요소로서 부가적인 화합물을 포함하며, 이 부가적 화합물은 칼슘, 인 또는 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 전기 화학적 산화 방법을 사용하며, 아래의 단계들을 포함하는 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물을 제조하는 공정을 제공한다.;

a) 하나 이상의 상기 부가적인 구성요소를 함유하는 전해질 내에서 티타늄/티타늄합금 이식물의 양극 전기 화학적 산화(anodic electrochemical oxidation)를 제공하는 단계,

b) 상부의 다공성 층 및 하부의 고밀도의 장벽층의 이중 층 구조를 나타내는 상기 티타늄/티타늄합금 이식물 상에 산화물 층을 제조하기 위하여, 기울기(dV/dt)로 양극성 형성 전압 과도(anodic forming voltage transient)를 조절하는 단계.

본 발명의 다른 측면은, 부가적인 요소는 칼슘, 인 또는 황으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 아래의 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 이식물을 제조하는 방법을 제공한다.

a) 양극 형성 전압 과도를 2 내지 0.3 dV/dt의 기울기로, 산화물 성장 상수 (α, nm/V), 전류 효율 (nm.cm²/C), 양극의 산화물 형성률 (nm/sec)을 조절하는 단계 ;

b) 항복 현상(breakdown phenomenon) 및 항복 전압(breakdown voltage)의 강도와 한도를 조절하는 단계;

c) 콜로이드 증착 메커니즘(colloidal deposition mechanism)에 의하여 상부의 다공성 및 하부의 장벽 산화물 층의 이중 층 구조 내로의 칼슘, 인 또는 황의 편입을 조절하는 단계;

d) 인체 내에서의 장기간의 기능적 적재를 위하여 부가적 요소를 함유하는 상기 산화물의 기계적 속성의 강화를 조절하는 단계 - 양극 공정의 다른 시기들 동안, 티타늄/티타늄합금 양극 상의 미세 아크 현상의 첫 번째 징후로부터 기울기 dV/dt ≒ 0.3의 양극 형성 전압 과도근처까지 양극 처리 시간을 엄격히 제한하는 것 ;

e) 산화 동안에 상기 공정의 상기 미세 아크 현상의 첫 번째 징후를 탐지하는 단계 ;

f) dV/dt가 약 0.3이 되는, 기울기의 양극 형성 전압 과도근처까지 상기 공 정을 유지하는 단계.

본원 발명의 다른 측면은 티타늄 산화물 구성요소로서 칼슘을 포함하는 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물을 제조하는 공정을 제공한다. 여기서, 상기 티타늄/티타늄합금 이식물은 (a)하나 이상의 칼슘-함유 전해질 그리고 (b) EDTA(에틸렌디아민 테트라 초산) 내에서 전기 화학적으로 양극 산화되어 칼슘-함유 이식물을 산출한다.

또한 본원 발명의 다른 측면은, 티타늄 산화물 구성요소로서 인을 포함하는 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물을 제조하는 공정을 제공한다. 여기서, 상기 티타늄 /티타늄합금 이식물은 하나 이상의 인-함유 전해질 내에서 전기 화학적으로 양극 산화되어 인-함유 이식물을 산출한다.

본원 발명의 또 다른 측면은 티타늄 산화물 구성요소로서 황을 포함하는 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물을 제조하는 공정을 제공한다. 여기서, 상기 티타늄 /티타늄합금 이식물은 하나 이상의 황-함유 전해질 내에서 전기 화학적으로 양극 산화되어 황-함유 이식물을 산출한다.

본 발명에 따른 공정에 의하여 제조되는 산화물은 우수한 기계적인 강도를 입증하며 그리고 소식세포(microphage) 및 다핵성 거대 세포(multinuclear giant cell)와 같은 염증성 세포들에 의하여 흡수된 산화물 입자들 및 산화물 박막의 갈라짐이 나타나지 않는다.

본원 발명의 이식물은, 본 발명에 따른 공정을 사용함으로 인하여 뼈와 티타늄 산화물의 개질된 표면의 화학적 성질사이의 강한 결합 반응에 의해서 동물 연구 들에서 입증된 바와 같이 보다 강하고 빠른 골유착의 장점을 갖는다. 그리고 결과적으로 골 유착 티타늄 이식물의 임상적 수행에서 매우 성공적인 양상을 증진시킨다. 또한, 본원 발명의 이식물의 표면은 강화된 기계적인 강도를 가지며 뼛속의 이식물을 임상적으로 느슨하게 하는 결과를 초래하는 이식물 상에 코팅된 인산칼슘 및 하이드록시아파타이트의 생물학적 갈라짐/ 재흡수와 같은 단점을 극복한다.

본원 발명은 이하에서 첨부된 도면에 의하여 보다 상세히 설명된다.

도 1에는 장비 배열의 개략도가 도시되어 있다.

도 2에는 시간별 양극 전압의 증가가 도시되어 있다. 도시된 선은 다른 기울기를 갖는 3개의 별개의 구역을 도시한다.: 구역 1은 가장 큰 기울기를 가진 직선형 구역이다. ; 구역 2는 dV/dt ≥ 0.3의 기울기를 갖는 비-직선형 구역이다. ; 그리고 구역 3은 dV/dt < 0.3 의 기울기를 갖는 비-직선형 구역이다. 세 전기 화학적 구역에서의 산화물 성장 특성은 칼슘-편입 층의 주사전자현미경 (SEM) 사진들에 의하여 예시되어 있다. a = 구역 1에서 제조된 장벽 산화물 박막 ; b 그리고 c = 구역 2의 dV/dt ≥ 0.3에서 제조된 최적의 표면 ; e = 구역 3에서 얻어진 균열이-전파된 표면.

도 3에는 구역 2에서만의 전기 화학적 산화물 성장, 그리고 본문에(1-12번) 기재된 바와 같이 이것의 다양한 매개변수에 따른 변화가 도시되어 있다. 각 도표에서 기울기의 범위는 dV/dt = 0.3으로 지시되어 있으며, 전기의 전류 밀도 역시 지시되어 있다.

도 4에는 각각, 상부의 다공성 및 하부의 장벽층으로 구성된 이중 층 구조를 입증하기 위하여, 3가지의 산화물 층 타입들의 초마이크로톰에 의한 초박편도의 단면에 대한 투과전자현미경(TEM)사진이 도시되어 있다. U = 세공/분화구들이 있는 상부의 다공성 층, L = 세공/분화구가 없는 하부의 장벽 층, I = 티타늄/산화물 경계면, Ti = 이식물의 티타늄 벌크(bulk), D = 세공(pore)의 넓이 그리고 H = 세공의 높이. 두께 L>>U 그리고 크기 D>>H.

도 5에는 각각 Ca, P, 및 S 이식물 표면의 주사전자현미경(SEM) 사진이 도시되어 있다.

도 6에는 전통적인 양극 산화법에 의하여 제조되는 이식물(도 6a) 그리고 본원 발명에 따른 칼슘-함유 이식물(도 6b)의 광학 현미경 사진이 비교되어 도시되어 있다. 도 6a에는 대식세포 내에서 흡수된 산화물 입자들(화살표)이 선명하게 보이나 도6b에는 산화물 입자들이 존재하지 않는다. 본원 발명에 의한 이식물은 또한 보다 우월한 골대체능력을 나타낸다(뼈의 더 넓은 지역에서 이식물과 접속). 바(Bar) 100 /㎛, Ip=이식물, B = 뼈

도 7에는 각각, Ca, P, 및 S 이식물의 Ca 2_pl/2, P 2_P3/2, 그리고 S 2p 피크 위치에서 고해상도 엑스선광전자분광기(XPS)에 의한 측정결과가 도시되어 있다.

도 8에는 각각, Ca, P 그리고 S 이식물에 대한 Ca, P, 및 S의 농도 깊이 분포(depth profiles)의 오제이 전자 분광기(AES)의 측정결과가 도시되어 있다. U = 세공/분화구들이 있는 상부의 다공성 층, L = 세공/분화구가 없는 하부의 장벽 층.

도 9에는 각각 본 발명에 의한 이식물 그리고 대조구 이식물의 X-선 회절(XRD) 각도 측정결과가 도시되어 있다.

도 10에는 본 발명에 따른 이식물의 최대 저항 회전력(peak removal torque) 측정의 평균값이 대조구 이식물과 비교하여 도시되어 있다. *는 통계학적으로 현저한 차이들을 지시한다(p < 0.05), 그리고 **는 통계학적으로 매우 현저한 차이를 지시한다(Ca 이식물s) (p = 0.0001). 평균의 표준오차 막대로 표시되어 있다.

도 11에는 본 발명에 따른 이식물의 뼈의 금속 접속(BMC: bone to metal contact) 측정 결과의 평균값(%)이 대조구와 비교하여 도시되어 있다. **는 통계학적으로 매우 현저한 차이를 지시한다(p < 0.001). 평균값(SEM)의 표준오차는 막대로 표시되어 있다.

도 12에는 본원 이식물(1, 4, 그리고 6)의 보다 높은 골대체/ 골유도 특성을 보여주는 광학현미경 사진이 대조구 이식물(2, 3, 그리고 5)과 비교하여 도시되어 있다.

미세 아크 양극 산화 (MAO) 공정

본원 발명은 부가적인 구성요소(첨가물: 단순 칼슘, 인, 또는 황 화합물)가 전기 화학적으로 티타늄 산화물 표면층에 편입된 골유도/골대체 티타늄/티타늄합금 이식물을 제조한다.

도 1에 도시된 바와 같이, 본원 발명에 따른 MAO 공정은 전해질(3) 내에 티타늄 양극(1) 그리고 백금 음극(2)이 구비된 장치를 사용하여 수행되었다. DC 전원(4)은 매 0.5 초마다 전기의 전류 그리고 전압이 기록되는 컴퓨터에 연결되었다. 온도는 온도계(6)를 사용하여 측정되었으며 그리고 냉각 시스템(5)을 사용하여 필요한 온도가 유지되었다. 전해질은 자력식 교반기(magnetic stirrer) 판(8)위의 자력식 교반기 막대(7)를 사용하여 저어주었다. 공정 동안, 양극 산화물-형성 전압은 다른 기울기 dV/dt로 세 구별되는 단계("구역") 동안에 시간에 따라 증가한다(도 2) : 구역 1에서 전압은 선형으로 증가한다. ; 구역 2 그리고 3은 각각 dV/dt ≥ 0.3 그리고 dV/dt ≤ 0.3의 과도(transient) 기울기를 보여준다. 최선의 결과는 MAO 현상의 첫 번째 징후로부터 양극 전압 과도(anodic voltage transient)의 기울기가 대략 0.3인, 도 2의 구역 2와 구역 3사이의 경계에 가까운 곳까지로 양극 처리 시간을 엄격히 한정함에 의하여 얻어진다는 것이 밝혀졌다(이하 참조). 이것은 공정에 대한 영향력의 순서로 배열된, 다음의 매개변수(도 3)를 조절함에 의하여 조정된다.: 전기의 전류 밀도> 전해질 농도 > 양극의 음극에 대한 표면적 비율(surface area ratio) > 전해질 온도 ≥ 교반속도 > 티타늄/티타늄합금 전극의 화학적 조성(ASTM 그레이드 1- 4).

구역 1 (도 2)에서, 산화물 층은 D는 두께, α는 성장 상수, 그리고 V는 전압일 때, D = αV의 단순한 상관관계에 따라 양극 전압과 선형으로 증가한다. 이렇게 얻은 산화물 층은 구역 2 그리고 3에서 얻은 층보다 더 낮은 농도의 첨가물(도 8의 AES 6 깊이 분포에서의 L)을 함유하며, 그리고 형태학적 구조는 세공, 분화구, 그리고 통로 망상 구조가 없는 조밀한 비 다공성 장벽이다. 이것은 SEM 그리고 TEM 현미경사진에서 명백히 나타난다(각각, 도 2의 a 그리고 도 4의 L). 이 층의 두께는 대개 200-1000 nm사이이다(도 4 및 8).

구역 2까지 양극 산화를 계속하면 가장 깊은 부분의 장벽 층의 상부에 다른 특성을 가진 부가적인 산화물 층이 제조된다. 이 바깥층은 다수의 세공 및 분화구를 가지며(도 2의 b 그리고 c, 도 5, 그리고 도 4의 U) 그리고 보다 높은 첨가물의 농도를 갖는다(도 8의 U). 더욱이, 이것은 두께 100 nm 미만의 가장 깊은 부분 층보다 얇으며(도 4 그리고 8), 그리고 바깥층이 연구된 모든 MAO-처리 표면상에서 함께 취해진 두 층의 40% 미만을 구성하였다.

전기 화학적 산화 공정을 dV/dt ≒ 0.3에서 중단하는 것, 구역 1 및 2를 완수하는 것은, 그러므로 최적의 형태학적 그리고 기계적 속성을 갖는 이중-층 산화물 표면을 산출한다. 그리고 이것은 세 가지 타입의 첨가물 모두를 위한 경우에서 그러하다. 그러나 만약, 양극 산화가 구역 3 (dV/dt < 0.3)까지 진행되도록 한다면, 얻어지는 산화물 층의 형태는 얼마간은 구역 2의 것과 유사하나, 더 두꺼우며, 그리고 더 크고 더 많은 세공, 분화구, 및 통로들을 갖는다(도 2의 d). 이것은 구역 3의 양극 산화물 층의 연장된 붕괴(extended breakdown)의 결과이다. 이러한 구조는 도 2의 미세 균열에 의하여 입증된 바와 같이 명백히 구역 1 및 2의 것보다 열등한 기계적 속성을 갖는다. 또한, 동물 실험에서 그렇게 두꺼운 산화물 박막은 쉽게 갈라진다는 것이 탐지되었으며, 그리고 방출된 산화물 입자들은 대식세포 그리고 다핵성 거대세포와 같은 염증성 세포내로 흡수될 것이다(도 6a). 한편, 본원 발명의 청구항들의 MAO 공정에 의하여 제조되는 Ca, P, 및 S 첨가물을 함유하는 산화물 층은 조직 내에 원치 않는 산화물 입자들을 남기지 않으며(도 6b) 그리고 이들은 실험 부문(표 2)에서 나타난 바와 같이 우수한 기계적인 강도를 입증한다.

전해질

전기 화학적 전지 내에서 전해질의 화학적 성질은 덜 중요하다. 이것은 실험 부문에서 칼슘을 위해 예시된 바와 같이(표 1) 동등하게 좋은 결과를 얻기 위해서 많은 Ca, P, 및 S-함유 염들이 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 단일 전해질이 용액으로 사용될 수 있으나, 둘 또는 그이상의 관련 화합물의 어떠한 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 특히, 인 그리고 황 화합물과는 반대로, 단일-원자의 양성 하전 이온 (Ca²⁺)으로서 산화물 층에 편입되는, 칼슘의 경우, XPS 그리고 AES에 의해서 탐지된 바와 같이 단순 전해질(표 1의 실험예 1-5)은 칼슘 편입의 상대적인 양이 10 %미만이 되도록 하였다(각각, 도 7 그리고 8). 산화물 층 내의 칼슘 농도를 증가시키기 위해서, 킬레이트제 EDTA(에틸렌디아민 테트라 초산)를 전해질 용액에 가하고 pH를 7 과 12사이로 조정하였다(표 1의 실험예 7-10). 이 시스템에서 EDTA의 사용은 산화물 층의 우수한 기계적 속성을 갖게 하기 위하여 알칼리성 pH일 것을 요구한다.

칼슘 (Ca) 이식물

본원 발명에 따른 공정에 의하여 제조되는 Ca 이식물은 다양한 표면 분석 기술에 의하여 특징지어 진다.

Ca 이식물의 화학적 조성은 XPS에 의해 측정된 바와 같이 명백히 칼슘이 표면의 주요한 부가성분임을 나타낸다(도7 2p의 Ca). 이 스펙트럼은 각각, 351.4 eV 그리고 347.8 eV에서 Ca 괘도함수 2_p1/2및 2_p3/2로부터 이중 피크를 나타낸다(Ca 이식물). 존재하는 Ca 피크 위치는 Ca이 CaTiO_3과 같은 칼슘 티타네이트(calcium titanates) 내에 존재함을 지시할 것이다. 또한, 도 8에 도시된 바와 같이, AES 측정 결과는 명백히 산화물 층 전체에서의 Ca의 농도 깊이 분포(concentration depth distribution)를 입증한다. 이것은 상기 공정 동안에 (아마도 콜로이드 증착 (colloidal deposition) 메커니즘에 의하여) 칼슘/칼슘 화합물이 티타늄 산화물 내에 편입된다는 것을 증명한다. Ca의 상대 원자농도는 0.5 내지 48%의 범위 내에 있다.

바깥쪽의 다공성 층은 11 % 내지 30 % 사이, 바람직하게는 약 15 %의 기공률을 나타낸다. 일반적으로, 기공률은 개방된 세공들의 전체 면적/전체 주사된 면적 × 100의 %로 정의된다. 그러나, 본 발명에서, 기공률은 개방된 세공들의 전체 면적 /전체 주사된 면적(3 × 20 ㎛ × 26 ㎛)의 %로 정의되었다.

본 발명에 따른 이식물의 골 유착은 전통적인 기계-가공(machine-turned) 이식물보다 빠르고 강한 것으로 입증되었다(도 10-12). Ca 이식물은 특히 뼈 조직과 가장 강하게 유착됨이 입증되었다.: 저항 회전력(removal torque)의 240% 증가 (도 10). 더욱이, Ca 이식물은 또한 우수한 골유도력(osteoconductivity)을 입증하였다.; 가장 높은 광화(mineralization) 정도 그리고 가장 가까운 뼈의 이식물 접속유도 (도 11), 또한 모든 이식 나사에서 뼈의 금속 접속(BMC)의 273%(평균값) 증가(도 12), 그리고 실험용 토끼에 이식물을 삽입 후 6주 후의 외부 뼈 면적에 대한 내부의 비율(내부/외부; %)의 145%(평균값) 증가(아래의 실험예 참조).

인(P) 이식물

본원 발명에 따른 MAO 공정은 또한 인-함유 이식물의 제조에 이용될 수 있다(도 7의 XPS 표면 분석). 이중-층의 산화물 표면의 바깥쪽 다공성 층(도 4의 U, 그리고 도 5)은 약 1000 nm 미만, 바람직하게는 100-500 nm의 두께를 갖는다. 하부의 장벽 층 (도 4의 L)은 약 300 nm 및 2000 nm사이, 바람직하게는 600-1500 nm의 두께를 갖는다. 양쪽 층 모두의 총 두께는 대체로 300 에서 3000 nm의 범위이다. 그러나 바람직하게는 600 및 1500 nm 사이 이어야 한다(도 8의 AES 깊이 분포에서 Ti 그리고 0). 바깥쪽의 다공성 층은 11 % 및 30 % 사이, 바람직하게는 약 15 %의 기공률을 나타낸다. 상기 이식물의 산화물 층의 상대적 인의 농도는 1 % 및 30 % 사이, 바람직하게는 3 % 및 15 % 사이 이다(도 8의 AES 깊이 분포에서 P). 상대 인 농도/양극 산화물 층 내에 편입 양은 층의 두께에 따라 증가한다. 결정 구조는 비결정질, 및/또는 비결정질 그리고 예추석(anatase), 및/또는 비결정질, 예추석, 그리고 금홍석(rutile)이다(도 9의 XRD 분석)

양극 처리 공정에서 사용된 인-함유 전해질은, 단일 또는 어떤 혼합물로서, 인산, 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 인산나트륨, 피로인산 나트륨, 소듐 포스피네이트, 인산암모늄, 그리고 인산칼륨으로 구성된 그룹으로 부터 선택된다.

황 (S) 이식물

위와 완전히 동일하며, 본원 발명에 따른 MAO 공정은 티타늄 산화물 표면 내에 편입된 황-함유 화합물로 된 이식물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다 . 다공성 바깥쪽 층(도 4의 U, 그리고 도 5)은 기공률이 11 내지30 % 사이, 바람직하게는 약 15 %이며, 1000 nm 미만의 두께를 가지며 바람직하게는 100-500 nm의 두께 이어야 한다. 하부의 장벽 층 (도 4의 L)은 300-2000 nm 사이, 바람직하게는 600-1500 nm의 두께를 가진다. 양 층 모두의 총 두께는 대체로 300 에서 3000 nm, 바람직하게는 600 에서 1500 nm의 범위이다(도 8의 S). 산화물 층의 상대적인 황 농도는 1 %와 30 % 사이, 바람직하게는 3 %와 15 % 사이이다(도 8) 상대 황 농도/양극 산화물 층에 편입 양은 층 두께에 따라 증가한다. 결정 구조는 비결정질, 및/또는 비결정질 그리고 예추석, 및/또는 비결정질, 예추석, 그리고 금홍석이다(도 9).

양극 처리 공정에 사용된 황-함유 전해질은 , 단일 또는 어떤 혼합물로서, 황산, 황산칼륨, 황산소다, 치오황산소다(sodium thiosulphate), 치아황산소다(sodium hydrosulphite), 그리고 소듐 피로설파이트로 구성된 그룹으로 부터 선택된다.

본원 발명은 이하에서 본 발명을 제한하지 않는 아래의 실험예들에 의하여 더욱 상세히 설명된다.

실험 부문

MAO 공정 전에, 모든 샘플들은 트리클로로에틸렌(trichlorethylene) 및 고순도 에탄올(absolute ethanol)로 15분 동안 기름기를 제거하고, 고순도 에탄올로 헹구며, 그리고 50℃ 오븐에서 24시간동안 건조되었다. 공정은 전류 및 전압이 5초 간격으로 연속적으로 기록될 수 있는 IBM 컴퓨터에 연결된 DC 전원을 사용하여 수행되었다(도 1).

상기 MAO 공정은, 티타늄/티타늄합금 양극 상의 미세 아크 현상의 첫 번째 징후로부터 기울기 dV/dt ≒ 0.3의 양극 형성 전압 과도 근처까지, 절대적으로 주요 전기 화학적 매개변수들의, 특히 상기 전해질의 고유의 성질 및 농도, 공급된 전류 밀도, 그리고 전해질 온도, 지정된 조합에 의존한다. 대표적인 실험예로서, 본원 발명은 아래와 같이 양극 형성 전압 과도를 조절한다.: 양극의 음극에 대한 전류 밀도 및 표면적 비율의 증가는 양극 형성 전압 과도를 증가를 초래하고, 결과적으로는, 기울기 dV/dt ≒ 0.3의 양극 형성 전압 과도에 도달하는데 요구되는, 양극 처리 시간이 길어진다. 한편 전해질 농도, 전해질 온도 그리고 교반속도의 증가는 , 양극 형성 전압 과도를 감소시키고 결과적으로, 기울기 dV/dt ≒ 0.3의 양극 형성 전압 과도에 도달하는데 요구되는, 양극 처리 시간이 짧아진다. ; 양극의 음극에 대한 전류 밀도 및 표면적 비율의 감소는 양극 형성 전압 과도를 감소시키고 - 결과적으로, 기울기 dV/dt ≒ 0.3의 양극 형성 전압 과도에 도달하는데 요구되는, 양극 처리 시간이 짧아진다. 한편, 전해질 농도, 전해질 온도 그리고 교반속도 의 감소는 양극 형성 전압 과도를 증가시켜 - 결과적으로, 기울기 dV/dt ≒ 0.3의 양극 형성 전압 과도에 도달하는데 요구되는, 양극 처리 시간이 길어진다.

그러므로, 주어진 실험예에서 주요 전기 화학적 매개변수들의, 특히 상기 전해질의 고유의 성질 및 농도 그리고 공급된 전류 밀도, 지정된 조합은 제한적이지 않다. 어떤 경우에서도, 그러나, 총 양극 처리 시간은 약 120초를 초과하지 않았다. 공급된 DC 전압은 30 V에서 500 V까지의 범위 내에 있었다. 전류 밀도는 60 mA/cm²에서 4000 mA/cm²의 범위 내에 있었다. 온도는 9℃에서 100℃의 범위 내에 있었다. 전해질의 교반속도는 0 rpm에서 800 rpm의 범위 내에 있었다. 나사 타입의 티타늄 양극 대 백금 반대 전극의 표면적 비율은 3.5%였다.

실험예 1 내지 10 - MAO 공정의 전기 화학적 매개변수들

실험예 1-5는 단일-구성요소 칼슘 전해질 시스템 내의 MAO 공정이며, 전기 화학적 매개변수들은 표 1에 요약되어 있다. 상기 MAO 공정은 다음과 같이 시작되고 종결된다. : 칼슘 아세테이트, 젖산칼슘, 그리고 황산칼슘염에서 MAO의 첫 번째 징후는, 각각, 10-13초(대략 210-230 V의 범위 내에서), 25-30초(대략 180-200 V), 8-13초(대략 120-150 V), 그리고 10-13초(대략 210-230 V)에 시작되었다. 기울기 dV/dt ≒ 0.3의 양극 형성 전압 과도를 유지하기 위한 양극 처리 시간은 대략 30-120초, 바람직하게는 30-60초였다. 60-2000 mA/cm²의 전기의 전류밀도에서, 칼슘/칼슘 화합물은 (아마도 콜로이드 증착 메커니즘에 의하여) 양극 산화물 박막에 편입 되었다. 특히, 상기 칼슘 이식물 중의 칼슘의 양은 전류 밀도에 따라 증가하였다.

실험예 6-10은, 또한 표 1에 요약되어있는, 혼합된 칼슘 전해질 시스템에서 수행되는 MAO 공정을 설명한다. 도 3에는 공정을 조절하기위해 사용된 주요 매개변수들의 조합이 도시되어 있다. : 칼슘-함유 전해질의 화학적 성질 및 농도, 공급된 전류 밀도, 전해질 온도, 그리고 교반속도. 전류 밀도의 60 mA/cm²로의 조절로 미세 아크 현상의 첫 번째 징후가 개시되며, 이것은 약 100 V(도 3의 8)에서 시작되었으며 그리고 150 V(도 3의 4)에서 종결되었다. 대응하여, 각각, 300 mA/cm²의 경우 130 V (도 3의 7)에서 시작되었고 300 V(도 3의 3)에서 종결되었으며; 1000 mA/cm²의 경우 260 V (도 3의 6)에서 시작되었고 450 V (도 3의 2)에서 종결되었다.; 2000 mA/cm²의 경우 330 V (도 3의 5)에서 시작되었고 470 V (도 3의 1)에서 종결되었다. 모든 경우에서 공정은 dV/dt ≤ 0.3에서 종결되었다.

표 1. 본원 발명에 공급된 칼슘 전해질 시스템 및 전기 화학적 매개변수들

실험예 11 - MAO 공정의 조절

본원 발명에 따른 MAO 공정은 , 기울기 dV/dt의 양극 전압 과도를 중요한 매개변수로 사용하여, 붕괴 현상(breakdown phenomena)의 강도/연장을 조절하도록 설계되었다. 이식물의 제조공정은 양극 전압 서지(surge) (표 2), 양극 표면상의 가시적인 전기적 불꽃 , 그리고 가스의 방출에 의하여 특징지어진다.

표 2. 양극 전압 서지의 예 (상자 내)

전류 밀도= 124 mA/cm²		전류 밀도= 300 mA/cm²
시간(초)	전압(V)	시간(초)	전압(V)
10	196	1.5	260.5
10.5	199	2	275
11	200	2.5	140
11.5	196	3	223.5
12	202	3.5	305
12.5	204	4	183
		4.5	315
		5	328.5

실험예 12 - Ca, P, 및 S 산화물 표면의 화학적 특정

Ca, P, 및 S 이식물의 표면 산화물의 화학적 특성은 AES 그리고 XPS 측정결과에 의하여 분석되었다[Sul et al 2001b]. 고해상도 XPS 스펙트럼(도 7)은 Ca 이식물의 가장 바깥쪽 표면에 CaTiO_3과 같은 칼슘 티타네이트가, P 이식물의 경우 포스페이티드 티타늄 산화물이 (예를 들면 Ti(HP0₄)_2-x, TiP0₄, 등), 그리고 S 이식물의 경우 설페이티드 티타늄 산화물이 (예를 들면 TiSO₄, Ti₂(SO₄)₃, 등), 존재함을 나타내었다. 더욱이, 도 8에 도시된 AES 측정결과에 의한 깊이 분포는 명백히 상기 MAO 공정에 의하여 Ca, P 그리고 S가 티타늄 산화물 층 구석구석에 편입되었음을 나타내었다.

실험예 13 - 투과전자현미경(Transmission Electron Microscopy : TEM) 단면도

산화물 박막들이 초마이크로톰을 사용하여 횡으로 절단되었으며 형태학적 구조는, 도 4의 TEM 단면도에 도시된 바와 같이, 이중 구조로 입증되었다. 상부의 다 공성층 (도 4의 U)은 많은 분화구로 특징지어졌으며 그리고 하부의 층 (도 4의 L)보다 훨씬 얇다. 더욱이, 하부의 장벽층은 세공/분화구, 세공 통로의 연장, 통로 또는 연결된 통로 분지의 망상구조를 포함하지 않았다.

실험예 14 - 산화물의 두께

산화물의 두께는 TEM 그리고 ABS로 측정되었다. 칼슘 함유 산화물 층의 두께는 상부의 다공성 층 (도 4의 U) + 하부의 장벽층 (도 4의 L)으로 구성되었다. 하나의 칼슘 함유 산화물 층의 총 두께는, 도 4의 TEM 단면도로부터 측정되었으며, 대략 300 nm이었다. ; 약 100 nm의 U 및 200 nm 의 L. 도 8에 도시된 다른 실험예에서, Ca, P, 및 S 이식물의 산화물의 두께는 1296 ± 225 nm, 1224 ± 144 nm, 그리고 1080 ± 324 nm 이었으며, 각각, AES로 나사형 이식물의 나사-상부(top), 나사-골(valley), 그리고 바닥에서 측정되었다.

실험예 15 - 결정 구조

PW3020 측각기(goniometer)가 구비된, 박막 X선 회절장치(thin-film X-ray diffractometer : TF-XRD, Rigaku Co.)가 티타늄 산화물 결정 구조의 분석에 사용되었다. 각도는 0.04°단계 크기로 20°및 80°사이에서 주사되었다. 스펙트럼은 Cu Kα 방사선(파장 1.54 A)을 사용하여 기록되었다. 상기 칼슘 이식물의 결정 구조는 비결정질, 예추석, 그리고 예추석 및 금홍석 구조의 혼합물을 나타내었다(도 9).

실험예 16 - 표면의 거칠기(roughness)

표면의 거칠기는 Wennerberg et al에 기재된 바와 같이 공초점 레이저 주사 프로필로메터(confocal laser scanning profilometer) (TopScan3D^®)로 측정되었다. 표면 거칠기 매개변수 S_a (평균 평면으로부터의 높이 편차)는 대조구 이식물의 경우 0.83 ± 0.32㎛, S 이식물의 경우 1.04 ± 0.42 ㎛, P 이식물의 경우0.82 ± 0.29 ㎛, 그리고 Ca 이식물의 경우 0.85 ± 0.32 ㎛ 이었다. 이에 대응하여, S_cx값은 (공간 방향(spatial direction)에서 표면 비정칙성(irregularities) 사이의 평균 거리) 각각 9.78 ± 1.40 ㎛, 12.05 ± 3.74 ㎛, 11.19 ± 2.33 ㎛, 9.83 ± 1.07 ㎛이었다.

동물 연구

상기 공정에 의하여 제조되는 상기 Ca, P, 및 S 이식물에서는 전통적인 기계가공(machine-turned) 이식물에 비하여 훨씬 더 빠르고 강한 골 유착이 입증되었다. 열 마리의 성숙한 (평균 월령 10개월) 뉴질랜드 흰 토끼 암컷 및 수컷을 사용하였다. 각 토끼는 각 경골에 3개의 이식물이 그리고 각 대퇴골에 하나의 이식물이 삽입되었다. 6 주의 회복기간 후, 각 대퇴골에서 이식물에 대한 뼈 조직의 반응의 평가가 생물 역학적 테스트 그리고 조직형태계측법(histomorphometry)에 의하여 수행되었다. 양쪽 모두 1980년대 이래로 널리 인정되는 동물 생체 내 연구에서 뼈의 이식물에 대한 유착 (골 유착)을 입증하기 위한 훌륭한 기술이다. 저항 회전력 측정결과의 통계학적 분석은 다중 비교의 목적으로 투키검정법(Tukey test)을 사용하여 수행되었다. 조직형태계측적 수량화(histomorphometric quantifications)는 윌콕슨 부호 순위 검정법(Wilcoxon Signed Rank Test)을 사용하여 분석되었다.

실험예 17 - 생물 역학적 테스트 (저항 회전력)

저항 회전력 기술(removal torque techniques)에서는, 이식물을 빼내기 위하여 적용되는 반대-회전력이 측정된다. 사용된 전자장치로 최대 늦춤 회전력(peak loosening torque)의 회전력 분석을 하였다[Johansson et al. 1998]. Ca 이식물은 저항 회전력 테스트에서 가장 강한 뼈 반응을 입증하였다. S 그리고 P 이식물 또한 대조구에 비하여 보다 현저히 강한 뼈 조직 반응을 나타내었다. 도 10에 도시된 바와 같이, 모든 이식물 그룹 사이의 평균값의 다중 비교 결과, 테스트 S 이식물 대 대조구 사이에 현저한 차이가(p = 0.022), 그리고 테스트 Ca 이식물 대 대조구 사이에 매우 현저한 차이(p = 0.0001)가 있음이 입증되었다. 저항 회전력 측정의 평균 최대값은 S 이식물에서 16.8 Ncm (± 4.5; 10-25 Ncm 범위)(n =12), P 이식물s 에서 15.1 Ncm (± 4.3; 9-20 Ncm 범위)(n = 16), Ca 이식물에서 19.4 Ncm (+ 3.1; 14-24 Ncm 범위), 그리고 대조구 이식물에서 12.7 Ncm (± 1.9; 10-15 Ncm 범위)(n = 15)이었다.

실험예 18 - 조직형태계측법(histomorphometry)

조직형태계측법적 연구는 (i) 뼈의 금속에 대한 접속 (BMC)의 수량화 그리고 (ⅱ) 조직 보수 활동(tissue remodelling activity)의 평가(골대체능력의 대략적 측정)와 관련되어 있다[Johansson et al. 1998 그리고 Sul et al 2001b]. 통상적으로 염색된 탈회되지 않은 톨루이딘 블루 섹션(undecalcified Toluidine blue sections)(10-30 ㎛ 두께)을 라이쯔 마이크로비드 유닛(Leitz Microvid unit)이 장착되고, PC에 연결되어, 1O× 의 배율 및 2.5× 의 줌을 사용하여 현미경의 접안렌 즈(eye-piece)에서 직접 수량화를 위한 관찰이 가능하게 하는, 라이쯔 아리스토플랜(Leitz Aristoplan) 광학 현미경으로 조직형태계측적으로 분석하였다. 정량적 조직형태계측법의 경우 Ca 이식물에서 가장 강한 뼈 반응이 입증되었다. 평균 BMC 값의 증가는 쌍을 이룬 대조구 그룹(paired control groups)에 비하여 Ca 이식물에서 272 %, P 이식물에서 232 %, 그리고 S 이식물에서 186 %로 나타났다. 상기 Ca, P, 및 S 이식물(도 11)에서는 처치되지 않은 이식물의 기계가공 산화물 표면에서보다 높은 골유도 특성을 나타내었다. 조직학적 발견(도 12)으로부터, 대조구의 표면은 염색반응에 의하여 보여지는 바와 같이 많은 유골의(osteoid) 층이 입증되며 및 보다 덜 광화(mineralised)되는 반면, 개질된 표면상에서 그리고 특히 Ca 이식물 표면에서, 뼈의 이식물 표면에 대한 밀접한 접속은 보다 균질하고 훨씬 조밀하게 광화된다는 것이 명백히 나타났다. 상기 이식물 표면을 따라 나타나는 새로운 뼈의 성장은 대조구 이식물에 비하여 보다 넓게 퍼져있었다. 이것은 상기 이식물, 특히 Ca 이식물이 보다 더 우월한 골대체능력이 있음을 의미하는 것이다.

실험예 19 - 기계적 속성의 강화

양극 처리된 이식물의 산화물 층의 기계적인 강도는 임상 용도의 안전성 및 유용성을 위해 필수적 요구사항이다. 상기 MAO 공정에 의해 제조된 칼슘-함유 산화물은 우수한 기계적 강도가 입증되었다. 상기 산화물 층의 인장강도(tensile strength)는 62 MPa (표 3)로 나타났다. 이는, 스웨덴(SE)특허 제9901974-7호에서의 33MPa 그리고 미국 특허(US) 제5478237 A호의 30 에서 35 MPa범위에 비하여 거의 100%의 증가에 대응되는 것이다.

표 3. Ca 이식물의 인장강도

샘플	티타늄디스크의 표면적 (cm²)	변형(Strain) (MPa)
1	4.9	57
2	4.9	62
3	4.9	65
4	4.9	63
평균		62
표준편차		3

본원 칼슘 이식물보다 더 두꺼운 산화물 층을 가지는 산화된 이식물(도 2의 구역3의 dV/dt < 0.3 미만에서 형성된 것과 같이, 5 ㎛보다 두꺼운)에서는 산화물 박막의 갈라짐 그리고 대식세포 및 다핵성 거대세포와 같은 염증성 세포들에 의하여 흡수되어 이식물 표면근처에 산재되어 있는 (아마도 더 두꺼운 산화물 박막이 찢어져 나오는 데에 기인하는) 산화물 마모 입자들(oxide wear particles)이 나타났다(도 6a) 사실상, 구역 3 또는 그 이상에서 얻어지는 더 두꺼운 산화물 층은 미세균열과 같은 더 열등한 기계적 속성을 나타내었다(도 2의 e). 구역 1 및 2에서 형성된 두께 202± 53 nm, 608 ± 127 nm, 그리고 805 ± 112 nm 의 더 얇은 산화물 층(도 2의 a 그리고 b)을 가지는 다른 산화된 이식물에서는 산화물 박막의 "찢어져 나옴(tear off)"이 나타나지 않았으며 그리고 산화물 마모입자가 검출되지 않았다.

그러나, 상기 MAO 공정에 의해 제조된 칼슘-함유 산화물에서는, 지금까지 시험된 어떠한 이식물보다도 더 우수한 기계적 강도 및 골 유착 특성이 입증되었으며, 그리고 갈라짐이나 산화물 입자들의 형성이 나타나지 않았다(도 6b).

실험예 20 - 기공률의 측정

기공률은 개방된 세공들의 총 면적/총 주사된 면적(3 × 20 ㎛ × 26 ㎛)의 %로 정의되었다. 아래 표에는 나사형 이식물의 세공 특성이 도시되어있다. 데이터는 무작위로 선택된 3 지역의 주사 면적 20 ㎛ x 26 ㎛의 주사전자현미경(SEM) 네거티브의 영상 분석을 사용하여 얻었다.

표 4.

샘플	PSD	기공률(%)²	세공 개수³
그룹 Ⅰ	1.27 ㎛² ≤ 8 ㎛	12.7	156
그룹 Ⅱ	1.53 ㎛² ≤ 8 ㎛	24.4	245
그룹 Ⅲ	2.10 ㎛² ≤ 8 ㎛	18.7	139

¹세공 크기 분포 (Pore size distribution : PSD)는 개방 면적 및 직경에 의하여 제공된다.

²기공률은 개방된 세공들의 총 면적/총 주사된 면적 3 × 20 ㎛ × 26 ㎛의 %로 정의 되었다.

³세공 개수는 3 × 20 ㎛ × 26 ㎛의 주사된 지역에서 세었다.

본 발명은 전술한 실시예 및 실험예들에 의하여 한정되지 않으며, 첨부된 청구항들의 기술적 범위 내에서 해석된다.

참조문헌

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Wennerberg A et al., J Biomed Eng; 14:412-418 (1992)

Claims

티타늄 산화물 내에 양극 산화로 부터 얻은 부가적인 성분을 포함하는 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물에 있어서,

상기 부가적인 성분은 칼슘, 인 또는 황으로부터 선택되는 단일 성분이며;

상기 이식물은 골대체성/골유도성 산화물 층의 단면을 나타내며, 상기 부가적인 성분의 양극 편입을 갖는 상부의 다공성 층과 상기 부가적인 성분의 양극 편입을 갖는 티타늄 산화물의 하부의 고밀도의 장벽 층의 이중 층 구조로 구성되며;

하부의 장벽층은 상부의 다공성 층보다 상기 부가적인 성분을 더 적게 포함하며, 상부의 다공성 층은 11 % 초과 내지 30 % 미만의 기공률을 나타냄을 특징으로 하는, 골대체성/골유도성 티타늄/티타늄합금 이식물.
제 1항에 있어서, 상기 다공성 상부의 층은 다수의 얕은 분화구들을 포함하는 개방 구조를 나타내는 이식물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상부의 층은 100 ~ 500 nm의 두께임을 특징으로 하는 이식물.
제1항 또는 2항에 있어서, 하부의 장벽층은 300 nm 내지 2000 nm의 범위의 두께임을 특징으로 하는 이식물.
제1항 또는 2항에 있어서, 부가적인 성분을 함유하는 상기 골대체성/골유도성 이중 층-구조의 산화물의 두께는 300 내지 3000 nm임을 특징으로 하는 이식물.
삭제
제1항 또는 2항에 있어서, 하부의 장벽층은 세공/분화구 또는 통로를 포함하지 않는 이식물.
삭제
제1항 또는 2항에 있어서, 티타늄 산화물의 결정 구조는 비결정질이거나, 또는 비결정질 및 예추석이거나, 또는 비결정질, 예추석 및 금홍석임을 특징으로 하는 이식물.
제1항 또는 2항에 있어서, 티타늄/티타늄합금 이식물 상에 형성되는 상기 양극 산화물 층에 편입되는 부가적인 성분의 상대 농도는 부가적인 성분을 함유하는 산화물 층의 두께에 따라 증가하는 이식물.
제1항 또는 2항에 있어서, 상기 이식물의 산화물 층 내의 부가적인 성분의 상대 농도는 1 % 내지 50 %임을 특징으로 하는 이식물.
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