SE519600C2 - Titanimplantat innefattande ett tillsatselement i titanoxiden samt process för tillverkning av implantaten - Google Patents

Description

20 25 30 519 600 l elektronmikroskopi (SEM) karakteriserades till att uppvisa en nätverksstruktur av porkanaler och sammankopplade kanalförgreningar.

U.S. 5,478,237 visar en anodisk oxid film som innehåller både kalcium och fosfor, som vid en ytterligare behandling ger en film som innefattar en kalciumfosfatförening såsom hydroxi- apatit.

WO 98/51231 visar modifierade skikt av titanoxid av cirka 10-200 um och en ökad ytoxidkristallinitet och ytråhet, U.S. 5354390 visar en process för bildande av ett oxidskikt som utnyttjar anodisk oxidation följt av en värmebehandling.

WO 00/72775 visar beläggningar som innefattar kalciumfosfatföreningar. Enligt WO 00/72777 och WO 00/72776, innefattar ytan av oxidskiktet på titan cirka 20 % titan, cirka 55 % syre och 20 % kol och resten av skiktet består av titanoxid. De använda elektrolyterna är oorganiska och organiska syror, till exempel det blandade elektrolytsystemet av H2SO4 + H3PO4. Tvärsnitt av titanoxidskikt som visas i dessa dokument visar ett mycket tjockt skikt som uppvisar ett nätverk av kanaler, förlängningar av kanaler och sammankopplade kanalförgreningar. Syftet med dessa kanaler är dock huvudsakligen att tillåta administration av ett benstimulerande medel.

Det finns ett behov av ett implantat av titan/titanlegering som har ett oxidskikt som uppvisar förbättrade ytegenskaper för en snabbare och starkare osseointegration.

Kort beskrivning av uppfinningen Ändamålet med föreliggande uppfinning är att framställa osteokonduktiva/osteoinduktiva oxidegenskaper hos implantat av titan/titanlegering, som leder till en snabbare och starkare osseointegration vid kliniska applikationer av benförankrade implantat av titan/titanlegering och en förbättrad klinisk framgång vid en långvarig funktionell belastning i den mänskliga kroppen. lösts tillhandahålla osteokonduktiva/osteoinduktiva Detta ändamål har genom att 10 15 20 25 30 519 600 3 oxidegenskaper hos implantat av titan/titanlegering som erhållits genom anodisk oxidation, där nämnda implantat innefattar ett tillsatselement i titanoxiden, där tillsatselementet är valt från gruppen som består av kalcium, fosfor eller svavel, varvid nämnda implantat uppvisar ett tvärsnitt av det kalciuminkorporerade osteokonduktiva/osteoinduktiva oxidskiktet som består av en dubbelskiktsstruktur av ett övre poröst skikt och en undre kompakt barriär. Det porösa övre skiktet uppvisar en öppen struktur som omfattar ett flertal grunda kratrar. tillhandahåller en process för att framställa En aspekt av uppfinningen osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som omfattar ett tillsatselement som en komponent i titanoxiden, där tillsatselementet väljs från gruppen som består av kalcium, fosfor eller svavel, genom att använda en elektrokemisk oxidationsmetod, som omfattar stegen: a) tillhandahålla en anodisk elektrokemisk oxidation av implantat av titan/titanlegering i en elektrolyt som innehåller åtminstone en av nämnda tillsatskomponenter, b) styra den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning (dV/dt), för att framställa ett oxidskikt på nämnda implantat av titan/titanlegeiing som uppvisar en dubbel skiktstruktur med ett övre poröst skikt och ett undre kompakt barri ärskikt.

En annan aspekt av uppfinningen tillhandahåller en metod för framställning av implantat enligt uppfinningen, där tillsatselementet är valt från gruppen som består av kalcium, fosfor eller svavel, som innefattar stegen: a) styming av spänningstransienten som bildar oxid på anoden med lutning (dV/dt) av 2 till 0,3 dV/dt, oxidtillväxtkonstant (ot, nm/V), strömeffektiviteten (nmcmz/C), den anodiska oxidbildningshastigheten (nm/sec); b) styming av intensiteten och omfattning av överslagsfenomenet och överslagsspänningen, c) styming av inkorporenng av antingen kalcium, fosfor eller svavel till dubbelskiktstrukturen av ett övre poröst oxidskikt och ett undre barriäroxidskikt genom en kolloidal depositionsmekanism, ru l styrning av rstärkningen av de mekaniska egenskaperna hos nämnda oxid CL \./ innehållande ett tillsatselement för en långvarig funktionell belastning i den mänskliga kroppen - för att strikt begränsa anodiseringstiden från den första början 10 15 20 25 30 519 600 4 av mikrognistfenomenet på titan/titanlegeringsanoden till nära den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning dV/dt = 0,3, under de olika fasema i den anodiska processen; e) detektion av begynnelsen av nämnda mikrognistfenomen hos nämnda process under oxidation; t) bibehålla nämnda process vid nära den spänningstransient som bildar oxid på anoden där lutningen, dV/dt är cirka 0,3.

En annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahåller en process för framställning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som omfattar kalcium som en titanoxidkomponent, där nämnda implantat av titan/titanlegering blir elektrokemiskt anodiskt oxiderad i (a) åtminstone en kalciuminnehållande elektrolyt och (b) EDTA (etylendiamin- tetraättikssyra) för att ge ett kalciuminnehållande implantat. Ännu en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahåller en process för framställning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som omfattar fosfor som en titanoxidkomponent, där nämnda implantat av titan/titanlegering blir elektrokemiskt anodiskt oxiderad i åtminstone en fosforinnehållande elektrolyt för att ge ett fosforinnehållande implantat.

Ytterligare en aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahåller en process för framställning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som omfattar svavel som en titanoxidkomponent, där nämnda implantat av titan/titanlegering blir elektrokemiskt oxiderad i åtminstone en svavelinnehållande elektrolyt för anodiskt att ge ett svavelinnehållande implantat.

Oxidema som framställts med processen enligt uppfinningen uppvisar utmärkt mekanisk styrka och uppvisar ingen delaminering av oxidfilmen och inga intemaliserade oxidpartiklar i inflammatoriska celler såsom makrofager och multinukleära jätteceller.

Implantaten i föreliggande uppfinning drar fördel av starkare och snabbare osseointegration såsom bevisats i djurstuclier genom starka bindningsreaktioner mellan benet och den modifierade ytkemin av titanoxid genom att använda processen enligt uppfinningen, och l0 15 20 25 519 600 5' följaktligen befrämjar mycket lyckad modalitet vid klinisk testning av osseointegrerade titanimplantat. Dessutom har implantatytoma i föreliggande uppfinning förstärkt mekanisk styrka och övervinner nackdelar såsom biologisk delaminering/resorption av belagd kalciumfosfat och hydroxiapatit på implantat, vilket resulterar i klinisk lossning av implantat i ben.

Kort beskrivning av figurer Föreliggande uppfinning kommer nu att illustreras närmare med hjälp av de bifogade ritningarna, på vilka: Fig. 1. visar en schematisk ritning över utrustningsuppställningen.

Fig. 2. visar ökningen av anodspänningen med avseende på tid, Linjen visar tre distinkta zoner med olika lutningar: Zon 1 är linjär med den brantaste lutningen; zon 2 är icke- linjär med lutning dV/dt = 0,3; och zon 3 är icke-linjär med dV/dt < 0,3.

Oxidtillväxtskarakteristiken för de tre elektrokemiska zonema exemplifieras genom Scanning Elektron Micrographs (SEM) av kalciuminkorporerade skikt. a = barriäroxidfilm framställd i zon 1; b och c = den optimala ytan framställd vid dV/dt = 0.3 i zon 2; e = sprickpropagerad yta som erhålls i zon 3.

Fig. 3. visar den elektrokemiska oxidtillväxten i zon 2 endast och dess beroende av olika parametrar som beskrivs i texten (nummer 1-12). Omfattningen av lutningen dV/dt = 0.3 indikeras för varje graf som den elektriska strömtätheten.

Fig. 4. visar Transmission Elektron Micrographs (TEM) av ultramikrotomerade tvärsnitt av tre typer av oxidskikt, för att visa dubbelskiktsstrukturen som var och en består av ett övre poröst skikt respektive ett undre barriärskikt. U = övre poröst skikt med porer/kratrar, L = undre barriärskikt utan porer/kratrar, I = titan/oxid gränssnitt, Ti = implantatets titanbulk, D = bredden hos poren och H = höjden hos poren. Tjockleken är L>>U och storleken D>>H.

Fig. 5. visar SEM-bilder för ytor av Ca-, P- respektive S-implantat.

Fig. 6. visar en jämförelse i ljusmikroskop mellan ett implantat framställt med konventionell anodisk oxidation (fig. 6a) och ett kalciuminnehållande implantat enligt föreliggande uppfinning (fig. 6b). I 6a är intemaliserade oxidpartikar (pilar) tydligt synliga i makro.ager men inga oxidpartiklar finns i 6b. Implantat från denna uppfinning uppvisar även överordnad osteokonduktivitet (en större yta av ”ben-till-implantatkontakt”).

Måttstock = 100 um. Ip = implantat, B = ben 10 15 20 25 b.) C) 519 6 Fig. 7. visar högupplösande röntgenfotoelektronspektroskopi (XPS) vid positionema av Ca 600 2p1/2, P 2p3/2, och S 2p toppama för Ca-, P- respektive S-implantat.

Fig. 8. visar Auger Elektron Spectroscopic (AES) mätningar av koncentrationema av Ca, P, och S djupprofiler för Ca-, P- respektive S-implantat. U = övre poröst skikt med porer/kratrar, L = undre barriärskikt utan porer/kratrar.

F ig. 9. visar vinkelmätningar med röntgendiffraktion (XRD) för implantat i denna uppfinning respektive kontrollimplantat.

Fig. 10. visar medelvärden av toppvärdet för avlägsnande vridmomentsmätningar för implantaten enligt denna uppfinning jämfört med kontrollimplantat. * indikerar signifikanta statistiska skillnader (p < 0.05), och ** indikerar mycket signifikanta statistiska skillnader (Ca-implantat) (p = 0.0001). SBM-värden (Standard errors of the mean) ges som hakar.

Fig. ll. visar medelvärden (%) av ”ben-till-metallkontakt” (BMC) mätningar för implantaten enligt denna uppfinning jämfört med kontrollimplantat. ** indikerar mycket signifikanta statistiska skillnader (p < 0.001). SEM-värden (Standard errors of the mean) ges som hakar.

Fig. 12. visar observationer i ljusmikroskop som visar de mycket bättre osteokonduktiva /osteoinduktiva egenskapema hos föreliggande implantat (1, 4 och 6) jämfört med kontrollimplantat (2, 3 och 5).

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Míkrognisteanodisk oxidatíønsprocess (MAO) Föreliggande uppfinning framställer osteoinduktiva/osteokonduktiva implantat av titan/titanlegering med ytterligare en komponent (tillsatser: enkla kalcium-, fosfor- eller svavelföreningar) elektrokemiskt inkorporerade i ytan av titanoxidskiktet.

Såsom visas i Fig. 1, utförs MAO-processen enligt föreliggande uppfinning genom att använda en utrustning som är försedd med anod av titan 1 och en platinakatod 2 i en elektrolyt 3. En likströmskälla 4 kopplades till en dator i vilken elektrisk ström och spänning uppmättes var 0,5 sekund. Temperaturen mättes med hjälp av en termometer 6 och den önskade temperaturen bibehölls genom att använda ett kylsystem 5. Elektrolyten rördes om genom att använda magnetomrörare 7 på en magnetisk omrörningsplatta 8. Under processen ökade den anodiska oxidbildningsspänningen i tiden under tre urskiljningsbara faser (“zoner”) som har 10 15 20 25 30 5:19 600 ? olika lutning dV/dt (Fig. 2): I zon 1 ökar spänningen linjärt; zonema 2 och 3 visar transientlutningar av dV/dt 2 0,3 respektive dV/dt S 0,3. Det befanns att (se nedan) att de bästa resultaten erhölls genom att strikt begränsa anodiseringstiden från den första igångsättningen av MAO-fenomenet till nära gränsytan mellan zonema 2 och 3 i Fig. 2, där lutningen av den anodiska spänningstransienten är cirka 0,3. Detta genomfördes genom att styra följande parametrar (Fig. 3), som är givna i den ordning de påverkar processen: elektrisk strömtäthet > elektrolytkoncentration > ytförhållande mellan anod och katod > elektrolyttemperatur = omrömingshastighet > kemisk komposition hos titan/titanlegerings-elektroden (ASTM grad 1- 4).

I zon 1 (Fig. 2), växer oxidskiktet linjärt med den anodiska spänningen enligt det enkla förhållandet: D = otV, där D är tjockleken, ot är en tillväxtkonstant och där V är spänningen.

Det erhållna oxidskiktet innehåller lägre koncentrationer av tillsatskomponenter (L i AES djupprofiler i Fig. 8) än skikten som erhållits i zonerna 2 och 3, och den morfologiska strukturen uppvisar tät ickeporös barriär som är i avsaknad av porer, kratrar och kanalnätverk.

Detta syns tydligt i SEM och TEM mikrografer (a i Fig. 2 respektive L i Fig. 4). Tjockleken hos detta skikt är vanligtvis mellan 200 och 1000 nm (Fig. 4 och 8).

Genom att fortsätta den anodiska oxidationen in i zon 2 framställs ytterligare ett oxidskikt med andra egenskaper ovanpå det innersta barriärskiktet. Detta yttre skikt uppvisar mängder med porer och kratrar (b och c i Fig. 2, Fig. 5, och U i Fig. 4) och en högre koncentration tillsatskomponenter (U i Fig. 8). Dessutom är det tunnare än det innersta skiktet med en tjocklek som är lägre än 100 nm (Fig. 4 och 8) och på alla MAO-behandlade ytor som studerats utgör det yttre skiktet mindre än 40 % av de två skikten tillsammans.

Genom att stoppa den elektrokemiska oxidationsprocessen vid dV/dt = 0,3 som övergriper zonema 1 och 2, erhålles sålunda en dubbelskiktad oxidyta med optimala morfologiska och mekaniska egenskaper och detta är fallet för alla tre typer av tillsatskomponenter. Om den anodiska oxidationen tillåts fortsätta in i zon 3 (dV/dt < 0.3) blir morfologin hos det erhållna oxidskiktet ganska likt det som erhålls i zon 2, men det är tjockare och har större och fler porer, kratrar och kanaler (d in Fi g. 2). Detta blir resultatet av den ökade nedbrytningen av det anodiska oxidskikt som erhålls i zon 3. En sådan struktur uppvisar sämre mekaniska egenskaper än de som erhålls i zonema 1 och 2, vilket visar sig genom mikrosprickomai Fig. 10 15 20 25 30 519 600 8 2. Dessutom har det visat sig vid djurexperiment att sådana tjocka oxidfilmer lätt delaminerar och att oxidpartiklar som frisätts kan bli intemaliserade i inflammatoriska celler såsom makrofager och multinukleära jätteceller (Fig. 6a). Ä andra sidan lämnar inte oxidskikten med Ca-, P- och S-tillsatskomponenter som framställts genom MAO-processen i föreliggande patentansökan oönskade partiklar i vävnaden (Fig. 6b) och de uppvisar utmärkt mekanisk styrka såsom visas i den experimentella delen (Tabell 2).

Elektrolyter De kemiska egenskaperna hos elektrolytema i den elektrokemiska cellen är av mindre betydelse, vilket betyder att ett stort antal Ca-, P- och S-innehållande salt kan användas för att uppnå lika goda resultat såsom exemplifieras för kalcium i den experimentella delen (Tabell 1). En typ av elektrolyt används i lösningama; men vilken blandning som helst av två eller flera relevanta föreningar kan även användas.

I synnerhet för kalcium, vilket i motsats till fosfor- och svavelföreningar, inkorporeras in i oxidskiktet som en enatomig positivt laddad jon (Can), enkla elektrolyter (exempel 1-5 i Tabell 1) gav en relativ mängd inkorporerad kalcium som var mindre än 10 %, såsom detekterat med XPS och AES (Fig. 7 respektive 8). I syfte att öka kalciumkoncentrationen i oxidskiktet, tillsattes det komplexbindande medlet EDTA (etylendiamintetraättikssyra) till elektrolyt-lösningen och pH-värdet justerades till mellan 7 och 12 (exempel 7-10 in Tabell 1).

Användningen av EDTA i detta system fordrar ett alkaliskt pH för att ge goda mekaniska egenskaper hos oxidskiktet.

Kalcium (Ca) implantat Ca-implantat framställda genom processen enligt föreliggande uppfinning karakteriserades med olika tekniker för ytanalys.

Den kemiska kompositionen hos Ca-implantaten såsom uppmätt med XPS visar klart att kalcium är en huvudsaklig tillsatt beståndsdel av ytan (Ca 2p i Fig. 7). Spektra visar en dubbeltopp från Ca-orbitalema 2p1/2 och 2p3,2 vid 351,4 eV respektive 347,8 eV, (Ca- implantatet). De närvarande Ca-toppspositionerna kan indikera att Ca finns i forrn av kalciumtitanat såsom CaTiOg. Dessutom, såsom visas Fig. 8, visar mätningar med AES klart koncentrationsdjupsfördelningen för Ca genom oxidskiktet, vilket bevisar att kalcium 10 15 20 25 30 519 6 0 0 “l /kalciumföreningar inkorporeras i titanoxiden under nämnda process (kanske genom en mekanism av kolloidal deposition). Den relativa atomkoncentrationen av Ca ligger i intervallet av 0,5 till 48 %.

Det yttre porösa skiktet uppvisar mellan 11 % och 30 % porositet, företrädesvis cirka 15 %.

Porositet definieras i allmänhet som den totala ytan av de öppna porema på en definierad area /den totala definierade arean >< 100 i %. Dock definierades porositet i denna uppfinning, som den totala ytan av de öppna porema/ den totala ytan (3 x 20 um x 26 um) i %.

Osseointegration visade sig vara betydligt snabbare och starkare för implantaten enligt denna uppfinning än för konventionella maskinvridna implantat (Fig. 10-12). I synnerhet Ca- implantat uppvisade den starkaste integrationen med benvävnad: en ökning med 240 % avlägsnande vridmoment (Fig. 10). Dessutom visade Ca-implantat även utmärkt osteokonduktivitet; den högsta graden av mineralisering och den närmaste direkta ben-till- implantat-kontakten (Fig. 11), med en ökning av 273 % (medelvärde) av ben-till- metallkontakt (BMC) för alla implantatgängor (Fig. 12), och en ökning av 145 % (medelvärde) av förhållandet mellan invändig och utvändig benyta (insida/utsida; %) efter 6 veckors insättning av implantat i en kaninmodell (se den experimentella sektionen nedan).

Fosfor (P) implantat MAO-processen enligt föreliggande uppfinning kan även användas för att framställa fosforinnehållande implantat (ytanalyser med XPS i Fig. 7). Det yttre porösa skiktet hos den dubbelskiktade oxidytan (U i Fig. 4 och Fig. 5) har en tjocklek som understiger cirka 1000 nm, företrädesvis 100-500 nm. Det undre baniärskiktet (L i Fig. 4) har en tjocklek av mellan cirka 300 nm och 2000 nm, företrädesvis 600-1500 nm. Den totala tjockleken för båda skikten varieras typiskt från 300 till 3000 nm, men bör företrädesvis vara mellan 600 och 1500 nm (Ti och O i AES djupprofil i Fig. 8). Det yttre porösa skiktet uppvisar en porositet mellan 11 % och 30 %, företrädesvis cirka 15 %. Den relativa fosforkoncentrationen i oxidskiktet för nämnda implantat är mellan l % och 30 %, företrädesvis mellan 3 % och 15 % (P i AES djupprofil i Fig. 8). Den relativa fosforkoncentrationen/mängd inkorporerad i det anodiska oxidskiktet ökar med skikttjockleken. Kristaiistrukturen är amorf och/eller amorf och anatas och/eller amorf, anatas och rutil (XRD analys i Fi g. 9). 10 15 20 25 30 5 1 9 6 0 0 'IO Fosforinnehållande elektrolyter som används i anodiseringsprocessen, ensamt eller i någon blandning, väljs från gruppen som består av: fosforsyra, glycerofosfat, natriumfosfat, natriumpyrofosfat, natriumfosfinat, ammoniumfosfat och kaliumfosfat.

Svavel (S) implantat I fullständig analogi med ovanstående, kan MAO-processen enligt föreliggande uppfinning användas för att framställa implantat med svavelinnehållande föreningar inkorporerade in i titanoxidytan. Det porösa yttre skiktet (U i Fig. 4 och Fig. 5) har en tjocklek understigande 1000 nm och bör företrädesvis vara 100-500 nm, med en porositet mellan 11-30 %, företrädesvis cirka 15 %. Det undre barriärskiktet (L i Fi g. 4) har en tjocklek mellan 300-2000 nm, företrädesvis 600-1500 nm. Den totala tjockleken av båda skikten varierar typiskt från 300 till 3000 nm, företrädesvis från 600 till 1500 nm (S i Fi g. 8). Relativ svavelkoncentration i oxidskiktet är mellan 1 % och 30 %, företrädesvis mellan 3 % och 15 % (Fig. 8). Den relativa svavelkoncentrationen/mängd inkorporerad in i anodiska oxidskiktet ökar med skikttjockleken. Kristallstrukturen är amorf och/eller amorf och anatas och/eller amorf, anatas och rutil (Fig. 9).

Svavelinnehållande elektrolyter som används vid anodiseringsprocessen, ensam eller i någon blandning väljs från gruppen som består av: svavelsyra, kaliumsulfat, natriumsulfat, natiiumtiosulfat, natriumvätesulfit och natriumpyrosulfit.

Föreliggande uppfinning kommer nu att bli närmare belyst medelst följande icke-begränsande exempel.

Experimentell del Före MAO-processen avfettades alla prover med trikloretylen och absolut etanol i 15 min, sköljdes med absolut etanol och torkades i en ugn vid 50 °C i 24 timmar. Processen utfördes genom att använda en likströmskälla kopplad till en IBM dator, i vilken ström och spänning kunde avläsas kontinuerligt i intervall av 0,5 sekunder (Fi g. 1).

Nämnda MAO-process, från den första begynnelsen av mikrognistfenomen på anoden av titan/titanlegering till nära den spänningstransient som bildar oxid på anoden som har en 10 15 20 25 30 519 H lutning dV/dt = 0,3, beror absolut på specifika kombinationer av viktiga elektrokemiska 600 parametrar, i synnerhet de inneboende egenskapema och koncentrationen av nämnda elektrolyter, den pålagda strömtätheten och elektrolyttemperaturen. Som ett typiskt exempel styr föreliggande uppfinning den spänningstransient som bildar oxid på anoden enligt följande: ökning av strömtätheten och ytareaförhållandet mellan anod och katod resulterade i en ökning av den spänningstransient som bildar oxid på anoden - följaktligen blir anodiseringstiden som erfordras för att nå den spänningstransient som bildar oxid på anoden med en lutning dV/dt = 0,3 längre, medan en ökning av elektrolytkoncentrationen, elektrolyttemperaturen och omrömingshastigheten, minskar den spänningstransient som bildar oxid på anoden - följaktligen blir anodiseringstiden för att nå den spänningstransient som bildar oxid på anoden med en lutning dV/dt = 0,3 kortare, minskningar av strömtätheten och ytareaförhållandet mellan anod och katod minskar den spänningstransient som bildar oxid på anoden - följaktligen blir anodiseringstiden för att nå den spänningstransient som bildar oxid på anoden med en lutning dV/dt = 0,3 kortare, medan en minskning av elektrolyt- koncentrationen, elektrolyttemperaturen och Omrömingshastigheten, ökar den spännings- transient som bildar oxid på anoden - följaktligen blir anodiseringstiden för att nå den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning dV/dt == 0,3 längre.

Därför är vilket givet exempel som helst av specifika kombinationer av viktiga elektrokemiska parametrar, i synnerhet de inneboende egenskaperna och koncentrationen av nämnda elektrolyter och den pålagda strömtätheten inte begränsande. I vilket fall dock tog inte hela anodiseringen längre tid än cirka 120 sekunder. Den pålagda likspänningen var i intervallet av från 30 V till 500 V. Strömtätheten var i intervallet av från 60 mA/cmz till 4000 mA/cmz. Temperaturen var i intervallet av från 9 °C till 100 °C. Omrömingshastigheten av elektrolytema var i intervallet av från noll rpm till 800 rpm. Ytareaförhållandet mellan titananoden av skruvtyp och motelektrodema av platina var 3,5 %.

Exempel 1 till 10 - Elektrokemiska parametrar för MAO-process Exempel 1-5 visar MAO-processen i enkomponentiga kalciumelektrolytsystem, för vilka de elektrokemiska parametrama är summerade i Tabell 1. Nämnda MAO-process började och avslutades enligt följande: för kalciumacetat, kalciumlaktat och kalciumsulfat, började den första igångsättningen av MAO-processen vid 10-13 s (i intervallet av cirka 210-230 V), 25- 10 15 5 1 9 6 0 0 12 30 s (cirka 180-200 V), 8-13 s. (cirka 120-150 V) respektive 10-13 s. (cirka 210-230 V).

Anodiseringstiden för att bibehålla den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning dV/dt = 0.3, var cirka 30-120 s, företrädesvis 30-60 s. För elektriska strömtätheter av 60-2000 mA/cmz, inkorporerades kalcium/kalciumföreningar in i den anodiska oxidfilmen (kanske genom en kolloidal utfällningsmekanism). I synnerhet ökade mängden kalcium hos nämnda kalciumimplantat med strömtätheten.

Exempel 6-10 beskriver MAO-processen utförd i blandade system av kalciumelektrolyter, vilket även summeras i Tabell 1. Fig. 3 visar kombinationer av viktiga parametrar som används för att styra processen: de kemiska egenskaperna och koncentrationen av kalcium- innehållande clektrolyter, pålagd strömtäthet, elektrolyttemperatur och omrörningshastighet.

Genom att sätta strömtätheten till 60 mA/cmz initieras den första igångsättningen av mikrognistefenomen, vilket började vid cirka 100 V (8 i Fig. 3) och slutade vid 150 V (4 i Fig. 3). Motsvarande för 300 mA/cmz startade det vid 130 V (7 i Fig. 3) och slutade vid 300 V (3 i Fig. 3); för 1000 mA/cmz började det vid 260 V (6 i Fig. 3) och slutade vid 450 V (2 i Fig. 3); för 2000 mA/cmz började det vid 330 V (5 i Fig. 3) och slutade vid 470 V (l i Fig. 3). För samtliga fall slutade processen vid dV/dt z 0,3. 519“e0o /2 :u Tabell 1. Kalciumelektrolytsystem och de elektrokemiska parametrarna som användes i föreliggande uppfinning Nr. Kalciuminnehållande Koncentration, Kalcium- Strömtäthet, Spänning (V) pH elektrolyter (mol/I) mängd, (mA/cmz) för att nå nära (relativ dV/dt = 0,3 atom %) 1 kalciumhydroxid 0,1,1,0 2-5 60, 300, 1000, 150-500 > 7,5 2000, 4000 2 =kalciumacetat 0,025, 0,15, 1,0 2-10 60, 120, 180,200-500 > 7,5 2000 3 =ka1cium1aktat 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 2-7 60, 120, 2000 180-500 > 7,5 4 kalciumsulfat 0,1, 1,0 2-5 120, 1000 200-350 > 7,5 5 kalciurrmitrat 0,1, 1,0 0,5-0,8 60, 120 30 > 7,5 6 ¿kalciumacetat+ 0,1+0,1 4-12 60, 300, 2000,200-500 >7,5 ïkalciumhydroxid 4000 7 kalciumacetat+EDTA 0,1 +0,15 5-20 60, 300, 1000,220-500 7,5-10 2000 8 kalciumacetat + EDTA 0,1 + 0,15 + 0,1 8-35 120, 300, 1000,250-500 7,5-10 + maleinsyra 2000 9 kalciumhydroxid + 0,1 + 0,2 + 0,001 10-40 60, 300, 1000,220-500 7,5-10 EDTA + 2000 natriumglycerofosfat 10 kalciumhydroxid+ 0,1 + 0,2 + 0,1 +15-48 120, 300, 2000,230-500 7,5-10 EDTA + succinsyra + 0,001 4000 natriumglycerofosfat Exempel 11 - Reglering av MAO-processen MAO-processen enligt föreliggande uppfinning är utformad för att reglera intensiteten/förlängningen av överslagsfenomenet, genom att använda den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning dV/dt som en viktig parameter. Processen för att preparera implantatet kännetecknas av ett anodisk spänningssprång (Tabell 2), en synlig elektrisk gnistbildning på anodytan och gasutveckling. 10 15 20 519 600 /4 Tabell 2. Exempel på anodiskt spänningssprång (inom rutor).

Strömtäthet = 124 mA/cmz Strömtäthet = 300 mA/ cmz Tid (s) Spänning (V) Tid (s) Spänning (V) 10 196 1,5 260,5 10,5 199 2 275 11 200 2,5 140 11,5 196 3 223,5 12 202 3,5 305 12,5 204 4 183 4,5 315 5 328,5 Exempel 12 - Ytkemi för Ca-, P- och S-oxiderna Ytkemin hos Ca-, P- och S-oxidimplantaten analyserades med AES och XPS mätningar [Sul et al., 2001b]. Högupplösande XPS spektra (Fig. 7) indikerar närvaron av kalciumtitanat såsom CaTiOg i den yttersta ytan för Ca-implantat, fosfattitanoxid (Lex. Ti(HPO4)2_X, TiPO4, etc.) för P-implantat, och sulfattitanoxid (t.ex. TiSO4, Ti2(SO4)3, etc.) för S-implantat.

Dessutom visade djupprofilmätningar med AES i Fig. 8 tydligt att Ca, P och S inkorporerats genom titanoxidskiktet med nämnda MAO-process.

Exempel 13 - Transmissionselektronmikroskopi (TEM) - en tvärsnittsvy Oxidfilmema snittades genom att använda en ultramikrotom och den morfologiska strukturen, som syns i en tvärsnittsvy med i Fig. 4, visar en dubbelstruktur. Det övre porösa skiktet (U i Fig. 4) kännetecknas av massor med kratrar och är mycket tunnare än det undre skiktet (L i Fig. 4). Vidare innefattar det undre bairiärskiktet inte några porer/kratrar, förlängningar av porkanaler, nätverk av kanaler eller sammanbundna kanalgrenar.

Exempel 14 - Tjocklek hos oxiden Oxidtjockleken mättes med TEM och AES. Tjockleken hos det kalciuminnehållande oxidskiktet bestående av det övre porösa skiktet (U i Fi g. 4) + det undre barriärskiktet (Li Fi g. 10 15 20 25 30 519 600 IS' 4). Den total tjockleken hos ett kalciuminnehållande oxidskikt, uppmätt med en tvärsnittsvy från TEM i Fig. 4, var cirka 300 nm; cirka 100 nm av U och 200 nm av L. I ett annat exempel visat i Fig. 8, är oxidtjockleken hos Ca-, P- och S-implantaten 1296 i 225 nm, respektive 1224 i 144 nm och 1080 i 324 nm, uppmätt med AES vid toppen av gängan, i dalen av gängan och vid nederdelen av skruvimplantaten.

Exempel 15 - Kristallstruktur En tunnfilmsröntgendiffraktometer (TF-XRD, Rigaku Co.), utrustad med en PW3020 goniometer användes för analyser av kristallstrukturen hos titanoxiden. Vinklar avlästes mellan 20° och 80° med en stegstorlek av 0,04°. Spektra följdes genom att använda Cu Kot strålning (våglängd 1,54 Å). Kristallstrukturer av nämnda kalciumimplantat visade en amorf, anatas och en blandning av anatas och rutil struktur (Fig. 9).

Exempel 16 - Ytråhet Ytråheten mättes med en konfokal laserscannande profilometer (TopScan3D®) såsom beskrivet av Wennerberg et al. Ytråhetsparameter Sa (höjddeviationen från medelplanet) var 0,83 i 0,32 um för kontrollimplantat, 1,04 i 0,42 um för S-implantat, 0,82 i 0,29 um för P- implantat och 0,85 i 0,32 um för Ca-implantat. Motsvarande Sex-värde (medelvärdet av avståndet mellan ytojämnhetema i spatial riktning) var 9,78 i 1,40 um, respektive 12,05 i 3,74 um, 11,19 i 2,33 um och 9,83 i 1,07 um.

Djurstudier Nämnda Ca-, P-, och S-implantat, tillverkade med nämnda process, demonstrerade mycket snabbare och starkare osseointegration jämfört med konventionella maskinvridna implantat.

Tio fullvuxna (medelålder var 10 månader) New Zealand vita kaniner av båda könen användes. Varje kanin fick tre implantat insatta i varje tibia och ett implantat i varje femur.

Efter 6 veckor läkningstid utfördes en utvärdering av reaktionen mellan benvävnad och implantat med avseende på ett biomekaniskt test och histomorfometri. Båda testen är utbrett accepterade såsom varande utmärkta metoder för att bevisa integration mellan ben och implantat (osseointegration) i djurstudier in vivo sedan 1980-talet. Statistiska analyser av mätningama av avlägsnande vridmoment utfördes genom att använda Tukey-testet i syfte av många jämförelser. De histomorfometiiska kvantifieringama analyserades genom att använda Wilcoxon Signed Rank Test. 10 15 20 25 30 519 600 /6 Exempel 17 - Biomekaniskt test (avlägsnande vridmoment) Vid den avlägsnande vridmomentmetoden uppmäts det applicerade motriktade vridmoment som erfordras för att skruva upp implantatet. Den elektroniska utrustning som användes medgav analys av vridmomentet för toppvärdet av lossning av implantatet genom omvridning [Johansson et al. 1998]. Ca-implantat visade den starkaste benresponsen avseende det avlägsnande vridmomenttestet. S- och P-implantat visade också signifikant starkare benvävnadsreaktioner jämfört med kontroller. Såsom visas i Fig. 10, visade flera jämförelser av medelvärdena mellan alla implantatgrupper signifikant skillnad mellan testade S-implantat jämfört med kontroll (p = 0,022) och mycket signifikanta skillnader mellan testade Ca- implantat jämfört med kontroll (p = 0,0001). Medelvärden för toppvärdena av mätningarna av avlägsnade vridmoment var 16,8 Ncm (i 4,5; intervall 10-25 Ncm) för S-implantat (n =12), 15,1 Ncm (1- 4,3; intervall 9-20 Ncm) för P-implantat (n = 16), 19,4 Ncm (i 3,1; intervall 14- 24 Ncm) för Ca-implantat, och 12,7 Ncm (i 1,9; intervall 10-15 Ncm) för kontrollimplantat (n = 15).

Exempel 18 - Histomorfometri Histomorfometriska undersökningar involverade (i) kvantifiering av ben-till-metallkontakt (BMC) och (ii) utvärdering av vävnadsombyggnadsaktiviteten (en grov uppskattning av osteokonduktiviteten) [Johansson et al. 1998 och Sul et al 2001b]. Oavkalkade sektioner, som rutinmässigt infärgats med Toluidine blue, (10~3O um tjocka) analyserades histomorfometriskt med ett Leitz Aristoplan ljusmikroskop, vilket var utrustat med Leitz Microvid enhet, kopplad till en PC, vilket möjliggjorde betraktaren att utföra kvantifieringar direkt vid ögondelen av mikroskopet, genom att använda en förstoring med 10X och en inzoomning av 2.5X. Ca-implantat uppvisade den starkaste benresponsen avseende kvantitativ histomorfometri. Ökningen av medelvärdet av BMC visade 272 % i Ca-implantat, 232 % i P- implantat och 186 % i S-implantat jämfört med respektive kontrollgrupp. Ca-, P- och S- implantat (Fig. 11) visade mycket bättre osteoinduktiva egenskaper än den maskinvridna oxidytan hos ickebehandlade implantat. Histologiska upptäckter (Fig. 12) visade klart att på de modifierade ytoma, och i synnerhet ytoma på Ca-implantaten, var benet i nära kontakt med iiiiplaritatytan mer homogen och tätare mineraliserad, medan kontrollytan visade en mängd osteoidskikt och var mindre mineraliserad vilket påvisats med infärgningsreaktioner.

Apposition av nytt ben längs nämnda implantatytor var mer diffust spridda jämfört med 10 15 20 25 5 l 9 6 0 0 I? kontrollimplantat. Detta indikerar en överlägsen osteokonduktivitet hos nämnda implantat, i synnerhet Ca-implantat.

Exempel 19 - Förstärkning av mekaniska egenskaper Den mekaniska styrkan hos oxidskiktet på anodiserade implantat är ett nödvändigt krav för användbarheten och säkerheten i kliniska användningsområden. Kalciuminnehållande oxider tillverkade med nämnda MAO-process visade utmärkt mekanisk styrka. Draghållfastheten hos nämnda oxidskikt visade sig vara 62 MPa (Tabell 3), vilket nästan motsvarar en 100 %-ig ökning jämfört med 33MPa i SE 9901974-7 och intervallet av 30 till 35 MPa i US 5478237 A.

Tabell 3. Test av draghållfastheten hos Ca-implantat Prov Ytarea av titanskiva (cmz) Styrka, (MPa) 1 4,9 57 2 4,9 62 3 4,9 65 4 4,9 63 Medelvärde 62 Standardavvikelse 3 Oxiderade implantat som uppvisar tjockare oxidskikt än föreliggande kalciumimplantat (mer än 5 um, som bildats under dV/dt < 0.3 i zon 3 i Fig. 2), uppvisade en delaminering av oxidfilmen och utspridda slitpartiklar av oxid nära implantatens yta (kanske på grund av avrivning från de tjockare oxidfilmema) som var intemaliserade av inflammatoriska celler såsom makrofager och multinukleära jätteceller (Fig. 6a). Faktum är att tjockare oxidskikt erhållna i eller ovanför zon 3 visade försämrade mekaniska egenskaper såsom mikrosprickor (e i Fig. 2). Andra oxiderade implantat som har tunnare oxidskikt med en tjocklek av 202 1- 53 nm, 608 i 127 nm, och 805 i 112 nm bildade i zonema 1 och 2 (a och b i Fig. 2) visar inte "en avrivning" av oxidfilmen och inga slitpartiklar av oxid kunde detekteras.

Dock visade de kalciuminnehållande oxidema tillverkade med nämnda MAO-process överlägsna egenskaper avseende mekanisk styrka och osseointegration, bättre än de implantat som hittills testats och de uppvisar inte en delaminering eller bildning av oxidpartiklar (Fig. 10 15 20 519 600 18 6b).

Exempel 20 - mätning av porositet Porositeten definierades som den totala ytan av de öppna porema /totalt avläst yta (3 x 20 pm >< 26 pm) i %. I tabellen nedan visas poregenskaperna hos skruvimplantat. Data erhölls genom att använda en bildanalys för negativ från Scanning Elektron Microscopy (SEM) på 3 slumpvis utvalda ytor med en avläsningsyta av 20 pm >< 26 pm.

Tabell 4 Prov PSDl Porositet ( % )2 Porantals GruppI 1,27 pmz, S 8 pm 12,7 156 Grupp H 1,53 pmz, s 8 pm 24,4 245 Grupp rn 2,10 pmz, s s pm 18,7 139 lPorstorlekfördelning (PSD) presenterades med öppningens area och med diameter. zPorositet definierad som den totala arean hos öppna porer/den totalt avlasta ytan 3 >< 20 pm x 26 pm in % 3Porantal räknade i den avlästa ytan 3 x 20 pm >< 26 pm.

Uppfinningen skall inte anses vara begränsad till utföringsformema och exemplen ovan, utan skall tolkas inom ramen för de bifogade patentkraven. 10 15 5 1 9 6 0 0 /9 Referenser Adell R. et al. Int J Oral Maxillofac Impl 5, 347-359 (1990) Kasemo B. och Lausmaa J. Swedish dental journal, Suppl. 28, 19-36 (1983).

Johansson C.B. et al. Int. J. Oral. Maxíllofac. Implantat 13, 315-321(1998) Li J. et al. In: Black J, Hastings G, (eds). Handbook av Biomaterial Egenskaper. London: Chapman & Hall; 340-354 (1998) Hench L. et al. Chem Rev 90:33-72 (1990) Albrektsson T.J. Oral Maxillofac Surg 56: 1312-1326 (1998) Gottlander M. et al. Clin Oral Implantat Res 8: 345-351 (1997) Sul Y.T. et al. Med. Eng. Phys, 23, 329-346 (2001a) Sul Y.T. et al. J Mater Sci-Mater Med;12:1025-1031 (2001b) Hala J. och Lausmma J. Applied Osseointegration Research 1: 5-8 (2000) Michiaki H et al. Altobia, 1, (1989) Seishiro I. Color material, 62, (1989) Wennerberg A et al., J Bíomed Eng; 142412-418 (1992)

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 519 600 20 Patentkrav .Osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som innefattar ett tillsatselement i titanoxiden som erhållits genom anodisk oxidation, kännetecknad av, att nämnda tillsatselement är valt från gruppen som består av kalcium, fosfor eller svavel och att nämnda implantat uppvisar ett tvärsnitt av det osteokonduktiva/osteoinduktiva oxidskiktet, som består av en dubbelskiktsstruktur av ett övre poröst skikt och ett undre kompakt barriärskikt. . Implantat enligt patentkrav 1, där det porösa övre skiktet uppvisar en öppen struktur som omfattar ett flertal grunda kratrar. . Implantat enligt patentkrav 1 eller 2, där det övre skiktet har en tjocklek som understiger cirka 1000 nm, företrädesvis 100-500 nm. . Implantat enligt något av föregående patentkrav, där det undre baniärskiktet har en tjocklek som varierar mellan cirka 300 nm och 2000 nm, företrädesvis 600-1500 nm. .Implantat enligt något av föregående patentkrav, där tjockleken hos nämnda osteokonduktiva/osteoinduktiva oxid med dubbelskiktsstruktur som innehåller ett tillsatselement är från 300 till 3000 nm, företrädesvis mellan 800 och 1500 nm. . Implantat enligt något av föregående patentkrav, där det undre barriärskiktet omfattar mindre av nämnda tillsatselement än det övre porösa skiktet. . Implantat enligt något av föregående patentkrav, där det undre barriärskiktet inte inkluderar några porer/kratrar eller kanaler. . Implantat enligt något av föregående patentkrav, där det övre porösa skiktet uppvisar mer än cirka 11 % porositet och mindre än cirka 30 %, företrädesvis cirka IS 10 15 20 25 30 5 l 9 6 U 0 21 9. Implantat enligt något av föregående patentkrav, där kristallstrukturen av titanoxiden är amorf och/eller amorf och anatas och/eller amorf, anatas och rutil. 10.Implantat enligt något föregående patentkrav, där den relativa koncentrationen av tillsatselementet som är inkorporerad i det anodiska oxidskiktet som bildats på implantat av titan/titanlegering ökar med tjockleken av oxidskikt innehållande ett tillsatselement. ll. Implantat enligt något av föregående patentkrav, där den relativa koncentrationen av tillsatselementet i oxidskikt av nämnda implantat är mellan 1 % och 50 %, företrädesvis mellan 1 % och 25 %. 12.En process för framställning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som omfattar ett tillsatselement som en titanoxidkomponent, där tillsatselementet är vald från gruppen som består av kalcium, fosfor eller svavel, genom att använda en elektrokemisk oxidationsmetod, som omfattar stegen: a) tillhandahålla en anodisk elektrokemisk oxidation av implantat av titan/titanlegering i en elektrolyt som innehåller åtminstone en av nämnda tillsatskomponenter, b) styra den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning (dV/dt), för att framställa ett oxidskikt på nämnda implantat av titan/titanlegering som uppvisar en dubbel skiktstruktur med ett övre poröst skikt och ett undre kompakt barriärskikt. 13.Process enligt patentkrav 12, som vidare omfattar steget: styrning av den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning (dV/dt) och avbrytning av oxidationprocessen när dV/dt är mellan O,2-O,4, företrädesvis cirka 0,3. 14. Process för framställning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som omfattar ett tillsatselement som en titanoxidkomponent, där tillsatselementet är vald från gruppen som består av kalcium, fosfor eller svavel, genom att använda en elektrokemisk oxidationsmetod, mikrognistoxidation, som innefattar stegen: a) styrning av spänningstraiisieiiteii som bildar oxid på anoden med lutning (dV/dt) av 2 till 0,3 dV/dt, oxidtillväxtkonstant (oc, nrn/V), strömeffektiviteten (nmcmZ/C), den anodiska oxidbildningshastigheten (nm/sec); 10 15 20 25 30 519 600 22 b) styming av intensiteten och omfattning av överslagsfenomenet och överslagsspänningen, c) styming av inkorporering av antingen kalcium, fosfor eller svavel till dubbelskiktstrukturen av ett övre poröst oxidskikt och ett undre baniäroxidskikt genom en kolloidal depositionsmekanism, d) styming av förstärkningen av de mekaniska egenskapema hos nämnda oxid innehållande ett tillsatselement för en långvarig funktionell belastning i den mänskliga kroppen - för att strikt begränsa anodiseringstiden från den första början av mikrognistfenomenet på titan/titanlegeringsanoden till nära den spänningstransient som bildar oxid på anoden med lutning dV/dt = 0,3, under de olika fasema i den anodiska processen; e) detektion av begynnelsen av nämnda mikrognistfenomen hos nämnda process under oxidation; f) bibehålla nämnda process vid nära den spänningstransient som bildar oxid på anoden där lutningen, dV/dt är cirka 0,3. 15. Process enligt något av patentkraven 12-14, där strömtätheten (mA/cmz) varierar från 30 m1 4000 rrrA/crrrz, företrädesvis från 60 nu 2000 rrrA/Crrrz. 16. Process enligt något av patentkraven 12-15, där den anodiska bildningsspänningen varierar från 30 till 500 V, företrädesvis from 250 till 500 V. l7.Process enligt något av patentkraven 12-16, där temperaturen under processen varierar från 10 till 100 °C, företrädesvis från 10 till 50 °C. 18. En process för tillverkning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som innefattar kalcium som en titanoxidkomponent, där nämnda implantat av titan/titanlegering blir elektrokemiskt anodiskt oxiderad i (a) åtminstone en kalciuminnehållande elektrolyt och (b) etylendiamintetraättikssyra för att ge ett kalciuminnehållande implantat. 10 15 20 25 30 519 600 2.5 19. Process enligt patentkrav 18, där den kalciuminnehållande elektrolyten som används i anodiseringsprocessen är vald från gruppen som består av: kalciumacetat, kalciumkarbonat, kalciumhydroxid, kalciumlaktat, kalciumklorid, kalciumcitrat, kalciumglycerofosfat, kalciumnitrat och kalciumsulfat. 20. Process enligt något av patentkraven 18-19, där den anodiska oxidationen utförs vid ett alkaliskt pH-värde. 21. Process enligt något av patentkraven 18-20, där blandningen som används i den anodiska oxidationsprocessen även innefattar elektrolyter av svaga syror, valda från gruppen som består av: maleinsyra, malonsyra, oxalsyra och succinsyra. 22.Process enligt något av patentkraven 18-21, där blandningen som används i den anodiska oxidationsprocessen även innefattar en fosfoiinnehållande förening. 23.Kalciuminnehållande implantat av titan/titanlegering erhållet genom processen enligt något av patentkraven 12-22. 24. En process för tillverkning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som innefattar fosfor som en titanoxidkomponent, där nämnda implantat anodiskt oxiderad i åtminstone en av titan/titanlegeiing blir elektrokemiskt fosforinnehållande elektrolyt för att ge ett fosforinnehållande implantat. 25. Process enligt patentkrav 24, där den fosforinnehållande elektrolyten som används i anodiseringsprocessen väljs från gruppen som består av: fosforsyra, glycerolfosfat, natriumfosfat, natriumpyrofosfat, natriumfosfinat, ammoniumfosfat, kaliumfosfat. 26. Fosforinnehållande implantat av titan/titanlegering erhållet genom processen enligt något av patentkraven 12-17 eller 24-25. 27.En process för tillverkning av osteokonduktiva/osteoinduktiva implantat av titan/titanlegering som omfattar svavel som en titanoxidkomponent, där nämnda implantat av titan/titanlegering blir elektrokemiskt anodiskt oxiderad i åtminstone en svavelinnehållande elektrolyt för att ge ett svavelinnehållande implantat. 28.Process enligt patentkrav 27, där svavelinnehållande elektrolyten som används i anodiseringsprocessen väljs från gruppen som består av: svavelsyra, kaliumsulfat, natriumsulfat, natriumtiosulfat, natriumvätesulfit och natriumpyrosulfit. 10 29.Svavelinnehållande implantat av titan/titanlegering erhållet genom processen enligt något av patentkraven 12-17 eller 27-28.