ES2367253T3

ES2367253T3 - Superficie de implantes de óxido de titanio modificado.

Info

Publication number: ES2367253T3
Application number: ES02736364T
Authority: ES
Inventors: Young-Taeg Sul
Original assignee: Elos Medtech Pinol AS
Current assignee: Elos Medtech Pinol AS
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2011-10-31
Anticipated expiration: 2022-05-29
Also published as: SE519600C2; EP1397168B1; EP1397168A1; ATE510567T1; KR100958958B1; SE0104213L; WO2002096475A1; SE0104213D0; DK1397168T3; JP2005508862A; SE0101910D0; KR20040012875A

Abstract

Implante de aleación titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que consta de: un elemento adicional en el óxido de titanio, obtenido mediante oxidación anódica, donde dicho elemento adicional es un único elemento elegido del grupo que consiste en calcio, fósforo o azufre, en donde dicho implante muestra un corte transversal de la capa de óxido osteoconductor/ osteoinductor, que consiste en una estructura de capa doble de una capa porosa superior con incorporación anódica del elemento adicional y una capa de óxido de titanio de barrera compacta inferior con incorporación anódica del elemento adicional, en donde la capa porosa superior muestra más de aproximadamente un 11% de porosidad y menos de aproximadamente un 30% de porosidad, y por lo cual el grosor de dicho óxido osteoconductor/ osteoinductor con estructura de doble capa que contiene un elemento adicional es de 300 a 3000 nm, en donde dicha capa superior tiene un grosor de menos de 1000 nm, y dicha capa de barrera inferior tiene un grosor que se encuentra en un rango entre 300 a 2000 nm.

Description

Área de la invención.

La presente invención hace referencia a implantes de aleación de titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que contiene calcio, fósforo y/o azufre, basada en modificaciones de la química del óxido de la superficie de implantes de aleación de titanio/ titanio anclados en el hueso. La invención también hace referencia a un proceso para la producción de dichos implantes.

Antecedentes de la invención

El metal de titanio es, hasta el momento, el material para implantes que presenta el mayor grado de éxito en osteointegración en cuanto a su rendimiento clínico a largo plazo [Adell R. et al., 1990]. A pesar de la excelente biocompatibilidad de las delgadas películas del óxido nativo en los implantes de titanio [Kasemo B. et el., 1986 y Johansson C. B. 1991], sin embargo, se conoce, en líneas generales, que el óxido de titanio nativo rara vez forma un enlace químico directo con el tejido óseo (a menudo definido como biomaterial de cerámica inerte) [Li J. et al., 1998]. Diferentes tecnologías para procesar la superficie, tales como la pulverización por plasma, el método de inmersión/impregnación simple, o la deposición asociada a haces de implantación de iones, se han aplicado para mejorar la biocompatibilidad de los implantes de titanio. El desarrollo de implantes clínicos basados en modificaciones de las propiedades químicas de la superficie ha sido asociado con los así llamados “implantes bioactivos”, recubiertos con materiales bioactivos tales como diferentes tipos de hidroxiapatita, compuestos de fosfato cálcico, biovidrio y biocerámica sobre implantes metálicos [Hench et al., 1990]. Sin embargo, cierta cantidad de estudios han presentado informes sobre la deficiente estabilidad biológica a largo plazo, por ejemplo, una delaminación (fractura intra- e interfacial) de dichos materiales de recubrimiento además de su biodegradación [Albrektsson T., 1998 y Gottlander M., 1994]. Entre muchos métodos de modificación de superficie, la oxidación anódica es un proceso valioso para reforzar la biocompatibilidad de manera multifactorial, tal como el grosor del óxido, la composición química, la morfología de la superficie, la cristalinidad, el cambio de rugosidad superficial y la constante dieléctrica de la superficie del óxido en implantes de titanio [Sul et al. 2000a y 2001b]. La tensión máxima media registró 33 MPa en las propiedades mecánicas de una capa de óxida gruesa [Hala J et al 2000]. Michiaki et al. (1989) y Seishiro (1989) informaron de una capa de óxido más gruesa en de unos pocos micrómetros a unas pocas decenas de micrómetros, con pocos µm de tamaño de poro fabricada en el sistema de mezcla de electrolitos H2SO4 + H3PO4. Las estructuras del corte transversal de la capa de óxido de mayor grosor medida con el Microscopio de Barrido Electrónico (SEM, por sus siglas en inglés) se caracterizaban por tener una estructura de red de canales de poros y de ramas de canales conectados.

La patente U.S. 5,478,237 revela una película de óxido anódico que contiene tanto calcio como fósforo, lo que mediante un tratamiento hidrotérmico adicional proporciona una película que consta de un compuesto de fosfato cálcico tal como la hidroxiapatita.

La patente WO 98/51231 revela capas de óxido de titanio modificado de alrededor de 10 -200 µm y una cristalinidad y rugosidad del óxido de la superficie aumentada.

La patente U.S. 5,354,390 revela un proceso de formación de una capa de óxido utlizando oxidación anódica seguida de un tratamiento de calor.

La patente WO 00/72775 revela recubrimientos que incluyen compuestos de fosfato cálcico. De acuerdo a la patente WO 00/72777 y la WO 00/72776, la superficie de la capa de óxido en el titanio incluye alrededor de un 20% de titanio, alrededor de un 55% de oxígeno y un 20% de carbono, estando el resto de la capa compuesta de óxido de titanio. Los electrolitos utilizados son ácido inorgánico y orgánico, por ejemplo el sistema de mezcla de electrolitos H2SO4 + H3PO4. Los cortes tranversales de la capa de óxido de titanio reveladas en estos documentos muestran una capa muy gruesa que presenta una red de canales, extensión de los canales y ramas de canales conectados. Sin embargo, el propósito de los canales es, principalmente, permitir la administración de un agente estimulante de la formación ósea.

Existe la necesidad de un implante de aleación titanio/ titanio que tenga una capa de óxido que muestre propiedades de la superficie mejoradas para una osteointeggración más rápida y fuerte.

Resumen de la invención.

El objeto de la presente invención es producir propiedades del óxido osteoconductoras/ osteinductoras de los implantes de aleación de titanio/ titanio, dirigiéndose hacia una osteointegración más rápida y fuerte en el rendimiento clínico de los implantes de aleación de titanio/ titanio anclados en el hueso, y un éxito clínico mejorado para la implantación funcional a largo plazo en el cuerpo humano.

Este objeto ha sido resuelto proporcionando un implante de aleación de titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que consta de un elemento adicional en el óxido de titanio, obtenido mediante oxidación anódica, que está caracterizado porque dicho elemento adicional es un elemento único elegido del grupo que consiste en calcio, fósforo o azufre, y porque dicho implante muestra un corte trasversal de la capa de óxido osteoconductor/ osteoinductor que consiste en una estructura de capa doble de una capa porosa superior con la incorporación anódica del elemento adicional y una capa de barrera compacta inferior del óxido de titanio con la incorporación anódica del elemento adicional,

en donde la capa porosa superior muestra más de aproximadamente un 11% de porosidad y menos de aproximadamente el 30% de porosidad, y por lo que el grosor de dicho óxido con estructura de doble capa osteoconductor/ osteoinductor que contiene un elemento adicional es de 300 a 3000 nm, en donde dicha capa superior tiene un grosor de menos de 1000 nm, y dicha capa de barrera inferior tiene un grosor en un rango entre 300 hasta 2000 nm.

En una realización preferente de la presente invención la capa superior tiene un grosor de 100- 500 nm.

En una realización preferente de la presente invención la capa de barrera inferior tiene un grosor en un rango entre 600- 1500 nm.

En una realización preferente de la presente invención, el grosor de dicho óxido con estructura de doble capa osteoconductor/ osteoinductor que contiene un elemento adicional se encuentra entre 800 y 1500 nm.

En una realización preferente de la presente invención la capa de barrera inferior no incluye poros/ cráteres o canales algunos.

En una realización preferente de la presente invención la capa porosa superior muestra aproximadamente un 15% de porosidad.

En una realización preferente de la presente invención la estructura cristalina del óxido de titanio se encuentra en su forma amorfa y/o amorfa y anatasa y/o amorfa, anatasa y rutilo.

En una realización preferente de la presente invención la concentración relativa del elemento adicional incorporado en la capa de óxido anódico formado sobre los implantes de aleación de titanio/ titanio, aumenta con el grosor de la capa de óxido que contiene un elemento adicional, en donde la concentración relativa del elemento adicional de la capa de óxido de dicho implante se encuentra entre un 1% y un 50%.

En una realización preferente de la presente invención la concentración relativa del elemento adicional en la capa de óxido de dicho implante se encuentra entre un 1% y un 25%.

Un aspecto adicional de la invención hace referencia a un proceso de producción de implantes de aleación de titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que constan de un compuesto adicional como un componente de óxido de titanio, en donde el compuesto adicional es elegido del grupo que consiste en calcio, fósforo o azufre, utilizando un método de oxidación electroquímica, oxidación por micro-arco, que consta de los pasos de:

a) controlar la tensión de formación anódica transitoria con pendiente (dV/ dt), la constante de crecimiento del óxido (α, nm/V), la eficiencia de la corriente (nm.cm2/C), la ratio de formación del óxido anódico (nm/sec);

b) controlar la intensidad y el grado del fenómeno de disrupción y la tensión disruptiva.

c) controlar la incorporación de o bien calcio, o fósforo o azufre en [la] una estructura de doble capa de una capa superior porosa y una capa de óxido inferior de barrera mediante un mecanismo de deposición coloidal.

d) controlar el refuerzo de las propiedades mecánicas de dicho óxido que contiene calcio para su implantación funcional a largo plazo en el cuerpo humano – para limitar de manera estricta el tiempo de anodizado desde el inicio del fenómeno de micro-arco sobre el ánodo de la aleación de titanio/ titanio hasta cerca de la tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/ dt ≈ 0.3, durante las diferentes fases del proceso anódico;

e) detectar el inicio de dicho fenómeno de micro-arco de dicho proceso durante la oxidación;

f) mantener dicho proceso cerca de la tensión de formación anódica transitoria [con la pendiente], dV/dt encontrándose aproximadamente en 0.3, para producir una capa de óxido sobre dicho implante de aleación de titanio/ titanio que muestra una estructura de doble capa de una capa porosa superior y una capa de barrera compacta inferior,

g) e interrumpir el proceso de oxidación cuando dV/dt se encuentra entre 0.2 -0.4.

En una realización preferente de la presente invención la densidad de corriente (mA/cm2) se encuentra en un rango que va desde 30 hasta 4000 mA/cm2, preferentemente desde 60 hasta 2000 mA/cm2.

En una realización preferente del proceso la tensión de formación anódica se encuentra en un rango que va desde 30 hasta 500 V, preferentemente desde 250 hasta 500 V.

En una realización preferente del proceso la temperatura durante el proceso se encuentra en un rango que va desde 10 hasta 100 ºC, preferentemente desde 10 hasta 50 ºC.

En una realización preferente del proceso la temperatura durante el proceso se encuentra en un rango que va desde 10 hasta 50 ºC.

En una realización preferente del proceso para la producción de un implante de aleación de titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que consta de calcio como un componente del óxido de titanio, en donde dicho implante de aleación de titanio/ titanio se oxida de manera anódica y electroquímica en (a) al menos un electrolito que contiene calcio y (b) ácido etilendiaminotetraacético (o EDTA) para producir un implante que contiene calcio, por lo que preferentemente el electrolito que contiene calcio utilizado en el proceso de anodizado es elegido del grupo que consiste en: acetato cálcico, carbonato cálcico, cloruro de calcio, citrato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido cálcico, lactato cálcico, nitrato cálcico, y sulfato cálcico.

En una realización preferente de los procesos posteriores la oxidación anódica se realiza en un valor de pH alcalino.

En una realización preferente de los procesos posteriores la mezcla utilizada en el proceso de oxidación anódica también incluye electrolitos ácidos débiles, elegidos del grupo que consiste en ácido bórico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico y ácido succínico.

La capa superior porosa muestra una estructura abierta que consta de una pluralidad de cráteres huecos.

Los óxidos producidos mediante el proceso acorde a la invención demuestran una resistencia mecánica excelente, y no muestran una delaminación de la película de óxido ni de las partículas de óxido fagocitadas por células inflamatorias tales como los macrófagos y las células gigantes multinucleadas.

Los implantes en la presente invención aprovechan la ventaja de una osteointegración más fuerte y rápida, tal como se ha demostrado en estudios en animales, mediante reacciones de unión fuertes entre el hueso y la química de la superficie modificada del óxido de titanio mediante el proceso acorde a la invención, y consecuentemente promueven una modalidad de gran éxito en el rendimiento clínico de los implantes de titanio osteointegrados. Además, las superficies del implante en la presente invención tienen la resistencia mecánica reforzada y superan una desventaja tal como la delaminación/ resorción del fosfato cálcico y la hidroxiapatita de recubrimiento en los implantes, lo que da como resultado un aflojamiento de los implantes en el hueso.

Breve descripción de los dibujos.

La presente invención será ahora iulustrada en detalle por medio de los dibujos adjuntos en la presente patente, en donde:

La figura 1 muestra un dibujo esquemático del organización del equipo.

La Figura 2 muestra el aumento de la tensión anódica en el tiempo. La línea muestra tres zonas distintas con diferente pendiente: la zona 1 es lineal con la pendiente mayor; la zona 2 es no-lineal con la pendiente dV/dt ≥ 0.3; y la zona 3 es no-lineal con dV/dt < 0.3. Las características de crecimiento del óxido en las tres zonas electroquímicas se ejemplifican mediante micrografías electrónicas de barrido (SEM, por sus siglas en inglés) de las capas con calcio incorporado. a= película de óxido de barrera producida en la zona 1; b y c= la superficie óptima preparada en d V/dt ≥ 0.3 de la zona 2; e = superficie con fisura propagada obtenida en la zona 3.

La Figura 3 muestra el crecimiento electroquímico del óxido en la zona 2 solamente, y su dependencia de varios parámetros como se ha descrito en el texto (números 1-12). La incidencia de la pendiente d V/dt = 0.3 se indica en cada gráfico, al igual que la densidad de corriente eléctrica.

La Figura 4 muestra Micrografías Electrónicas de Transmisión (TEM, por sus siglas en inglés) de cortes transversales ultramicrotomizados de los tres tipos de capas de óxido, para demostrar que la estructura de doble capa de cada uno consiste en la capa superior porosa y la capa inferior de barrera, respectivamente. U = capa porosa superior con poros/ cráteres, L = capa inferior de barrera sin poros/ cráteres, I = interfaz titanio/ óxido, Ti = volumen de titanio del implante, D = ancho del poro y H = altura del poro. El grosor de L»U y tamaño de D»H.

La Figura 5 muestra imágenes SEM de la superficie de implantes de Ca, P, y S, respectivamente.

La Figura 6 muestra una comparación por microscopía óptica entre un implante producido mediante oxidación anódica convencional (figura 6a) y un implante que contiene calcio acorde a la presente invención (figura 6b). En 6a las partículas de óxido interiorizadas (flechas) son claramente visibles en los macrófagos, pero ninguna partícula de óxido está presente en 6b. Los implantes de la presente invención también muestran una osteoconductividad superior (área mayor de contacto entre hueso e implante). Bar = 100 µm, Ip = implante, B = hueso.

La Figura 7 muestra espectroscopía fotoelectrónica por rayos X (XPS, por sus siglas en inglés) de alta resolución en las posiciones de picos Ca 2P1/2, P 2p3/2, y S 2p de los implantes de Ca, P, y S, respectivamente.

La Figura 8 muestra mediciones por espectroscopía electrónica Auger (AES, por sus siglas en inglés) de perfiles de profundidad de concentración de Ca, P, y S de los implantes de Ca, P y S, respectivamente. U = capa superior porosa con poros/ cráteres, L = capa inferior de barrera sin poros/ cráteres.

La Figura 9 muestra mediciones de ángulos por difracción de rayos X (XRD, por sus siglas en inglés) de los implantes de la presente invención y de implantes de control, respectivamente.

La Figura 10 muestra valores medios de mediciones de picos del torque de desinserción de los implantes según la presente invención en comparación con implantes de control. * indica diferencias estadísticamente significativas (p < 0.05), y ** indica diferencias altamente significativas estadísticamente. (Implantes de Ca) (p = 0.0001). Los errores típicos de la media se proporcionan en forma de barras.

La Figura 11 muestra valores de media (%) de mediciones del contacto hueso con metal (BMC, por sus siglas en inglés) de los implantes según la presente invención en comparación con implantes de control. ** indica diferencias altamente significativas estadísticamente (p < 0.001). Los errores típicos de la media (SEM) se proporcionan en forma de barras.

La Figura 12 muestra observaciones por microscopía óptica que muestran las propiedades osteoconductivas/ osteoinductivas mucho mayores de los implantes de la presente invención (1, 4 y 6) cuando se comparan con implantes de control (2, 3, y 5).

Descripción detallada de la invención.

El proceso de oxidación anódica por micro-arco (MAO, por sus siglas en inglés)

La presente invención produce implantes de aleación de titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor con componentes adicionales (aditivos: calcio simple, fósforo, o compuestos de azufre) incorporados electromecánicamente en la capa de la superficie del óxido de tianio.

Como se muestra en la Figura 1, el proceso MAO según la presente invención se realizó utilizando un equipo provisto con un ánodo de titanio 1 y un cátodo de platino 2 en un electrolito 3. Una fuente de alimentación de CC 4 se conectó a un ordenador en el que la corriente eléctrica y la tensión se registraron cada 0.5 segundos. La temperatura se midió utilizando un termómetro 6, y la temperatura deseada se mantuvo utilizando un sistema de refrigeración 5. El electrolito fue agitado utilizando una barra agitadora magnética 7 en un agitador magnético 8. Durante el proceso, la tensión anódica de formación del óxido aumenta con el tiempo durante las tres fases que se pueden distinguir (“zonas”) con diferentes pendientes d V/ dt (Figura 2): en la zona 1 la tensión aumenta de manera lineal; las zonas 2 y 3 muestran pendientes transitorias de dV/dt ≥ 0.3 y dV/dt ≥ 0.3, respectivamente. Se descubrió (ver más adelante) que los mejores resultados fueron obtenidos limitando de manera estricta el tiempo de anodizado desde la primera vez que comienza el fenómeno MAO hasta cerca de la frontera entre las zonas 2 y 3 en la Figura 2, donde la pendiente de la tensión anódica transitoria es aproximadamente 0.3. Esto se realizó controlando los siguientes parámetros (Figura 3), dados en orden de impacto en el proceso: densidad de corriente eléctrica > concentración de electrolitos > ratio de área de la superficie de ánodo a cátodo > temperatura de electrolitos ≥ velocidad de agitación > composición química del electrodo de aleación de titanio/ titanio (ASTM grado 1 -4).

En la zona 1 (Figura 2), la capa de óxido crece de manera lineal con la tensión anódica según la relación de la muestra D = αV, donde D es el grosor, α es una constante de crecimiento, y V es la tensión. La capa de óxido obtenida contiene concentraciones menores de aditivos (L en los perfiles de profundidad A. de la Figura 8) que las capas obtenidas en las zonas 2 y 3, y la estructura morfológica es la de una barrera densa no porosa desprovista de poros, cráteres, y redes de canales. Esto puede verse claramente en las micrografías SEM y TEM (a en la Figura 2 y L en la Figura 4, respectivamente). El grosor de esta capa se encuentra habitualmente entre 200 -1000 nm (Figuras 4 y 8).

Continuar con la oxidación anódica en la zona 2 produce una capa adicional de óxido con diferentes propiedades sobre la parte superior de la capa de barrera más interna. Esta capa exterior tiene una multitud de poros y cráteres (b y c en la Figura 2, Figura 5, y U en la Figura 4) y una mayor concentración de aditivos (U en la Figura 8). Más aún, es más delgada en el interior que la capa más interna con un grosor inferior a 100 nm (Figuras 4 y 8), y en todas las superficies tratadas con MAO estudiadas la capa exterior constituía menos del 40% de las dos capas tomadas en conjunto.

Detener el proceso de oxidación electroquímica en dV/dt ≈ 0.3, abarcando las zonas 1 y 2, produce de esta manera una superficie de óxido de doble capa con propiedades mecánicas y morfológicas óptimas, y este es el caso para todos los tres tipos de aditivos. Si, sin embargo, se permite que la oxidación anódica continúe en la zona 3 (d V/dt < 0.3) la morfología de la capa de óxido obtenida es de cierta manera similar a la de la zona 2 pero es más gruesa, y tiene mayores y más numerosos poros, cráteres y canales (d en la Figura 2). Este es el resultado de la disrupción extendida de la capa de óxido anódico de la zona 3. Una estructura de este tipo tiene claramente propiedades mecánicas inferiores a aquellas de las zonas 1 y 2, tal como se ha demostrado mediante las microfisuras en la Figura 2. Además, se detectó en experimentos con animales que una película de óxido tan gruesa se delamina, y las partículas de óxido liberadas pueden ser interiorizadas en células inflamatorias tales como macrófagos y células gigantes multinucleadas (Figura 6a). Por otro lado, las capas de óxido con aditivos de Ca, P, y S producidas mediante el proceso MAO de las reivindicaciones de la presente patente, no dejan partículas de óxido no deseadas en el tejido (Figura 6b) y demuestran una resistencia mecánica excelente, tal como se ha presenteado en la sección experimental (Tabla 2).

Electrolitos

La naturaleza química del electrolito en la célula electroquímica es de menor importancia, lo que significa que un gran número de sales que contienen Ca, P, y S pueden ser utilizadas para resultados igualmente buenos, como se ha ejemplificado para el calcio en la sección experimantal (Tabla 1). Electrolitos individuales son utilizados en la solución, pero cualquier mezcla de dos o más compuestos relevantes pueden también ser utilizados. De manera específica para el calcio, el cual, en oposición a los compuestos de fósforo y azufre, se incorpora en la capa de óxido como un ion atómico de carga positiva (Ca2+), los electrolitos simples (ejemplos 1-5 en la Tabla 1) dieron una cantidad relativa de incorporación de calcio de menos del 10%, tal como se detectó por XPS y AES (Figuras 7 y 8, respectivamente). Con el propósito de aumentar la concentración de calcio en la capa de óxido, el agente quelante EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) fue añadido a la solución de electrolitos y el pH fue ajustado a un valor entre 7 y 12 (ejemplos 7-10 en la Tabla 1). La utilización de EDTA en este sistema requiere un pH alcalino para proporcionar buenas propiedades mecánicas de la capa de óxido.

Implantes de calcio (Ca)

Los implantes de Ca producidos mediante el proceso acorde a la presente invención se caracterizaron con varias técnicas de análisis de superficie.

La composición química del implante de Ca según mediciones mediante XPS claramente revela que el calcio es un constituyente añadido principal de la superficie (Ca 2p en la Figura 7). El espectro muestra un pico doble desde los orbitales del Ca 2p1/2 y 2p3/2 en 351.4 eV y 347.8 eV, respectivamente (implantes de Ca). Las presentes posiciones del pico de Ca pueden indicar que el Ca se encuentra presente en titanatos de calcio tales como CaTiO3. Además, tal como se muestra en la Figura 8, las mediciones AES demuestran claramente la distribución de la profundidad de la concentración del Ca por toda la capa de óxido, lo que prueba que los compuestos calcio/ calcio incorporan se incorporan en el óxido de titanio durante dicho proceso (quizás mediante un mecanismo de deposición coloidal). La concentración atómica relativa de Ca se encuentra en un rango de un 0.5 a un 48%.

La capa externa porosa muestra entre un 11% y un 30% de porosidad, pereferentemente alrededor de un 15%. En general, la porosidad está definida/se define como un área total de los poros abiertos/ un total del área de barrido X x100 en %. Sin embargo, en esta invención, la porosidad se definió como el área total de los poros abiertos/ el total del área de barrido (3 x 20 µm x 26 µm) en %.

La osteointegración ha demostrado ser considerablemente más rápida y fuerte para los implantes según la presente invención que para los implantes convencionales torneados a máquina (Figuras 10 -12). Los implantes de Ca en particular demostraron tener la integración más fuerte con el tejido óseo: un 240% de aumento del torque de desinserción (Figura 10). Más aún, los implantes de Ca también demostraron tener excelente osteoconductividad; el grado mayor de mineralización y el contacto directo hueso con implante más cercano (Figura 11), con un 273% (valor medio) de aumento del contacto hueso con metal (BMC) en todas las roscas de los implantes (Figura 12), y un 145% (valor medio) de aumento en la ratio del área interior al exterior del hueso (interior/ exterior; %) tras 6 semanas de inserción del implante en modelos en conejos (ver los ejemplos de experimentos más adelante).

Implantes de Fósforo (P)

EL proceso MAO según la presente invención puede también utilizarse para producir implantes que contienen fósforo (análisis de superficie XPS en la Figura 7). La capa externa porosa de la superficie de óxido de doble capa (U en la Figura 4, y Figura 5) presenta un grosor por debajo de aproximadamente 1000 nm, preferentemente 100 500 nm. La capa de barrera inferior (L en la Figura 4) tiene un grosor de entre aproximadamente 300 nm y 2000 nm, preferentemente 600- 1500 nm. El grosor total de ambas capas por lo general se encuentra en un rango que va desde 300 a 3000 nm, pero debería preferentemente estar entre 600 y 1500 nm (Ti y O en el perfil de profundidad AES de la Figura 8). La capa exterior porosa muestra entre un 11% y un 30% de porosidad, preferentemente alrededor de un 15%. La concentración relativa de fósforo de la capa de óxido de dicho implante está entre un 1% y un 30%, preferentemente entre un 3% y un 15% (P en el perfil de profundidad AES de la Figura 8). La concentración/ cantidad relativa de fósforo incorporado en la capa de óxido anódico aumenta con el grosor de la capa. La estructura cristalina se encuentra en su forma amorfa, y/o amorfa y anatasa, y/o amorfa, anatasa, y rutilo (análisis XRD en la Figura 9).

Los electrolitos que contienen fósforo utilizados en el proceso de anodizado, de manera individual o en mezcla, son elegidos del grupo que consiste en: ácido fosfórico, glicerofosfato, fosfato sódico, pirofosfato de sodio, fosfinato de sodio, fosfato de amonio, y fosfato de potasio.

Implantes de Azufre (S)

En completa analogía con lo anterior, el proceso MAO acorde a la presente invención puede ser utilizado para producir implantes con compuestos que contienen azufre incorporados en la superficie del óxido de titanio. La capa exterior porosa (U en la Figura 4, y la Figura 5) tiene un grosor por debajo de 1000 nm y debería estar, preferentemente, entre 100 -500 nm, con una porosidad entre un 11 -30%, preferentemente de aproximadamente un 15%. La capa de barrera inferior (L en la Figura 4) presenta un grosor entre 300 -2000 nm, preferentemente entre 600 -1500 nm. El grosor total de ambas capas se encuentra, generalmente, en un rango que va desde 300 hsata 3000 nm, preferentemente desde 600 y 1500 nm (S en la Figura 8). La concentración relativa de azufre de la capa de óxido se encuentra entre un 1% y un 30%, preferentemente entre un 3% y un 15% (Figura 8). La concentración/ cantidad relativa de azufre incorporada en la capa de óxido anódico aumenta con el grosor de la capa. La estructura cristalina se encuentra en su forma amorfa, y/o amorfa y anatasa, y/o amorfa, anatasa, y rutilo (Figura 9).

Los electrolitos que contienen azufre utilizados en el proceso de anodizado, de manera individual o en mezcla, son elegidos del grupo que consiste en: ácido sulfúrico, sulfato potásico, sulfato sódico, tiosulfato sódico, hidrosulfito sódico, y pirosulfito de sodio.

La presente invención será ahora ilustrada en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos ni limitativos.

Sección experimental

Antes del proceso MAO, todas las muestras fueron desengrasadas con tricloretileno y etanol absoluto durante 15 min, enjuagadas con etanol absoluto, y secadas en un horno a 50 ºC durante 24 horas. El proceso fue realizado utiliando una fuente de alimentación de CC conectada a un ordenador IBM en el cual la corriente y la tensión podían ser continuamente registradas en intervalos de 0.5 segundos (Figura 1).

Dicho proceso MAO, desde el inicio del fenómeno de micro arco en el ánodo de aleación de titanio/ titanio hasta cera de la tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/ dt ≈ 0.3, depende, absolutamente, de combinaciones específicas de parámetros electroquímicos fundamentales, especialmente la naturaleza intrínseca y la concentración de dichos electrolitos, la densidad de corriente aplicada, y la temperatura de los electrolitos. Como ejemplos habituales, la presente invención controla la tensión anódica de formación transitoria de la siguiente manera: aumenta la densidad de la corriente y la ratio del área de superficie de ánodo a cátodo que da como resultado un aumento de la tensión de formación anódica transitoria – por consiguiene, el tiempo de anodizado que se requiere para lograr la tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/ dt ≈ 0.3, aumenta, mientras que un aumento de la concentración de electrolitos, temeperatura de electrolitos y velocidad de agitación, disminuye la tensión de formación anódica transitoria – por consiguiente, el tiempo de anodizado para lograr la tensión de formación anódica de transición con pendiente dV/dt = 0.3, se reduce; disminuye la densidad de corriente y la ratio del área de la superficie de ánodo a cátodo disminuye la tensión de formación anódica transitoria – por consiguiente, el tiempo de anodizado para lograr la tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/dt = 0.3, se reduce, mientras que la disminución de la concentración de electrolitos, la temperatura de los electrolitos y la velocidad de agitación aumenta la tensión de formación anódica transitoria – por consiguiente, el tiempo de anodizado para lograr una tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/dt ≈ 0.3, aumenta su duración.

5 Por lo tanto, cualquier ejemplo dado de combinaciones específicas de los parámetros electroquímicos fundamentales, especialmente la naturaleza intrínseca de dichos electrolitos y la concentración de dichos electrolitos y la densidad de corriente aplicada, no son limitativos. En cualquiera de los casos, sin embargo, el tiempo total de anodizado no llevó más de aproximadamente 120 segundos. La tensión continua aplicada se encontraba en un rango que va desde 30 V hasta 500 V. La densidad de corriente se encontraba en un rango que va desde 60

10 mA/cm2 hasta 4000 mA/cm2. La temperatura se encontraba en un rango que va desde 9 ºC hasta 100 ºC. La velocidad de agitación se encontraba en un rango que va desde cero rpm hasta 800 rpm. La ratio del área de superficie del ánodo roscado de titanio versus los contraelectrodos de platino fue de un 3.5%.

Los ejemplos 1 -5 hacen referencia al proceso MAO en sistemas de electrolitos de calcio de un único componente, los parámetros electroquímicos del cual están resumidos en la Tabla 1. Dicho proceso MAO empezó y comenzó de 15 la manera siguiente: para el acetato cálcico, el lactato cálcico, y el sulfato cálcico el comienzo del MAO empezó en 10 -13 s. (en un rango de aproximadamente 210 -230 V), 25 -30 s. (aproximadamente 180 -200 V), 8 -13 s. (aproximadamente 120 -150 V), y 10 -13 s. (aproximadamente 210 -230 V), respectivamente. El tiempo de anodizado para mantener la tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/dt ≈ 0.3, fue de aproximadamente 30 -120 s., preferentemente 30 -60 s. Para las densidades de la corriente eléctrica de 60 -2000

20 mA/cm2, los compuestos calcio/ calcio se incorporaron en la película de óxido anódico (quizás mediante un mecanismo de deposición coloidal). Más particularmente, la cantidad de calcio de dichos implantes de calcio aumentó con la densidad de corriente.

Los ejemplos 6 -10 describen el proceso MAO realizado en sistemas de electrolitos de calcio mezclado, también resumidos en la Tabla 1. La Figura 3 muestra las combinaciones de los parámetros fundamentales utilizados para 25 controlar el proceso: la naturaleza química y la concentración de electrolitos que contienen calcio, la densidad de corriente aplicada, la tepertatura de los electrolitos/electrolítica, y la velocidad de agitación. Establecer la densidad de corriente en 60 mA/cm2 inicia el comienzo del fenómeno de micro arco, el cual comenzó a aproximadamente 100 V (8 in la Figura 3) y finalizó a 150 V (4 en la Figura 3). De manera correspondiente, para 300 mA/cm2 comenzó a 130 V (7 en la Figura 3) y finalizó a 300 V (3 en la Figura 3); para 1000 mA/cm2 comenzó a 260 V (6 en la Figura 3) y

30 finalizó a 450 V (2 en la Figura 3); para 2000 mA/cm2 comenzó a 330 V (5 en la Figura 3) y finalizó a 470 V (1 en la Figura 3), respectivamente. En todos los casos el proceso finalizó en dV/dt = 0.3.

Tabla 1. Sistemas de electrolitos del calcio y los parámetros electroquímicos aplicados en la presente invención.

Electrolitos que: Cantidad, Calcio Densidad de Tensión (V) a

Nr: contienen concentración (átomo corriente alcanzar cerca pH

Calcio: (mol/l) relativo %) (mA/cm2) de dV/dt = 0.3

1: Hidróxido cálcico 0.1,1.0 2-5 60, 300, 1000,150-500 > 7.5

2000,4000

2: Acetato cálcico 0.025, 0.15, 1.0 2-10 60, 120, 2000 180,200-500 > 7.5

3: Lactato cálcico 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 2-7 60, 120, 2000 180-500 > 7.5

4: Sulfato cálcico 0.1, 1.0 2-5 120, 1000 200-350 > 7.5

5: Nitrato cálcico 0.1, 1.0 0.5-0.8 60, 120 30 > 7.5

6: Acetato cálcico+ 0.1 + 0.1 4-12 60, 300, 4000 2000, 200-500 > 7.5

hidróxido cálcico

7: acetato cálcico+ EDTA 0.1 + 0.15 5-20 60, 300, 2000 1000,220-500 7.5-10

Tabla 1 (Continuación)

Nr: Electrolitos que contienen Calcio Cantidad, concentración (mol/l) Calcio (átomo relativo %) Densidad de corriente (mA/cm2) Tensión (V) a alcanzar cerca de dV/dt = 0.3 pH

8: acetato cálcico+ +0.1 + 0.15 + 8-35 120, 300,2000 1000, 250-500 7.5-10

EDTA ácido málico: 0.1

9: Hidróxido cálcico +EDTA 0.1 +

Glicerofosfato de sodio Hidróxido de calcio +: + 0.2 0.001 + 10-40 60, 300, 2000 1000, 220-500 7.5-10

10

EDTA 0.1+ Ácido succínico+: + 0.2 + sodio+ 0.001 0.115-48 120, 300,4000 2000, 230-500 7.5-10

glicerofosfato

Ejemplo 11 – regulación del proceso MAO

El proceso MAO acorde a la presente invención está diseñado para regular la intensidad/ extensión del fenómeno de disrupción, utilizando la tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/dt como un parámetro importante. El proceso de preparación del implante está caracterizado por un impulso de tensión progresivo anódico (Tabla 2), formación de chispas eléctricas visibles en la superficie del ánodo, y la formación de gas.

Tabla 2. Ejemplos de impulso de tensión progresivo anódico (en el interior de las casillas).

Densidad de corriente = 124 mA/cm2: Densidad de corriente = 300 mA/cm2

Tiempo, (s): Tensión, (V) Tiempo, (s) Tensión, (V)

10: 196 1.5 260.5

10.5: 199 2 275

11: 200 2.5 140

11.5: 196 3 223.5

12: 202 3.5 305

12.5: 204 4 183

4.5: 315

5: 328.5

10 Ejemplo 12 – química del óxido de la superficie de Ca, P, y S

La química del óxido de la superficie de los implantes de Ca, P, y S fue analizada por mediciones AES y XPS [Sul et al 2001b]. El espectro de XPS de alta resolución (Figura 7) indicó la presencia de titanatos de calcio tales como CaTiO3 en la superficie más externa para los implantes de Ca, óxidos de titanio fosfatados (p.ej. Ti(HPO4)2-x, TiPO4, etc) para implantes de P, y óxidos de titanio sulfatados (p.ej. TiSO4, Ti2(SO4)3, etc) para implantes de S. Más aún, los perfiles de profundidad mediante mediciones AES en la Figura 8 muestran de manera obvia que el Ca, P y S son incorporados por toda la capa de óxido de titanio mediante dicho proceso MAO.

Ejemplo 13 – Vista de corte transversal de Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM).

Las películas de óxido se cortaron transversalmente utilizando un ultramicrotomo y la estructura morfológica, tal como se puede ver en la vista de corte transversal del TEM en la Figura 4, demostró tener una estructura doble. La capa superior porosa (U en la Figura 4) estaba caracterizada por una gran cantidad de cráteres y ser mucho más delgada que la capa inferior (L en la Figura 4). Más aún, la capa de barrera inferior no incluía nigún poro/ cráter, extensión de canales de poros, red de canales o ramas de canales conectadas.

Ejemplo 14 – grosor del óxido

El grosor del óxido fue medido con TEM y AES. El grosor de la capa de óxido que contiene calcio consistía en la capa superior porosa (U en la Figura 4) + la capa de barrera inferior (L en la Figura 4). El grosor total de una capa de óxido que contiene calcio, medida en la vista del corte transversal del TEM en la Figura 4, era de aproximadamente 300 nm; aproximadamente 100 nm de U y 200 nm de L. En otro ejemplo mostrado en la Figura 8, el grosor del óxido de los implantes de Ca, P, y S es de 1296 ± 225 nm, 1224 ± 144 nm, y 1080 ± 324 nm, respectivamente, medidos con AES en una cresta de rosca, un valle de rosca, y en la parte inferior del implante de rosca.

Ejemplo 15 – estructura cristalina

Se empleó un difractómetro de rayos X para película delgada (TF-XRD, por sus siglas en inglés, Rigaku Co.), equipado con un goniómetro PW3020, para los análisis de la estructura cristalina del óxido de titanio. Los ángulos se escanearon entre 20º y 80º con un tamaño de paso de 0.04º. El espectro fue registrado utilizando radiación Cu Kα (longitud de onda 1.54 Å). Las estructuras cristalinas de dichos implantes de calcio mostraban estructuras amorfa, anatasa, y una mezcla de estructuras anatasa y rutilo (Figura 9).

Ejemplo 16 – rugosidad de la superficie

La rugosidad de la superficie se midió con un rugosímetro de barrido láser confocal (TopScan3D®), tal como se describe en Wennerberg et al. El parámetro de rugosidad de la superficie Sa (la desviación de la altura desde el plano medio) fue 0.83 ± 0.32 µm para implantes de control, 1.04 ± 0.42 µm para implantes de S, 0.82 ± 0.29 µm para implantes de P, y 0.85 ± 0.32 µm para implantes de Ca. Los valores correspondientes Scx (la distancia media entre las irregularidades de la superficie en la dirección espacial) fueron 9.78 ± 1.40 µm, 12.05 ± 3.74 µm, 11.19 ± 2.33 µm, 9.83 ± 1.07 µm, respectivamente.

Estudios en animales

Dichos implantes de Ca, P, y S, producidos por dicho proceso, demostraron tener una osteointegración más rápida y fuerte en comparación con los implantes convencionales torneados a máquina. Se utilizaron diez conejos blancos de Nueva Zelanda maduros (la edad media era de 10 meses) de ambos sexos. Cada conejo tenía tres implantes insertados en cada tibia y un implante en cada fémur. Después de 6 semanas de tiempo de cicatrización, la evaluación de las reacciones del tejido óseo a los implantes se realizó en base a un test biomecánico y a una histomorfometría. Ambas han sido ampliamente aceptadas como excelentes técnicas para demostrar la integración del hueso con el implante (osteointegración) en estudios en animales in vivo desde los 80. Los análisis estadísticos de las mediciones del torque de desinserción fueron realizados utilizando el test de Tukey con el propósito de realizar múltiples comparaciones. Las cuantificaciones histomorfométricas fueron analizados utilizando la Prueba de los Signos de Wilcoxon.

Ejemplo 17 – test biomecánico (torque de desinserción)

En las técnicas de torque de desinserción se mide el par de contra-torsión aplicado necesario para desenroscar el implante. El equipo electrónico utilizado permitió el análisis del pico del torque de desinserción [Johansson et al. 1998]. Los implantes de Ca demostraron tener una respuesta más fuerte del hueso en referencia al test del torque de desinserción. Los implantes de S y P también mostraron reacciones del tejido óseo significativamente más fuertes en comparación con los implantes de control. Tal como se muestra en la Figura 10, las múltiples comparaciones de los valores medios entre todos los grupos de implantes demostró que existe una diferencia significativa entre los ensayos de los implantes de S vs los de control (p = 0.022) y diferencias altamente significativas entre los ensayos de los implantes de Ca vs los de control (p = 0.0001). Los valores medios de picos de las mediciones del torque de desinserción fueron 16.8 Ncm (± 4.5; en un rango de 10-25 Ncm) para implantes de S (n = 12), 15.1 Ncm (± 4.3; en un rango de 9-20 Ncm) para implantes de P (n = 16), 19.4 Ncm (± 3.1; en un rango de 14-24 Ncm) para implantes de Ca, y 12.7 Ncm (± 1.9; en un rango de 10-15 Ncm) para implantes de control (n = 15).

Ejemplo 18 – histomorfometría

Las investigaciones histomorfométricas implicaron (i) cuantificaciones del contacto hueso con metal (BMC) y (ii) la evaluación de la actividad de reconstrucción regenerativa del tejido (una estimación a groso modo de la osteoconductividad) [Johansson et al. 1998 y Sul et al 2001b]. Se analizaron histomorfométricamente secciones sin 5 descalcificar teñidas con azul de Toluidina (de 10 -30 µm de grosor), con un microspio óptico Leitz Aristoplan, el cual estaba equipado con una unidad Leitz Microvid, conectada a un PC, permitiendo al observador realizar cuantificaciones directamente en el ocular del microscopio, utilizando un aumento de 10X y un zoom de 2.5X. El implante de Ca demostró tener la respuesta ósea más fuerte con respecto a la histomorfometría cuantitativa. El aumento de la media de los valores del BMC se revelaron como un 272 % en los implantes de Ca, 232 % en los 10 implantes de P, y 186 % en los implantes de S en comparación con sus grupos gemelos de control. Dichos implantes de Ca, P, y S (Figura 11) mostraron propiedades de osteoconductividad mucho más elevadas que la superficie de óxido de los implantes no tratados torneados a máquina. Los descubrimientos histológicos (Figura 12) mostraron claramente que en las superficies modificadas, y más particularmente en las suerficies de los implantes de Ca, el hueso en contacto cercano con la superficie del implante era más homogéneo y de mineralización mucho

15 más densa, mientras que la superficie de control demostró tener una gran cantidad de capas osteoides y estar menos mineralizadas, como se puede ver mediante las reacciones de la tinción. La aposición de hueso nuevo a lo largo de las superficies de dichos implantes se extendió de manera más difusa en comparación con los implantes de control. Esto indica la superior osteoconductividad de dichos implantes, especialmente los implantes de Ca.

Ejemplo 19 – refuerzo de las propiedades mecánicas

20 La resistencia mecánica de la capa de óxido de los implantes anodizados es un requerimiento esencial para la utilidad y seguridad de las aplicaciones clínicas. Los óxidos que contienen calcio realizados mediante dicho proceso MAO han demostrado tener excelente resistencia mecánica. La resistencia a la tracción de dicha capa de óxido se mostró que era de 62 MPa (Tabla 3), lo cual casi corresponde con un 100% de aumento en comparación con 33MPa de SE 9901974-7 y con el rango de 30 a 35 MPa de US 5478237 A.

25 Tabla 3. Test de resistencia a la tracción para el implante de Ca

Área de la superficie del disco de

Muestra Deformación, (MPa)

titanio (cm2)

: 1 4.9 57

: 2 4.9 62

: 3 4.9 65

: 4 4.9 63

Media 62

Desviación estándar 3

Los implantes oxidizados que tienen capas de óxido más gruesas que los implantes de calcio de la presente invención (más de 5 µm, como los formados por debajo de dV/dt < 0.3 en la zona 3 de la Figura 2), mostró una delaminación de la película de óxido- y partículas de desgaste dispersas cerca de la superficie del implante (quizás 30 debido al desgarro de las películas de óxido más gruesas) interiorizada por las células antiinflamatorias tales como los macrófagos y las células gigantes multinucleadas (Figura 6a). De hecho, la capa de óxido más gruesa obtenida en o por encima de la zona 3 mostró propiedades mecánicas inferiores tales como microfisuras (e en la Figura 2). Otros implantes oxidizados que tienen capas de óxido más finas con un grosor de 202 ± 53 nm, 608 ± 127 nm, y 805 ± 112 nm formados en las zonas 1 y 2 (a y b en la Figura 2) no mostraron “desgarro” de la película de óxido y no

35 pudo detectarse ninguna partícula de desgaste del óxido.

Sin embargo, los óxidos que contienen calcio realizados mediante dicho proceso MAO demostraron tener propiedades de resistencia mecánica y osteointegración superiores, mejor que cualquier implante que se haya probado hasta ahora, y no mostraron una delaminación o formación de partículas de óxido (Figura 6b).

Ejemplo 20 – medición de porosidad

La porosidad se definió como el área total de los poros abiertos/ el área total de barrido (3 X 20 µm X 26 µm) en %. En la tabla a continuación se muestran las características de los poros de los implantes de rosca. Los datos fueron obtenidos utilizando un análisis de imágenes de negativos de Microcopía electrónica de barrido (SEM) en tres áreas seleccionadas de manera aleatoria con un área de barrido de 20 µm X 26 µm.

Tabla 4 Muestra PSD1 Porosidad (%)2 Cantidad de poros3

Grupo I 1.27 µm2, ≤ 8 µm 12.7 156 Grupo II 1.53 µm2, ≤ 8 µm 24.4 245 Grupo III 2.10 µm2, ≤ 8 µm 18.7 139 1La distribución del tamaño de poro (PSD) se representó por área abierta y por diámetro. 2La porosidad definida como el área total de los poros abiertos/ el área total de barrido 3 X 20 µm X 26 µm en %. 3Cantidad de poros contados en el área de barrido de 3 X 20 µm X 26 µm.

La presente invención no debe considerarse limitada a las realizaciones y ejemplos anteriores, sino que será

interpretada dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. 10 Referencias

Adell R. et al. Int J Oral Maxillofac Impl 5, 347-359 (1990)

Kasemo B. y Lausmaa J. Swedish dental journal, Suppl. 28, 19-36 (1983).

Johansson C.B. et al. Int. J. Oral. Maxillofac. Implants 13, 315-321(1998)

Li J. et al. In: Black J, Hastings G, (eds). Handbook of Biomaterial Properties. London: Chapman & Hall; 340-354 15 (1998)

Hench L. et al. Chem Rev 90:33-72 (1990)

Albrektsson T.J. Oral Maxillofac Surg 56:1312-1326 (1998)

Gottlander M. et al. Clin Oral Implant Res 8: 345-351 (1997)

Sul Y.T. et al. Med. Eng. Phys, 23, 329-346 (2001 a) 20 Sul Y.T. et al. J Mater Sci-Mater Med;12:1025-1031 (2001b)

Hala J. y Lausmma J. Applied Osseointegration Research 1: 5-8 (2000)

Michiaki H et al. Altobia, 1, (1989)

Seishiro I. Color material, 62, (1989)

Wennerberg A et al., J Biomed Eng;14:412-418 (1992)

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Implante de aleación titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que consta de: un elemento adicional en el óxido de titanio, obtenido mediante oxidación anódica, donde dicho elemento adicional es un único elemento elegido del grupo que consiste en calcio, fósforo o azufre, en donde dicho implante muestra un corte transversal de la capa de óxido osteoconductor/ osteoinductor, que consiste en una estructura de capa doble de una capa porosa superior con incorporación anódica del elemento adicional y una capa de óxido de titanio de barrera compacta inferior con incorporación anódica del elemento adicional, en donde la capa porosa superior muestra más de aproximadamente un 11% de porosidad y menos de aproximadamente un 30% de porosidad, y por lo cual el grosor de dicho óxido osteoconductor/ osteoinductor con estructura de doble capa que contiene un elemento adicional es de 300 a 3000 nm, en donde dicha capa superior tiene un grosor de menos de 1000 nm, y dicha capa de barrera inferior tiene un grosor que se encuentra en un rango entre 300 a 2000 nm.
2.

Implante según la reivindicación 1, en donde la capa superior tiene un grosor de 100 -500 nm.
3.

Implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa inferior de barrera tiene un grosor que se encuentra en un rango entre 600 -1500nm.
4.

Implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el grosor de dicho óxido osteoconductor/ osteoinductor con estructura de doble capa que contiene un elemento adicional se encuentra entre 800 y 1500 nm.
5.

Implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa de barrera inferior no incluye poros/ cráteres o canales algunos.
6.

Implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la capa porosa superior muestra aproximadamente un 15% de porosidad.
7.

Implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la estructura cristalina del óxido de titanio se encuentra en su forma amorfa y/o amorfa y anatasa y/o amorfa, anatasa y rutilo.
8.

Implante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración relativa del elemento adicional incorporado en la capa de óxido anódico formada en los implantes de titanio/ titanio, aumenta con el grosor de la capa de óxido que contiene un elemento adicional, en donde la concentración relativa del elemento adicional del la capa de óxido de dicho implante se encuentra entre un 1% y un 50%.
9.

Implante según cualqueira de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración relativa del elemento adicional en la capa de óxido de dicho implante se encuentra entre un 1% y un 25%.
10.

Un proceso de producción de implantes de aleación titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que consta de un compuesto adicional como un óxido de titanio, en donde el compuesto adicional es elegido del grupo que consiste en calcio, fósforo o azufre, utilizando un método de oxidación electroquímica, oxidación por micro-arco, que consta de los pasos de:

a) controlar la tensión de formación anódica transitoria con pendiente (dV/ dt), la constante de crecimiento del óxido (α, nm/V), la eficiencia de la corriente (nm.cm2/C), la ratio de formación del óxido anódico (nm/sec);

b) controlar la intensidad y el grado del fenómeno de disrupción y la tensión disruptiva.

c) controlar la incorporación de o bien calcio, o fósforo o azufre en una estructura de doble capa de una capa superior porosa y una capa de óxido inferior de barrera mediante un mecanismo de deposición coloidal.

d) controlar el refuerzo de las propiedades mecánicas de dicho óxido que contiene calcio para su implantación funcional a largo plazo en el cuerpo humano – para limitar de manera estricta el tiempo de anodizado desde el inicio del fenómeno de micro-arco sobre el ánodo de la aleación de titanio/ titanio hasta cerca de la tensión de formación anódica transitoria con pendiente dV/ dt ≈ 0.3, durante las diferentes fases del proceso anódico;

e) detectar el inicio de dicho fenómeno de micro-arco de dicho proceso durante la oxidación;

f) mantener dicho proceso cerca de la tensión de formación anódica transitoria [con la pendiente] dV/dt encontrándose aproximadamente en 0.3, para producir una capa de óxido sobre dicho implante de aleación titanio/ titanio que muestra una estructura de doble capa de una capa porosa superior y una capa de barrera compacta inferior,

g) e interrumpir el proceso de oxidación cuando dV/dt se encuentra entre 0.2 -0.4.
11.

Proceso según la reivindicación 10, en donde la densidad de corriente (mA/cm2) se encuentra en un rango que va desde 30 hasta 4000 mA/cm2.
12.

Proceso según la reivindicación 11, en donde la densidad de corriente (mA/cm2) se encuentra en un rango que va desde 60 hasta 2000 mA/cm2.
13.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde la tensión de formación anódica se encuentra en un rango que va de 30 a 500 V, preferentemente de 250 a 500 V.
14.

Proceso según la reivindicación 13, en donde la tensión de formación anódica se encuentra en un rango que va de 250 a 500 V.
15.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en donde la temperatura durante el proceso se encuentra en un rango que va de 10 a 100 ºC, preferentemente de 10 a 50 ºC.
16.

Proceso según la reivindicación 15, en donde la temperatura durante el proceso se encuentra en un rango que va de 10 a 50 ºC.
17.

Proceso según las reivindicaciones 10-16, para producir un implante de aleación titanio/ titanio osteoconductor/ osteoinductor que consta de calcio como un componente del óxido de titanio, en donde dicho implante de aleación titanio/ titanio se oxidiza anódicamente y de manera electroquímica en (a) al menos un electrolito que contiene calcio y (b) ácido etilendiaminotetraacético para producir un implante que contiene calcio.
18.

Proceso según la reivindicación 17, en donde el electrolito que contiene calcio utilizado en el proceso de anodizado es elegido del grupo que consiste en: acetato cálcico, carbonato cálcico, cloruro de calcio, citrato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido cálcico, lactato cálcico, nitrato cálcico, y sulfato cálcico.
19.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-18, en donde la oxidación anódica se realiza en un valor de pH alcalino.
20.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde la mezcla utilizada en la oxidación anódica también incluye electrolitos ácidos débiles, elegidos del grupo que consiste en ácido bórico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico y ácido succínico.